&ARM0RZEGL.AUK
#HEMOPREWENCJAWRAKUPIERSI "REASTCANCERCHEMOPREVENTION -AGORZATA-ACIEK*URCZYK -ONIKA-ALISZEWSKA !GNIESZKA3ZKUDLAREK(AuNIK +ATEDRAI:AKAD&ARMACJI&IZYCZNEJ 7YDZIA&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ gLSKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH Streszczenie
Abstract
Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet i stanowi poważne obciążenie nie tylko zdrowotne, lecz także ekonomiczne i społeczne. Mimo postępu, jaki dokonał się w poznaniu molekularnych mechanizmów kancerogenezy, procesów diagnostycznych i profilaktycznych, stosowane obecnie leczenie nowotworów sutka jest nadal mało efektywne. Wieloetapowy proces kancerogenezy może być opóźniany, hamowany lub odwracany przez zastosowanie środków naturalnych lub syntetycznych. Koncepcja chemoprewencji została opisana ponad 30 lat temu. Od tego czasu opisano szereg różnych związków chemoprewencyjnych, z których część należy do leków stosowanych w chemoprewencji raka piersi, jak np. tamoksyfen. Poszukiwane są także naturalne substancje, które można by zastosować w profilaktyce raka piersi. Liczne badania pokazują, że niektóre „produkty naturalne” takie jak indolo–3–karbinol, jego produkt 3,3’–diindolilometan, kurkumina, resweratrol czy genisteina, pośród wielu innych mają właściwości chemoprewencyjne. Wiarygodności koncepcji chemoprewencji nadały pozytywne wyniki badań klinicznych dotyczące raków gruczołu piersiowego, w których wykazano działanie prewencyjne tamoksyfenu, raloksyfenu i fenretinidu u kobiet o różnym stopniu ryzyka. Artykuł jest przeglądem literatury dotyczącej poglądów na aktualnie stosowane i potencjalne czynniki chemoprewencyjne w odniesieniu do raka piersi.
Breast cancer is the most common cancer among women. In spite of considerable progress in the range of molecular bases of the carcinogenesis, diagnostic and preventive methods, breast cancer treatment is still not very effective. The multi–step process of carcinogenesis can be delayed, arrested or reversed by natural or synthetic agents. Chemopreventive approach was developed more than 30 years ago. Since then, it has been described a number of different chemopreventive compounds, from which several belongs to applied drugs, as tamoxifen. There are also wanted natural substances that can be used in prevention of breast cancer. Emerging evidence has shown that among the others, some “natural products” such as indole– 3–carbinol, its product 3,3’–diindolylmethane, curcumin, resveratrol and genistein, have chemopreventive properties. Breast cancer chemoprevention concept credibility was enhanced by the positive results of clinical trials, which demonstrated the preventive effect of tamoxifen, raloxifen and fenretinide. The article is a review of literature concerning the opinions on the current use and potential chemopreventive agents of its application in breast cancer. Key words: breast cancer, chemoprevention, tamoxifen, natural products
Słowa kluczowe: rak piersi, chemoprewencja, tamoksyfen, produkty naturalne
Wprowadzenie W większości rozwiniętych państw świata, również w Polsce, rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym występującym u kobiet. Stanowi poważne obciążenie nie tylko zdrowotne, lecz także ekonomiczne polskiego społeczeństwa. Według Raportów Centrum Onkologii, w Polsce w 2007 r. stwierdzono ponad 14500 zachorowań na złośliwy nowotwór sutka i około 5300 zgonów z powodu tej choroby. W tym odnotowano 87 przypadków zachorowań i 45 zgonów wśród mężczyzn [1]. Mimo stworzenia skuteczniejszych metod leczenia raka sutka i ogromnego postępu, jaki dokonał się w rozpoznawaniu tej choroby, zachorowalność i śmiertelność
z powodu tego nowotworu pozostają na wysokim poziomie [2]. Mimo dostępności metod pozwalających wcześnie wykryć zmiany, problemem w diagnozowaniu raka piersi jest przekonanie kobiet o konieczności regularnych badań przesiewowych i samobadania piersi. Ważne jest również uświadomienie im potencjalnych czynników ryzyka i możliwości ich modyfikacji.
Czynniki ryzyka Określenie czynników ryzyka stanowi podstawę do sformułowania zasad zapobiegania nowotworom piersi. Nie znamy bezpośrednich przyczyn powstawania nowotwo-
COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.
