TRASPLANTE HEPATICO POR CIRROSIS COLESTASICAS

11 Isabel Cirera Lorenzo Antonio Rimola Castellà

INTRODUCCION

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

Las dos principales enfermedades colestásicas crónicas del adulto con indicación de trasplante hepático son las cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Ambas entidades constituyen aproximadamente el 10% de las indicaciones de trasplante hepático en adultos1. A diferencia de lo que ocurre en las enfermedades hepáticas donde la diana lesional son los propios hepatocitos (hepatopatía viral, autoinmune o alcohólica), la historia natural de la CBP y la CEP ha sido bien definida gracias a la realización de estudios clínicos con un elevado número de pacientes seguidos durante largos períodos de tiempo. Estos estudios, han permitido desarrollar modelos matemáticos que estiman la probabilidad de supervivencia de un paciente afecto de CBP o de CEP en un momento determinado, lo que nos puede ayudar a la elección del momento más adecuado para indicar el trasplante hepático. Además de las indicaciones de trasplante hepático compartidas con otras hepatopatías crónicas, en la CBP y la CEP existen otras complicaciones más específicas derivadas de su carácter colestásico que pueden llevar a considerar la indicación de trasplante hepático aún en ausencia de una cirrosis hepática establecida. Tal sería el caso del prurito intratable, la osteodistrofia o la colangitis bacteriana recurrente. Estos síntomas, si bien no tienen porqué constituir un riesgo vital, pueden empeorar notablemente la calidad de vida de estos pacientes, siendo el trasplante la única alternativa.

Clínica y Diagnóstico de la CBP La cirrosis biliar primaria, más correctamente denominada colangitis crónica destructiva no supurativa, se caracteriza por una inflamación granulomatosa portal con destrucción de los conductos biliares intrahepáticos septales e interlobulillares. El diagnóstico de CBP se basa en la combinación de hallazgos clínicos, bioquímicos, serológicos e histológicos. La existencia de una colestasis crónica, generalmente en mujeres de mediana edad, con elevación de las inmunoglobulinas tipo IgM, la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA), especialmente los anti-M2, y una biopsia donde se observa daño de los conductos biliares con presencia de granulomas epitelioides configuran el diagnóstico de cirrosis biliar primaria. En la gran mayoría de casos (60%), el diagnóstico se realiza estando el paciente asintomático al encontrar colestasis analítica y presencia de AMA. Tras una larga fase asintomática, los pacientes acabarán presentando síntomas que empeoran notablemente la calidad de vida, o complicaciones secundarias a la insuficiencia hepática y a la hipertensión portal. La aparición de estas complicaciones pueden plantear, al igual que ocurre en la cirrosis no colestásica, la necesidad de un trasplante hepático. Historia Natural: Modelos Pronósticos Tal como se muestra en la Tabla 11.1, la indicación del trasplante hepático se establece en paci143

Entre los modelos pronósticos más utilizados destacan el propuesto por la Clínica Mayo9 y el modelo Europeo10 que combinan una serie de variables clínicas y analíticas. En todos ellos la bilirrubina destaca como el factor predictivo más importante, al que se añaden, tal como se muestra en la Tabla 11.2 y 11.3, la edad, la concentración de albúmina, el tiempo de protrombina, la presencia de edemas o el estadio histológico.

