Aktuelles aus Diagnostik und Therapie Nervenarzt 2011 · 82:1302–1309 DOI 10.1007/s00115-011-3283-x Online publiziert: 20. Mai 2011 © Springer-Verlag 2011

L. Klotz1 · R. Gold2 · B. Hemmer3 · T. Korn3 · F. Zipp4 · R. Hohlfeld5 · B.C. Kieseier6 · H. Wiendl1 1 Klinik für Neurologie – Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems und Neuroonkologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster 2 Neurologische Klinik, St. Josef-Hospital, Ruhr-Universität Bochum 3 Neurologische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München 4 Klinik und Poliklinik für Neurologie, Johannes-Gutenberg-Universität Mainz 5 Neurologische Klinik, Klinikum Großhadern, LudwigMaximilians-Universität München 6 Neurologische Klinik, Heinrich Heine Universität Düsseldorf

Diagnostik der Multiplen Sklerose 2010 Revision der McDonald-Kriterien Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) und stellt nach wie vor die häufigste Ursache frühzeitiger Behinderung im jungen Erwachsenenalter dar. Im Hinblick auf eine rasche Initiierung einer immunmodulierenden Therapie ist eine zugleich frühzeitige und korrekte Diagnosestellung entscheidend. Im Jahr 2001 wurden durch eine internationale Experten­gruppe (International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis: Panel) Diagnosekriterien vorgeschlagen, welche die Diagnosestellung einer Multiplen Sklerose unter Berücksichtigung klinischer, magnetresonanztomographischer (MRT), liquordiagnostischer, elektrophysiologischer und laborchemischer Parameter ermöglichen sollten. Diese sog. „McDonald-Kriterien“ werden seitdem international angewandt. Namensgeber ist der inzwischen verstorbene Vorsitzende der Gruppe, Prof. W. Ian McDonald, der sich um die systematische Analyse von MRT-Untersuchungen bei MS verdient gemacht hat. Die Kriterien haben rasch Eingang in wissenschaftliche oder klinische Studien gefunden. Eine Reihe von Publikationen konnte den diagnostischen Nutzen dieser Kriterien insbesondere hinsichtlich einer früheren und

1302 | 

Der Nervenarzt 10 · 2011

präziseren Diagnosestellung belegen [2, 4, 5, 26]. Im Jahr 2005 erfolgte die erste Revision der ursprünglichen Kriterien. Grund hierfür war das Vorliegen neuer umfangreicher MRT-Daten, die zu einer Überarbeitung der MRT-Kriterien führte. Diese erste Revision ermöglichte eine Steigerung der Sensitivität der MRT-Diagnostik bei gleichbleibender Spezifität, zugleich wurde die Anwendung der Kriterien vereinfacht [15, 24]. Trotz der nachgewiesenen Fort­schritte in der Diagnosesicherheit der MS und der Verkürzung der Zeit bis zur definitiven Diagnosestellung zeigte die Literatur bzw. auch die praktische Umsetzungserfahrung einige Unzulänglichkeiten der McDonald-Kriterien von 2005 auf. Verbesserungsbedarf bestand hinsichtlich F der Notwendigkeit einer Vereinfachung der bildgebenden Kriterien, um ihre Verständlichkeit und praktische Anwendbarkeit zu erhöhen, F der Anwendbarkeit der Kriterien bei Kindern und Jugendlichen, insbesondere im Hinblick auf die differenzialdiagnostische Abgrenzung zur akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM) sowie F der Anwendbarkeit der Kriterien in der asiatischen und afroamerikani-

schen Bevölkerung im Hinblick auf die Abgrenzbarkeit zur Neuromyelitis optica (NMO) und verwandten Erkrankungen. Im Mai 2010 wurden diese Themen im Rahmen eines erneuten Treffens der internationalen Expertengruppe in Dublin diskutiert und sind nun in einem Revisionsvorschlag der MS-Diagnosekriterien zusammengefasst [17]. Obwohl die Revision die Bedeutung der MRT für die Diagnose einer MS weiter verstärkt, sollten folgende Punkte nicht außer Acht gelassen werden: I. Trotz der mittlerweile festen Implementierung der MRT-Bildgebung in den Kriterien und im diagnostischen Alltag ist prinzipiell weiterhin eine rein klinische Diagnose der MS auf dem Boden eines klinisch objektivierbaren Nachweises einer örtlichen und zeitlichen Dissemination der Erkrankung möglich. II. Die Anwendung der McDonaldKriterien basiert im Wesentlichen auf Analysen von Patienten mit Symptomen bzw. klinischen Zeichen eines monofokalen oder multifokalen klinisch-isolierten Syndroms (KIS, engl. CIS) bzw. mit Sympto-

Aktuelles aus Diagnostik und Therapie Tab. 1  McDonald-MRT-Kriterien der zeitlichen und örtlichen Dissemination   2005 Örtliche 3 der folgenden 4 Punkte treffen zu: Dissemi-    1. eine Gd-anreichernde Läsion oder ≥9 nation T2-Läsionen    2. ≥1 infratentorielle Läsion    3. ≥1 juxtakortikale Läsion    4. ≥3 periventrikuläre Läsionen (spinal=infratentoriell, spinale Läsionen werden zu den ≥9 T2-Läsionen hinzugezählt) Zeitliche a) Nachweis einer neuen Gd-anreichernDissemiden Läsion mindestens 3 Monate nach nation dem ersten klinischen Ereignis oder b) Nachweis einer neuen T2-Läsion zu einem beliebigen Zeitpunkt nach einer Referenzaufnahme, die mindestens 30 Tage nach dem ersten klinischen Ereignis erfolgte

