EL HUESO EN EL TRASPLANTE HEPATICO

EL HUESO EN EL TRASPLANTE HEPATICO 64 Mª Angeles Valero Zanuy Federico Hawkins Carranza INTRODUCCION La década de los ochenta ha significado para e...
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EL HUESO EN EL TRASPLANTE HEPATICO

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Mª Angeles Valero Zanuy Federico Hawkins Carranza

INTRODUCCION La década de los ochenta ha significado para el trasplante hepático (TxH) su reconocimiento como la terapeútica de elección en enfermedades hepáticas terminales y progresivamente mortales. A lo largo de la década de los noventa esta opción de tratamiento se ha convertido en un procedimiento sistemático para combatir dichas enfermedades.

1996 se practicaron 3357 trasplantes de este órgano en distintos países europeos36. Por otro lado, en los últimos años somos testigos de una disminución de la mortalidad del enfermo trasplantado56,34. La supervivencia a un año oscila entre el 62,7% del trasplante de corazónpulmón conjuntamente, al 97,3% para el receptor de riñón. A largo plazo la supervivencia a 5 años oscila entre el 41,4% del receptor de pulmón y corazón, al 90,3% del trasplante renal112. Con respecto al TxH, después del trasplante el 92% de los pacientes se encuentran subjetivamente bien32, realizando el 85% una vida normal139. Esta mayor supervivencia se ha debido a un perfeccionamiento en la técnica quirúrgica y al uso de nuevos fármacos inmunosupresores.

Uno de los cambios más importantes de los últimos años ha sido el marcado incremento del número de trasplantes de órganos realizados en el mundo. España se ha convertido en el país con mayor donación de órganos. Así, en el año 1995 el número de donantes de órganos en el país fue de 27 por millón de habitantes, mientras que en otros países la cifra osciló entre el 5,6 de Grecia al 20,9 por millón de EEUU14. Esto es debido a varios factores110. En primer lugar en nuestro país se han creado y consolidado estructuras nacionales y autonómicas para racionalizar y coordinar la distribución de los órganos para trasplante. En segundo lugar se ha creado una figura de coordinador de trasplantes en cada centro hospitalario y por último, se han liberalizado los criterios de aceptación de donantes, de tal forma que donantes que tradicionalmente no se hubieran aceptado por su edad o por su alteración hemodinámica o funcional, en la actualidad se aceptan.

FACTORES PREDISPONENTES DE ENFERMEDAD OSEA EN EL TXH

Como ocurre con el resto de los trasplantes, el número de enfermos sometidos a TxH ha aumentado a lo largo de estos años. Según los datos publicados por el European Liver Transplant Registry en el año 1988 se realizaron 1279 y en el año

El hueso del receptor del TxH está expuesto a numerosos factores potencialmente dañinos, que pueden predisponer a osteopenia. Por ello, estos pacientes son susceptibles de desarrollar enfermedad ósea después del trasplante. Los factores cau-

Al aumentar la supervivencia de los pacientes emergen complicaciones propias del trasplante75. Entre otras, se ha descrito el desarrollo de una progresiva enfermedad ósea, como ocurre en el trasplante renal 58, de médula ósea60 y cardiaco106,84. Esto supone un incremento en la morbimortalidad y en el coste de estos pacientes, ya que existe una mayor frecuencia de fractura, colapso vertebral y osteonecrosis.

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minución en la ingesta oral de calcio, malnutrición, malabsorción de calcio y vitamina D, consumo excesivo de alcohol, hipogonadismo y terapia corticoidea asociada.

santes de enfermedad ósea se muestran en la tabla 64.1. A continuación se señalan algunos aspectos importantes en relación con alguno de estos factores. Enfermedad Hepática Previa La pérdida ósea es común en el curso de la enfermedad hepática crónica, independientemente de su causa25,12,25. La prevalencia de osteopenia varía según la etiología de la hepatopatía, del hueso estudiado y de la técnica utilizada para el estudio. Las enfermedades hepáticas que más frecuentemente se han asociado a osteopenia son las de origen colestásico, especialmente la cirrosis biliar primaria (CBP)8. En la CBP la pérdida ósea anual es dos veces mayor que en sujetos sanos31,99. Pero en el resto de las enfermedades hepáticas: hepatopatía etílica16,26,70,28,47, hepatitis crónica128 y colangitis esclerosante39 también se ha descrito el desarrollo de enfermedad ósea. En el alcoholismo, el hueso está sometido no solo a los factores nocivos presentes en otras hepatopatías, sino también a otros insultos. Entre ellos se incluyen el alcohol en sí mismo, el hipogonadismo, anormalidades nutricionales y traumatismos de repetición. El hipogonadismo y el incremento en los depósitos de hierro, los cuales empeoran la actividad del osteoblasto, pueden ser los mecanismos implicados en la menor formación ósea descrita en pacientes con hemocromatosis26. La disminución de la masa ósea en la enfermedad hepática crónica incrementa el riesgo de fractura, siendo éste mayor que en sujetos sanos99. La incidencia de fractura varía entre 13-35%26,53. La patogénesis de la pérdida ósea asociada a enfermedad hepática crónica no es del todo conocida. Los factores implicados han sido la dis786

