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Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms Jutta Auberger & Christian Straka; Abteilung für Hämatologie & Onkologie, Schön Klinik Starnberger See, Berg

Das multiple Myelom (MM) gehört zu den malignen lymphoproliferativen Erkrankungen der B-ZellReihe und ist durch die Vermehrung monoklonaler Plasmazellen gekennzeichnet. Es zählt zu den häufigsten hämatologischen Systemerkrankungen mit einer Inzidenz von etwa 4/100000 mit einer altersabhängigen Zunahme auf 4% pro Jahr bei den über 85-jährigen [1]. Die früher gebräuchliche Bezeichnung „Plasmozytom“ sollte aufgrund des unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbildes und des meist differenten Therapieansatzes dem solitären und extramedullären Plasmazelltumor vorbehalten sein. Die wesentlichen klinischen Symptome sind durch Anämie, Osteolysen und/oder Frakturen, Schädigungen der Niere mit Funktionseinschränkungen, sowie Störungen des Immunsystems mit Infektanfälligkeit begründet. Seltener können spezifische Symptome, die durch eine Hyperkalzämie, eine Amyloidose oder ein Hyperviskositätssyndrom bedingt sind, auftreten [2].

Diagnostik Die Diagnose eines MM wird laborchemisch durch den Nachweis des monoklonalen M-Proteins im Serum und/oder Urin mittels Elektrophorese, Immunfixation und freier Leichtketten-Ratio, sowie bioptisch anhand einer monoklonalen Plasmazellvermehrung im Knochenmark gestellt. Labortechnisch sind routinemäßig zur Diagnosestellung folgende Untersuchungen erforderlich: -– Blutbild mit Differentialblutbild, Laborchemie mit Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, LDH, Elektrolyte inklusive Calcium und Phosphat, Gesamteiweiß, CRP, ß2-Mikroglobulin, Serum- und Harnimmunelektophorese, freie Leichtketten, Immunglobuline quantitativ, Kreatinin-Clearance, Urinstatus mit Bestimmung der Eiweißausscheidung über 24 Stunden und Harneiweißelektrophorese. -– Zytogenetik: Fluoreszenz in vitro Hybridisierung (FISH). Bei V.a. AL Amyloidose sind desweiteren ggf. Rektum-, Haut,- Nieren- oder Mundschleimhautbiopsien mit Kongorotfärbung erforderlich. Für die radiologische Diagnostik stehen zum Ausschluss von Osteolysen bzw. einer Frakturgefährdung mehrere Methoden zur Verfügung. Die Ganzkörper-Computertomographie (CT) in „Low dose Technik“ ist dem

konventionellen Skelettstatus nach „Pariser Schema“ hinsichtlich Sensitivität und Spezifität bei annähernd gleicher Strahlendosis deutlich überlegen und stellt, sofern verfügbar, den Goldstandard in der bildgebenden Diagnostik dar. Die Positronenemissionstomographie (PET) und die Magnetresonanztomographie (MRT) kommen insbesondere zum Nachweis einer extramedullären Beteiligung zum Einsatz und können durchaus hilfreich sein, stellen aber keine Standarduntersuchungsmethoden dar. Bei Diagnosestellung eines Multiplen Myeloms ist nicht in jedem Fall eine Therapieindikation gegeben. Diese wird erst beim Vorhandensein von MM-bedingten Endorganschäden und Erfüllung der sogenannten CRAB-Kriterien sowie ggf. bei Vorliegen von ausgewählten Biomarkern gestellt ( Tab. 1). Vom symptomatischen MM abzugrenzen sind das asymptomatische MM (smoldering multiple myeloma, SMM) und die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS),

Calcium Renal Anemia Bone Andere

die durch den Nachweis des monoklonalen M-Proteins von maximal 3g/dl bei weniger als 10% Plasmazellen im Knochenmark und fehlenden Endorganschäden definiert ist. Ist der Nachweis des M-Proteins trotz Endorganschäden und >10% Plasmazellen im Knochenmark weder im Serum noch im Urin möglich, spricht man von einem asekretorischen MM ( Tab. 2).

