Technische Universität München

Resistente Keime – Welche Rolle spielt die Tierhaltung Johann Bauer

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Geschichte der Entdeckung von Antibiotika 1910

1920

1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

Salvarsan

2000

2010

Keine Neuentdeckung

Penicillin Sulfonamide Streptomycin Bacitracin Nitrofurane Chloramphenicol Polymyxin

Nalicixinsäure Trimethoprim Lincomycin Fusidinsäure

Chlortetrazyklin Fosfomycin

Cephalosporin

Mupirocin

Pleuromutilin

Erythromycin

Metronidazol

Isoniazid

Rifamycin

Vancomycin

Novobiocin

Streptogramin

Cycloserine

Lehrstuhl für Tierhygiene

Carbapenem Oxazolidinon Monobactam Daptomycin

Silver, 2011

Technische Universität München

Beginn der Antibiotika-Ära

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Beginn der Antibiotika-Ära

Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Beginn der Antibiotika-Ära

Inschrift, Mesopotamien (3300 – 3100 v. Chr.) Britisches Museum, London Basset et al., 1980; Nelson et al., 2010

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Collectanea medica („Lorscher Arzneibuch“)

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Antibiotika

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Antibiotika

Entwicklung bakterieller Resistenz

Bekämpfung von Infektionskrankheiten

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft? Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration, die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende maximale Konzentration… (u.a.). Beispiel: Tetrazyklin Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml Testkeim: Wachstum bei Konzentrationen < 1 µg/ml: empfindlich Wachstum bei Konzentrationen < 8 µg/ml: resistent

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Wann wird eine Bakterium als „resistent“ eingestuft? Bakterium wächst im „Test“ bei einer Antibiotikum-Konzentration , die höher ist als die bei der Therapie am Infektionsort zu erwartende maximale Konzentration…(u.a.). Beispiel: Tetrazyklin Im Gewebe maximal erzielbare Konzentration: 4 µg/ml Testkeim: Hemmung bei Konzentrationen 4 µg/ml: resistent

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Mechanismen der Antibiotikaresistenz

 Veränderung der Bakterienzellmembran  Effluxpumpen  Abbau / Inaktivierung des Antibiotikums (Enzyme)

 Alternative Stoffwechselwege  Änderung / Schutz der Zielstruktur („target modification“)  Überproduktion von Zielstrukturen

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Antibiotikaresistenz: Veränderung der Zellmembran

Sensibel gegen Antibiotikum

Resistent gegen Antibiotikum

Antibiotikum

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Antibiotikum-Resistenz: Enzymbildung



Resistentes Bakterium + Penicillin















Keine Zerstörung des Bakteriums

: Penicillinase

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Antibiotikum-Resistenz: Bildung von Efluxpumpen

Res. Bakterium + Tetrazyklin

Keine Hemmung des Bakterienwachstums

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Warum gibt es Antibiotika-resistente Bakterien? • Antibiotika werden von Mikroorganismen (Bakterien!) produziert: „Antibiotika-Produzenten“ müssen sich schützen können • Bakterien produzieren Enzyme, die „zufällig“ auch Antibiotika abbauen • Die unterschiedlichen Schutzmechanismen sind genetisch fixiert – Vertikaler Gentransfer – Horizontaler Gentransfer (Konjugation, Transformation)

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion Selektor

Antibiotika • • •

Autospez. Resistenzselektion Allospez. Resistenzselektion Unspez. Resistenzselektion

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Verbreitung Antibiotika-resistenter Bakterien: Selektion Selektor

Antibiotika • • •

Nicht-Antibiotika

Autospez. Resistenzselektion Allospez. Resistenzselektion Unspez. Resistenzselektion

• •

Schwermetalle (Zink, Kupfer) Mikrobiozide

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer

Allgemeinheit Haushalt

Oberfl.wasser

Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser

Boden

Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft

Dung

2014: 1.238 t* 342 t Tetrazykline 450 t Penicilline …….. 12,3 t Fluorchinolone 5,8 t Cephalosporine *BVL., 2015

Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene

AB-Einsatz

Technische Universität München

Regionale Zuordnung der Antibiotikaabgabemengen 2014

BVL, 2015 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Antibiotika-Einsatz in der Nutztierhaltung

Grave et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer

Allgemeinheit Haushalt

Oberfl.wasser

Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser

Boden

Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft

Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene

AB-Einsatz

Technische Universität München

Ausbreitung von MRSA (MLST 398; spa t108) in einem Schweinebetrieb* Ausgangssituation

6 Monate später

Status

MRSA

Status

MRSA

Krank

+

Gesund

+

Vater

Gesund

+

Gesund

+

Tochter

Gesund

+

Krank

+

Mitarbeiter 1

Gesund

n.u.