2010 ≥ 1 T2-Läsion in mindestens 2 der 4 Regionen: – periventrikulär, – juxtakortikal, – infratentoriell – spinal (symptomatische Hirnstamm-/spinale Läsionen werden nicht mitgezählt) a) Gleichzeitiger Nachweis asymptomatischer Gd-anreichernder und nichtanreichernder Läsionen in einer Untersuchung oder b) Nachweis einer neuen T2-Läsion und/oder Gd-anreichernder Läsion in einem Followup-MRT (unabhängig vom zeitlichen Abstand zwischen den Untersuchungen)

Gd Gadolinium.

men, welche charakteristisch für eine entzündlich-demyelinisierende ZNS-Erkrankung sind. III. Eine gründliche Differenzialdiagnostik und Ausschluss anderer Ursachen ist nach wie vor obligat. IV. Die klinische Diagnose eines MSSchubes wurde ebenfalls von der Expertengruppe erneut definiert als anamnestisch berichtete Symptome oder objektiv nachweisbare klinische Zeichen, die typisch für ein entzündlich-demyelinisierendes Ereignis sind, mindestens 24 h anhalten und nicht im Rahmen eines fieberhaften Infektes aufgetreten sind. Neben objektivierbaren klinischen bzw. paraklinischen Zeichen eines MS-Schubes kann die anamnestische Schilderung charakteristischer Symptome mit typischer zeitlicher Entwicklung ausreichende Evidenz für ein stattgefundenes entzündlich-demyelinisierendes Ereignis bieten. Für die Diagnosestellung muss jedoch zumindest ein Schubereignis durch klinischneurologische oder elektrophysiologische Auffälligkeiten oder durch MRT-Lokalisation eines entzündlichen Herdes korrelierend mit der klinischen Manifestation untermauert werden.

MRT-Aspekte Die bisher angewandten MRT-Kriterien der örtlichen Dissemination (DIS, „disse-

1304 | 

Der Nervenarzt 10 · 2011

mination in space“) nach Barkhof/Tintore wiesen zwar eine hohe Sensitivität (60%) und Spezifität (88%) auf, erforderten jedoch ausreichende Erfahrung in der Beurteilung; die Anwendung der Kriterien beschränkte sich daher oft auf entsprechend spezialisierte Zentren [1, 12]. Basierend auf der Arbeit von Swanton und Kollegen wurde im Rahmen des europäischen multizentrischen Konsortiums MAGNIMS (Magnetic Imaging in MS) 2007 eine Vereinfachung der MRT-Kriterien der örtlichen Dissemination vorgeschlagen [22, 23]. Das Kriterium der örtlichen Dissemination (DIS) ist demnach erfüllt, wenn wenigstens eine T2-Läsion in wenigstens 2 von 4 charakteristischen Regionen (juxtakortikal, periventrikulär, infratentoriell, spinal) nachweisbar ist, wobei symptomatische infratentorielle bzw. spinale Läsionen nicht berücksichtigt werden dürfen. Interessanterweise führt diese Vereinfachung nicht zu einer Reduktion von Sensitivität und Spezifität im Vergleich zu den Originalkriterien [24] (. Tab. 1). Bezüglich der zeitlichen Dissemination (DIT, „dissemination in time“) erforderten die 2005 publizierten bildgebenden Kriterien den Nachweis einer neuen T2-Läsion im Vergleich zu einer Referenzaufnahme, wobei die neue MRT-Untersuchung mindestens 30 Tage nach Beginn der klinischen Symptomatik zu erstellen war [18]. Hintergrund war die Hypo­these, dass weniger als 30 Tage nach einem klinischen Ereignis beobachtete neue T2Läsionen oder das gleichzeitige Auftre-

ten Gadolinium (Gd)-anreichernder und nichtanreichernder Läsionen nebeneinander als Ausdruck eines dynamischen Krankheitsprozesses und nicht einer abgrenzbaren neuen Episode zu werten sei. Mehrjährige Follow-up-Stu­dien von CISPatienten konnten jedoch diese Hypo­ these nicht belegen [3, 6, 13]. In der klinischen Praxis war die ursprüngliche Definition der magnetresonanztomographischen Erfassung einer DIT schwierig. Sie bedingte die Notwendigkeit einer zweite­ MRT-Bildgebung mindestens 30 Tage nach der klinischen Manifestation zur Diagnosesicherung, da die erste Bildgebung unmittelbar nach klinischer Manifestation in aller Regel schon aus differenzialdiagnostischen Überlegungen nicht 30 Tage verschoben werden ­konnte. Im Rahmen der MAGNIMS-Studien ­konnte jedoch gezeigt werden, dass bei Patienten mit typischem CIS eine einzelne MRTUntersuchung zur Erfüllung der bildgebenden Kriterien zur zeitlichen Dissemination ausreichend sein kann, wenn gleichzeitig Gd-anreichernde und nichtanreichernde Läsionen nachweisbar sind [8, 15, 19, 25]. Voraussetzung hierfür ist demnach der Nachweis einer asymptomatischen kontrastmittelanreichernden Läsion sowie der Ausschluss einer anderen Ursache für das Vorliegen Gd-anreichernder Läsio­nen. Bei fehlendem Nachweis asympto­matischer Gd-anreichernder Läsionen in der ersten MRT-Untersuchung ist auch weiterhin entweder eine erneute klinische Manifestation oder der bildge­ bende Nachweis einer neuen T2-Läsion bzw. einer neuen Gd-anreichernden Läsion in einer Follow-up-Bildgebung erforderlich. Diese zweite Bildgebung kann nun zu jedem gewünschten Zeitpunkt durchgeführt werden. Die aktuelle Revision des Kriteriums der zeitlichen Diss­ emination stellt eine maßgebliche Vereinfachung des diagnostischen Ablaufes mit der Möglichkeit einer noch frühzeitigeren Diagnosestellung und evtl. dem Verzicht auf eine zweite magnetresonanztomographische Bildgebung dar, ohne dass die diagnostische Spezifität hierdurch beeinträchtigt wird [27].