Stadieneinteilung und Prognose Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem International Staging System (ISS), das die ursprüngliche Kategorisierung nach Salmon und Durie ablöste [2]. Das ISS basiert auf den beiden weitestgehend verfügbaren Prognosefaktoren Albumin und ß-2-Mikroglobulin. Unlängst wurde eine revidierte Version, der R-ISS publiziert [3]. Dieser wurde auf Basis einer Analyse von 3.060 Patienten mit neu diagnostiziertem MM, die in eine von 11 internationalen Studien eingeschlossen wurden, erstellt. Die Behandlung der Patienten schloss hierbei bereits neue

Calcium > 2,65 mmol/l (oder > 0,25 mmol/l über oberem Normwert) Kreatinin > 2,0 mg/dl (Myelombedingt) Hämoglobin < 10 g/dl (oder 2 g/dl unter unterem Normwert) Osteolysen und Osteoporose mit Kompressionsfraktur Rezidivierende Infekte, Amyloidose, Symptomatische Hyperviskosität

Tab. 1. Myelomspezifische Endorganschäden. Definition der CRAB-Kriterien.

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MGUS • M-Protein < 3 g/dl • Klonale KM-Plasmazellen von < 10 % • Keine „myelom-definierenden“ Phänomene

Schwelendes Myelom • M-Protein ≥ 3 g/dl (Serum) oder ≥ 500 mg/24 h (Urin) • Klonale KM-Plasmazellen ≥ 10 % – 60 % • Keine „myelom-definierenden“ Phänomene

Multiples Myelom • Zugrundeliegende Plasmazellerkrankung und mind. ein „myelom-definierendes” Phänomen •  1 CRAB-Kriterium • Klonale KM-Plasmazellen  60 % • Serum-Leichtkettenquotient  100 •  1 MRI focal lesion

Tab 2. Diagnosekriterien von MGUS, SMM und MM [nach Rajkumar et al. Lancet Oncol 2014]

Substanzen, wie Immunmodulatoren (IMIDs), oder Proteasominhibitoren ein, knapp zwei Drittel der Patienten unterzogen sich auch einer autologen Stammzelltransplantation (ASZT). Beim R-ISS fließen zusätzlich zu ß-2Mikroglobulin und Albumin auch LDH und Zytogenetik als Prognosefaktoren in den Score ein ( Tab. 3). Das erwartete Gesamtüberleben für Patienten im R-ISS Stadium I beträgt nach fünf Jahren 82%, im Stadium II 62% und im Stadium III nur noch 40% ( Abb. 1). Eine Aussage hinsichtlich der Therapiebedürftigkeit ist jedoch auch anhand des R- ISS nicht zu treffen. Zur Abschätzung der Prognose sind zahlreiche weitere Risikofaktoren bekannt. Hierzu zählen neben laborchemischen Parametern wie CRP, LDH, ß-2-Mikroglobulin und Albumin auch patientenspezifische Risikofaktoren, wie Alter, KarnofskyPerformance-Index und Komorbiditäten. Das Vorliegen einer Plasmazellleukämie und ein hoher Grad der Knochenmarkinfiltration durch maligne Plasmazellen definieren ebenfalls eine schlechte Prognose. Insbesondere die Berücksichtigung zytogenetischer Aberrationen zur Einschätzung der Prognose ist elementar. Die in der Fluoreszenz in vitro Hybridisierung (FISH) identifizierte Translokationen t(14;16), t(14;20) und die Deletion 17p (kodiert für p53) sind mit einer inversen Prognose vergesellschaftet. Patienten mit Translokation t(4;14) oder einer Monosomie/ Deletion 13 haben ein in-

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termediäres Risikoprofil und Patienten, deren Chromosomenanalyse weder dem Hochrisiko- noch dem Intermediärbereich zuzuordnen sind, werden der Standardrisikogruppe zugeordnet [4,5].