Gesund

+

Mitarbeiter 2

Gesund

n.u.

Gesund

+

Mitarbeiter 3

Gesund

n.u.

Gesund

+

Schweine (n=10)

Gesund

n.u.

Gesund

+ (8/10)

Mutter

*Huijsden et al., 2006 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

MRSA-Prävalenz bei Kälberhaltern

A: in Relation zur Stallarbeitszeit

B: In Relation zu MRSA-Kälber Graveland et al., 2010

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Vorkommen von MRSA in unterschiedlichen Berufsgruppen

Gruppe

MRSA positiv negativ

OR

P-Wert

Prakt. Tierärzte

9

222

6,0

0,02

Nicht Tierärzte

-

72

1,7

1,0

Landwirte

-

98

1,3

1,0

Nicht exponierte Personen

2

299

1,0

Insgesamt

11

691

Moodley et al., 2008

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer

Allgemeinheit Haushalt

Oberfl.wasser

Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser

Boden

Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft

Luft

Dung Nutztiere Landwirt

Lehrstuhl für Tierhygiene

AB-Einsatz

Technische Universität München

Ausbreitung von LA-MRSA aus Putenställen

Hauptwindrichtung

LA-MRSA

Luft

+3/12

+2/13

50 m +9/15

150 m +8/16

300 m +5/16

Boden

Friese et al., 2013 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer

Allgemeinheit Haushalt

Oberfl.wasser

Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser

Boden

Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft

Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene

AB-Einsatz

Technische Universität München

Vorkommen von Tetrazyklinen in Schweinegülle

Substanz

Positive Befunde* (n) (%)

Konzentration (mg/kg) Median Bereich

Chlortetracyclin*

140

37

0,34

0,1-50,8

Tetracyclin*

111

29

0,68

0,1-46,0

Oxytetracyclin*

16

4

0,14

0,1-0,9

Doxcyclin*

5

1

0,38

0,1-0,7

*∑ von Originalsubstanz, Epi- und Isomeren

Harms, 2006

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Vorkommen von Sulfonamiden in Schweinegülle Substanz

Positive Befunde* (n) (%)

Konzentration (mg/kg) Median Bereich

Sulfamethazin

181

48

0,12

0,05-38

N4-Acetylsulfamethazin

115

31

0,01

0,05-27

Sulfadiazin

19

5

0,78

0,1-5

N4-Acetylsulfadiazin

19

5

-

-

Sulfamerazin

7

2

0,15

0,7-0,9

N4-Acetylsulfamerazin

5

1

-

-

Sulfamethoxazol

3

1

0,05

0,05

Sulfathiazol

5

1

0,07

0,05-0,1

Sulfadimethoxin

5

1

0,19

0,05-0,6 Harms, 2006

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus Schweinegülle (n=613) 60 50 40 % 30

20 10 0 AMP

AMC

COX

CIP

DOX

TOB

SXT Burghard, 2006

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Resistenzraten von E. coli-Isolaten aus unterschiedlichen Habitate 70 60 50 40 % 30 20 10 0

Ampicillin

Cotrimoxazol

Doxycyclin

Gentamicin

Schwein, krank (n = 467)

Schweinegülle (n = 613)

Mensch, krank, ambulant (n =230)

Klärschlamm (n = 116) Hölzel et al., 2010

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Multiresistente Isolate in Schweinegülle und Klärschlamm

100

n = 613

n = 381

n = 116

n = 44

*

90

E. faecium

E. faecalis

E. coli

n = 183

n = 125

*

*

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pig Manure

resistant to

0

Sewage sludge 1

2 to 3

Pig Manure >3

Sewage sludge

Pig Manure

Sewage sludge

different classes of antimicrobial agents Hölzel et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Tetrazykline in Gülle: Selektion von Multiresistenz 9

8 Adjusted Odds ratio

7 6 5 4

3 2 1 0 0

0,5

1

E. coli TET < lod

1,5

2

E. faecalis

TET 0.1-1 mg /kg

2,5

3

E. faecium

TET 1.01-4 mg/kg

3,5

4

4,5

„irgendeine Art“ TET > 4mg/kg Hölzel et al., 2010

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik

Allgemeinheit

Kommunale Abwässer

Haushalt

Oberfl.wasser

Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser

Boden

Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft

Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene

AB-Einsatz

Technische Universität München

E. faecalis: Resistenzraten von Isolaten aus Gemüse 100 90 80 70 60 % 50 40

30 20 10

0

Gemüse (n=100)

Lehrstuhl für Tierhygiene

Schwaiger et al., 2011

Technische Universität München

E. faecalis : Resistenzraten in Relation zum Habitat 100 90

80 70 60 % 50

40 30 20 10 0

Gemüse (n=100)

Genars 2004 (n=400-2602) Helmke, 2007

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer

Allgemeinheit Haushalt

Oberfl.wasser

Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser

Boden

Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft

Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene

AB-Einsatz

Technische Universität München

E. coli: Resistenzraten in Relation zum Habitat

50,0

40,0 %

30,0 20,0 10,0 0,0

‡

‡ ‡

Schweinefleisch (n = 247)

‡ ‡

†

‡

‡

Hähnchenfleisch (n = 430)

Schwaiger et al., 2012 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Vorkommen von MRSA in Fleisch und -produkten

Material

Tierart

Land

% positiv

Fl.-prod.