entes sintomáticos o en aquéllos en los que la enfermedad se encuentra en su fase final2. Aplicando estos simples criterios de selección, la supervivencia de estos pacientes es superior al 80% a los 5 años de seguimiento. El prurito puede llegar a ser intratable y constituir también una indicación de trasplante hepático cuando han fallado todos los tratamientos médicos3,4. La presencia de ascitis, encefalopatía hepática, hemorragias repetidas por rotura de varices esofágicas y osteodistrofia importante, constituyen indicaciones claras de trasplante hepático. Elegir el momento más adecuado para realizar el trasplante hepático es muy importante en la CBP puesto que la supervivencia después del trasplante está en relación inversa con el estado evolutivo de la enfermedad5. Frecuentemente, cuando aparece alguna de las complicaciones anteriormente citadas, la enfermedad puede encontrarse en fase muy avanzada lo cual puede condicionar una peor supervivencia tras el trasplante hepático6. Por tanto, es importante recordar que es preferible remitir precozmente a un centro de trasplante a un paciente con CBP que hacerlo cuando la enfermedad está muy evolucionada. En la mayoría de los casos, la indicación de trasplante en la CBP se establece en base a unos índices pronósticos que se han obtenido de estudios cuyo objetivo era evaluar la eficacia de los tratamientos usados en estos pacientes. Estos índices representan una importante ayuda para establecer el momento más adecuado para la realización del trasplante. De todas las variables clínicas o analíticas con valor pronóstico, el nivel de bilirrubina sérica continúa siendo, tal como se conocía desde hace tiempo7,8, el factor con mayor valor pronóstico en cuanto a la supervivencia libre de trasplante. Así, cuando los niveles de bilirrubina son superiores a 6 mg/dL la esperanza de vida calculada es inferior a los 18 meses7. 144

De acuerdo con estos índices se considera la posibilidad de un trasplante hepático en aquellos pacientes cuya probabilidad estimada sin trasplante hepático se sitúe entre uno y dos años, lo que corresponde a un índice pronóstico de Christensen (modelo europeo) superior a 5 o a un índice de la Clínica Mayo superior a 7,8. Puntuaciones por encima de estos valores se asocian a un aumento de la mortalidad postrasplante y un aumento del consumo de recursos valorado por días de estancia en unidad de intensivos y hospitalaria, y unos mayores requerimientos transfusionales11. Estos índices permiten calcular la probabilidad de supervivencia de grupos con CBP a un tiempo determinado. Sin embargo, su utilidad en la indi-

cación del trasplante hepático es controvertida y tiene varios inconvenientes. El primero de ellos, es que son modelos que están realizados con datos retrospectivos, basados en pacientes en los que no se habían utilizado los tratamientos disponibles en la actualidad y, lo más engorroso, es que son modelos donde las diferentes variables utilizadas se combinan en complejas fórmulas matemáticas de difícil manejo en la práctica clínica. Además, su aplicabilidad se puede ver limitada por el período variable en que los pacientes están en lista de espera, por no tener en cuenta el efecto deletéreo de la hemorragia por varices en la evolución de la enfermedad, y por no tener en consideración las indicaciones que pueden limitar extremadamente la calidad de vida del paciente con CBP, como pueden ser el prurito, la astenia o la osteodistrofia hepática. En un estudio muy reciente12, el grupo de la Clínica Mayo ha propuesto un modelo adaptado del original de historia natural de la CBP5. Este baremo se ha construido siguiendo una estructura similar al baremo de ChildPugh incluyendo seis variables de fácil obtención como son la edad, los niveles de bilirrubina y albúmina, el tiempo de protrombina y la presencia o no de edemas. Este modelo simplificado se correlaciona ampliamente con el original, con una supervivencia estimada al año del 91% en pacientes con la mínima puntuación. También, el grupo de Christensen y cols ha publicado recientemente un estudio dirigido a identificar variables predictivas de supervivencia en el postrasplante6. En este estudio, el trasplante hepático ofrece un claro beneficio en la esperanza de vida cuando el cálculo de supervivencia es inferior al 85% con tratamiento médico. Ello refleja claramente los excelentes resultados que tiene el trasplante hepático en la CBP y en general, en todas las colestasis crónicas, con una supervivencia superior al 90% a los dos años del trasplante13. Influencia del Tratamiento Médico en la Selección de Pacientes con CBP El tratamiento de la CBP con ácido ursodesoxicólico (AUDC) mejora la colestasis analítica y prolonga la supervivencia libre de trasplante en la CBP, especialmente en los pacientes con formas moderadas o graves4,14-16. Si bien el tratamiento con AUDC mejora los niveles de bilirrubina, no modifica el valor pronóstico de la misma ni del modelo de la Clínica Mayo tal como se ha podido compro-