Therapie Liegen Endorganschäden vor und sind damit die CRAB-Kriterien erfüllt ( Tab. 1), ist eine systemische Behandlung des MM indiziert. Alternativ kann eine Therapie auch bei vorhandenen speziellen Biomarkern in Erwägung gezogen werden. Die Wahl der Behandlungsstrategie hängt neben dem Allgemeinzustand des Patienten und der zytogenetischen Risikokategorie auch vom Alter ab. Die Behandlung mit Zytostatika kann entweder ausschließlich im Rahmen einer herkömmlichen (konventionellen) Chemotherapie oder mittels Hochdosis-Chemotherapie (HD) mit autologer Stammzelltransplantation (ASZT) erfolgen. Die Entscheidung, ob herkömmlich oder hochdosiert chemotherapiert werden kann, muss frühzeitig getroffen werden, da nach einer konventionellen ChemoStadium Albumin (g/dl)

therapie – insbesondere mit Melphalan oder Nitrosoharnstoffen – nicht mehr ausreichend Stammzellen für eine Transplantation gewonnen werden können. Ebenso ist auch die Notwendigkeit einer Radiotherapie in Hinsicht auf die Stammzellgewinnung strengstens zu überprüfen. Optimal ist bei transplantationsfähigen Patienten die Miteinbeziehung des Transplantationszentrums bei der Wahl des initialen Therapieregimes. Eine obere Altersgrenze für die Indikation zur Hochdosistherapie ist schwer zu definieren [6,7]. Für Patienten unter 70- (75) Jahren ohne zusätzliche schwerwiegende Organschädigungen gilt heute primär die Induktionstherapie gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation als Methode der Wahl. Hierdurch können bei den meisten Patienten eine langanhaltende Remission mit Lebensverlängerung unter Erhaltung der Lebensqualität erzielt werden – und unter Einsatz der neueren Substanzen mittlerweile auch Langzeitremissionen in ca. 35% der Patienten [8]. Therapie bei transplantationsfähigen Patienten Induktionstherapie und Stammzellmobilisierung Bei Vorliegen einer Therapieindikation wird eine sogenannte Induktionstherapie eingeleitet. Diese Therapie hat das Ziel, möglichst bereits vor autologer Stammzelltransplantation zumindest eine partielle Remission (PR), besser eine sehr gute partielle Remission (VGPR) oder sogar kom-

Serumwert ß-2Mikroglobulin (mg/L)

I

≥ 3.5

< 3.5

II

< 3.5

> 3.5 – < 5.5

III

> 5.5

* Mittels FISH

Tab. 3: Revised International Staging System (R-ISS) [3].

LDH normal

Zytogenetik* Keine del(17p), t(4;14), or t(14;16) Nicht Stadium II oder III

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nicht durchgeführt werden [13]. Generell 1.0 sollte der Abstand zwischen der Induktions0.8 therapie (insbesondere bei IMIDs) und der Stammzellsammlung 0.6 mindestens zwei, aber nicht mehr als acht Wo0.4 chen betragen [14¸15]. Mögliche Wege zur Median OS Stammzellmobilisie0.2 R-ISS I NR rung sind: R-ISS II 83 months R-ISS III 43 months -– eine alleinige Simu0 lation mittels Granu0 12 24 36 48 60 72 Time (months) lozytenwachstumsfaktor (Granulocyte Abb. 1: Gesamtüberleben nach Revised International StaColony Stimulating ging System (R-ISS) [3]. Factor, G-CSF +/- Plerixafor (CXCR4-Inhibitor), -– Mobilisierung mittels Chemothehandlungsassoziierte Mortalität bei rapie (z.B. Cyclophosphamid +/unter 2%, [16]. Zahlreiche, randomiEtoposid, Vinorelbin) gefolgt von sierte Studien zeigen ein überlegenes Stimulation mit G-CSF, Rezidivfreies – und Gesamtüberleben – Mobilisierung mittels Chemothegegenüber einer alleinigen Behandrapie +/- G-CSF + Plerixafor (meist lung mit konventioneller Chemotheintensiv vorbehandelte Patienten). rapie, auch nach der Implementierung der neueren Substanzen [17-22]. Hochdosischemotherapie und Einige randomisierte Studien haben autologe Stammzelltransplantation desweiteren den Stellenwert einer Für transplantierbare Patienten bis zweiten (Tandem-) Hochdosistherazum ca. 75. Lebensjahr ist eine Hochpie mit ASZT gegenüber einer einzeldosischemotherapie (HDT) mit Melnen ASZT untersucht. Hierbei konnphalan gefolgt von einer autologen ten, teils in Subgruppenanalysen, Stammzelltransplantation obligat. Vorteile für diejenigen Patienten geFür die primäre HDT mit anschließenzeigt werden, die nicht zumindest eider ASZT konnte ein deutlich verbesne VGPR nach der ersten ASZT erziesertes progressionsfreies Überleben, len konnten [23,24,25]. Insbesondesowie eine verbesserte Lebensqualire Patienten mit zytogenetischer tät gegenüber der Transplantation im Hochrisikokonstellation (del17p; Rezidiv gezeigt werden [13]. Entt(4;14)) scheinen von einer zweiten scheidend ist die Verbesserung der ASZT zu profitieren. Ergebnisse einer Prognose der Patienten durch eine großen randomisierten Studie zeigVertiefung der Remission. ten weiterhin einen klaren Vorteil der Die verabreichte intravenöse MelphaTandem-ASZT hinsichtlich des Gelan-Dosis reicht hier von altersadapsamtüberlebens und des rezidivfreien tierten 140mg/m2 Körperoberfläche Überlebens gegenüber einer einfa(KOF) (meist > 60 Jahre) bis zur Stanchen ASZT [24,25]. Gerade wenn die darddosis von 200mg/m2 KOF. Durch erste Hochdosischemotherapie mit eidieses Procedere kann in ca. 40% der ner altersadaptierten Melphalan DoPatienten eine CR erreicht werden. sierung (140/m2 KOF) durchgeführt Die Aplasiedauer liegt bei durchwurde, erscheint eine Tandem-ASZT schnittlich ca. 8-10 Tagen, die besinnvoll. Alle Patienten mit einer IndiOverall survival (probability)