rów sutka, znamy jednak grupę prawdopodobnych czynników ryzyka, pozytywnie skorelowanych z wystąpieniem tej choroby. Wiadomo, że ryzyko zachorowania wzrasta z wiekiem (ponad 70% nowotworów piersi występuje po 50. roku życia), jest także większe u mieszkanek krajów ekonomicznie rozwiniętych. Ryzyko rośnie też u kobiet, które wcześnie zaczęły miesiączkować lub u których później wystąpiła menopauza. Bardziej zagrożone są również kobiety bezdzietne lub późno rozpoczynające okres macierzyństwa (pierwsza ciąża po 30 roku życia). Około 5–10% przypadków raka piersi związanych jest z silną predyspozycją genetyczną [3]. Mutacje w obrębie genów BRCA–1 i BRCA–2 podwyższają ryzyko raka piersi o 50– 80%, a wskaźnik ryzyka rośnie z wiekiem. Mutacje tych genów są spotykane rzadko u pacjentów z rakiem sutka bez dodatniego wywiadu rodzinnego. Ryzyko raka piersi jest zwiększone również w przypadku kobiet z dodatnim wywiadem rodzinnym, lecz bez obecności dziedziczonej mutacji genów BRCA–1 i BRCA–2 [4]. Istotną rolę w patogenezie i etiologii nowotworu piersi przypisuje się obecności hormonów endogennych, głównie estrogenów. Zwiększona ekspozycja na egzogenne i endogenne estrogeny (zwłaszcza niezwiązany z albuminami osocza estradiol) podwyższa ryzyko zachorowalności na raka gruczołu piersiowego, jednak mechanizm ich onkogennego działania w sutku pozostaje niejasny [3]. Wiadomo, że powodują wzmożoną proliferację komórek zwiększając prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji na skutek błędnej replikacji DNA w procesie podziału komórkowego. Komórki stają się bardziej wrażliwe na działanie mutagenów, co w konsekwencji zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu. Większość przypadków raka sutka powstaje jednak spontanicznie, jako wynik działania na system hormonalny różnych czynników endogennych lub środowiskowych [2].
Chemoprewencja Walka z rakiem ma długą i mało optymistyczną historię. Wypowiedziana wiele lat temu, o ile nie przyniosła jeszcze cudownego leku na raka, zaowocowała ogromnymi postępami w zrozumieniu molekularnych podstaw kancerogenezy. Poszukiwanie nowych leków przeciwnowotworowych idzie obecnie w kierunku zapobiegania skutkom zmian genetycznych prowadzących do raka [5]. Poszukuje się nowych związków działających bardziej selektywnie i niemających działań niepożądanych właściwych lekom przeciwnowotworowym. Równolegle do poszukiwań nowych leków przeciwnowotworowych podejmowane są działania profilaktyczne. Profilaktyka, oznaczająca wszelkie działania mające na celu zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka piersi, obejmuje zarówno eliminację możliwych do usunięcia czynników ryzyka, jak i ochronę przed działaniem szkodliwych czynników. Działania profilaktyczne od wielu lat realizowane są poprzez zmianę stylu życia, w tym złych nawyków żywieniowych, zwiększenie aktywności ruchowej albo profilaktykę farmakologiczną. W ostatnich latach zwiększyło się zainteresowanie jedną z form profilaktyki – chemoprewencją – sformułowaną ponad 30 lat temu, której początek dały badania Michaela Sporna nad retinoidami [6]. Termin ten odnosi się do działań protekcyjnych
i zakłada stosowanie naturalnych lub farmakologicznych czynników w celu zatrzymania lub spowolnienia przebiegu kancerogenezy, a także regresji już powstałych zmian. Jest to ingerencja w możliwie najwcześniejsze etapy procesu nowotworowego, kiedy nie ma jeszcze żadnych objawów choroby [7].
Proces kancerogenezy Transformacja nowotworowa jest procesem złożonym, wieloetapowym i długotrwałym. Najwcześniejszy etap – inicjacja – jest etapem prowadzącym do powstania zainicjowanych komórek, które dalej dzielą się i przekazują nieprawidłowości komórkom potomnym. Zmiana ta ma charakter nieodwracalny, a morfologicznie objawia się hiperplazją, czyli rozrostem tkanki lub dysplazją, czyli nieprawidłowościami w jej strukturze. Etap promocji, potencjalnie odwracalny to wieloetapowy rozwój klonu komórkowego, zawierającego mutację nabytą w procesie inicjacji. Zaburzona ekspresja genów prowadzi do zaburzenia procesów regulacyjnych komórki i do zwiększonej proliferacji. Ostatni, nieodwracalny etap kancerogenezy to progresja, polegająca na pojawianiu się kolejnych zaburzeń molekularnych i prowadząca do powstania nowotworu. Powstają klony komórek stransformowanych zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów [8]. Jak już wspomniano, cały proces, pomiędzy etapem inicjacji aż do wykształcenia się pełnej postaci nowotworu, może zająć wiele lat. Jest to okres na tyle długi, aby przejścia pomiędzy kolejnymi fazami mogły zostać zahamowane lub cofnięte substancjami o działaniu chemoprewencyjnym. Należy jednak podkreślić, że główna rola chemoprewencji polega przede wszystkim na odwracaniu wczesnych zmian przedrakowych, a nie na hamowaniu wzrostu zaawansowanego nowotworu [9]. Zrozumienie procesu powstawania nowotworów oraz znajomość czynników predysponujących pozwala określić, które grupy pacjentów mogą być bardziej zagrożone wystąpieniem nowotworu i mogą odnieść największe korzyści z modyfikacji tych czynników i interwencji takich, jak zmiana diety czy zastosowanie chemoprewencji. Rak sutka jest jednym z nielicznych nowotworów, w którym istnieje możliwość skutecznej chemoprewencji [10]. Działania chemoprewencyjne mogą być podejmowane na różnych poziomach. Poziom pierwszy – podstawowy dotyczy osób zdrowych, obciążonych zwiększonym ryzykiem raka piersi oraz działań realizowanych w celu zapobiegania wystąpieniu procesu nowotworowego. Drugi poziom chemoprewencji powinien obejmować pacjentów, u których wystąpiły zmiany przednowotworowe w piersi. Trzeci poziom będzie dotyczył pacjentów wyleczonych z ryzykiem ponownego wystąpienia raka gruczołu piersiowego [4, 11]. W badaniach klinicznych dotyczących nowotworów piersi wykazano działanie prewencyjne tamoksyfenu, raloksyfenu i fenretinidu u kobiet o różnym stopniu zagrożenia tym nowotworem [11].