bar en los dos estudios multicéntricos que incluyen el mayor número de pacientes con CBP14,15. Por otra parte, aunque el tratamiento con UDCA prolonga el período libre de trasplante, lo cual se traduciría en que los candidatos serían de edad más avanzada, en un estudio reciente se ha sugerido que este retraso en el momento del trasplante tampoco influye en los resultados del mismo17. Recidiva de la CBP Tras el Trasplante Hepático La CBP puede recidivar tras el trasplante hepático en el injerto con una frecuencia muy variable que ha sido tema de controversia desde que fue descrita por primera vez en 198218. Ello es debido a que los criterios utilizados para el diagnóstico de la enfermedad en el órgano nativo no son completamente extrapolables a la nueva situación que supone el trasplante hepático. Los anticuerpos antimitocondriales, que pueden constituir el mejor marcador de la enfermedad aunque carecen de efecto patogenético, generalmente persisten elevados tras el trasplante independientemente del daño del injerto y por lo tanto son de poca utilidad en el diagnóstico de la recidiva20-25. Por lo tanto, el diagnóstico de recidiva depende fundamentalmente de criterios morfológicos que en el contexto del trasplante hepático pueden ser difíciles de diferenciar de otras lesiones del injerto como hepatitis crónica, colangitis o rechazo crónico21-27. Además, se ha sugerido que el tratamiento inmunosupresor basado en tacrolimus puede influir en la tasa de recidiva de la enfermedad28. Actualmente, se acepta que aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con ciclosporina asociada o no a azatioprina desarrollan signos histológicos de CBP. Un estudio publicado en forma de resumen calcula que el riesgo acumulado de recidiva de la CBP es al año del 1,1%, a los 5 años del 7,9% y a los 10 años del 21,6%29. A pesar de ello, es evidente que a corto y medio plazo el impacto de la recidiva en la supervivencia del paciente y del injerto es de escasa relevancia clínica con una supervivencia a los 5 años en torno al 80%.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA Clínica y Diagnóstico de la CEP La CEP es una enfermedad fibrótica inflamatoria crónica que afecta a los conductos biliares intra y extrahepáticos, y a la vesícula biliar30. 145

El diagnóstico se basa en tres hallazgos: la presencia de colestasis manifestada básicamente por elevación de la fosfatasa alcalina, las alteraciones colangiográficas típicas mostrando estenosis e irregularidades de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos y que constituyen la base fundamental para el diagnóstico y, en ocasiones, una biopsia compatible donde se observe una lesión fibro-obliterativa de los conductos biliares. Un dato adicional para el diagnóstico es la positividad de los anticuerpos anticitoplasma leucocitario (ANCA), lo cual acontece en aproximadamente el 80% de los pacientes. En el 75% de los casos se asocia a una enfermedad inflamatoria intestinal, generalmente colitis ulcerosa, lo cual ha llevado a que se diagnostiquen con mayor frecuencia pacientes con CEP asintomáticos31,32. Los tratamientos específicos utilizados para la CEP son superponibles a los ensayados en la CBP con resultados muy variables34,35. Cuando la situación clínica se encuentra en fase terminal, el trasplante es la única alternativa terapéutica que permite mejorar la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes. No obstante, en el momento de indicarlo hay que tener en cuenta varias consideraciones. La primera de ellas es que en el curso de la CEP pueden presentarse algunas complicaciones que pueden ser tratadas quirúrgicamente. En estos casos, si el paciente puede ser candidato a trasplante hepático las intervenciones quirúrgicas deben ser cuidadosamente valoradas ya que pueden incluso llegar a contraindicar el mismo, al aumentar la morbimortalidad postoperatoria13,36,37. La segunda consideración es que debe realizarse un extenso estudio de exclusión del colangiocarcioma dado el mal pronóstico que supone. Historia Natural: Modelos Pronósticos En general, la CBP tiende a seguir una progresión más gradual y predecible, mientras que la CEP puede seguir un curso evolutivo más fluctuante. La evolución de la enfermedad puede dividirse en cuatro períodos: un período preclínico durante el cual no existen síntomas hepatobiliares y las pruebas de función hepática son normales; un segundo período asintomático durante el cual a pesar de la alteración de las pruebas de función hepática el paciente está libre de síntomas; un tercer período sintomático donde 146