Zusammenfassung · Summary Bedeutung der Liquordiagnostik In den Kriterien von 2001 und 2005 kam der Liquordiagnostik in erster Linie ein supportiver Charakter zu [11, 18]. Insbesondere konnte eine „MS-typische“ Liquorkonstellation, d. h. der isolierte Nachweis oligoklonaler Banden im Liquor bzw. einer autochthonen IgG-Produktion im Liquorkompartiment, die bildgebenden Anforderungen an die örtliche Dissemination senken, da in bestimmen Konstellationen bei positivem Liquorbefund lediglich ≥2 MS-typische Läsionen in der MRT nachweisbar sein mussten, um das Kriterium der örtlichen Dissemination zu erfüllen. Aufgrund der durchgeführten Vereinfachung der bildgebenden Kriterien auf Basis der MAGNIMS-Studien ist nach Einschätzung des Panels eine solche Substitution magnetresonanztomographischer Anforderungen durch einen positiven Liquorbefund nicht mehr zulässig. Diese Änderung wurde vorgenommen, da die Liquordiagnostik zur Erhöhung der Sensitivität bzw. Spezifität der bildgebenden Kriterien in aktuellen Studien bisher nicht evaluiert wurde. Insofern ist die Bedeutung der Liquordiagnostik in der aktuellen Version der McDonald-Kriterien 2010 formal weiter in den Hintergrund gerückt. Für die Dia­ gnosestellung einer Multiplen Skle­rose vom schubförmigen Verlaufstyp bei Patienten mit typischer CIS-Präsentation ist sie formal nicht zwingend erforderlich. Es wird jedoch klar betont, dass der Liquordiagnostik nach wie vor eine substan­zielle Bedeutung zur Untermauerung einer chronisch-entzündlichen Ätiopathogenese sowie insbesondere im Rahmen der Differenzialdiagnostik zukommt. Wir empfehlen deshalb die Durchführung allein aus diesen Erwägungen. Die Liquordiagnostik behält jedoch in den revidierten McDonald-Kriterien ihre Bedeutung zur Diagnosestellung einer primär chronisch-progredienten MS (PP-MS) bei, wie im folgenden Abschnitt dargestellt.

Nervenarzt 2011 · 82:1302–1309  DOI 10.1007/s00115-011-3283-x © Springer-Verlag 2011 L. Klotz · R. Gold · B. Hemmer · T. Korn · F. Zipp · R. Hohlfeld · B.C. Kieseier · H. Wiendl

Diagnostik der Multiplen Sklerose 2010 Revision der McDonald-Kriterien Zusammenfassung Im Jahr 2010 erfolgte die zweite Revision der McDonald-Kriterien für die Diagnose einer Multiplen Sklerose. Auf Basis der aktuellen Studienlage, insbesondere hinsichtlich der magnetresonanztomographischen (MRT-)Zusatzdiagnostik, konnten die diagnostischen Kriterien für den Nachweis der zeitlichen und der örtlichen Dissemination vereinfacht werden, wodurch ihre Anwendbarkeit in der Praxis erleichtert wird. Gemäß den Kriterien ist in bestimmten Fällen nun eine einzige MRTUntersuchung für den Nachweis der örtlichen und der zeitlichen Dissemination ausrei-

chend. Die Revision gewährleistet daher eine einfachere und raschere Diagnosestellung ohne Einschränkung von diagnostischer Sensitivität und Spezifität. Darüber hinaus lassen sich die Kriterien sowohl in Bevölkerungsgruppen unterschiedlicher geographischer Herkunft als auch bei Kindern und Jugendlichen anwenden. Schlüsselwörter Multiple Sklerose · McDonald-Kriterien ·   MAGNIMS · Klinisch-isoliertes Syndrom ·   Magnetresonanztomographie

Diagnosis of multiple sclerosis 2010 revision of the McDonald criteria Summary In 2010, the second revision of the McDonald criteria for diagnosis of multiple sclerosis was proposed. Based on new evidence, the imaging criteria for demonstration of dissemination of central nervous system lesions in space and time have been simplified, which will allow broader application in a more uniform manner. In some circumstances, diss­ emination in space and time can be demonstrated in a single scan. The revision simpli-

fies the criteria and allows accelerated diagnostic procedures while preserving their sensitivity and specificity. Additionally, the applicability across populations and in children is addressed. Keywords Multiple sclerosis · McDonald criteria ·   MAGNIMS · Clinically isolated syndrome ·   Magnetic resonance imaging

