&ARM
0RZEGL
.AUK
 
†

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†

)NTERAKCJE
LEKÌW
Z
DYMEM
TYTONIOWYM
W
PRAKTYCE
FARMACEUTY $RUG
INTERACTIONS
WITH
TOBACCO
SMOKE
IN
COMMUNITY
PHARMACY
PRACTICE -ARCIN
$ELIJEWSKI
-ACIEJ
|UKASZ
'ONIEWICZ :AKŒAD
#HEMII
/GÌLNEJ
I
.IEORGANICZNEJ 7YDZIAŒ
&ARMACEUTYCZNY
Z
/DDZIAŒEM
-EDYCYNY
,ABORATORYJNEJ gL’SKI
5NIWERSYTET
-EDYCZNY
W
+ATOWICACH Streszczenie

Abstract

Dym tytoniowy zawiera ponad 4000 związków chemicznych, które oprócz własnego działania toksycznego, wywierają wpływ na dystrybucję, metabolizm i eliminację leków u palących pacjentów. Do interakcji między składnikami dymu tytoniowego a lekami może dochodzić zarówno w fazie farmakodynamicznej, jak i farmakokinetycznej. Celem pracy było opracowanie klasyfikacji interakcji leków z dymem tytoniowym oraz wskazówek dotyczących modyfikacji dawkowania popularnych preparatów farmaceutycznych u palących pacjentów. Dokonano przeglądu publikacji na temat ingerencji składników dymu tytoniowego w procesy metabolizmu leków. Przeanalizowano dostępne publikacje w bazie Medline, Google Scholar oraz medycznych czasopismach online stosując kombinację słów „tobacco smoke”, „drugs interactions”, „cigarette smoke”. Do szczegółowej analizy wykorzystano jedną monografię oraz 51 artykułów pełnotekstowych opublikowanych w okresie 1975-2010. Dokonano podziału leków pod względem klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) i przyporządkowano rodzaj interakcji ze składnikami dymu tytoniowego, a następnie zaproponowano odpowiednią modyfikację schematu dawkowania. Najistotniejsze okazały się interakcje w fazie biotransformacji. Najczęstszym rodzajem interakcji było przyspieszenie metabolizmu leków przez składniki dymu tytoniowego, szczególnie przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne. Rzadziej natomiast występowało hamowanie metabolizmu leków, np. przez tlenek węgla i metale ciężkie. Interakcje w fazie farmakodynamicznej, dotyczyły głównie oddziaływania aktywnych składników leków z nikotyną. Opracowana klasyfikacja pozwala na szybkie zidentyfikowanie interakcji leków z dymem papierosowym oraz korektę dawkowania u palących pacjentów. Proponowana klasyfikacja może znaleźć praktyczne zastosowanie w praktyce farmaceutycznej.

Tobacco smoke contains over 4,000 chemical compounds, e.g.: nicotine, carbon monoxide, acetone, benzopirene, toluene, acrolein, N-nitrosodimethylamine, and hydrogen cyanide. These toxic compounds affect the pharmacotherapy, strictly distribution, metabolism, and elimination of the drugs. The aim of the study was to analyze the effect of cigarette smoke constituents on biotransformation of the commonly used drugs and their efficacy among smoking patients. The work was based on the overview of publications on interactions between various drugs metabolized by enzymatic system of cytochrome P-450 and constituents of cigarette smoke. We accessed publications in Medline, Google Scholar databases, and medical online journals using combination of following key words: „tobacco smoke”, „drugs interactions”, „cigarette smoke”. We selected 51 papers and one monograph for detailed analysis among 53 papers published between 1975 and 2010. The most important interactions were those affecting the drug biotransformation, because of their frequency and significance for the therapy. They proceeded via induction of drug metabolism through the polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) involving modification of cytochrome P-450 activity. Cigarette smoke constituents affect both pharmacodynamics and pharmacokinetics of the drugs. The interactions might affect the effectiveness of therapy among smoking patients. Key words: tobacco smoke, drug interactions, cigarette smoking

Słowa kluczowe: dym tytoniowy, interakcje leków, palenie papierosów Praca nagrodzona na V Międzynarodowej i XLIX Międzywydziałowej Konferencji Naukowej Studentów Uczelni Medycznych, Katowice – Ligota, 6 – 7 maj 2010 r. (I miejsce w Sesji Farmaceutycznej)