Inicialmente se postuló que la afectación del hueso en la enfermedad hepática era debida principalmente a la presencia de osteomalacia70,28,47, secundaria a la deficiencia de vitamina D y a la limitada exposición a los rayos solares. La deficiencia intraluminal de sales biliares en el intestino delgado originaría malabsorción grasa y de vitaminas liposolubles, como la vitamina D. Pero los niveles séricos de calcio, fósforo y 25 OH vitamina D son normales en estos enfermos99. En estudios histológicos recientes se ha objetivado un predominio de la osteoporosis. Se ha descrito una reducción en la formación ósea, por disminución en la actividad del osteoblasto, más que en su número28,53 y un incremento en la reabsorción39. Estos datos explican los niveles bajos de osteocalcina (OC), proteína sintetizada por los osteoblastos, encontrados en el suero de estos enfermos142. Nutrición Parenteral Algunos pacientes precisan de nutrición parenteral en el postrasplante inmediato. En enfermos sometidos a este tipo de nutrición artificial durante largos periodos de tiempo se ha descrito el desarrollo de osteopenia 124,68,41. Esto ha sido confirmado en estudios de densitometría ósea69,114. Las causas implicadas en la pérdida ósea son varias54. Se ha señalado un aumento de la eliminación urinaria de calcio, que en la mayoría de los pacientes excede a la dosis de calcio infundida61,122,117,146. El mecanismo implicado no está claro, aunque la hipercalciuria y el hiperparatiroidismo secundario se ha relacionado con el contenido de aminoácidos y de sodio de la solución7,145. Además, la administración de vitamina D123,62 y aluminio64,63 puede ejercer un efecto tóxico sobre el hueso. Disminuyen la formación de la matriz ósea e interfieren en la mineralización. Fármacos Inmunosupresores El uso de corticoides y ciclosporina A ha disminuido la mortalidad del enfermo trasplantado. Estos fármacos se utilizan de forma crónica, al

menos en los primeros meses después del trasplante. La dosis se aumentan en los episodios de rechazo del órgano trasplantado. Ambos drogas pueden actuar a nivel del hueso. Corticoides Niveles suprafisiológicos mantenidos de corticoides crónicamente inducen pérdida ósea. Esta pérdida ha sido descrita tanto en hueso cortical como en hueso trabecular, aunque predomina en este último97,105. Como resultado pueden aparecer fracturas óseas y compresión vertebral125,79. El mecanismo por el cual estos fármacos originan osteoporosis es multifactorial. Los factores principalmente implicados se señalan en la tabla 64.2. En estudios histológicos realizados en pacientes tratados crónicamente con corticoides, se ha demostrado una disminución en la formación ósea130,24,16. Esta disminución en la formación ósea se debe a un efecto directo de los corticoides sobre el hueso, ya que disminuyen la síntesis de colágeno a través de la inhibición de la transferasa de colágeno tipo I, estimulan la expresión y síntesis de una familia de metaloproteínas con capacidad de degradar la proteína de la matriz ósea (colagenasa tipo I y III), inhiben la conversión de células precursoras de osteoblastos a osteoblastos maduro e inducen la muerte (aptosis) de osteoblastos. Además, los corticoides disminuyen los niveles de IGF-1 por inhibición de su transcripción y por disminución de sus proteínas transportadoras especialmente la IGFBP 5 y 6, e inhiben la producción de testosterona. En el estudio de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo se ha descrito la existencia de niveles bajos de OC en suero33,100. Además, existe una estimulación en la resorción ósea, debido al efecto directo sobre los osteoclastos y a través de la disminución de la secreción de andrógenos y estrógenos, y del aumento de la secreción de la PTH sérica. Este aumento de PTH se debe a la disminución en la absorción de calcio en el intestino, posiblemente por inhibición en la síntesis de la proteína transportadora intestinal71. Existe un aumento compensatorio en la absorción de calcio a nivel del colon estimulada por determinados esteroides, que no compensa la disminución de la absorción a nivel del intestino delgado67. Por otro lado, los corticoides actúan disminuyendo la liberación de gonadotropinas y ACTH

a nivel hipofisario, con disminución de la secreción de estrógenos y andrógenos, tanto gonadal como suprarrenal. Estos fármacos, también disminuyen la secreción hipofisaria de hormona de crecimiento, por lo que se disminuye la producción de ciertos factores de crecimiento, como insulin-like growth factor I y transforming growth factor beta, los cuales estimulan la formación ósea. Además, la miopatía inducida por glucocorticoides también puede contribuir a la pérdida ósea por alterar las fuerzas sobre el esqueleto, reducir la movilidad del paciente e incrementar la propensión a fractura. La prevalencia de afectación ósea en pacientes tratados crónicamente con corticoides es de aproximadamente el 30%2. La pérdida ósea es difícil de evaluar porque la mayoría de los estudios son cruzados o transversales. Por ello es imposible establecer si la afectación ósea es previa al uso de estos fármacos o si la pérdida es lineal con el tiempo67. No obstante se ha descrito una pérdida mayor en los primeros meses de tratamiento104. La osteoporosis inducida por estos fármacos es independiente de la edad24,95, del sexo24 y de la raza. Algunos autores han observado una relación entre la densidad ósea y la duración de la terapia esteroidea, en especial la dosis total acumulada24,45,140. Dosis de prednisona mayores de 7,5 mg/ dia causan pérdida de hueso trabecular en la mayoría de los enfermos67. Dosis menores tienen efecto menos intenso en las mujeres premenopaúsicas, pero pueden afectar el hueso de las mujeres menopaúsicas y de los varones. Además de la osteoporosis, se ha señalado el desarrollo de osteonecrosis en enfermos tratados crónicamente con corticoides45,140. Su localizaci787