plette Remission (CR) zu erzielen. Patienten, die bereits vor ASZT eine CR erreichen, zeigen ein verlängertes progressionsfreies Überleben, sowie ein verbessertes Gesamtüberlebens und profitieren somit besonders von diesem Therapieansatz. [8]. Die Induktionstherapie wird in der Regel über 3-4 Zyklen durchgeführt. Dies dient einerseits der Minimierung möglicher unerwünschter Nebenwirkungen, andererseits soll eine anschließende Gewinnung von Stammzellen nicht gefährdet werden. In die Wahl des Therapieregimes sollten etwaige Komorbiditäten, wie Polyneuropathien (Cave: Proteasominhibitoren), venöse Thrombembolien (Cave: Thalidomid, immunmodulatorische Substanzen = IMIDs) oder eine Herzinsuffizienz (Cave: Anthrazykline) ebenso einfließen, wie genetische Risikokonstellationen. So können prognostisch ungünstige zytogenetische Aberrationen durch die Wahl der Induktionstherapie abgemildert werden [9,10]. Die derzeitigen Studienergebnisse untermauern die Wahl einer Induktionstherapie mit einer DreierKombination unter Beinhaltung neuerer Substanzen, um ein bestmögliches Therapieansprechen zu erreichen. Werden hierbei innerhalb dieser Kombinationen ein oder zwei neuere Substanzen eingeschlossen, z.B. Thalidomid und Bortezomib, (VTD), Lenalidomid und Bortezomib (VRD) oder Bortezomib und Cyclophosphamid (VCD), kann eine optimale Aktivität der Induktionstherapie erzielt und eine Mobilisierungschemotherapie zur Stammzellgewinnung angeschlossen werden [11,12]. Patienten, die eine progrediente Erkrankung aufweisen, sollten eine alternative Re-Induktionstherapie erhalten, die zumindest eine stabile Erkrankung induziert, um anschließend Stammzellen gewinnen zu können. Eine Stammzellmobilisierung und ASZT in der progredienten Erkrankung sollte aufgrund des geringen Benefits der Patienten in diesem Setting