Serm – selective estrogen receptor modulators Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM – Selective Estrogen Receptor Modulators) mają ustaloną rolę w leczeniu i chemoprewencji hormonozależnych ra-
&ARM0RZEGL.AUK ków piersi. Antagonizują one działanie estrogenów w jednych tkankach i naśladują ich działanie w innych. Mechanizm selektywności wobec tkanek wydaje się być związany z różnicami w ich molekularnych i trójwymiarowych strukturach, które wpływają na trankrypcyjną aktywność receptora estrogenowego. Na przykład tamoksyfen i toremifen działają, jako antagoniści estrogenów w tkance piersi i jako agoniści estrogenów w endometrium. Z drugiej strony raloksyfen zachowuje się jak antagonista estrogenów zarówno w piersi i w endometrium [12]. Tamoksyfen Wykazano, że tamoksyfen u kobiet z przebytą chorobą nowotworową tego gruczołu hamuje rozwój raka sutka w sąsiedniej piersi. Zmniejsza także ryzyko rozwoju przedinwazyjnego i naciekającego raka przewodowego i zrazikowego u kobiet obciążonych zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka sutka [13]. Największym badaniem klinicznym sprawdzającym skuteczność chemoprewencji raka piersi z zastosowaniem tamoksyfenu jest badanie BCPT (Breast Cancer Prevention Trial), przeprowadzone przez National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP P–1), randomizowane, z kontrolą placebo. W badaniu wzięło udział 13388 kobiet w wieku powyżej 35 lat, z przewidywanym ryzykiem rozwoju raka piersi w ciągu 5 lat, ocenianym wg modelu Gaila na ≥1,66%. Model Gaila wykorzystuje się do szacowania indywidualnego ryzyka wystąpienia nowotworu piersi, na podstawie: wieku kobiety, wieku, w którym wystąpiła pierwsza miesiączka, wieku pierwszego porodu, liczby osób I° pokrewieństwa, u których wykryto raka piersi, liczby biopsji piersi, szczególnie takich, które wykazywały atypową hiperplazję oraz wykrytego wcześniej przedinwazyjnego zrazikowego raka piersi [4]. W badaniu BCPT wykazano, że 5–letnia kuracja tamoksyfenem w dawce 20 mg/dobę nie wpływa na ryzyko wystąpienia raka wykazującego negatywną ekspresję receptora estrogenowego ER(–), a redukuje o 69% ryzyko zachorowania na raka wykazującego pozytywną ekspresję receptora estrogenowego ER(+). Uzyskano 49% zmniejszenie ryzyka inwazyjnego raka piersi i 50% spadek zachorowalności na raka nieinwazyjnego. Ochronne działanie tamoksyfenu obserwowano u kobiet z wszystkich grup wiekowych [14]. W badaniu tym w przypadku kobiet z mutacją genu BRCA–1 tamoksyfen nie obniżył ryzyka raka piersi, prawdopodobnie dlatego, że większość (około 80%) raków u kobiet z mutacją genu BRCA–1 wykazuje negatywną ekspresję receptora estrogenowego ER(–). Odwrotnie w przypadku kobiet z mutacją BRCA–2, u których dominują raki wykazujące pozytywną ekspresję receptora estrogenowego, obniżył ryzyko o 62%. W trakcie badania u 320 pacjentek rozwinął się rak piersi. Pięć z ośmiu kobiet, u których wykryto mutację w BRCA–1, przyjmowało tamoksyfen a trzy otrzymywały placebo. W grupie jedenastu kobiet z wykrytą mutacją w obrębie genu BRCA–2 trzy przyjmowały tamoksyfen, a osiem placebo [15]. Co interesujące, tamoksyfen powodował 20% zmniejszenie osteoporotycznych złamań kości. Jednak u kobiet w wieku 50 lat lub więcej otrzymujących tamoksyfen odnotowano 4–krotnie większe ryzyko wczesnego stadium raka endometrium,