Schwein

D

2,8

Beneke et al., 2011

Fleisch

Schwein

Can

9,6

Weese et al., 2010

Fleisch

Pute

D

32

Vossenkuhl et al., 2014

Fleisch

Pute

NL

11,9

De Boer et al., 2008

Fleisch

Rind

Can

5,6

Weese et al., 2010

Fleisch

Huhn

Can

1,2

Weese et al., 2010

Lehrstuhl für Tierhygiene

Lit.

Technische Universität München

Übertragungswege resistenter Bakterien (FVE, 2012; mod.) AB-Einsatz Klinik Kommunale Abwässer

Allgemeinheit Mensch

Oberfl.wasser

Nahrung pflanzlicher Herkunft Abwasser

Boden

Heimtiere Lebensm. tierischer Herkunft

Dung Nutztiere Landwirt Lehrstuhl für Tierhygiene

AB-Einsatz

Technische Universität München

Nachweis von Resistenzgenen mittels Multiplex-PCR

Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate

n= 41

n= 67

Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate nur Schwein nur Mensch beide 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

E. coli, n =137 (Schwein)

E. coli, n = 152 (Mensch) Schwaiger et al., 2010

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein)

E. coli, n = 152 (Mensch)

Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate

100% 90% 80% 70% 60% 50%

S1: tet(A) sulII str(A) str(B) S2: tet(B) str(A) str(B) S3: tet(A) aad(A) S4: tet(A) str(A) str(B) S5: tet(A) sulII str(B)

40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein)

E. coli, n = 152 (Mensch)

Schwaiger et al., 2010 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Resistenzgenprofile von E. coli unterschiedlicher Habitate

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% E. coli, n =137 (Schwein)

E. coli, n = 152 (Mensch)

M1: tet(B) sulI sulII str(A) str(B) aad(A) M2: tet(A) sulI sulII str(A) str(B) aad(A) Lehrstuhl für Tierhygiene

Schwaiger et al., 2010

Technische Universität München

Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen beim Menschen (Europa) CTXM-1 SHV-12 CTX-M-14

CTX-M-15

Ewers et al., 2012 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Verteilung von E. coli ESBL/AmpC-Typen bei Rind/Schwein (Europa)

SHV12 CTX-M-15 CTX-M-14 CTX-M-1

Ewers et al., 2012 Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Zusammenfassung • Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien. • Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich. • Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird. • Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden. • Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“. Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Verteilung sensibler, einfach- und multiresitenter E. coli aus Kloaken konventionell und ökologisch gehaltener Legehennen 70 60

%

50 40

30 20 10 0 0*

1

2*

3

4

5

6

7

8

15

Anzahl der Resistenzen (n)

Konventionelle Haltung

Ökologische Haltung Schwaiger et al., 2008

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Zusammenfassung • Der Einsatz von Antibiotika in Human- und Tiermedizin führt zu einem Anstieg des Vorkommens resistenter Bakterien. • Der Transfer bakterieller Resistenzen zwischen Mensch und Tier ist durch direkten Kontakt und über die Nahrungskette möglich. • Die Resistenzgenprofile von Bakterien humanen und tierischen Ursprungs weisen darauf hin, dass der direkte Transfer resistenter Bakterien vom Tier zum Menschen möglicherweise nicht ganz so häufig stattfindet, wie dies gelegentlich diskutiert wird. • Eine Optimierung der Tierhaltung und ein streng indizierter Einsatz von Antibiotika können einem raschen Wirkungsverlust entgegenwirken; Co-Faktoren müssen beachtet werden. • Nur eine Zusammenarbeit zwischen Human- und Tiermedizin ist zielführend: „One Health“. Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Herzlicher Dank an Lehrstuhl für Tierhygiene Christina Hölzel Katrin Harms Karin Schwaiger

Landesanstalt für Landwirtschaft Christa Müller

Bayerisches Staatsministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Forsten

Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit Petra Preikschat Stefan Hörmansdorfer Peter Kämpf Gabriele Mölle Ilse Bauer-Unkauf Christiane Höller

Bayerisches Staatsministerium für Umwelt und Gesundheit

Lehrstuhl für Tierhygiene

Technische Universität München

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Lehrstuhl für Tierhygiene