Zugelassene Medikamente bei der Multiplen Sklerose: Was gibt es Neues? Prof. Dr. med. Ricarda Diem Neurologische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg

Therapie der MS: neue Ziele klinische Kriterien keine Behinderungszunahme

keine Schübe

NEDA* keine Kontrastmittelaufnehmenden Läsionen im MRT

keine neuen Läsionen im MRT

MRT-Kriterien

*NEDA = no evidence of disease activity

Einführung neuer MS-Therapien in der EU

Therapieziele

Neue Therapien – neue Ziele

Schubrate 1993 MRT-LäsionsAktivität EDSS* 1996 1983

1983

MSFC 2000

Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität 2009

1994

1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 Dimethylfumarat subkutanes Glatiramer subkutanes Natalizumab pegyliertes azetat Interferon β-1b Interferon 2006 Fingolimod Interferon β -1a β-1a 2001 1995 Ocrelizumab 2010 2014 1998 2017 IntraAlemtuzumab muskuläres Teriflunomid Daclizumab Interferon β2013 2016 Mitoxantron 1a 2000 1997

*EDSS = Score von 0-10, der das Maß an neurologischer Beeinträchtigung angibt *MSFC = Weiterentwicklung/Verbesserung des EDSS

Therapie der MS: Risiko-Nutzen-Abwägung

Nutzen/Risiko-Abwägung

Krankheitsaktivität

Sicherheit

Wirksamkeit

neue Medikamente

Einführung neuer MS-Therapien in der EU

Therapieziele

Vorstellung neuer Therapien

Schubrate 1993 MRT-LäsionsAktivität EDSS* 1996 1983

1983

MSFC 2000

Frei von messbarer klinischer und MRT-Aktivität 2009

1994

1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 Dimethylfumarat subkutanes Glatiramer subkutanes Natalizumab 2014 Interferon azetat Interferon β-1b 2006 pegyliertes Fingolimod β-1a 2001 1995 Interferon β -1a Ocrelizumab 2010 1998 2014 2017 IntraAlemtuzumab muskuläres Teriflunomid Daclizumab Interferon β2013 2016 Mitoxantron 1a 2000 1997

*EDSS = Score von 0-10, der das Maß an neurologischer Beeinträchtigung angibt *MSFC = Weiterentwicklung/Verbesserung des EDSS

Wirkstoffe und Handelsnamen Wirkstoff

Handelsname

Alemtuzumab

Lemtrada®

Daclizumab

Zinbryta®

Dimethylfumarat

Tecfidera®

pegyliertes Interferon-beta

Plegridy®

Teriflunomid

Aubagio®

Wie sind die neuen Medikamente einzuordnen?

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Wie sind die neuen Medikamente einzuordnen?

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Teriflunomid (Aubagio®): Steckbrief Art der Substanz

Hemmer eines Enzymes, welches für den Aufbau der

Darreichungsform und Dosis

Filmtablette, 14 mg; Tagesdosis: 1 Tablette

Wirkmechanismus

hemmt die Teilung aktivierter weißer Blutkörperchen

Achtung

sichere Verhütung zwingend notwendig

DNA und damit für die Teilung von Zellen verantwortlich ist

„immunsuppressiv“

gleichzeitige Einnahme anderer immunhemmender Therapien streng verboten

Teriflunomid (Aubagio®): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen?

Einschlusskriterien (u.a.)

Ausschlusskriterien (u.a.)



 

 

Patienten mit schubförmiger MS im Alter zwischen 18-55 Jahren EDSS ≤ 5,5 ≥ 1 Schub im letzten Jahr oder ≥ 2 Schübe in den letzten beiden Jahren

O’Connor et al., N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1293-303.

 

Schwere andere Erkrankung Signifikant eingeschränkte Knochenmarksfunktion Schwangere oder stillende Frauen Behandlung mit einer erkrankungsmodulierenden oder immunsuppressiven Therapie in den vergangenen 3-6 Monaten.