3–krotnie większe ryzyko zatorowości płucnej i znaczny wzrost zaćmy [12]. W badaniu IBIS–I (International Breast Cancer Intervention Study) stwierdzono 32% zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet profilaktycznie stosujących tamoksyfen w dawce 20 mg/dobę przez 50 miesięcy (mediana) w porównaniu do grupy placebo. Badaniem objęto kobiety (w liczbie 7152) w wieku od 35 do 70 lat, obciążone podwyższonym ryzykiem raka piesi, najczęściej z powodu występowania raka sutka, u co najmniej dwóch krewnych pierwszego lub drugiego stopnia. W grupie 3578 kobiet otrzymującej tamoksyfen zdiagnozowano 69 przypadków raka sutka, natomiast w grupie placebo liczącej 3566 kobiet było 101 takich przypadków. Odnotowano również wzrost częstości incydentów zatorowo–zakrzepowych, nie zaobserwowano istotnego wzrostu rozwoju raka endometrium [16]. Tamoksyfen został zarejestrowany przez FDA (Food and Drug Administration) w USA w 1998 r., jako lek przeznaczony do stosowania w prewencji raka piersi u kobiet z grupy wysokiego ryzyka [10]. Stosowanie tamoksyfenu wiąże się jednak z występowaniem powikłań zakrzepowo– zatorowych i ryzykiem rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy, co ogranicza jego przydatność w pierwotnej profilaktyce raka sutka. Raloksyfen Innym preparatem z grupy SERM, z którym związane są nadzieje z zastosowaniem w prewencji raka piersi jest raloksyfen, który blokuje indukowaną przez estrogeny transkrypcję DNA w tkance gruczołu piersiowego i w endometrium. W odróżnieniu od estrogenów i tamoksyfenu hamuje rozrost błony śluzowej trzonu macicy [13]. Jest stosowany w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej. Wykazuje działanie estrogenowe na kości i metabolizm cholesterolu. Ochronny efekt działania raloksyfenu w zapobieganiu raka piersi u kobiet po menopauzie wykazano w wieloośrodkowym badaniu MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation). Badanie to dotyczyło kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą leczonych placebo albo raloksyfenem w dawce 60 mg/dzień lub 120 mg/dzień. Do badania zakwalifikowano 7705 kobiet. Badanie MORE wykazało zmniejszenie ryzyka rozwoju inwazyjnego raka sutka o 76% a raka z obecnymi receptorami dla estrogenów ER(+) o 90%, nie zwiększyło jednocześnie ryzyka rozwoju raka endometrium [13]. Kontynuacją badania MORE było badanie CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista), w którym badano wpływ dodatkowej 4–letniej terapii raloksyfenem (w dawce 60 mg doustnie na dobę) na częstość występowania inwazyjnego raka piersi u kobiet, które zgodziły się na kontynuowanie leczenia. Po 4 latach udziału w tym badaniu odnotowano zmniejszenie występowania inwazyjnego raka piersi i raka z obecnymi receptorami ER(+) odpowiednio o 59% i 66% w grupie raloksyfenu w porównaniu do grupy placebo [17]. Częstość występowania ER – negatywnego raka piersi u kobiet otrzymujących raloksyfen była podobna do częstości występowania tego nowotworu u kobiet, które otrzymały placebo. Brak wzrostu ryzyka raka endometrium w gru-
COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.
zatorowo–zakrzepowych. Wyniki badania pokazały, że raloksyfen nie był tak skuteczny jak tamoksyfen w zmniejszaniu ilości nieinwazyjnych raków piersi (80 przypadków wobec 57 przypadków w grupie tamoksyfenu), ale powodował mniej zachorowań na raka trzonu macicy (23 przypadki wobec 36 przypadków w grupie tamoksyfenu) oraz zakrzepów [18].