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kation zu einer Tandemhochdosischemotherapie sollten diese innerhalb von maximal sechs Monaten nach der ersten ASZT erhalten. Allogene Stammzelltransplantation Die allogene Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom stellt weiterhin keine Standardbehandlungsmethode dar. Obwohl diese Prozedur bislang möglicherweise der einzige, kurative Ansatz war, ist sie bei myeloablativer Konditionierung mit einer unakzeptabel hohen behandlungsassoziierten Mortalität (TRM) von bis zu 30% verbunden [26]. Seit Etablierung der Konditionierungstherapie in reduzierter Intensität konnte die unmittelbare TRM zwar auf unter 10% gesenkt werden, jedoch stieg hierdurch die Rezidivrate deutlich an. Dennoch wurden einerseits dauerhafte komplette Remissionen in bis zu 30% der Patienten erreicht, die Lebensqualität war aber aufgrund chronischer Spenderzellreaktionen (GVHD) in nicht hinnehmbarem Ausmaß eingeschränkt. Bei Patienten, die eine zytogenetische Hochrisikokonstellation aufweisen (insbesondere eine Deletion 17p), oder initial eine extramedulläre Erkrankung oder eine Plasmazellleukämie aufweisen, sollte jedoch eine primäre allogene Stammzelltransplantation im Rahmen klinischer Studien an einem erfahrenen Transplantationszentrum erwogen werden. Die Identifizierung des geeigneten Patientenkollektivs für die allogene Stammzelltransplantation ist aktuell Gegenstand randomisierter Studien. Konsolidierungs- / Erhaltungstherapie nach ASZT Nachdem bislang die meisten Patienten nach ASZT im Verlauf der Zeit ein Rezidiv erleiden, wurde die Rolle der Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie nach ASZT in verschiedenen Studien evaluiert. Die Therapie mit biologischen und chemotherapeutischen Substanzen hat zum Ziel, einen et-

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waig verbliebenen malignen Klon nach ASZT zu kontrollieren oder sogar zu eliminieren. Die Erhaltungstherapie soll eine Progression der Erkrankung mittels nebenwirkungsarmer Substanzen möglichst verhindern. Im Unterschied dazu spricht man bei der Gabe eines Medikamentes über eine definierte Zeitspanne von einer Konsolidierungstherapie, die zur Verbesserung eines bereits erzielten Ansprechens eingesetzt wird. Die Datenlage zur Konsolidierungstherapie nach ASZT ist nach wie vor limitiert. Eine gemeinsame Auswertung der Ergebnisse zweier großer randomisierter Studien der DSMM zeigte eine höhere Rate an sehr guten partiellen Remissionen sowie ein verlängertes PFS bei Patienten, die nach ASZT eine Konsolidierungstherapie mit Bortezomib über 4 Zyklen erhielten [27]. Von diesem Ansatz profitierten besonders Patienten mit Hochrisikozytogenetik. Sowohl Konsolidierungs-, als auch Erhaltungstherapie können das PFS verlängern, der Einfluss auf das Gesamtüberleben bleibt jedoch Gegenstand von Diskussionen. Die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, Bortezomib und Thalidomid, auch in Kombination, wurde in Studien untersucht. Ein klarer Vorteil bzgl. des Gesamtüberlebens konnte bislang aber nicht nachgewiesen werden. Studien bzgl. einer Bortezomib-haltigen Erhaltungstherapie bei Patienten mit Hochrisikokonstellation, konnten jedoch einen klinisch relevanten Überlebensvorteil zeigen [28,29]. Eine Erhaltungstherapie sollte jedenfalls bei Patienten mit zytogenetischer Hochrisikokonstellation und solchen, die nicht mindestens eine VGPR nach ASZT erreichen, in Betracht gezogen werden. Therapie bei nicht transplantationsfähigen Patienten Das mediane Alter bei Neudiagnose eines MM liegt bei 72 Jahren, zwei