Bedeutung der Elektrophysiologie Der Elektrophysiologie (visuell evozierte Potenziale, VEP, somatosensorisch evozierte Potenziale, SSEP) kommt ebenfalls ein supportiver Charakter bei der DiaDer Nervenarzt 10 · 2011 

| 1305

Aktuelles aus Diagnostik und Therapie Tab. 2  MS-Diagnose nach den McDonald-Kriterien bei primär chronisch-progredientem Krankheitsverlauf 2005 1. Klinische Progression über mindestens 1 Jahr (prospektive oder retrospektive Evaluation) 2. PLUS 2 von 3 der folgenden Kriterien:    a) Nachweis der örtlichen Dissemination zerebral durch: ≥9 T2-Läsionen bzw. ≥4 T2Läsionen plus pathologische VEPs    b) Nachweis der örtlichen Dissemination spinal durch ≥2 T2-spinale-Läsionen    c) Positiver Liquorbefund (Nachweis oligoklonaler Banden in der isoelektrischen Fokussierung und/oder autochthone IgGSynthese)

2010 1. Klinische Progression über mindestens 1 Jahr (prospektive oder retrospektive Evaluation) 2. PLUS 2 von 3 der folgenden Kriterien:    a) Nachweis der örtlichen Dissemination zerebral durch ≥1 T2-Läsion in mindestens einem der Areale periventrikulär, juxtakortikal oder infratentoriell*    b) Nachweis der örtlichen Dissemination spinal durch ≥2 T2-spinale-Läsionena    c) Positiver Liquorbefund (Nachweis oligoklonaler Banden in der isoelektrischen Fokussierung und/oder autochthone IgG-Synthese)

a Symptomatische Hirnstamm-/spinale Läsionen zählen nicht. VEP visuell evoziertes Potenzial.

Tab. 3  McDonald-Kriterien 2010 der rezidivierend-remittierenden Multiplen Sklerose Klinische Präsentation ≥2 Schubereignisse und klinisch objektivierbarer Nachweis ≥2 Läsionen oder objektivierbarer Nachweis 1 Läsion plus anamnestische Evidenz für stattgehabtes Schubereignis ≥2 Schubereignisse und klinisch objektivierbarer Nachweis 1 Läsion

Erforderliche Zusatzdiagnostik Keine

Nachweis der örtlichen Dissemination durch – ≥1 T2-Läsion in ≥2 MS-typischen Regionen (periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal) ODER – Nachweis einer weiteren klinischen Manifestation in einer anderen Lokalisation 1 Schubereignis und klinisch Nachweis der zeitlichen Dissemination durch objektivierbarer Nachweis ≥2 – gleichzeitigen Nachweis asymptomatischer Gd-anreichernder und Läsionen -nichtanreichernder Läsionen ODER – Eine neue T2 und/oder Gd-anreichernde Läsion im follow-up MRT ODER – zweites klinisches Ereignis 1 Schubereignis und klinisch Nachweis der örtlichen Dissemination durch objektivierbarer Nachweis – ≥1 T2-Läsion in ≥2 MS-typischen Regionen (periventrikulär, juxta1 Läsion (klinisch-isoliertes kortikal, infratentoriell, spinal) ODER Syndrom) – Nachweis einer weiteren klinischen Manifestation in einer anderen Lokalisation PLUS Nachweis der zeitlichen Dissemination durch – gleichzeitigen Nachweis asymptomatischer Gd-anreichernder und -nichtanreichernder Läsionen ODER – eine neue T2- und/oder Gd-anreichernde Läsion im Follow-upMRT ODER – zweites klinisches Ereignis

gnosestellung zu. Die elektrophysiologische Diagnostik dient der Objektivierung von geschilderten Symptomen bzw. anam­nestisch berichteten neurologischen Ausfällen in der Vergangenheit. So kann z. B. eine berichtete monokuläre Visusminderung bei auffälligem VEP auf der entsprechenden Seite nach Einschätzung des Panels als stattgefundenes Schubereignis gewertet werden. In dem Konsensuspapier wurde explizit hervorgehoben, dass

1306 | 

Der Nervenarzt 10 · 2011

für die Diagnose einer MS zumindest ein aktuelles bzw. stattgefundenes Schubereignis durch entsprechende Auffälligkeiten in der klinischen Untersuchung, der elektrophysiologischen Zusatzdiagnostik oder der MRT in Form einer Läsion, welche lokalisatorisch mit der Episode vereinbar ist, objektiviert werden muss. Darüber hinaus kann durch die elektrophysiologische Diagnostik in Ergänzung zur klinischen Untersuchung festgestellt wer-

den, ob es sich zum Zeitpunkt der Diagnostik bereits um einen multifokalen oder einen monofokalen Prozess handelt, d. h. mithilfe der Elektrophysiologie kann auch die örtliche Dissemination der Erkrankung nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang sollte erwähnt werden, dass die VEP-Diagnostik möglicherweise zukünftig durch die hochauflösende optische Kohärenztomographie ergänzt werden kann [7].