Retinoidy Retinoidy, naturalne lub syntetyczne analogi witaminy A mogą regulować wzrost komórek, różnicowanie i apoptozę w różnych rodzajach komórek. Regulacja wzrostu komórek przez retinoidy wynika z bezpośredniego i pośredniego wpływu na ekspresję genów. Wykazano, że zarówno naturalne i syntetyczne retinoidy hamują rozwój komórek raka piersi. Retinoidy są od dawna badane pod kątem potencjału chemoprewencyjnego w przypadku raka piersi, niestety ich skutki uboczne, w tym hiperlipidemia i toksyczne działanie na wątrobę ograniczyły ich szerokie zastosowanie u ludzi [12]. Pochodną witaminy A o węższym profilu działań niepożądanych jest syntetyczny retinoid – fenretinid. Po raz pierwszy udowodniono jego działanie powodujące zahamowanie rozwoju raka piersi na modelu zwierzęcym w 1979 roku [4]. W badaniach klinicznych III fazy, rozpoczętych w 1987 roku oceniano skuteczność Ryc. 1. Przykłady substancji pochodzenia roślinnego o działaniu chemoprewencyjnym. terapii fenretinidem w zmniejszaniu częstości występowania raka drugiej piersi u kobiet w wieku 30 – 70 lat z wczesnym rakiem pie raloksyfenu obserwowano w obu badaniach – MORE piersi. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 97 miesięi CORE, ale obydwa badania wykazały znaczny wzrost cy stwierdzono, że terapia fenretinidem u kobiet z rakiem ryzyka incydentów zatorowo-zakrzepowych, podobnie jak piersi wydaje się nie mieć istotnego statystycznie wpływ badaniu NSABP P–1 [12]. wu na częstość występowania raka drugiej piersi ogólnie, W 2002 roku rozpoczęło się badanie STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene), w którym porównano skuteczność z możliwością korzystnych efektów u kobiet przed menoobu leków: tamoksyfenu i raloksyfenu w zapobieganiu in- pauzą. Ważnym klinicznie stwierdzeniem w tym badaniu wazyjnemu rakowi piersi. Badaniem objęto 19747 kobiet po jest zmniejszenie powtórnego występowania raka gruczomenopauzie, które obciążone były podwyższonym ryzykiem łu piersiowego u kobiet przed menopauzą leczonych fenzachorowania na raka gruczołu piersiowego. Tamoksyfen retinidem. Z obserwacji tej można wyciągnąć wniosek, że (20 mg/dobę) i raloksyfen (60 mg/dobę) stosowano doust- prewencyjny efekt fenretinidu jest związany z obecnością nie przez 5 lat. W 2006 roku zostały opublikowane wyniki krążących hormonów płciowych w okresie przedmenopautego badania. Wykazano, że raloksyfen jest tak samo sku- zalnym [19]. Mechanizm działania fenretinidu pozostateczny jak tamoksyfen w zmniejszaniu ryzyka inwazyjnego je nie do końca wyjaśniony. Uważa się, że jest on selekraka piersi (163 przypadki inwazyjnego raka piersi w grupie tywnym modulatorem receptora retinojowego, zmniejsza tamoksyfenu wobec 167 przypadków w grupie otrzymują- stężenie IGF–I i indukuje apoptozę komórek guza [4]. cej raloksyfen), przy niższym ryzyku zaćmy i incydentów W liniach komórkowych raka piersi fenretinid induku-
&ARM0RZEGL.AUK je apoptozę zarówno w ER-pozytywnych, jak i w ER-negatywnych komórkach, mimo iż jest bardziej skuteczny w komórkach ER – pozytywnych [19].
Substancje naturalne obecne w żywności Ochronne działanie przeciwnowotworowe w raku sutka wykazują również niektóre substancje pochodzenia roślinnego, obecne w żywności (Ryc. 1). Uważa się, że właściwy sposób odżywiania i tryb życia mogą zmniejszać zachorowalność na raka piersi i odgrywać dużą rolę w prewencji pierwotnej. Wśród czynników zwiększających ryzyko występowania raka piersi wymienia się wysoki wskaźnik masy ciała, przede wszystkim w okresie pomenopauzalnym, konsumpcję alkoholu, brak aktywności ruchowej, dietę ubogą w warzywa i owoce oraz tłuszcze nienasycone. Są to czynniki potencjalnie modyfikowalne, a właściwy sposób odżywiania może zmniejszyć zachorowalność na raka o ponad 30% [3]. Udowodniono korzystne działanie w prewencji nowotworów piersi związków pochodzenia naturalnego, jak: genisteina, kurkumina, indolo–3–karbinol, jego produkt 3,3’ -diindolilometan i resweratrol. Genisteina Jednym z najlepiej poznanych i intensywnie badanych związków o właściwościach chemoprewencyjnych jest flawonoid genisteina. Wyniki badań dotyczące epidemiologii nowotworów wykazały odwrotną zależność pomiędzy spożywaniem znacznych ilości produktów sojowych obfitujących w genisteinę a zachorowalnością na nowotwory sutka i prostaty oraz śmiertelnością z powodu tych nowotworów [20]. W krajach Dalekiego Wschodu, gdzie dzienna konsumpcja genisteiny wynosi 20–80 mg/dzień, śmiertelność z powodu raka piersi i prostaty jest 4–10–krotnie