&ARM
0RZEGL
.AUK



Wstęp Wpływ palenia papierosów na biotransformację leków jest niezwykle istotny, ponieważ może mieć wpływ na skuteczność farmakoterapii, a tym samym na stan zdrowia pacjenta. Szacuje się, że aż 71% palaczy przyjmuje leki [1]. W niektórych grupach pacjentów, szczególnie chorych na choroby psychiczne, rozpowszechnienie nałogu palenia jest bardzo częste. Dane wskazują, że 70-80% osób cierpiących na schizofrenię pali papierosy [2]. W Polsce papierosy pali regularnie 44% mężczyzn i 26% kobiet [3]. Dym tytoniowy zawiera ponad 4000 związków chemicznych, z czego najważniejsze to wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA), do których należą m.in. benzopiren i benzoantracen. Do innych ważnych związków zawartych w dymie papierosowym należą nikotyna, tlenek węgla i metale ciężkie [4]. Związki te oprócz własnego działania toksycznego na organizm, mają także wpływ na przyjmowane leki. Przeprowadzono dotychczas wiele badań nad modyfikacją biotransformacji leków pod wpływem palenia papierosów. Z jednego z projektów badawczych wynika, że spośród 78 przebadanych leków, aż jedna trzecia wykazywała interakcje z dymem papierosowym. Dla porównania interakcje z alkoholem wykazywało 77% analizowanych leków [5]. Interakcje leków z dymem papierosowym można podzielić na dwa główne typy: interakcje w fazie farmakokinetycznej i farmakodynamicznej. Ogólną charakterystykę interakcji leków z dymem tytoniowym przedstawiono w Tabeli I. Interakcje leków z dymem tytoniowym w fazie farmakokinetycznej Interakcje w fazie farmakokinetycznej są związane przede wszystkim z obecnością w dymie papierosowym wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych i dotyczą one każdego etapu metabolizmu leków w organizmie człowieka, czyli absorpcji, dystrybucji, biotransformacji (obu faz), oraz eliminacji leku z ustroju (Tabela I). W wyniku palenia papierosów może dochodzić do modyfikacji absorpcji leku na skutek zmian stanu fizjologicznego błon śluzowych i naczyń krwionośnych. Obserwujemy zazwyczaj upośledzenie wchłaniania leków u palaczy, zwłaszcza, gdy leki podaje się drogą doustną lub wziewną, efektem czego może być zmniejszenie ich stężenia maksymalnego (Cmax) oraz pola pod krzywą zależności stężenia leku w krwi od czasu (AUC) (Tabela I). W przypadku dystrybucji leku, składniki dymu tytoniowego mają wpływ na zwiększenie ilości białek wiążących leki, w związku z czym zmniejsza się w krwi zawartość aktywnej, wolnej frakcji leku. Przykładowo, u palaczy zaobserwowano zwiększenie się zawartości białek SHBG wiążących estrogeny. Efektem tych zmian było zmniejszenie poziomu frakcji wolnej hormonu w osoczu, przez co nie wykazywał on zamierzonego działania terapeutycznego [6]. Najistotniejsze są jednak interakcje w fazie biotransformacji, ponieważ są to interakcje najczęściej występujące i mające największe znaczenie dla samej farmakoterapii. W większości badań nad modyfikacją biotransformacji przez składniki dymu, określa się fenotyp metabolizmu przy