ón más frecuente es en cabeza femoral y humeral. Su etiología está en discusión, pero probablemente varios factores estén implicados, entre ellos la presencia de microémbolos grasos y microfracturas múltiples secundarias a la osteopenia. Por su potente efecto inmunosupresor y a pesar de sus efectos óseos los corticoides son utilizados en el receptor del TxH. Inmediatamente después del trasplante altas dosis superiores a 120 mg/ día de prednisona son prescritos al paciente. Gradualmente y con el tiempo la dosis administrada puede ser disminuida hasta su retirada en algunos casos, aunque se requieren de nuevo dosis altas de corticoides durante los episodios de rechazo. Ciclosporina La ciclosporina A es un potente agente inmunosupresor que ejerce su acción alterando selectivamente la respuesta inmune. Cuando se empezó a utilizar se comprobó como la dosis de glucocorticoides podía ser disminuida en el paciente sometido a TxH. Por ello, se supuso que las complicaciones postrasplante iban a ser menores. Sin embargo, la ciclosporina tiene efectos adversos propios, incluido su efecto en el remodelado óseo. Interfiere en la función del linfocito T e inhibe los efectos de interleuquina 1. Esta citoquina, liberada desde el hueso, cartílago y células sanguíneas, estimula la actividad del osteoclasto e inhibe la síntesis de OC90. Estudios in vitro han demostrado que la ciclosporina A inhibe la resorción ósea inducida por PTH, 1,25-dihidroxivitamina D y prostaglandina E132,133,127. In vivo, existen datos contradictorios. En animales de experimentación se ha observado que la administración crónica de este fármaco estimula tanto la resorción como la formación ósea. Existe un aumento en el número de osteoclastos y un incremento compensatorio en la formación ósea83,5, con elevación de la OC sérica. El balance entre resorción y formación ósea resulta en favor del primero, objetivándose una reducción del volumen trabecular del 79%116. Sin embargo, en humanos después del TxH McDonald y cols76 no han encontrado correlación significativa entre la pérdida ósea y la dosis de ciclosporina A utilizada. Otros autores91 han objetivado inhibición en la resorción con estimulación en la formación ósea en ratas. En pacientes trasplantados renales Wilmink y cols144 han observado un incremento en 788

la superficie activa del osteoblasto y en el volumen y superficie osteoide de 101 pacientes tratados con este fármaco. A nivel sérico existe una elevación de OC, que indicaría un incremento de la formación ósea142. Además, se ha descrito un efecto protector del hueso mediado por ciclosporina A en la osteopenia inducida por esteroides59. En la mayoría de los regímenes de tratamiento postrasplante la ciclosporina A se utiliza junto con los glucocorticoides. Por ello, es dificil determinar el papel del fármaco en el metabolismo mineral del enfermo trasplantado. Nuestro grupo ha demostrado que la OC sérica disminuye en los pacientes tratados con glucocorticoides mientras que se incrementa en pacientes en los cuales se asocia glucocorticoides y ciclosporina A48. Tacrolimus (FK 506) El tacrolimus, un macrólido producido por el hongo Streptomyces tsukubaensis, es un nuevo inmunosupresor usado en pacientes con TxH. Su efecto inmunosupresor es más potente que el de ciclosporina A, por lo que la dosis de glucocorticoides puede ser menor en los pacientes tratados con esta droga. En la rata el fármaco causa una pérdida ósea similar a la inducida por la ciclosporina15. En humanos como ocurre con la ciclosporina el tacrolimus se utiliza en asociación con glucocorticoides, por lo que su efecto en el hueso no está del todo bien establecido. Sin embargo, el rango de pérdida ósea descrito es similar en pacientes tratados con ambos fármacos3. Azatioprina Es un derivado de la mercaptopurina. Se usa en asociación con glucocorticoides y ciclosporina en pacientes trasplantados. En la rata el uso de este fármaco incrementa el número de osteoclastos en la superficie de resorción9. Inmovilización Independientemente de la etiología, la inmovilización se ha descrito como causa de pérdida ósea65,37. El mecanismo exacto no se conoce del todo bien. Se ha observado un incremento en el número de osteoclastos, con disminución de la superficie osteoide y del rango de mineralización82.

La marcada reducción en la densidad ósea se asocia a hipercalcemia e hipercalciuria. Desde el punto de vista histológico se ha comprobado la presencia de una disminución en la formación y un aumento en la resorción ósea. Los niveles de PTH y 1,25 dihidroxivitamina D disminuyen como mecanismo protector, siendo mínima la absorción intestinal de calcio131.