Diagnostische Kriterien bei primär chronisch-progredienter MS Die oben beschriebene Revision der magnetresonanztomographischen Kriterien für den Nachweis der örtlichen und zeitlichen Dissemination auf Basis der MAGNIMS-Studiendaten gilt ebenfalls für die Diagnostik bei Verdacht auf PP-MS. Nach den aktuellen Kriterien von 2010 kann die Diagnose einer PP-MS dann gestellt werden, wenn neben dem Kriterium einer klinischen Progression über mindestens ein Jahr (prospektive oder retrospektive Evaluation) 2 der folgenden 3 Kriterien erfüllt sind: 1. zerebrale Magnetresonanztomographie mit Nachweis wenigstens einer T2-Läsion in wenigstens einem der 3 Areale periventrikulär, juxtakortikal oder infratentoriell (wobei infratentorielle Läsionen nur gewertet werden, wenn sie asymptomatisch sind), 2. Nachweis von wenigstens 2 asymptomatischen T2-Läsionen in der spinalen Magnetresonanztomographie, 3. MS-typische Liquorkonstellation (Nachweis isolierter oligoklonaler Banden im Liquor und/oder autochthone IgG-Synthese). Bei der Diagnosestellung der PP-MS hat daher die Liquordiagnostik weiterhin einen hohen Stellenwert, obwohl natürlich die Diagnose auch bei negativem Liquor gestellt werden kann (. Tab. 2). Bezüglich der Modifizierung der bildgebenden Kriterien bei der Diagnose einer PP-MS sollte hervorgehoben werden, dass die der Revision zugrunde liegenden MAGNIMS-Studiendaten nicht an Kollektiven von Patienten mit PP-MS erhoben wurden, sondern eine Extrapolation der Datensätze darstellen, die an Pa-

tienten mit klinisch-isoliertem Syndrom erstellt wurden und anschließend retrospektiv an einem Kollektiv von 145 Patienten mit gesicherter PP-MS überprüft worden sind [14].

Anwendung der McDonald-Kriterien bei Kindern und Jugendlichen Die Anwendbarkeit der McDonald-Kriterien bei Kindern und Jugendlichen hängt nach Einschätzung des Panels in erster Linie von der klinischen Präsentation ab: In ca. 80% aller kindlichen Fälle sowie bei nahezu allen betroffenen Jugendlichen stellt ein klassisches klinisch-isoliertes Syndrom die Erstmanifestation der Erkrankung dar. In diesen Fällen wird durch das Panel empfohlen, die revidierten McDonaldKriterien – einschließlich der MAGNIMSbasierten MRT-Kriterien – analog zu Erwachsenen mit einer typischen CIS-Präsentation anzuwenden, da gezeigt wurde, dass gerade junge CIS-Patienten in der Regel eine gleiche oder sogar höhere Läsionslast im Vergleich zu Erwachsenen bei typischer Lokalisierung der Läsionen aufweisen [29]. Auch wenn die Datenlage hierfür schlechter ist, gilt dies nach Einschätzung des Panels auch für spinale Läsionen [28]. Bei Vorliegen einer komplexen klinischen Symptomatik mit multifokalen neurologischen Defiziten und Enzephalopathie hingegen, also einer klinischen Präsentation wie insbesondere bei der monophasischen ADEM, sind die McDonald-Kriterien nach Einschätzung des Panels nicht anwendbar, da insbesondere die MRTDiagnostik keine eindeutige Diskriminierung zwischen beiden Krankheitsentitäten erlaubt. In diesem Fall ist eine sorgfältige Abgrenzung zu einer ADEM erforderlich, soweit dies möglich ist. Konkret bedeutet dies, dass bei einer solchen Erstmanifestation die Diagnose einer kindlichen MS erst im Verlauf, also entweder bei Vorliegen zweier oder mehr nicht-ADEM-typischer klinischer Ereignisse, oder bei Vorliegen einer weiteren nicht-ADEM-typischen klinischen Manifestation sowie im zeitlichen Verlauf neu aufgetretener klinisch stummer T2-Läsionen gestellt werden [9]. Als magnetresonanztomographische Hinweise auf eine kindliche MS-Erstma-

MRT (beliebiger Zeitpunkt): örtliche Dissemination nicht erfüllt

Neues MRT (beliebiger Zeitpunkt); örtliche Dissemination jetzt erfüllt

MRT (beliebiger Zeitpunkt): zeitliche Dissemination nicht erfüllt

MRT (beliebiger Zeitpunkt): zeitliche Dissemination und örtliche Dissemination erfüllt

Neues MRT (beliebiger Zeitpunkt); zeitliche Dissemination jetzt erfüllt

Diagnose MS

örtliche Dissemination ≥ 1 asymptomatische T2-Läsion in mindestens zwei der Regionen: periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal

zeitliche Dissemination 1. gleichzeitiger Nachweis asymptomatischer Gd-anreichernder und nichtanreichernder Läsionen zu einem beliebigen Zeitpunkt 2. eine neue T2/Gd-anreichernde Läsion auf einem Follow-up MRT

Abb. 1 8 Neuer diagnostischer Algorithmus bei Patienten mit klinisch-isoliertem Syndrom und Verdacht auf Multiple Sklerose [17]

nifestation im Gegensatz zu einer ADEM können zusätzlich folgende Befunde gewertet werden: F das häufigere Auftreten von nicht kontrastmittelaufnehmenden T1-hypointensen Läsionen, F der Nachweis von mindestens 2 periventrikulären Läsionen sowie F das Fehlen diffuser Läsionen Diese Hinweise sind jedoch nicht beweisend für eine kindliche MS.