Drittel der Patienten sind älter als 65 Jahre. Aufgrund der zugrundeliegenden Variabilität des Allgemeinzustandes innerhalb dieser Altersgruppe muss die Bewertung bzgl. der geeigneten Therapieform sehr gewissenhaft erfolgen. Durch mehrere, prospektiv randomisierte Studien wurde für Patienten, die aufgrund ihres biologischen Alters und/oder bestehender Komorbiditäten nicht transplantierbar waren, eine Kombination aus Melphalan plus Prednison (MP) plus einer der neueren Substanzen: Melphalan + Prednison + Bortezomib (VMP) oder Melphalan + Prednison + Thalidomid (MPT) als Standardtherapie definiert [30-34]. Ein retrospektiver Vergleich von MPT versus VMP ergab eine Überlegenheit von VMP für Patienten < 75 Jahre hinsichtlich Ansprechraten, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben [35]. Während jeder Therapie mit Bortezomib sollte vom behandelnden Arzt eine HerpesZoster Prophylaxe mit Aciclovir oder vergleichbaren Virustatika verordnet werden, um eine Herpes Zoster-Reaktivierung (44% in der VISTA- Studie) zu vermeiden [35]. Die ursprünglich beschriebenen hohen, durch intravenös verabfolgtes Bortezomib verursachten, Polyneuropathieraten konnten durch den Wechsel auf subkutane (s.c.) Applikation deutlich verringert werden (niedrigere Serumspitzenspiegel). Bei weniger fitten Patienten kann auch eine Zweierkombination mit VP oder VD in Erwägung gezogen werden, die in Studien den genannten Dreierkombinationen nicht unterlegen waren. Dexamethason sollte bei Patienten (>70-75 Jahre) von 40mg wöchentlich auf 20mg reduziert werden, ebenso ist bei diesen Patienten auf eine Dosisreduktion von Thalidomid von 100mg auf 50mg täglich zu achten. Auch sollte dem Behandler präsent sein, dass bei Hochrisikozytogenetik eine Behandlung mit Thalidomid keine gute Wirksamkeit zeigt.

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Eine orale Kombination der neueren immunmodulatorischen Substanz (IMID) Lenalidomid mit Dexamethason ist aufgrund der guten Verträglichkeit ebenfalls eine valide Option für ältere, nicht transplantable Patienten. Diese wird bei gutem Ansprechen basierend auf den Ergebnissen der FIRST-Studie, möglichst bis zum Progress oder bis zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen verabreicht. Die Dreierkombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison (MPR) zeigte eine schlechte Verträglichkeit mit häufigen Behandlungsabbrüchen bei älteren Patienten [37]. Lenalidomid und Thalidomid erhöhen das Risiko von venösen Thrombembolien (VTE), weshalb während der Behandlung eine adäquate Thromboseprophylaxe erfolgen muss. Je nach Anzahl der vorliegenden Risikofaktoren (RF) für die Entwicklung einer VTE erfolgt eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure (< 1 RF, meist 100mg peroral), oder mit niedermolekularem Heparin (> 1 RF, körpergewichtsadaptiert) [38]. Mögliche Substanzen für eine Erhaltungstherapie bei nicht transplantierbaren Patienten sind Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib, für die positive Studienergebnisse hinsichtlich des PFS vorliegen [39,40]. Hinsichtlich des Effektes auf das Gesamtüberleben bestehen bei zum Teil erheblichen Toxizitäten hingegen uneinheitliche Aussagen. Derzeit kann somit keine eindeutige Empfehlung für eine Erhaltungstherapie ausgesprochen werden. Es gilt jedoch bei zytogenetischer Hochrisikokonstellation die Option einer Erhaltungstherapie mit Bortezomib individuell zu prüfen, nachdem hierzu ein positiver Effekt auf das Gesamtüberleben gezeigt werden konnte [41,42].

schen Faktoren kann für jüngere und fitte Patienten eine aggressivere Behandlung mit dem Ziel einer (weiteren) Hochdosischemotherapie und ASZT unter Einbeziehung der neueren Substanzen in Betracht gezogen werden. Bei älteren Patienten können meist ebenfalls die neueren Therapeutika, ggf. in Kombination mit klassischen Zytostatika, eingesetzt werden. Abhängig vom Nebenwirkungsprofil eignen sich für Patienten mit prä-existenten Polyneuropathiebeschwerden eher Lenalidomid-basierte Protokolle, bei Nierenfunktionseinschränkungen wird eher auf Bortezomib-basierte Regime und bei einer Panzytopenie ggf. eher auf eine Thalidomid-basierte Therapie zurückgegriffen, wobei unter engmaschigem Monitoring des Blutbildes auch myelosuppressivere Medikamente zum Einsatz kommen können. Generell kann bei Patienten, die bereits eine Therapie mit neueren Substanzen erhalten haben und ein längeres Ansprechen ohne wesentliche Toxizitäten erreichen konnten, eine Re-Induktion mittels derselben Substanzen unternommen werden. Auch ein Substanzklassenwechsel ist, sofern initial wesentliche Toxizitäten aufgetreten sind oder nur ungenügende Remissionstiefe oder -Dauer erzielt werden konnte, eine valide Option. So kann beispielsweise bei ursprünglich wirksamer Bortezomibhaltiger Initialtherapie im Rezidiv eine erneute Therapie mit diesem Medikament (oder alternativem Proteasominhibitor) eingeleitet werden und ein adäquates Ansprechen erwartet werden. Die bewährten Medikamente der Initialtherapie kommen auch im Rezidiv zum Einsatz, wobei heutzutage meist neue Substanzen in Kombination verabreicht werden.