los síntoma predominates son prurito, ictericia, coluria e hipocolia, con episodios recortados de colangitis aguda en algunas ocasiones; y un período terminal con las manifestaciones de insuficiencia hepática avanzada e hipertensión portal. Las indicaciones para trasplante incluyen pacientes de los dos últimos períodos es decir, pacientes con ictericia progresiva, hemorragia recidivante por rotura de varices esofágicas, ascitis, osteodistrofia progresiva, prurito intratable, encefalopatía hepática y colangitis bacteriana de repetición (Tabla 11.4). La información disponible acerca de la historia natural de la CEP es más reducida si se compara con la existente sobre la CBP38-41. Como se muestra en las Tablas 11.5 y 11.6, y al igual que en la CBP, se dispone de dos índices pronósticos, uno de la Clínica Mayo39,40 y otro del King’s College38 que nos ayudan a establecer las posibilidades de supervivencia de un paciente determinado y la indicación de trasplante hepático.

En todos, la bilirrubina tiene un valor predictivo importante que puede verse disminuido si existen elevaciones bruscas por obstrucción del flujo biliar y colangitis. Aparte de ser índices pronósticos que requieren complejos cálculos matemáticos, tienen el inconveniente adicional de precisar del estadio histológico para su cálculo. Recientemente se ha propuesto que la puntuación de Child-Pugh y la edad son los factores con mayor capacidad predictiva de mortalidad, lo cual hace la evaluación más fácil y evita el estadio histológico42,43. Al igual que sucede con la CBP, los pacientes con CEP pueden presentar complicaciones que obliguen a realizar el trasplante hepático en períodos más tempranos a los aconsejados por los índices matemáticos. Tal sería el caso de los episodios de colangitis bacteriana de repetición cuando el tratamiento endoscópico o la radiología intervencionista no consiguen solventar la estenosis44. Diferentes estudios han analizado los factores de riesgo de morbimortalidad postrasplante con objeto de mejorar la selección de candidatos y el momento adecuado para realizar el trasplante. El estadio avanzado de la enfermedad, manifestado por la presencia de niveles elevados de bilirrubina, ascitis o encefalopatía hepática, y la disfunción renal son los factores más ampliamente aceptados. Otros factores que se han podido identificar son más discutidos, existiendo discrepancias en los diferentes estudios publicados13,37,45-48. Tal sería el caso de la existencia previa de enfermedad inflamatoria intestinal, los antecedentes de cirugía biliar y la implantación de un colangiocarcinoma (ver más adelante) Enfermedad Inflamatoria Intestinal y CEP Entre el 50 y el 75% de los pacientes con CEP presentan enfermedad inflamatoria intestinal (EII), predominantemente colitis ulcerosa, en algún momento de su evolución32,48. La EII puede aparecer incluso después de trasplante, no existiendo