MS in der asiatischen und lateinamerikanischen Bevölkerung Die Diagnosestellung einer MS in der asiatischen Bevölkerung ist insbeson­ dere dann erschwert, wenn eine mit einer Neuromyelitis optica (NMO) verein­bare Symptomatik vorliegt, da diese Differenzialdiagnose gerade bei der asiatischen Bevölkerung aufgrund ihrer deutlich erhöhten Prävalenz eine ganz besondere Rolle spielt. Dies gilt insbesondere bei klinischer Präsentation in Form einer (einseitigen oder beidseitigen) Optikusneuritis oder/und einer transversen Myelitis. Die Unterscheidung zwischen MS und NMO wird hier zusätzlich erschwert, da F auch die NMO einen „schubförmigen“ Verlauf nehmen kann, F auch bei der NMO symptomatische Hirnläsionen vorliegen können und F die klinische Kombination aus Optikusneuritis und Myelitis auch bei der

MS auftreten kann (sog. optikospi­ nale Verlaufsformen der MS). Gerade bei asiatischen Patienten sollte daher großzügig die Indikation zur Bestimmung der Aquaporin-4-Autoantikörper mithilfe eines validierten Assays durchgeführt werden. Allerdings sind nicht bei allen Patienten mit NMO positive Aquaporin-4-Autoantikörper nachweisbar [10, 21]. Die Diagnose einer NMO sollte anhand der revidierten Wingerchuk-Kriterien von 2006 gestellt werden, welche den obligaten Nachweis einer Optikusneuritis, einer akuten Myelitis und mindestens 2 von 3 paraklinischen Kriterien: 1. magnetresonanztomographischer Nachweis einer spinalen Läsion über mindestens 3 Segmente, 2. Fehlen MS-typischer MRTVeränderungen des Gehirns, 3. Nachweis von Aquaporin-4-Autoantikörpern fordern [30]. Erscheint eine NMO aufgrund klinischer bzw. paraklinischer Kriterien unwahrscheinlich und handelt es sich um eine MS-typische Erstmanifestation, sind nach Einschätzung des Panels die aktualisierten McDonald-Kriterien in der asiatischen und lateinamerikanischen Bevölkerung ohne Einschränkungen anwendbar, auch wenn diesbezüglich keine Studiendaten zu den entsprechenden Populationen vorliegen.

Der Nervenarzt 10 · 2011 

| 1307

Aktuelles aus Diagnostik und Therapie Red flags: Jünger als 16, älter als 50, Familienanamnese einer monogenetischen neurologischen Erkrankung, rheumatologische Erkrankung, Kopfschmerzen, epileptischer Anfall, beidseitige Optikusneuritis; mehrsegmentale Myelitis (≥ 3 Segmente)

Klinische Präsentation 1. Klinischer oder anamnestischer 2. schleichend progrediente Krankheitsschub Entwicklung

1Obligate Laboruntersuchungen: CRP, Großes Blutbild, Serumchemie, BZ, Vit. B12, Borrelienserologie, Urinstatus

Labor1, Liquor, VEP, SSEP

cMRT und fakultativ spinales MRT örtliche Dissemination klinisch oder nach MRT erfüllt* zeitliche Dissemination klinisch oder nach MRT erfüllt**

cMRT UND spinales MRT Diagnose PP-MS wenn: Progression über 1 Jahr UND 2 der 3 Kriterien: a) örtl. Dissemination zerebral (≥1 T2Läsion in mind. 1 MS-typischen ZNSAreal*) b) örtl. Dissemination spinal (≥2 T2Läsionen) c) positiver Liquorbefund *symptomatische Hirnstamm-/ spinale Läsionen zählen nicht

Andere Diagnosen ausgeschlossen!

RRMS

PPMS

Fakultative Laboruntersuchungen: Rheumafaktor, Anti-Phospholipid-Ak, LupusAntikoagulans, ANA, ACE, ANCA, ENA, HIVSerologie, HTLV-1-Serologie, Lues-Serologie (TPHA), langkettige Fettsäuren (VLCFA); MethylmalonylAusscheidung im Urin, genetische Diagnostik (CADASIL, SCA, M. Fabry) Liquor: unterstützende Befunde sind: 1.lymphozytäre Pleozytose 2.Nachweis oligoklonaler Banden 3.Intrathekale IgG-Synthese (Reiber-Schema) MRT: T2, Flair, T1 mit und ohne KM * Kriterium der örtlichen Dissemination: 1 T2-Läsion* in mind. 2 von 4 Arealen (infratentoriell, juxtakortikal, periventrikulär, spinal*) * * Kriterium der zeitlichen Dissemination: simultaner Nachweis asymptomatischer Gdanreichernder und -nichtanreichernder Läsionen in einer Untersuchung ODER Nachweis einer neuen T2-Läsion und/oder einer Gdanreichernden Läsion in einem Follow-up-MRT (unabhängig vom zeitlichen Abstand) *symptomatische Hirnstamm-/spinale Läsionen zählen nicht

Abb. 2 8 Praktisches Vorgehen bei Verdacht auf Multiple Sklerose: Empfehlungen in Deutschland

Klinisch stumme inzidentelle MRT-Veränderungen Immer häufiger werden im Rahmen magnetresonanztomographischer Untersuchungen inzidentelle T2-Veränderungen ohne klinisches Korrelat nachgewiesen, welche hinsichtlich ihrer Morphologie und Lokalisation mit dem Vorliegen einer MS vereinbar sind; hierfür wurde in den letzten Jahren der Begriff „radiologischisoliertes Syndrom“ (RIS) vorgeschlagen. Follow-up-Studien zu­folge ­wurde bei einigen dieser Patienten im Verlauf bildgebend eine zeitliche Dissemination und eventuell auch klinisch mit einer MS vereinbare Episoden beobachtet [20]. Insgesamt ist eine solche Konversion in eine klinisch manifeste Erkrankung jedoch selten; daher wird eine solche Diagno­ sestellung bei inzidentellem Nachweis typischer magnetresonanztomographischer Veränderungen in Abwesenheit klinischer Ereignisse, selbst bei zusätzlichem Nachweis pathologischer Befunde in der Li-