udziale poszczególnych izoform cytochromu P450. Cytochrom P450 zlokalizowany jest we frakcji mikrosomalnej komórek wątrobowych i stanowi najważniejszy układ enzymatyczny odpowiedzialny za biotransformację ksenobiotyków, w tym 70% najczęściej stosowanych leków [7]. Jest hemoproteiną pełniącą funkcję końcowej oksydazy systemu, oraz głównym składnikiem systemu oksydazy o mieszanej funkcji (MFO, ang. mixed function oxidases) [8]. Odpowiada za reakcje utleniania i redukcji (I faza biotransformacji) [9]. Jest to także ostatni enzym w łańcuchu transportu elektronów w mikrosomach wątroby i mitochondriach kory nadnerczy [10]. W przypadku I fazy biotransformacji następuje przyspieszenie metabolizmu leków na skutek indukcji poszczególnych izoform cytochromu P-450. Do indukowanych poprzez palenie papierosów izoenzymów możemy zaliczyć CYP1A1, CYP1A2 [11], CYP2E1 [12], a także glukuronylotransferazę (UGT) oraz transferazę glutationową (GST) [11]. Poszczególne izoformy cytochromu P450 mogą ulegać indukcji pod wpływem niektórych składników dymu papierosowego, np. wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych, lub ich aktywność może ulec zahamowaniu. Efektem indukcji cytochromu P450 jest przyspieszony metabolizm leku, w wyniku czego może pojawić się konieczność zwiększenia dawek lub częstości podawania w celu utrzymania pożądanego efektu terapeutycznego [9]. W przypadkach leków, których metabolity wykazują większą aktywność farmakologiczną niż forma wyjściowa (np. proleki), może natomiast zaistnieć potrzeba zmniejszenia przyjmowanych dawek, w celu zminimalizowania ryzyka przekroczenia zakresu terapeutycznego lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z toksycznością leku. Badania wskazują także, że indukcja izoenzymu CYP1A2 może być zależna od dawki dymu papierosowego, a więc ilości wypalanych papierosów w ciągu dnia [7]. Podczas II fazy biotransformacji, składniki dymu tytoniowego powodują m.in. przyspieszenie procesu sprzęgania metabolitów leku z kwasem glukuronowym. Przyspieszona eliminacja leku z ustroju objawia się skróceniem okresu półtrwania leku w osoczu (t1/2), zmniejszeniem maksymalnego stężenia leku (Cmax) oraz zmniejszeniem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) (Tabela I). Ostatni etap losu leku w ustroju, czyli eliminacja, także jest modyfikowana przez składniki dymu tytoniowego. U palaczy dochodzi do jej przyspieszenia i zwiększenia klirensu, co prowadzi do skrócenia biologicznego okresu półtrwania leku w organizmie. Interakcje leków z dymem tytoniowym w fazie farmakodynamicznej Interakcje w fazie farmakodynamicznej przebiegają poprzez trzy mechanizmy i związane są głównie z występowaniem nikotyny w dymie tytoniowym. Są to: 1) konkurencja o miejsce wiązania na receptorze; 2) synergizm addycyjny z nikotyną, lub 3) wzajemnie znoszące się działanie poprzez wpływ na układy biologiczne (Tabela I). Nikotyna jest agonistą receptorów N-acetylocholinowych. Powoduje zwiększone wydzielania noradrenaliny oraz dopaminy. Do synergizmu addycyjnego dochodzi

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†

Tab. I. Zestawienie mechanizmów interakcji między lekami a dymem tytoniowym Faza interakcji Farmakokinetyczna

Mechanizm interakcji

Konsekwencje interakcji u

u Wchłanianie u

Dystrybucja

u

indukcja izoform CYP-450 i/ lub zwiększenie ich ilości pod wpływem wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych (WWA)

u

hamowanie izoform CYP-450 przez tlenek węgla i metale ciężkie (kadm) indukcja niektórych izoform UDP-glukuronozylotransferazy (głównie UGT2B7) pod wpływem wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych (WWA) przyspieszenie tworzenia wiązań kowalencyjnych pomiędzy produktami fazy I (lub polarnymi ksenobiotykami nie ulegającymi reakcjom fazy I) indukcja N-acetylotransferazy (NAT-1/2) zwiększenie rozpuszczalności leku w wodzie (przyspieszenie eliminacji) zmniejszenie wrażliwości na działanie inhibitorów enzymatycznych

u Biotransformacja – FAZA II

u

u u

u

u u u u

zwiększenie puli białek wiążących u leki w krwi

u

Biotransformacja FAZA I

Eliminacja

zmiana stanu fizjologicznego naczyń krwionośnych i błon śluzowych obniżenie wrażliwości tkanek

zmniejszenie wchłaniania leków podawanych drogą doustną lub wziewną obniżenie stężenia maksymalnego (Cmax) leku w krwi zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia leku w krwi od czasu (AUC) obniżenie wskaźnika stężenie/dawka (C/D ratio) w przypadku inhalacji stężenie maksymalne może być wyższe oraz może zostać osiągnięte szybciej zmniejszenie w krwi frakcji wolnej (aktywnej) leku

u

przyspieszenie metabolizmu leku: ƒ N-oksydacji ƒ O-dealkilacji (głównie demetylacji) ƒ hydroksylacji ƒ epoksydacji ƒ deaminacji ƒ denitryfikacji ƒ dehalogenacji ƒ desulfuracji