METODOS DE ESTUDIO DE MASA OSEA Hasta hace pocos años el estudio de la patología ósea se basaba en técnicas cruentas y engorrosas de realizar. En la actualidad se intenta disponer de técnicas poco cruentas y de fácil repetición que indiquen, con la mayor precisión, sensibilidad y especificidad posible, la patología ósea de base. Entre los métodos de estudio de masa ósea, la medida en sangre u orina de marcadores del metabolismo óseo, así como las técnicas de imagen desarrolladas en los últimos años, son las de más aceptación. Marcadores Bioquímicos del Metabolismo Óseo Los marcadores bioquímicos son parámetros medidos en sangre u orina que pueden ser repetidos en varias ocasiones a un mismo paciente. El rango de formación y resorción óseo puede ser valorado por enzimas relacionadas con el metabolismo óseo, o por componentes de la matriz Tabla 64.3 Marcadores bioquímicos del metabolismo óseo — Marcadores de formación ósea Sangre: Fosfatasa alcalina total Fosfatasa alcalina ósea Osteocalcina Péptidos del colágeno tipo I — Marcadores de resorción ósea Sangre Fosfatasa ácida tartrato resistente Telopéptido del colágeno tipo I Orina: Calcio/creatinina Hidroxiprolina Piridinolinas (Pyr y D-Pyr) N-telopéptidos C-Telopéptidos

ósea liberados a la circulación durante el turnover óseo. Los marcadores óseos que en la actualidad se disponen en la práctica clínica se señalan en la tabla 64.3.

MARCADORES BIOQUÍMICOS DE FORMACIÓN ÓSEA Fosfatasa Alcalina Sérica (FA) Es el marcador de formación ósea más comúnmente utilizado. Es una enzima no específica del hueso. Está presente en múltiples tejidos, fundamentalmente hígado, hueso e intestino. En condiciones normales contribuyen en igual medida la enzima de origen hepático y ósea a la actividad detectada en suero. Sin embargo, se puede diferenciar la fracción de procedencia ósea por su termolabilidad. Para mejorar la sensibilidad y especificidad de la medida se han desarrollado varias técnicas que diferencian las isoenzimas de FA. Sin embargo, estas técnicas mejoran escasamente la sensibilidad del marcador y son complicadas de realizar29,19. En pacientes con osteoporosis la FA no es un buen marcador ya que sus cifras pueden ser normales o discretamente elevadas. Además, presenta una mala correlación con los resultados obtenidos en la histomorfometría98. Por otro lado, en pacientes sometidos a TxH no se puede considerar la FA exclusivamente como parámetro de formación ósea, ya que en enfermos hepáticos refleja más la función hepatocelular y secundariamente la enfermedad ósea asociada. Por ello su utilidad en el estudio de enfermedad ósea secundaria a la hepatopatía es difícil de valorar en estos pacientes. Osteocalcina Sérica (OC) Es una proteína de 49 aminoácidos específica del tejido óseo y dentina. Se caracteriza por la carboxilación mediada por la vitamina K de sus tres residuos de ácido glutámico. Es la proteína ósea no colagénica más abundante y supone el 1 al 2% del contenido proteíco total del hueso. La OC sérica proviene fundamentalmente de la proteína sintetizada en la formación ósea y en menor cuantía de la liberada en el proceso de resorción ósea. Es sintetizada por el osteoblasto y se correlaciona con el rango de formación ósea. Puede ser medida en suero mediante radioinmunoanálisis (RIA)21. 789

La OC está elevada en trastornos que aumentan el recambio óseo, como hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget y algunos tipos de osteoporosis, y está baja cuando disminuye el recambio óseo como en el hipoparatiroidismo y el tratamiento con corticoides. En la hepatopatía crónica la síntesis ósea esta reducida53,129. Por lo tanto, los niveles de OC están, pues, disminuidos53,124. La mayoría de los autores han descrito elevación de OC en enfermos después del trasplante142,91,96. Este hallazgo se confirma en estudios histológicos, en los cuales se ha encontrado un incremento en el rango de formación ósea91. Procolágeno I Sérico El colágeno tipo I constituye el 90% de la matriz orgánica del hueso. Durante el proceso de formación ósea el procolágeno I sufre una escisión en su extensión amino y carboxiterminal, dando lugar a los fragmentos amino y carboxiterminal, respectivamente. El fragmento carboxiterminal (PICP) es una glicoproteína con residuos de manosa, compuesto por tres cadenas peptídicas con un peso molecular de 100.000 daltons111. Sus niveles séricos pueden ser medidos por RIA77. La concentración sérica de PICP se correlaciona con los parámetros histológicos de formación ósea en la osteopenia 94. Nuestro grupo ha observado que los niveles del fragmento están elevados por encima del rango normal en el 74.1% de los pacientes estudiados después del TxH48.

MARCADORES BIOQUÍMICOS DE RESORCIÓN ÓSEA Hidroxiprolina Urinaria (HP) La HP liberada durante la degradación del colágeno óseo no puede ser utilizada para la síntesis de una nueva molécula de colágeno, eliminándose por orina. Por ello, su concentración en orina se ha utilizado como índice de resorción ósea. Sin embargo, la excreción urinaria refleja parcialmente la resorción ósea, ya que parte de la hidroxiprolina medida proviene de la fracción C1q del complemento y parte de la hidroxiprolina ósea se degrada a nivel hepático22. 790

Ya que su determinación constituye un procedimiento de laboratorio largo y engorrosos, sujeto a posibles errores por interferencias con la dieta, y que se dispone de otros marcadores de resorción, en la actualidad prácticamente no se utiliza.