1308 | 

Der Nervenarzt 10 · 2011

quordiagnostik oder Elektrophysiologie kritisch gesehen und daher vom Panel nicht empfohlen. Kürzlich wurde gezeigt, dass das Vorliegen spinaler Läsionen eine präferenzielle Disposition zur Konversion in eine klinische MS darstellt [16]. Momentan ist jedoch die Datenlage bei dieser im klinischen Alltag immer häufigeren Konstellation noch zu uneindeutig, um hier klare Empfehlungen zum Vorgehen geben zu können [20].

Fazit Die revidierten McDonald-Kriterien 2010 erleichtern formal die Diagnosestellung einer MS (. Tab. 3). Insbesondere aufgrund der Modifikation der magnetresonanztomographischen Kriterien wird in einigen Fällen eine raschere Diagnosestellung, manchmal durch eine einzige MRTBildgebung, bei gleichbleibender oder sogar verbesserter Spezifität und Sensitivität ermöglicht (. Abb. 1). Intendiert ist durch die Vereinfachung der Kriterien

eine breitere Anwendung auch außerhalb spezialisierter neurologischer Zentren, unter Umständen auch unter Verzicht auf eine serielle Bildgebung (. Abb. 1). Das klinische Stadium eines CIS wird somit immer mehr mit der Diagnose MS verschmelzen. Einschränkend ist zu sagen, dass ­diese neuen Aspekte der revidierten McDonald-Kriterien weiterhin beschränkt sind auf Patienten mit typischer CIS-Präsentation bzw. mit Symptomen, die charakteristisch für eine entzündlich-demyelinisierende ZNS-Erkrankung sind. Bei Kindern und Jugendlichen können die Kriterien – nach sorgfältiger Abgrenzung zur ADEM – ebenfalls angewandt werden. Insbesondere in der asiatischen Bevölkerung ist die Abgrenzung zur NMO essenziell. Unter Berücksichtigung dieser Differenzialdiagnose und MS-typischer Manifestation können die McDonald-Kriterien jedoch auch in der asiatischen und lateinamerikanischen Bevölkerung angewendet werden. Zudem muss betont werden,

dass die Diagnose einer MS immer nur dann gestellt werden kann, wenn andere mögliche Ursachen ausgeschlossen sind oder nicht in Frage kommen. Damit ist eine sorgfältige differenzialdiagnostische Aufarbeitung insbesondere vor Einleitung einer Therapie einer frühzeitig diagnostizierten MS unabdingbar. Die prinzipiell erwünschte Vereinfachung und Beschleunigung der diagnostischen Abläufe birgt auf der anderen ­Seite eine größere Gefahr für Fehldiagnosen in sich. Vor diesem Hintergrund ist die zunehmende Dominanz der magnetresonanztomographischen Kriterien in der aktuellen Revision der McDonald-Kriterien aus unserer Sicht nicht unkritisch. Auch die geringe Bedeutung der Liquordiagnostik ist nach Meinung des Autorenteams nicht unproblematisch, da sie einen wesentlichen Beitrag zur Sicherung der entzündlichen Genese der Erkrankung und zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung anderer Erkrankungen liefert. Daher wird die Liquordiagnostik in jedem Fall weiterhin klar empfohlen. In .  Abb. 2 ist ein Vorschlag zum praktischen Vorgehen bei Verdacht auf MS unter Einbeziehung der neuen Diagno­sekriterien nach Polman et al. [17] dargestellt.

Korrespondenzadresse L. Klotz Klinik für Neurologie – Entzündliche   Erkrankungen des Nervensystems und   Neuroonkologie, Westfälische Wilhelms-  Universität Münster Domagkstr. 13, 48149 Münster [email protected] H. Wiendl Klinik für Neurologie – Entzündliche   Erkrankungen des Nervensystems und   Neuroonkologie, Westfälische Wilhelms-  Universität Münster Domagkstr. 13, 48149 Münster [email protected] Interessenkonflikte.  Die korrespondierenden Autoren weisen auf folgende Beziehungen hin: Alle Autoren sind Mitglied im Krankheitsbezogenem Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS). Das KKNMS ist eines von bundesweit 21 Kompetenznetzen in der Medizin, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert werden. Sie alle verfolgen das Ziel, Forscher zu spezifischen Krankheitsbildern bundesweit und interdisziplinär zusammenzubringen, um den Austausch zwischen Forschung und Patientenversorgung zu verbessern. Aktuell gehören dem KKNMS drei Forschungsverbün-

