RATIONAL FORMULATION DESIGN NANOMEDIZIN MAL ANDERS! Dr. Matthias G. Wacker

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Project group for Translational Medicine & Pharmacology TMP Department of Pharmaceutical Technology / Nanosciences

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PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY NANOSCIENCES  Forschungsgruppe im Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe Universität seit 2011  Seit April 2013 Abteilung der Projektgruppe für Translationale Medizin & Pharmakologie  Expertise im Bereich der Formulierungsentwicklung und Testung von Drug deliverySystemen

Drug Design

Pharmaceutical Technology

In vitro Cellular Testing

Clinical Modelling of Disease

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Animal Models of Disease

Clinical Trials

NANOTECHNOLOGIE FÜR DEN MARKT  Etwa 40% aller neuen Wirkstoffe scheitern aufgrund ungünstiger pharmakokinetischer Eigenschaften  Nanosysteme werden derzeit in Lebensmitteln, Arzneimitteln und Kosmetika eingesetzt  Erste Gesetze auf EU-Ebene beschäftigen sich mit Nanomaterialien

Formulation development

Pharma

Quelle: Van de Waterbeemd und Gifford 2003, Nature

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Food

Cosmetics

NANOMEDIZIN  Nanoformulierungen dienen meist der Löslichkeitsoptimierung

 Vergrößerung der Oberfläche führt zu schnelleren Freisetzungsraten  Nanocarrier können die Körperverteilung beeinflussen und ermöglichen „Drug delivery“

Nanocrystals / mizellare Systeme

Nanocrystals

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SNEDDS/ SMEDDS

Nanocarrier

Nanopartikel

Liposomen

NANOCRYSTALS  Nanonisierte Wirkstoffe zeigen erhöhten „Dissolution pressure“

 Hilfsstoffe nicht als Matrix sondern als Stabilisatoren um Aggregation zu verhindern  Vergrößerung der Kontaktfläche mit dem Darmendothel ermöglicht verbesserte Aufnahme in den Körper

Partikeloberfläche

Diffusionsweg

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NANOCARRIER  Wirkstoff ist in den Träger verkapselt

 Kapselhülle bestimmt wann der Wirkstoff den Wirkort erreicht  Plattformtechnologie für die Formulierungsentwicklung  Veränderung der Körperverteilung durch „Drug targeting“ A

B

REM-Aufnahme von Eudragit® Nanopartikeln und TEM-Aufnahme superparamagnetischer Partikel in Albumin (Quelle: Modifiziert aus Wacker 2013, IJP)

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NANOMEDIZIN - WORAN SCHEITERT DIE INNOVATIONSKRAFT?  Interaktionen von Nanopartikeln sind teils bekannt, aber schwer in pharmazeutische Prozesse zu „übersetzen“ (z.B. Doxil®)  Wenig entwickelte Herstellungs- und Messtechnik (z.B. Größenanalytik, Freisetzungstechnologie)  Fertigungsprozesse werden für unterschiedliche Chargengrößen „neu entwickelt“  Kein systematischer Entwicklungsprozess sondern eine Vielzahl von schwer lösbaren „Teilproblemen“ mit jeder Formulierung

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RATIONAL FORMULATION DESIGN

Quelle: Wacker 2013, IJP

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SPEZIFIKATIONEN  Arzneistoffbeladung

 Partikelgröße und Größenverteilung  Oberflächenladung und Beschaffenheit  Freisetzungsrate

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FORMULATION DESIGN  Selektion des geeigneten Trägermaterial und Verwendung robuster Prozesstechnologie  Überwachung relevanter Prozessparameter und Entwicklung des „Formulation design“ (z.B. Polymerkonzentration, Hilfsstoffe)  Optimierung des Herstellungsprozesses im „lab-scale“

Herstellung von Nanopartikeln im Labormaßstab

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PROZESSENTWICKLUNG  Überprüfung des Einflusses von Formulation design und Prozessparametern auf wichtige Produktspezfikationen (z.B. Partikelgröße, Oberflächenladung)

Flow rate

Polymer conc.

Stirring

Optimization of formulation design

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Adjusting process parameters

Compare small-scale and large-scale product

IN VITRO FREISETZUNG  Zellmodelle simulieren Anwendungsorte die Nanocarrier erst erreichen müssen  Durchführung oftmals in geringen Volumina ohne Berücksichtigung von „Masseneffekten“  Freisetzungsmodelle erfassen die Wirkstoffabgabe unter biorelevanten Bedingungen (z.B. Dosis-zu-Fluid-Verhältnis)

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IN VITRO FREISETZUNG  Spezifische biorelevante Freisetzungsmodelle simulieren Veränderungen nach Applikation, z.B. im Blutkreislauf  Keine Aussage über einzelne Partikel sondern über den Gesamteffekt  Vergleich verschiedener Formulierungen und Sicherstellung gleichbleibender Qualität

Freisetzungsprofil verschiedener Formulierungen über 24 h in serumhaltigen Medien (Quelle: Janas et al. 2013, AAPS Annual Meeting)

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IN VITRO FREISETZUNG  Unterschiede zwischen Nanosystemen sind aufgrund des erhöhten „Dissolution pressure“ oft minimal  Physiologische Medien können eine bessere Diskriminierung unterstützen  Freisetzungsprofile liefern oft auch einen „Vorgeschmack“ der physikalischen Stabilität 120

Release [%]

100 80 60 40 20 0 0

4

8

12

16

20

24

Time [h]

Freisetzungsuntersuchung verschiedener Mizellenformulierungen

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IN VITRO STABILITÄT  Veränderungen der Freisetzung können auch von der physikalischen Stabilität beeinflusst sein  Manche Instabilitäten treten konzentrationsabhängig auf (z.B. Aggregation von Nanocrystals LOX001 bei Zugabe von 90% Serum)

In vitro-Stabilität einer Partikelsuspension von Nanocrystals in physiologischem Medium (Serum) über 24 h und bei verschiedenen Serumkonzentrationen (0, 10, 20, 50, 90%).

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SCALE-UP  Umsetzung des Prozesses im größeren Maßstab am Beispiel „Mixing chamber“  Übertragung der wichtigsten Parameter vom kleinen auf den großen Maßstab  Überprüfung der physikochemischen Eigenschaften sowie der Freisetzungsrate

Schematische Darstellung der Microreaktor-unterstützten Nanopräzipitation (Quelle: Beyer et al. 2012, CRS Annual Meeting)

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ACKNOWLEDGEMENTS Susanne Beyer

Christine Janas Monica Villa Nova Kerstin Dietrich Zouhair Mostaphaoui

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