niższa w porównaniu z krajami Zachodu (spożycie w ilości zaledwie 1–3 mg/dzień) [5]. Działanie ochronne soi udowodniono jednak tylko u tych kobiet, które przyjmowały ją od dzieciństwa. W modelach zwierzęcych stwierdzono hamujący wpływ diety sojowej na proces kancerogenezy indukowany czynnikami chemicznymi lub promieniowaniem [20]. Spośród szerokiego wachlarza działań genisteiny, należy wymienić te, które uzasadniają jej stosowanie w chemoprewencji chorób nowotworowych. Są to m.in.: aktywność antyproliferacyjna, działanie proapoptyczne, przeciwutleniające, antymutagenne, zdolność do indukcji różnicowania oraz wpływ na proces angiogenezy nowotworowej. Genisteina wykazuje słabe powinowactwo do receptora estrogenowego, ale może współzawodniczyć z jego naturalnym substratem β–estradiolem o wiązanie z receptorem. W badaniach na liniach komórkowych wykazano antyproliferacyjny efekt genisteiny zarówno w stosunku do komórek z obecnym receptorem estrogenowym ER(+), jak i bez receptora ER(–). Ponadto wykazano działanie antyproliferacyjne genisteiny na komórki wrażliwe, jak i oporne na tamoksyfen. Genisteina ma złożone, wielokierunkowe działanie tłumiące proliferację i rozrost komórek raka piersi [21]. Kurkumina Kolejnym kandydatem do stosowania w chemoprewencji nowotworów, w tym raka piersi jest dietetyczny polife-
nol kurkumina, występujący w przyprawie otrzymywanej z ostryża, kurkumy Curcuma longa. Zgromadzono już wiele dowodów na jej skuteczność i brak niepożądanych efektów ubocznych, nawet przy stosowaniu dużych dawek. Substancja ta ma silne właściwości przeciwzapalne, przeciwutleniające i antyrakowe. Podwyższa poziom glutationu w wątrobie i aktywuje S–transferazę glutationową należącą do enzymów II fazy odtruwania, podwyższa apoptyczną samolikwidację komórek nowotworowych i zapobiega angiogenezie [5]. W 2005 roku Profesor Aggarwal wykazał, że związek ten w dawkach spożywczych podawany myszom z wszczepionym rakiem piersi znacząco zmniejszał przerzuty do płuc poprzez tłumienie ekspresji NF–kappaB, COX–2 i metaloproteinazy–9 (MMP–9) [22]. Indolo–3–karbinol (i3c) Potencjalnym związkiem naturalnym, który może mieć znaczenie w chemoprewencji raka piersi jest indolo–3– karbinol (I3C). Indolo–3–karbionol był jednym z 90 związków chemoprewencyjnych, które były badane sześcioma testami biochemicznymi i jednym z zaledwie ośmiu związków, które okazały się skuteczne we wszystkich testach [23]. I3C jest związkiem naturalnie tworzącym się z glukozynolanów w roślinach z rodziny Krzyżowe (Brassicaceae), do której należą brokuły, kapusta, kalafior i brukselka. Sam I3C nie jest aktywny i jest niestabilny, dopiero w kwaśnym środowisku żołądka ulega kondensacji do kilku oligomerycznych produktów odpowiedzialnych za jego efekt biologiczny, z których głównymi są 3,3’–diindolilometan (DIM) i indolo (3,2–b) karbazol (ICZ). W badaniu na modelu zwierzęcym wykazano skuteczność DIM przeciwko nowotworom sutka. Okazało się, że DIM zmniejsza ryzyko raka piersi samorzutnego, jak i indukowanego czynnikiem kancerogennym DMBA (7,12–dimetylobenz[a]antracen), hamuje jego wzrost i prowadzi do apoptozy. Działa zarówno na ER–pozytywne, jak i ER–negatywne komórki nowotworowe [24]. Wykazano także, że ma on właściwości przyłączania się do receptora węglowodorów aromatycznych Ah i pobudzania go, przez co indukuje ekspresję genu cytochromu P450 CYP1A1, co zwiększa metabolizm estrogenu i obniża jego poziom we krwi, a to hamuje wzrost nowotworów zależnych od estrogenu. Podobnie drugi produkt kondensacji I3C–ICZ wydaje się pośredniczyć w jego antyestrogenowej aktywności poprzez bezpośrednie wiązanie się z receptorem Ah, indukowanie ekspresji genu cytochromu P450 CYP1A1 i zmniejszenie tym samym ilości krążącego we krwi estrogenu. Jest mało prawdopodobne, by I3C pośredniczył w swojej aktywności bezpośrednio przez receptor Ah. ICZ ma wprawdzie małe powinowactwo do receptora estrogenowego, jest jednak najsilniejszym spośród pochodnych I3C agonistą receptora Ah. Dla porównania I3C ma około 100000–krotnie mniejsze powinowactwo do receptora Ah w porównaniu z ICZ i 3000–krotnie mniejsze niż powinowactwo DIM [23]. W licznych badaniach wykazano, że ekspozycja na obecny w diecie I3C znacząco zmniejsza (o 70–90%) częstość występowania spontanicznych i wywołanych czynnikiem rakotwórczym guzów sutka u gryzoni [23]. Indolo–3–karbinol indukuje enzymy I fazy odtruwania związane z cytochromami CYP1A1, CYP1A2, CYP2B1,
COPYRIGHT'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.