de an: UNDERSTANDMS, CONTROLMS und CHILDRENMS. Die Geschäftsstelle ist am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München angesiedelt. LK und TK geben an, dass keine Interessenkonflike bestehen. BK erhielt in der Vergangenheit Vertrags- bzw. Beratungshonorare von Bayer, Biogen Idec, Merck-Serono, Novartis, Sanofi Aventis und TEVA Pharmaceuticals. RH erhielt finanzielle Unterstützung für Forschung sowie Honorare für Vortrags- und Beratungstätigkeit von Novartis, Sanofi-Aventis, Teva, Biogen-Idec, Bayer/ Schering und Merck-Serono. RG erhielt finanzielle Unterstützung für Forschung sowie Honorare für Vertrags- bzw. Beratungstätigkeit von Bayer, Biogen Idec, Merck-Serono, Novartis, Sanofi Aventis und TEVA Pharmaceuticals. FZ erhielt finanzielle Unterstützung für Forschung sowie Honorare für Vertrags- bzw. Beratungstätigkeit von Bayer, Biogen Idec, Merck-Serono, Novartis, Sanofi Aventis und TEVA Pharmaceuticals. BH erhielt finanzielle Unterstützung für Forschung sowie Honorare für Vertrags- bzw. Beratungstätigkeit von Bayer, Biogen Idec, Merck-Serono, Novartis, Sanofi Aventis und TEVA Pharmaceuticals. HW erhielt finanzielle Unterstützung für Forschung sowie Honorare für Vertrags- bzw. Beratungstätigkeit von Bayer Healthcare, Biogen Idec/Elan, Sanofi-Aventis, Schering, EMD Serono, Teva Neuroscience, Medac, Lundbeck und NovoNordisk.

Literatur   1. Albertyn C, O’dowd S, Mchugh J et al (2010) Compliance with McDonald criteria and red flag recognition in a general neurology practice in Ireland. Mult Scler 16:678–684   2. Anonymous (2002) MRI predictors of early conversion to clinically definite MS in the CHAMPS placebo group. Neurology 59:998–1005   3. Barkhof F, Filippi M, Miller Dh et al (1997) Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 120(11):2059–2069   4. Barkhof F, Rocca M, Francis G et al (2003) Validation of diagnostic magnetic resonance imaging criteria for multiple sclerosis and response to interferon beta1a. Ann Neurol 53:718–724   5. Dalton CM, Brex PA, Miszkiel KA et al (2002) Application of the new McDonald criteria to patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Ann Neurol 52:47–53   6. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S et al (1988) Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. Neurology 38:1822–1825   7. Frohman EM, Balcer LJ, Calabresi PA (2010) Multiple sclerosis: can retinal imaging accurately detect optic neuritis? Nat Rev Neurol 6:125–126   8. Heun R, Kappos L, Bittkau S et al (1988) Magnetic resonance imaging and early diagnosis of multiple sclerosis. Lancet 2:1202–1203   9. Krupp LB, Banwell B, Tenembaum S (2007) Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology 68:S7– S12 10. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ et al (2004) A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 364:2106–2112 11. Mcdonald WI, Compston A, Edan G et al (2001) Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 50:121–127

12. Mchugh JC, Galvin PL, Murphy RP (2008) Retrospective comparison of the original and revised McDonald criteria in a general neurology practice in Ireland. Mult Scler 14:81–85 13. Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M et al (2008) Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler 14:1157– 1174 14. Montalban X, Sastre-Garriga J, Filippi M et al (2009) Primary progressive multiple sclerosis diagnostic criteria: a reappraisal. Mult Scler 15:1459– 1465 15. Montalban X, Tintore M, Swanton J et al (2010) MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 74:427–434 16. Okuda DT, Mowry EM, Cree BA et al (2011) Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome. Neurology 76:686–692 17. Polman CH, Reingold SC, Banwell B et al (2011) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 69:292–302 18. Polman CH, Reingold SC, Edan G et al (2005) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the „McDonald Criteria“. Ann Neurol 58:840–846 19. Rovira A, Swanton J, Tintore M et al (2009) A single, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch Neurol 66:587–592 20. Sellner J, Schirmer L, Hemmer B et al (2010) The radiologically isolated syndrome: take action when the unexpected is uncovered? J Neurol 257:1602– 1611 21. Smith CH, Waubant E, Langer-Gould A (2009) Absence of neuromyelitis optica IgG antibody in an active relapsing-remitting multiple sclerosis population. J Neuroophthalmol 29:104–106 22. Swanton JK, Fernando K, Dalton CM et al (2006) Modification of MRI criteria for multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77:830–833 23. Swanton JK, Fernando KT, Dalton CM et al (2010) Early MRI in optic neuritis: the risk for clinically definite multiple sclerosis. Mult Scler 16:156–165 24. Swanton JK, Rovira A, Tintore M et al (2007) MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 6:677–686 25. Tas MW, Barkhol F, Van Walderveen MA et al (1995) The effect of gadolinium on the sensitivity and specificity of MR in the initial diagnosis of multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 16:259–264 26. Tintore M, Rovira A, Rio J et al (2003) New diagnostic criteria for multiple sclerosis: application in first demyelinating episode. Neurology 60:27–30 27. Tur C, Tintore M, Rovira A et al (2008) Very early scans for demonstrating dissemination in time in multiple sclerosis. Mult Scler 14:631–635 28. Verhey LH, Branson HM, Makhija M et al (2010) Magnetic resonance imaging features of the spinal cord in pediatric multiple sclerosis: a preliminary study. Neuroradiology 52:1153–1162 29. Waubant E, Chabas D, Okuda DT et al (2009) Difference in disease burden and activity in pediatric patients on brain magnetic resonance imaging at time of multiple sclerosis onset vs adults. Arch Neurol 66:967–971 30. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ et al (2006) Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 66:1485–1489

Der Nervenarzt 10 · 2011 

| 1309