Teriflunomid (Aubagio®): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Zuteilung nach dem Zufallsprinzip (n=1088) Teriflunomid 7 mg

Plazebo (Scheinmedikament) (n=363)

Teriflunomid 14 mg

Teriflunomid 14 mg (n=358)

Teriflunomid 7 mg (n=365)

Wochen: –4 0 MRT:

EDSS:

12

24

36

48

60

72

84

96

108

Eintritt in Verlängerungsstudie oder Auswaschphase

Nach 108 Wochen wurden Patienten, die nicht an der Verlängerungsstudie teilnahmen, einer 16wöchigen Auswaschphase unterzogen. Nebenwirkungen wurden von Woche 4 bis 24 alle 4 Wochen erhoben, anschließend bis Woche 108 alle 6 Wochen.

Teriflunomid (Aubagio®): Beide Dosierungen reduzierten die Schubrate

jährliche Schubrate

0,5 0,4

0,3 0,2 0,1

0

0,539

0,37

0,369

n=363

n=365

n=358

7mg

14mg

Plazebo (Scheinmedikament)

TERIFLUNOMID

Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen pro Scan

Teriflunomid (Aubagio®): Warum wurde nur die 14 mg-Dosis zugelassen? 1,2 1,0 0,8 0,6

0,4 0,2

0

1,331

0,570

0,261

n=363

n=365

n=358

Plazebo

7mg

14mg

TERIFLUNOMID

Teriflunomid (Aubagio®): Nebenwirkungen Plazebo (n=363)

Teriflunomid 7 mg (n=365)

Teriflunomid 14 mg (n=358)

315 (87,5)

328 (89,1)

325 (90,8)

Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Behandlungsabbruch führten

29 (8,1)

36 (9,8)

39 (10,9)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

46 (12,8)

52 (14,1)

57 (15,9)

0

0

0

Nasopharyngitis

98 (27,2)

94 (25,5)

93 (26,0)

Kopfschmerzen

64 (17,8)

81 (22,0)

67 (18,7)

Durchfall

32 (8,9)

54 (14,7)

64 (17,9)

Fatigue

51 (14,2)

47 (12,8)

52 (14,5)

Leberwertanstieg

24 (6,7)

44 (12,0)

51 (14,2)

Übelkeit

26 (7,2)

33 (9,0)

49 (13,7)

Verringerte Haardichte

12 (3,3)

38 (10,3)

47 (13,1)

Grippe

36 (10,0)

34 (9,2)

43 (12,0)

Rückenschmerzen

47 (13,1)

39 (10,6)

41 (11,5)

Harnwegsinfektion

35 (9,7)

27 (7,3)

37 (10,3)

Gliederschmerzen

47 (13,1)

26 (7,1)

33 (9,2)

Alle Ereignisse Mindestens ein unerwünschtes Ereignis

Ereignis mit Todesfolge Die häufigsten unerwünschten Ereignisse

Teriflunomid (Aubagio®): Lange Halbwertszeit – was tun bei nicht tolerablen Nebenwirkungen? Die Halbwertszeit von Teriflunomid beträgt 10-12 Tage.



Durch Besonderheiten im Abbauweg kann das Medikament jedoch viele Wochen im Körper bleiben.



Die Verabreichung von Colestyramin (über 11 Tage) führt zu einer schnelleren Auswaschung. Die Konzentration im Blut ist am Tag 9 um mehr als 90% reduziert.

Effekt von Colestyramin auf die Reduktion der Konzentration von Teriflunomid im Blut

Teriflunomid (µg/ml)



Neue Medikamente zur Behandlung der MS

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Neue Medikamente zur Behandlung der MS

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat pegyliertes Interferon Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®): Steckbrief Art der Substanz

Rekombinant hergestelltes Eiweiß, welches in geringer Menge auch vom Körper selbst produziert wird; Wirkstoff identisch mit dem von Avonex® und Rebif®

Darreichungsform und Dosis

Subkutane Injektion, einmal alle 14 Tage in einer Dosis von 125 µg

Wirkmechanismus

diverse Wirkungen auf das Immunsystem, Verschiebung der Balance von pro-entzündlich nach anti-entzündlich

Achtung

-----

Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®): Was bedeutet Pegylierung?

“Pegylierung” •vergrößert das Interferon-beta-Eiweiß •verlangsamt dessen Abbau •verringert die Anwendungshäufigkeit •verhindert eine gegen die Therapie gerichtete Reaktion des Immunsystems Caliceti P. Digestive and Liver Disease 2004;36 Suppl. 3:334-9; Jain A et al. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2008;25(5):403-47; Baker DP et al. Bioconjugate Chem. 2006;17:179–88.

Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Studie Jahr 1

Scheinmedikament (Plazebo) Einschluß von 1512 Patienten ~500 pro Gruppe 1:1:1

Studie Jahr 2

Studie Jahr 3

Studie Jahr 4

Peginterferon beta-1a 125 µg s.c. alle 4 Wochen Peginterferon beta1a 125 µg s.c. alle 2 Wochen

Sicherheitsnachbeobachtung

Peginterferon beta1a 125 µg s.c. alle 4 Wochen Peginterferon beta1a 125 µg s.c. alle 2 Wochen

Nach 1 Jahr: Alle Dosissteigerung Patienten 63 µg→94 µg→125 µg erhalten über 4 Wochen Peginterferon beta-1a

Calabresi PA et al., Lancet Neurol. 2014 ;13(7):657-65; Arnold DL et al. P7.266, AAN 2015.

100 Wochen (Studienende)

Patienten ohne Krankheitsaktivität (%)

Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®): Warum Zulassung nur für den 2-Wochen Intervall?

„Plazebo“ 484 Patienten

Peginterferon alle 4 Wochen 484 Patienten

Patienten ohne Krankheitsaktivität: Definition • Ohne Schub • Kein Fortschreiten beeinträchtigender Symptome • Keine neuen Läsionen in der Magnetresonanztomographie Arnold DL et al., BMC Neurol. 2014 Dec 31;14:240.

Peginterferon alle 2 Wochen 466 Patienten

Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®): Wirksamkeit der 2-Wochen-Intervall-Gabe

jährliche Schubrate

Schubrate pro Jahr

n=

376

376

346

Jahr 1

Jahr 2

ADVANCE

Kremenchutzky M et al., S4.002, AAN 2015

376

Jahr 3

376

Jahr 4

Pegyliertes Interferon-beta 1a (Plegridy®): Nebenwirkungen Peginterferon beta-1a Alle 4 Wochen (547 Patienten)

Alle 2 Wochen (557 Patienten)

Rötung an der Injektionsstelle

180 (33%)

Grippeähnliche Erkrankung

Über 3 Jahre Alle 4 Wochen (n=728)

Alle 2 Wochen (n=740)

189 (34%)

448 (62%)

473 (64%)

182 (33%)

185 (33%)

397 (45%)

410 (55%)

Kopfschmerzen

108 (20%)

119 (21%)

327 (45%)

331 (45%)

Fieber

111 (20%)

93 (17%)

316 (43%)

335 (45%)

MS- Schub

90 (16%)

63 (11%)

280 (38%)

230 (31%)

Muskelschmerzen

48 (9%)

47 (8%)

148 (20%)

155 (21%)

Schüttelfrost

50 (9%)

35 (6%)

139 (19%)

138 (19%)

Schmerz an der Injektionsstelle

25 (5%)

25 (4%)

121 (17%)

135 (18%)

Hals-Nasen-Rachen-Infekte

30 (5%)

30 (5%)

134 (18%)

117 (16%)

Generalisierte Schwäche

41 (7%)

24 (4%)

127 (17%)

111 (15%)

Rückenschmerzen

26 (5%)

25 (4%)

107 (15%)

111 (15%)

Müdigkeit

29 (5%)

34 (6%)

92 (13%)

116 (16%)

Juckreiz an der Injektionsstelle

18 (3%)

23 (4%)

89 (12%)

115 (16%)

Ereignisse (%)

Kremenchutzky M et al., S4.002, AAN 2015

Neue Medikamente zur Behandlung der MS

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Neue Medikamente zur Behandlung der MS

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Dimethylfumarat (Tecfidera®): Steckbrief Art der Substanz

Dimethylester der Fumarsäure, welcher einen Signalweg in Zellen aktiviert, der zur Produktion von anti-entzündlichen und anti-oxidativen Eiweißen führt

Darreichungsform und Dosis

Hartkapseln mit Magensaft-resistentem Überzug, 120 oder 240 mg; Tagesdosis: 2 x 240 mg

Wirkmechanismus

Aktivierung des Nrf2-Signalweges, darüber Produktion von entientzündlichen Eiweißen

Achtung

nicht nüchtern einnehmen gleichzeitige Einnahme anderer immunhemmender Therapien streng verboten vermindert die Zahl weißer Blutkörperchen Risiko der Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)

Prozentsatz von Patienten mit Schüben

Dimethylfumarat (Tecfidera®): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen?