CYP3A1 oraz enzymy II fazy odtruwania: hydrolazę epoksydową, S–transferazę glutationową, reduktazę chinonową. Enzymy I i II fazy odgrywają ważną rolę w metabolizmie i eliminacji z organizmu czynników rakotwórczych [5]. W wyniku przemian metabolicznych 17β–estradiol może zostać przekształcony do 2–hydroksyestronu (2–OHE1), 16–α–hydroksyestronu (16αOHE1) i w niewielkim stopniu 4-hydroksyestronu (4–OHE1). 16–α–hydroksysteron wykazuje właściwości genotoksyczne i kancerogenne. W badaniach in vitro na hodowlach ludzkich komórek nabłonkowych gruczołu sutkowego wykazano, że może działać jako bezpośredni inicjator zmian preneoplastycznych (wpływając na nieplanowaną syntezę DNA czy ekspresję onkogenów). 2–hydroksyestron natomiast nie wykazuje działania genotoksycznego i ma bardzo słabe działanie estrogenne. Zaburzenia równowagi przemian 17β– stradiolu prowadzące do wzmożonej syntezy 16αOHE1 kosztem 2–OHE1 uznano za czynnik zwiększający ryzyko powstawania nowotworu sutka [2]. Stwierdzono, że część ochronnego efektu I3C w procesie powstawania nowotworu piersi może wynikać z jego wpływu na zmianę kierunku przemian metabolicznych estradiolu, powoduje on zmniejszenie produkcji 16αOHE1 i zwiększenie syntezy 2–OHE1. I3C podawany doustnie powodował wzrost 2–hydroksylacji estradiolu o 50% zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, a także wzrost poziomu hydroksylacji u samic szczurów [23]. Zainteresowanie indolo–3–karbinolem, jako środkiem chemoprewecyjnym raka znacznie wzrosło w ostatnich latach. Podczas gdy większość wyników badań naukowych wskazuje na działanie przeciwnowotworowe indolo–3– karbinolu, istnieją dowody świadczące o jego odwrotnych właściwościach. Stwierdzono w pewnych badaniach wzrost powstawania nowotworów po podaniu I3C w zależności od przyjętych warunków badania: czynnika wywołującego nowotwór i warunków ekspozycji [25]. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że indol–3–karbinol wykazuje działanie hamujące powstawanie nowotworów, jeśli jest podawany przed lub wraz z czynnikiem kancerogennym. Jeśli jednak zostanie podany w okresie inicjacji nowotworu aktywuje powstawanie guza i zwiększa ryzyko jego rozwoju [26]. Indukcja P450 przez I3C może również prowadzić do zmian w docelowych narządach przez zwiększenie aktywacji kancerogenów w innych miejscach, co może wiązać się z właściwościami kancerogennymi lub promocyjnymi I3C [27]. Resweratrol Resweratrol (trans–3,5,4’–trihydroksystilben) jest polifenolen występującym w winogronach, zwłaszcza w skórkach winogronowych, także w winie, orzeszkach ziemnych i owocach morwy. W skórkach winogronowych obecny jest w ilości 50–100 μg/g, w winie w ilościach rzędu 1,5–3,0 mg/l. Jest związkiem wykazującym wszechstronne działanie, zarówno chemoprewencyjne, jak i kardioprotekcyjne in vitro i na modelach zwierzęcych, przy czym izomer trans resweratrolu wydaje się mieć większe zdolności ochronne niż izomer cis. Działa cytotoksycznie, przeciwbakteryjnie, przeciwwirusowo i przeciwgrzybiczo, jest przeciwutleniaczem, aktywuje enzymy II fazy odtruwania organizmu, hamuje aktywność cyklooksygenazy. Może działać hamująco na trzech
etapach kancerogenezy (inicjacji, promocji i progresji nowotworów) [5]. Resweratrol został sklasyfikowany, jako fitoestrogen, ze względu na jego zdolność do wiązania się z receptorem estrogenowym. Wykazano, że resweratrol wiąże się z receptorem estrogenowym alfa i beta z porównywalnym stopniem powinowactwa, lecz około 7000 razy mniejszym niż estradiol. Różni się tym od innych fitoestrogenów, które wiążą się z większym powinowactwem z receptorem beta niż z receptorem alfa. Jednym z możliwych wyjaśnień mniejszego powinowactwa resweratrolu do receptora beta jest jego strukturalne podobieństwo do syntetycznego estrogenu dietylostilbestrolu, który wiąże się do tego receptora z niższym powinowactwem niż do ERα Stwierdzono, że resweratrol działał jako agonista receptora estrogenowego, stymulując ekspresję genu receptora progesteronu w komórkach raka piersi MCF–7 [28]. Dzięki swoim właściwościom fitoestrogenu resweratrol reguluje ekspresję genów zależnych od hormonów, takich jak gen BRCA1, zaangażowany w większość dziedzicznych raków piersi [29]. Stwierdzono, że resweratrol hamuje w sposób zależny od dawki indukowane DMBA uszkodzenia preneoplastyczne w hodowlach mysich komórek sutka [30].
Podsumowanie Mimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów, w tym nowotworu sutka, a także postępu w zrozumieniu roli genów w powstawaniu i rozwoju choroby, nie dysponujemy lekiem, który potrafi skutecznie walczyć z tą chorobą, nie oddziałując przy tym toksycznie na zdrowe tkanki. W ostatnich latach nastąpił wzrost w badaniu czynników, które mogą mieć potencjał chemoprewencyjny w stosunku do nowotworów sutka. Walka z rakiem sutka wymaga wykorzystania działań profilaktycznych obejmujących edukację zdrowotną pacjentek nie tylko w zakresie wczesnej diagnostyki raka piersi, lecz także czynników ryzyka związanych ze stylem życia. Eliminacja lub modyfikacja znanych czynników ryzyka pozwoliłaby zapobiec wystąpieniu części przypadków tego nowotworu. Chemoprewencja natomiast, jako jedna z form profilaktyki, wydaje się być racjonalną i obiecującą strategią walki z rakiem piersi.