una relación temporal en la evolución clínica de ambos procesos49. El impacto de la EII en la evolución postraplante no está bien establecido. Algunos estudios han encontrado que los trasplantados con CEP e EII tienen una mayor incidencia de rechazo grave y de necesidad de retrasplante que los pacientes sin EII46 o incluso una supervivencia inferior37,47. Sin embargo, otros estudios concluyen que la existencia de EII no influye en el pronóstico postrasplante50 e, incluso, que la clínica puede controlarse con el tratamiento habitual51. Al igual que en pacientes con CEP y EII no trasplantados, el paciente trasplantado debe seguir controles endoscópicos posteriores debido al riesgo de desarrollar cáncer de colon52,53. Influencia de la Cirugía Biliar en el Trasplante por CEP El impacto de la cirugía biliar en la evolución postrasplante también es controvertido. La mayoría de estudios publicados destacan una influencia negativa en los resultados del trasplante36,37,47, mientras que otros estudios no ha encontrado que tengan ningún papel en la morbimortalidad postrasplante45,46. No obstante, en los pacientes con CEP que puedan ser futuros candidatos a trasplante es aconsejable evitar al máximo la cirugía sobre el hilio hepático, e intentar solucionar las estenosis únicas con técnicas endoscópicas o radiología intervencionista. CEP y Colangiocarcinoma En el caso de la CEP otro factor a tener en cuenta en el momento de indicar el trasplante es la posibilidad de desarrollar un colangiocarcinoma. Entre un 10 y un 20% de los pacientes con CEP desarrollarán este tipo de tumor en el curso de la evolución de su enfermedad54, particularmente los pacientes con EII55. Su presencia constituye para la mayoría de grupos una contraindicación absoluta para el trasplante dado el elevado índice de recidiva tumoral postrasplante. Desafortunadamente, hasta el momento actual no se han podido identificar factores predictivos de aparición de este tumor siendo frecuente encontrarlo en las piezas de hepatectomía56. La implantación de un colangiocarcinoma debe sospecharse cuando un paciente se descompensa clínica o analíticamente de forma brusca e injustificada. El empeoramiento del índice de la Clínica Mayo o el aumento de la bilir147

rubina en un paciente con CEP parece incrementar notablemente el riesgo de colangiocarcinoma57,58, por lo que se ha llegado a sugerir la conveniencia de adelantar el momento del trasplante hepático en estos pacientes con la intención de disminuir este riesgo. Desafortunadamente, no existe ningún marcador que permita sospechar su aparición ya que, los marcadores tumorales CEA, CA 19-9, CA 50 y CA 242 son poco útiles en el diagnóstico debido a su baja especificidad59. Recientemente se ha sugerido que la tomografía con emisión de positrones sería de utilidad en el diagnóstico de estos tumores en estadios tempranos60. Recidiva de la CEP Tras el Trasplante La CEP puede recidivar tras el trasplante con una frecuencia que varía según las series entre el 5 y el 20%, dependiendo si los criterios que se utilizan son predominantemente histológicos o colangiográficos. La posible recidiva de la CEP se basa en estudios donde se han observado que las complicaciones biliares, especialmente las estenosis no anastomóticas, son más frecuentes en pacientes trasplantados por CEP que en pacientes trasplantados por otras indicaciones51,61,64. Sin embargo, definir si son recidiva de la enfermedad o estenosis de otro origen es difícil puesto que lesiones radiológicas similares se han visto asociadas a trombosis de la arteria hepática, a la utilización de la solución Euro-Collins, a la utilización de injertos ABO-incompatibles, a rechazo crónico, a la lesión de isquemia-reperfusión y a episodios repetidos de colangitis en pacientes con anastomosis biliar en Y de Roux65-67. Además, los pacientes con CEP trasplantados tienen una mayor incidencia de fibrosis periductal y de lesiones fibro-obliterativas de los conductos biliares que son justamente las lesiones histológicas clásicas de la CEP68. Al contrario del rechazo crónico, el impacto de la recidiva de la CEP no parece ejercer gran influencia sobre la supervivencia y la viabilidad del injerto siendo la supervivencia del paciente a los 5 años superior al 80%, independientemente de la existencia o no de recidiva45,51.

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