Rezidivtherapie

Neue Therapieoptionen bei Rezidiv / refraktärer Erkrankung

Bei ca. 95% der Patienten mit MM kommt es im Verlauf zu einem Rezidiv. Abhängig von patientenspezifi-

Mit Pomalidomid und Carfilzomib stehen seit neuestem sehr potente Therapieoptionen auch jenen Patien-

ten zur Verfügung, die aufgrund einsetzender Refraktärität auf IMIDs und Bortezomib eine sehr ungünstige Prognose aufweisen. Proteasominhibitoren-basierte Therapie Carfilzomib, wie Bortezomib ebenfalls ein Proteasominhibitor (PI), wurde 2016 in Europa zugelassen, nachdem es in einer randomisierten Phase III Studie in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (KRd) bei Patienten, die mindestens eine Vortherapie erhalten hatten, ein verbessertes PFS im Vergleich zu einer Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) allein zeigen konnte [43]. Auch die Beantragung der Zulassung in alleiniger Kombination mit Dexamethason aufgrund des besseren PFS in der ENDEAVOR Studie (vs. Bortezomib/ Dexamethason) ist geplant [44]. Hauptnebenwirkung war in beiden Studien eine Hämatotoxizität, gefolgt von pneumonischen Infiltraten in 8%. Auch die kardiale Toxizität von Carfilzomib muss berücksichtigt werden. Ein weiterer Proteamsominhibitor, Ixazomib, zeigte u.a. in einer multizentrischen Phase III Studie in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) gute Aktivität [45]. Eingeschlossen wurden auch hier Patienten, die Lenalidomid und/oder Bortezomib bereits innerhalb der Vortherapie erhalten hatten. Die Therapie wurde bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität fortgeführt. Das Gesamtansprechen war für Ixazomib im Vergleich zu Ld verbessert (78% vs. 72%), ebenso die CR Rate (12% vs. 7%). Bezüglich des Gesamtüberlebens liegen noch keine Daten vor, jedoch ist anzumerken, dass Ixazomib als bislang einziger oraler PI eine elegante Therapieoption im ambulanten Setting darstellt. Immunmodulatoren (IMID)-basierte Therapie Ebenso vielversprechend sind die Ergebnisse der Phase III Studie bei auf

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IMID- und Bortezomib-refraktären Patienten, die zur Zulassung von Pomalidomid führte [46]. Auch Patienten mit zytogenetischem Hochrisikoprofil (del17p, t (4;14)) profitierten von dieser Therapie [47]. Monoklonale Antikörper Daratumumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenantigen CD38, das stark auf Myelomzellen exprimiert wird. Er wurde in den USA für MM-Patienten zugelassen, die mindestens 3 Vortherapien erhalten haben, die einen PI und ein IMID beinhalteten, oder auf beide Substanzklassen refraktär waren. In einer internationalen Phase II Studie bei massiv vorbehandelten Patienten konnte ein Gesamtansprechen von 29 % mit einer Dauer von im Median einem Monat bis zum ersten Ansprechen erzielt werden [48]. Das mediane progressionsfreie- und Gesamtüberleben lag bei 3,7 bzw. 17,5 Monaten. Als vielversprechender Kombinationspartner in der Rezidivtherapie gilt auch der neu zugelassenen AntiSLAM 7 (signaling lymphocytic activation molecule)-Antikörper Elotuzumab. Er aktiviert über die Bindung an SLAM7 direkt die natürlichen Killerzellen und fördert eine Antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität. In einer randomisierten Phase III Studie zeigte Elotuzumab / Lenalidomid / Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid/ Dexamethason eine deutlich verbesserte PFS-Rate (nach 2 Jahren 41 % vs. 27 %), das Gesamtansprechen betrug 79 % vs. 66 % bei guter Verträglichkeit [49]. Histon-Deacetylase Inhibitor (HIDAC)- basierte Therapie Panobinostat ist ein in der EU ab der Drittlinienbehandlung (nach IMID und PI) zugelassener Histon-Deacetylase-Inhibitor, der seine Aktivität in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason demonstriert hat [50].