FOSFATASA ÁCIDA TARTRATO RESISTENTE PLASMÁTICA (FART) La fosfatasa ácida es una enzima lisosomal, presente a nivel del hueso, próstata, plaquetas, eritrocitos y bazo. Mediante métodos electroforéticos pueden separarse las diferentes isoenzimas. La isoenzima 5 corresponde a la fosfatasa ácida de origen óseo. Se caracteriza por su resistencia a L-tartrato. La FART, abundante en osteoclastos, se libera a la circulación durante la resorción ósea. Puede ser medida en plasma mediante RIA17. Los niveles de este marcador óseo no se conocen bien en la enfermedad ósea de pacientes sometidos a TxH. Piridinolina (Pyr) y Deoxipiridinolina (D-Pyr) Urinarios Ambos son residuos de degradación del colágeno maduro y de elastina. Pyr proviene del colágeno tipo I del hueso, del tipo II del cartílago y en cantidades pequeñas de otros tejidos conectivos, excepto de la piel. Sin embargo, D-Pyr solo se ha aislado del colágeno tipo I del hueso. Ambos son excretados por la orina y pueden ser medidos por fluorimetría después de cromatografía líquida de alta presión136. En pacientes con osteoporosis se ha comprobado una elevación urinaria de ambos parámetros bioquímicos. Pyr y D-Pyr se correlacionan con los datos histomorfométricos de resorción y absorción ósea en esta enfermedad23.

OTROS DATOS DE LABORATORIO RELACIONADOS CON EL METABOLISMO ÓSEO PTH Durante la evolución de la hepatopatía crónica la alteración del metabolismo de la vitamina D podría originar un hiperparatiroidismo secunda-

rio. Existen discrepancias en los niveles de PTH hallados en la enfermedad hepática. Algunos autores70,28 han observado cifras elevadas de la hormona. Sin embargo, otros53,47 han descrito valores normales. Después del trasplante los fármacos inmunosupresores podrían influir en los niveles de PTH. Algunos autores135,87 han señalado que la hormona puede estar aumentada en enfermos tratados crónicamente con corticoides. En ratas tratadas con ciclosporina A la cifra de PTH es normal132. A pesar de ello, en el período postrasplante se han objetivado valores de PTH normales, sin hiperparatiroidismo secundario48. Vitamina D En la enfermedad hepática crónica se produce un empeoramiento en la absorción intestinal de vitamina D, una pérdida fecal aumentada y una alteración en la hidroxilación en posición 25 de la vitamina70. La deficiencia de la vitamina se ha considerado el factor más importante en la génesis de la osteomalacia en la hepatopatía. Sin embargo, diferentes trabajos28,53 han sido incapaces de establecer una relación entre el desarrollo de osteopenia y los niveles de vitamina D. En la hepatopatía crónica se han descrito niveles bajos70,28 o normales53 de 25-OH vitamina D. Esta discrepancia puede ser debida a la diferente ingesta de la vitamina en la dieta, a la diferente exposición solar de los pacientes, al distinto tipo de lesión histológica y al diferente grado de alteración de la función hepatocelular, en las distintas series estudiadas. Además, en la enfermedad hepática crónica se han objetivado niveles bajos de 1,25 (OH)2 vitamina D70, secundarios a una disminución de su precursor. En el período postrasplante la mejoría de la función hepatobiliar y de la actividad de la enzima 25 hidroxilasa explicaría las cifras normales de vitamina encontrada en nuestra serie, tanto en su forma 25 OH como 1,25 (OH)248. Biopsia Ósea La histomorfometría ósea es el método más directo y preciso para el análisis estático y dinámico del hueso, así como para su evaluación cualitativa.

La invasividad del procedimiento y la complejidad técnica en la preparación y en el estudio del fragmento óseo obtenido, determinan la inviabilidad de la biopsia tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de la osteoporosis. Radiología Ósea Convencional El reconocimiento radiológico de osteopenia no es fácil. Se basa en la desaparición o adelgazamiento de algunas trabéculas óseas, destacando más las trabéculas residuales. Para el estudio radiológico de osteopenia se han utilizado varios índices semicuantitativos en diferentes localizaciones del esqueleto. El índice de Shing126 en cuello femoral, el de Jhamaria57 a nivel del calcáneo, el de Nordin89 en columna vertebral y el índice corticomedular a nivel del segundo metacarpiano son muestra de ello. Sin embargo, los artefactos ligados a la respiración, la variabilidad de la técnica de exposición utilizada cada vez, los errores de colocación y la sobreposición de otras estructuras, grasa y músculo, convierten a esta técnica en poco precisa. Además, para que la pérdida ósea sea evidente en la radiografía convencional debe ser mayor del 30%. Absorciometría de Doble Fotón con Rayos X (DXA) Se considera en la actualidad la técnica de imagen más sensible para el diagnóstico de osteoporosis. El método utiliza un tubo de rayos X en lugar de una fuente isotópica radiactiva como utilizan otros métodos de absorciometría más antiguos. En consecuencia, se consigue mayor resolución y una velocidad cuatro veces superior, de tal manera que la duración de la exploración es menor. Administra una dosis baja de radiación, menor de 3 mRem, equivalente a una décima parte de la radiación recibida por una radiografía de torax convencional74,66. La técnica es fácil de realizar. Con el paciente tumbado en decúbito supino, sobre la mesa de exploración, se coloca el brazo de barrido en el lugar a explorar. El detector de rayos X, situado en este brazo, se mueve sincrónicamente con la fuente radiológica, situada debajo del paciente. El aparato mide la capacidad de absorción del paciente, comparándola con un sistema de referencia interno. Para el análisis de los datos utiliza un ordenador acoplado al sistema. 791