Plazebo (408 Patienten) DMF 2x240 mg (410 Patienten)

DMF 3x240 mg (406 Patienten) Dauer der Studie (in Wochen)

Dimethylfumarat (Tecfidera®): Nebenwirkungen Plazebo (n=408)

Tecfidera 2 x 240 mg (n=410)

Mindestens ein unerwünschtes Ereignis

387 (95)

395 (96)

Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Behandlungsabbruch führten

55 (13)

65 (26)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

86 (21)

74 (10)

0

1 (˂1)

Flush

20 (5)

154 (38)

Bauchschmerzen

22 (5)

46 (11)

Durchfall

55 (13)

62 (15)

Erbrechen

24 (6)

40 (10)

Magenschmerzen

28 (7)

40 (10)

Übelkeit

38(9)

53 (13)

Juckreiz

19 (5)

42 (10)

Lungenentzündung

1 (˂1)

1 (˂1)

Schwere Infektionskrankheit

7 (2)

10 (2)

Krebserkrankung

2 (˂1)

2 (˂1)

Alle Ereignisse

Ereignis mit Todesfolge Die häufigsten unerwünschten Ereignisse

Dimethylfumarat (Tecfidera®): Nebenwirkungen Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) durch JCV Gehirninfektion

JC-Virus

• Immunschwäche • Natalizumab 698 Fälle • Dimethylfumarat 4 Fälle • Fingolimod: 9 Fälle

latent und inaktiv

Neue Medikamente zur Behandlung der MS

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Neue Medikamente zur Behandlung der MS

Schub

hochaktiv

2.Wahl

Alemtuzumab Natalizumab Fingolimod

Mitoxantron Cyclophosphamid

mild/moderat

Langzeittherapie

1.Wahl

Daclizumab Dimethylfumarat alle Interferone Glatiramerazetat Teriflunomid

Azathioprin

Plasmapherese Methylprednisolon-Stoßtherapie Leitlinien DGN 2014

Daclizumab (Zinbryta®): Steckbrief Art der Substanz

Therapeutischer Antikörper

Darreichungsform und Dosis

Fertigspritze mit 150 mg 1 x monatlich, 1 ml Injektionsvolumen zur subkutanen Applikation

Wirkmechanismus

Blockiert einen Rezeptor („Interleukin-2 Rezeptor“) auf einer Untergruppe von weißen Blutkörperchen („T-Zellen“) und verhindert so die Aktivierung der T-Zellen

Achtung

vermindert die Zahl weißer Blutkörperchen

auf Leberwerte achten (monatliche Kontrollen) Hautreaktionen auch unabhängig von Injektionsstelle möglich

Daclizumab (Zinbryta®): Wie wurde die Wirksamkeit nachgewiesen? Studienaufbau

1:1 Verteilung

Interferon beta-1a 30 µg, intramuskulär, einmal wöchentlich (n=922)

Patienten mit schubförmiger MS (n=1841)

Verlaufsuntersuchungen

Daclizumab 150 mg, subkutan, alle 4 Wochen (n=919) EDSS*

EDSS*

EDSS*

EDSS*

EDSS*

EDSS* MRT des Schädels

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 96 144 Zeit (Wochen)

- Alle Patienten wurden mindestens über 2 und maximal über 3 Jahre behandelt. - Die Studie endete mit Abschluss der 2-jährigen Behandlungsdauer des zuletzt eingeschlossenen Patienten. EDSS, Expanded Disability Status Scale = Score der neurologischen Einschränkungen *Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10–13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1 .

Jährliche Schubrate

Daclizumab (Zinbryta®): Jährliche Schubrate

Interferon-beta-1a (922 Patienten)

Daclizumab (919 Patienten)

Kappos L et al. Presented at ECTRIMS-ACTRIMS; September 10–13, 2014, Boston, MA. Oral presentation FC1.1. .

Daclizumab (Zinbryta®): Nebenwirkungen Interferon-beta1a 30 µg (922 Patienten)

Daclizumab 150 mg (919 Patienten)

523 (57%)

595 (65%)

15 (2%)

40 (4%)

177 (19%)

342 (37%)

1 (