Piśmiennictwo 1. http://epid.coi.waw.pl/krn/ 2. Struciński P i wsp. Wybrane aspekty działania ksenoestrogenów z grupy persystentnych związków chloroorganicznych. Rocz Panstw Zakl Hig 2000; 51: 211–228. 3. Stasiołek D, Kwaśniewska M, Drygas W. Rak sutka – wybrane czynniki ryzyka, prewencja pierwotna. Przegl Lek 2002; 59: 26–30. 4. Zbucka M i wsp. Czy można wpływać na ryzyko wystąpienia raka piersi? Przegl Menopauz 2005; 6: 70–75. 5. Ball S. Naturalne substancje przeciwnowotworowe. Medyk. Warszawa 2000. 6. Sporn MB i wsp. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Fed Proc 1976; 35: 1332–1338. 7. Sporn MB, Suh N. Chemoprevention of cancer. Carcinogenesis 2000; 21: 525–530.
&ARM0RZEGL.AUK 8. Kordek R. Onkologia – podręcznik dla studentów i lekarzy. Via Medica. Gdańsk 2007. 9. Alberts DS, Garcia DJ. An overview of clinical cancer chemoprevention studies with emphasis on positive phase III studies. J Nutr 1995; 125: 692–697. 10. Korzeniowski S. Onkologia. Med Prakt 2001; 1: 147– 158. 11. Baer–Dubowska W. Chemoprewencja – profilaktyka i terapia wspomagana raków głowy i szyi. Post Chir Głowy Szyi 2003; 2: 3–14. 12. Puntoni M, Decensi A. The rationale and potential of cancer chemoprevention with special emphasis on breast cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 346–354. 13. Cummings SR i wsp. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Result from the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281: 2189– 2197. 14. Fisher B i wsp. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P – 1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371–1388. 15. King MC i wsp. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP – P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286: 2251–2256. 16. Cuzick J i wsp. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS – I): a randomised prevention trial. Lancet 2002; 360: 817–824. 17. Martino S i wsp. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1751–1761. 18. Vogel VG i wsp. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P–2 trial. JAMA 2006; 295: 2727– 2741. 19. Veronesi U i wsp. Randomized trial of fenretinide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1847–1856.
20. Grynkiewicz G i wsp. Bioaktywny izoflawon genisteina – perspektywy zastosowań medycznych. Post Fitoter 2000; 3: 15–20. 21. Radzikowski Cz i wsp. Genisteina – izoflawonoid soi o zróżnicowanym mechanizmie działania – implikacje kliniczne w lecznictwie i prewencji chorób nowotworowych. Postepy Hig Med Dosw 2004; 58: 128–139. 22. Aggarwal BB i wsp. Curcumin suppresses the paclitaxel – induced nuclear factor – kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin Cancer Res 2005; 11: 7490–7498. 23. Cover CM i wsp. Indole–3–carbinol inhibits the expression of cyclin – dependent kinase–6 and induces a G1 cell cycle arrest of human breast cancer cells independent of estrogen receptor signaling. J Biol Chem 1998; 273: 3838–3847. 24. Żero P i wsp. Choroba nowotworowa piersi i nowe związki o aktywności przeciwnowotworowej. Biul Wydz Farm 2005; 2. 25. Dashwood RH. Indole–3–carbinol: anticarcinogen or tumor promoter in Brassica vegetables? Chem Biol Interact 1998; 110: 1–5. 26. Bailey GS i wsp. Modulation of mycotoxin and nitrosamine carcinogenesis by indole-3-carbinol: quantitative analysis of inhibition versus promotion. IARC Sci Publ 1991; 105: 275–280. 27. Baer–Dubowska W. Chemoprewencja – nowa strategia w profilaktyce nowotworów. W: Na pograniczu chemii i biologii tom I. Red. Ziemnicki K i wsp. Wydawnictwo naukowe UAM. Poznań 1998; 201–218. 28. Bowers JL i wsp. Resveratrol acts as a mixed agonist/ antagonist for estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 2000; 141: 3657–3667. 29. Le Corre L i wsp. Effects of resveratrol on the expression of a panel of genes interacting with the BRCA1 oncosuppressor in human breast cell lines. Clin Chim Acta 2004; 344: 115–121. 30. Jang M i wsp. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes 1997; 275: 218–220.
data otrzymania pracy: 01.07.2010 r. data akceptacji do druku: 29.07.2010 r. Adres do korespondencji: dr n. farm Małgorzata Maciążek-Jurczyk Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej Śląski uniwersytet Medyczny w Katowicach Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej ul. Jagiellońska 4, 41-200 Sosnowiec tel. +48 32 364 15 80 e-mail:
[email protected]