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Supportive Therapie Patienten mit einer oder mehreren Knochenläsionen oder einer evidenten Osteopenie sollten eine Therapie mit Bisphosphonaten erhalten. Dadurch kann das Auftreten skelettaler Ereignisse signifikant gesenkt werden. Diese sollte auch bei Erreichen einer kompletten Remission mindestens über zwei Jahre verbreicht werden. Als zeitlicher Abstand zwischen den Infusionen wird etwa vier Wochen empfohlen. Myelompatienten sollten bei einer Infektion raschest möglich eine empirische, antibiotische Therapie, z. B. mit einem Chinolon oder Penicillin-Clavulansäure, erhalten. Einige Zentren verabreichen zu Beginn der Initialtherapie bei älteren Patienten eine zeitlich begrenzte antibiotische Prophylaxe, wofür aber keine ausreichende Datenlage existiert. Über die Sinnhaftigkeit von Impfungen, insbesondere gegen Influenza und Pneumokokken muss von den behandelnden Zentren je nach Alter, Therapiestand und somit zu erwartender Impfantwort entschieden werden. Vor Beginn einer Bortezomib-haltigen Therapie sollten Patienten darauf hingewiesen werden, möglichst grünen Tee sowie hochdosiertes Vitamin C zu vermeiden. Für beide Substanzen konnte gezeigt werden, dass sie die antitumorale Aktivität von Bortezomib inhibieren [51,52]. Etwaige, für die Patienten unangenehme und bisweilen schmerzhafte erythematöse Läsionen durch die s.c.-Gabe können durch topische Anwendung von Nachtkerzenöl deutlich abgemildert werden [36]. Während jeder Therapie mit Bortezomib sollte vom behandelnden Arzt eine Herpes-Zoster Prophylaxe mit Aciclovir oder vergleichbaren Virustatika verordnet werden, um das Risiko für eine VirusReaktivierung zu minimieren [35]. Eine adäquate Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder Acetylsalicysäure (je nach Risikofak-

toren) während der Therapie mit Lenalidomid und Thalidomid ist obligat [38].

Fazit Die Therapielandschaft in der Behandlung des Multiplen Myeloms hat sich in jüngster Zeit durch die Implementierung neuerer Substanzen wie IMIDs, Proteasominhibitoren, HIDACs und monoklonalen Antikörper deutlich weiterentwickelt. Die autologe Stammzelltransplantation konnte ihren Stellenwert bislang weiter festigen und bleibt zentraler Bestandteil der Therapie des jüngeren und älteren fitten Patienten. Auch bei älteren/ nicht fitten Patienten hat die Erweiterung des therapeutischen Armamentariums sowie dessen Einsatz in geeigneten Kombinationen das progressionsfreie- wie auch das Gesamtüberleben der Patienten bereits verbessern können. Die Erforschung neuer Substanzklassen und deren Einsatz entsprechend individueller Risikofaktoren lässt darauf hoffen, in Zukunft die Prognose dieser Erkrankung weiter zu verbessern.

Korrespondenzadresse: Priv.-Doz. Dr. med. Jutta Auberger Schön Klinik Starnberger See Münchner Straße 23-29 82335 Berg Tel.: +49 8151 17-529; Fax.: +49 8151 17-411 [email protected] Literatur: www.onkologie-heute.info

Priv.-Doz. Dr. med. Jutta Auberger Schön Klinik Starnberger See , Berg