Esta técnica es capaz de medir el contenido mineral óseo de un área determinada del esqueleto o de todo el esqueleto para el estudio del hueso cortical, trabecular y de grasa corporal. Presenta un coeficiente de variación menor del 1%, una precisión in vitro del 0,53% e in vivo menor del 1%, y una reproducibilidad del 99%. Otros Técnicas de Imagen En la actualidad técnicas como la absorciometría fotónica simple 10, absorciometría fotónica doble141 y tomografía axial computarizad93 han sido desplazados por la DXA, por ser esta más fácil de realizar, emitir menos radiación y presentar una mayor reproductibilidad. En la actualidad se está validando la atenuación de ultrasonidos18.

ENFERMEDAD OSEA EN ENFERMOS CON TRASPLANTE Con las técnicas anteriormente descritas, se ha señalado el desarrollo de una progresiva enfermedad ósea en enfermos sometidos a trasplante de diferentes órganos112. En estudios histomorfométricos, realizados postrasplante en receptores de trasplante renal, se ha objetivado una disminución en el rango de formación y resorción ósea58. Estos pacientes pierden entre un 3-7% de la masa ósea en los primeros 6 meses del trasplante58. La incidencia de fractura varía entre el 7-10% en el primer año postrasplante en pacientes no diabéticos a un 45% en pacientes diabéticos88. Por otra parte, se ha descrito la presencia de osteopenia después del trasplante cardiaco118 y de médula ósea60. En pacientes con trasplante cardiaco la prevalencia de osteoporosis es del 30%42. Un 36% de los pacientes presentan una o más fracturas en el primer año postrasplante cardiaco121. El 73% de los pacientes trasplantados de pulmón presentan osteopenia4. La incidencia de fractura es de un 29% en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica frente a un 25% en pacientes trasplantados por otra patología pulmonar119. Densidad Ósea en TxH En sujetos sanos la densidad ósea varía según el sexo y disminuye con la edad80,107. Esta diferencia se mantiene en receptores de TxH118. Estudios epidemiológicos en la población sana han demostrado que la disminución de masa ósea 792

es un determinante de primer orden del riesgo de padecer fractura osteoporótica. Estos estudios evidencian que las fracturas son infrecuentes cuando la densidad ósea se encuentra por encima de un determinado nivel. Se denomina umbral de fractura el valor del contenido mineral óseo por debajo del cual están situados el 95% de los enfermos con fracturas por osteoporosis73. Cuanto menor es la masa ósea, mayor es el riesgo de fractura para el hueso considerado, de tal forma que una disminución de una desviación estandar en la densidad mineral ósea implica un riesgo doble de fractura del hueso considerado30. Muchos candidatos a TxH presentan patología ósea previa al trasplante. En el periodo inmediato después del trasplante, la mayoría de los pacientes presentan una densidad ósea por debajo de la normalidad para su edad y sexo, sobretodo a nivel lumbar donde predomina el hueso trabecular. Dependiendo de la enfermedad hepática de base, de la definición de osteoporosis considerada y del período de seguimiento la prevalencia de osteoporosis en esta población previa al TxH es del 4-21% 106,47,39 y postrasplante es del 1043%73,143. La presencia de una densidad ósea menor en enfermos sometidos a TxH se asocia a un incremento en la propensión a fracturas. La prevalencia de fracturas varía según las series, la técnica y el lugar estudiado, siendo del 15-40%143,49,76. Después del trasplante el 38% de los pacientes desarrollan colapso vertebral44. La localización más frecuente de fractura es a nivel vertebral (32%) y costal (32%), seguida de huesos largos (17%) y pelvis (12%)51. Por otro lado, la osteonecrosis es un problema serio y bien documentado en el trasplante renal y en pacientes tratados crónicamente con corticoides55,101,137. Porayko y cols.99 han sugerido que es más común en enfermedad hepática colestásica, ocurriendo en enfermos con menor densidad ósea. En el TxH se ha señalado una prevalencia variable, entre un 10-30%49,76. La aparición de osteonecrosis es más tardía, siendo su máxima incidencia, entre los 6 y 12 meses postrasplante99. Su localización más frecuente es en cabeza femoral. Evolución de la Masa Ósea Después del TxH El rango de pérdida ósea anual a nivel del radio en individuos sanos es de 0,2 en hombres y

0,4% en mujeres. Esta pérdida es mayor en hueso trabecular, siendo a nivel lumbar de 0,8 y 1,1%/ año en hombres y mujeres premenopaúsicas, respectivamente11. En la mujer menopáusica puede alcanzar hasta un 3%/año60,51. La pérdida anual de enfermos tratados crónicamente con corticoides alcanza hasta un 4%115. En enfermos sometidos a TxH, la pérdida ósea es 15 a 30 veces mayor, siendo de incluso un 30%99.

todos los candidatos deben de tener un estudio óseo, en especial aquellos afectos de CBP. En la tabla 64.4 se señala los aspectos que se deben considerar relacionados con el metabolismo óseo en los pacientes que van a ser sometidos a TxH. Se debe, además, prevenir el desarrollo de enfermedad ósea, corrigiendo los posibles factores de riesgo; y si se presenta, tratar la osteopenia.

La pérdida en los primeros meses es máxima, disminuyendo con el tiempo60,49. La pérdida total, valorada en el primer año, alcanza hasta un 18,1%128. La densidad ósea tiende a estabilizarse pasado este tiempo12,143. Eastell y cols31 han señalado que a los dos años del trasplante la densidad ósea se recupera a la situación previa. La pérdida más intensa ha sido descrita en enfermos trasplantados con CBP99.

Medidas Preventivas

Esta pérdida ósea inicial se corresponde con una alta incidencia de fracturas patológicas y necrosis avascular en el postrasplante inicial9,49,76. El colapso vertebral ocurre principalmente en el segundo trimestre postrasplante44. La disminución de la densidad mineral ósea en el período postrasplante ha sido relacionada con el número de días de estancia hospitalaria, pero no con la dosis de glucocorticoides o ciclosporina, episodios de rechazo y parámetros de función hepática80. El mecanismo por el cual se recupera la densidad ósea perdida en los primeros meses postrasplante es desconocido. Se ha relacionado con la normalización de la función hepática y la disminución de la dosis, e incluso retirada en algunos casos, de las drogas inmunosupresoras31.

PERSPECTIVAS DE TRATAMIENTO Ya que la enfermedad mineral ósea es frecuente en pacientes que van a ser sometidos a TxH,

Es importante evitar el consumo de tabaco, la inactividad física y el alcoholismo. Además, se debe tratar el hipogonadismo, el déficit de vitamina D, el hipertiroidismo y la malnutrición si existen. Todos los pacientes deben recibir entre 400-800 ui de vitamina D y 1000-1500 mg de calcio vía oral, dependiendo de la ingesta y del estatus menopaúsico. El uso de drogas inmunosupresoras es inevitable. La dosis administrada debe ser la menor posible. Sin embargo, no existe una dosis de estos fármacos conocida por debajo de la cual el efecto en el hueso sea mínimo. Tratamiento Farmacológico Para el tratamiento de la osteoporosis se dispone de fármacos antiresortivos y de fármacos estimuladores de la formación ósea. Entre los últimos el flúor es el más estudiado, pero en el momento actual su uso está restringido a la investigación52,108,86. Los fármacos antiresortivos: calcitonina6,102,72,92,6, estrógenos y difosfonatos103,134 se han utilizado con éxito en el tratamiento de la osteoporosis de otras causas. Calcitonina La calcitonina 72 , descubierta por Coop y cols142, es una proteína de 32 aminoacidos. Posee un peso molecular de aproximadamente 3.500 daltons. Se sintetiza por las células C del tiroides. Su estructura ha sido definida en 10 especies animales, incluida la humana. Todas presentan un puente disulfuro en posición 1-7 y un residuo de prolina a nivel carboxiterminal. La diferencia entre las diferentes calcitoninas aisladas reside en la gran divergencia de los aminoácidos en la posición 10-2720. 793

En el hueso inhibe la acción del osteoclasto, disminuyendo la resorción ósea. Se ha visto una reducción de la superficie resortiva del osteoclasto en los primeros 15 minutos después de su administración. Decrece el calcio proveniente del hueso, ya que disminuye la concentración de este catión en el citoplasma de las células óseas. Además, presenta la ventaja de su potente efecto analgésico. Se elimina por vía renal, por lo que su aclaramiento decrece en pacientes con fallo renal. La elcatonina es una calcitonina, obtenida por síntesis, con una actividad biológica superior y más prolongada que la de la calcitonina. Está comercializada para uso intramuscular e intranasal, siendo eficaz en dosis de 20 y 40 ui/día, respectivamente. Los efectos adversos, escasos y bien tolerados, pueden consistir en nauseas y vómitos en el 1,2% y reacciones alérgicas en el 0,6% de los casos. En pacientes con CBP el tratamiento con 40 ui intramuscular tres veces por semana, asociado a 1500 mg de calcio y 0,5 microg de vitamina D/12 h vía oral reduce la pérdida ósea comparado con placebo40. Hay y cols50 no encontraron diferencias en el número de fracturas óseas postrasplante hepático en pacientes tratados con 100 ui de calcitonina frente a placebo. Estrógenos El tratamiento hormonal sustitutivo ha demostrado ser eficaz en la osteoporosis postmenopáusica y en pacientes premenopáusicas con amenorrea mantenida. Aunque no existen estudios que evaluen el efecto del tratamiento hormonal sustitutivo en este tipo de mujeres después del TxH es razonable pensar que estas mujeres se benificiarán de este tratamiento, si no existe ninguna contraindicación para su uso. La progesterona debe ser siempre asociada en mujeres tratadas con estrógenos en presencia de útero intacto, para evitar el desarrollo de hiperplasia endometrial. El tratamiento con estrógenos en pacientes sometidos a TxH debe tener en cuenta diferentes aspectos. En primer lugar, estos fármacos pueden aumentar el metabolismo hepático de la ciclosporina. En segundo lugar, las pacientes con amenorrea de origen hipotalámica previa al trasplante, tras 794

la mejoría clínica postrasplante, pueden recuperar la función del eje hipotálamo-hipófisis-ovárica no siendo necesario continuar con el tratamiento sustitutivo hormonal. Por último, aunque el tratamiento con estrógenos puede disminuir la pérdida ósea postrasplante, en algunas mujeres esta medida no es suficiente para el tratamiento de la osteoporosis, y precisan la asociación de otros fármacos. Raloxifeno es uno de los nuevos fármacos que se une al receptor de estrógenos, sin efectos a nivel del útero o mama. Aunque ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la osteoporosis posmenopaúsica46, su efecto en la osteopenia del trasplante no se conoce. Difosfonatos Los difosfonatos109 tienen relación estructural con el pirofosfato, por lo que pueden ser rápidamente depositados en el hueso para formar cristales, dando al hueso una mayor resistencia a la hidrólisis enzimática. Durante el proceso de resorción por el osteoclasto son liberados y absorbidos por estos. Los disfosfonatos inhiben la resorción ósea in vivo por afectar directamente la función y sobrevivencia de los osteoclastos, aunque también tienen efectos indirectos sobre la formación de estas células. De acuerdo con su mecanismo de acción se distinguen dos grupos de difosfonatos: A) los que contienen un grupo nitrógeno en la cadena R2 lateral (DP-N), entre los que se incluyen el Alendronato, Pamidronato y Risedronato. Estos fármacos no son metabolizados por el osteoclasto, y actúan dentro de esta célula inhibiendo la función del osteoclasto. Secundariamente ocasionan también aptosis, aunque esta no es absolutamente necesaria para su efecto inhibitorio de la resorción ósea; y B) los menos potentes, que no contienen grupo nitrogenado (DP-NoN), que son el Etidronato, Clodronato y Tiludronato. Estos fármacos son metabolizados por los osteoclastos a compuestos no hidrosolubles análogos del ATP, que son los responsables de la disminución de la resorción ósea y pueden causar el suicidio celular o aptosis de los osteoclastos. Entre los difosfonatos ensayados en el tratamiento de la osteoporosis de diferente origen están el etidronato, pamidronato y alendronato46,1.

En relación a la osteoporosis postrasplante, en un estudio no randomizado en pacientes sometidos a trasplante cardiaco una dosis única de pamidronato de 60 mg I.V administrada en las primeras dos semanas postrasplante, seguida por cuatro ciclos de etidronato oral en forma de 400 mg/día durante 14 días cada 3 meses, disminuye la densidad ósea lumbar en un 1.3%, frente a un 7.4% observada en un control histórico120. En el mismo estudio se demuestra que la incidencia de fractura en el primer año postrasplante se reduce de un 11% en el grupo tratado a un 35% en el grupo no tratado. De igual forma, en pacientes sometidos a trasplante renal el tratamiento intravenoso con pamidronato inmediatamente y un mes después del trasplante disminuye la pérdida ósea tanto a nivel lumbar como femoral38. En el TxH nuestro grupo ha demostrado un aumento de un 8.2% de la densidad mineral ósea lumbar en pacientes recibiendo ciclos orales de etidronato138. Recientemente se ha comercializado un difosfonato oral con mayor potencia antiresortiva: el alendronato. Este fármaco incrementa la densidad mineral ósea y previene la pérdida de densidad ósea en pacientes tratados con corticoides113. Por el momento no existen estudios del efecto de este nuevo difosfonato en la osteoporosis postrasplante hepático. Fluor El tratamiento con fluor ha demostrado un incremento del 63% de la densidad mineral lumbar en osteoporosis inducida por corticoides78. En el tratamiento de la osteoporosis postrasplante cardiaco este fármaco usado en combinación con calcio y calcidiol ha sido más efectivo que el calcio y calcidiol solos81. Sin embargo, el aumento de la densidad ósea observado no mejora la calidad, ni fortaleza del hueso, ni reduce la incidencia de fractura. En un estudio de 15 mujeres con CBP después de dos años de tratamiento con 50 mg/día de fluoruro sódico la densidad mineral ósea se incrementa en un 2,9% frente a una disminución del 6,6% en el grupo control. Ninguno de los pacientes estudiados desarrollaban fracturas óseas durante el seguimiento, ni empeoramiento de la función hepática43. En 150 pacientes el tratamiento con fluor después del TxH ha demostrado un incremento de la densidad ósea en un 20% después de 2 años85.

Los resultados de estos trabajos demuestran que el fluor puede ser eficaz en la osteoporosis postrasplante hepático, pero se necesitan más estudios que incluyan a un número mayor de pacientes para establecer la verdadera utilidad de este fármaco.

CONCLUSION En los enfermos candidatos al TxH se debe realizar un estudio óseo antes del trasplante, así como vigilar la evolución de la masa ósea en el periodo postrasplante. Se debe establecer las medidas preventivas oportunas e iniciar tratamiento farmacológico en aquellos pacientes que lo precisen. Se necesitan más estudios, en especial en el ámbito farmacológico para establecer qué fármaco es el mejor, y si la asociación de varios fármacos mejora la situación ósea, y por lo tanto la calidad de vida de estos enfermos.

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