u

spowolnienie metabolizmu leków – dłuższy czas przebywania leku w ustroju

u

przyspieszenie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (główne znaczenie: zmniejszenie działania morfiny i kodeiny)

u

powstały metabolit może być szybciej usuwany przez nerki

u u

zwiększenie klirensu nerkowego skrócenie okresu biologicznego półtrwania leku w osoczu skrócenie czasu przebywania leku w ustroju

u

Farmakodynamiczna u Synergizm addycyjny z nikotyną lub u wzajemnie znoszące się działanie Na drodze konkurencji u o miejsce wiązania na receptorze

zwiększenie uwalniania dopaminy i adrenaliny u działanie antagonistyczne: wzajemnie znoszące się działanie leku i nikotyny w przypadku, gdy lek działa silniej

u

osłabienie działania leków przecipsychotycznych obniżających poziom dopaminy w mózgu (ludzie palą aby utrzymać wysoki poziom dopaminy w mózgu) osłabienie działania niektórych leków (wzajemnie znoszące się działanie) możliwość zwiększonego zapotrzebowania pacjenta na nikotynę – zwiększenie ilości wypalanych papierosów powodujące zwiększenie narażenia na inne trujące składniki dymu tytoniowego

→ 

&ARM
0RZEGL
.AUK



u

zmniejszenie ekspresji niektórych u receptorów

u

działanie agonistyczne na receptory nikotynowe

u

zwiększenie ilości receptorów dopaminergicznych u pacjentów leczonych lekami antypsychotycznymi

zwiększenie wytwarzania niektórych mediatorów, np. mediatorów reakcji zapalnej

u

zmniejszenie objawów niepożądanych cholinolitycznych powodowanych przez leki przeciwdepresyjne

u

zwiększenie ryzyka pojawienia się późnych dyskinez

zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu krążenia (wzrasta z wiekiem): zakrzepica żylna, zator płucny, udar, zawał mięśnia sercowego. Uwaga: Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet powyżej 35 r.ż., które wypalają więcej niż 15 papierosów dziennie. u

Poprzez wpływ na układy biologiczne

u

interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

u

wpływ nikotyny na obniżenie wrażliwości tkanek na insulinę zwężenie naczyń krwionośnych skóry przez nikotynę (poprzez receptor noradrenergiczny) działanie stymulujące nikotyny na układ sercowo-naczyniowy prozakrzepowe właściwości nikotyny

u

u u u



zmniejszenie działania insuliny

u

zmniejszenie poziomu absorpcji leków podawanych podskórnie, np. insuliny

u

zmniejszenie skuteczności leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi zmniejszenie skuteczności działanie leków przeciwzakrzepowych zmniejszenie senności powodowanej przez leki neuroleptyczne (częste palenie papierosów przez osoby chore na schizofrenię)

u

działanie stymulujące nikotyny na OUN

w przypadku leków, które powodują wzrost poziomu jednego z wymienionych neuroprzekaźników. Następuje wówczas wzmocnienie efektu wzrostu ich poziomu po zapaleniu papierosa. Do takiej sytuacji może dojść w przypadku takich leków jak: noradrenalina, pseudoefedryna, dopomina, lewodopa, oraz selegilina (Tabela II). Natomiast w przypadku leków, które powodują obniżenie stężenia noradrenaliny lub dopaminy, dochodzi do antagonizmu z nikotyną. Efektem tego rodzaju interakcji jest zniwelowanie działania leków przeciwpsychotycznych polegającego na zmniejszaniu poziomu dopaminy. Osoby leczone tymi lekami palą więc większą ilość papierosów, aby utrzymać wysoki poziom dopaminy w mózgu [2]. Zestawienie potencjalnych interakcji addytywnych i antagonistycznych w fazie farmakodynamicznej przedstawiono w Tabeli II. Ze względu na rozpowszechnienie nałogu palenia papierosów wśród klientów aptek ogólnodostępnych oraz możliwości wystąpienia opisanych powyżej interakcji leków, istnieje potrzeba monitorowania dawkowania określonych preparatów farmaceutycznych w grupie palących pacjentów. Celem pracy było opracowanie zestawienia interakcji leków z dymem papierosowym w formie przystępnej dla praktykującego farmaceuty. Zestawienie takie powinno ułatwić farmaceucie szybkie określenie rodzaju interakcji oraz wskazać możliwe postępowanie w celu ograniczenia możliwych skutków interakcji dla pacjenta.

u

u

Materiał i metody W celu opracowania zestawienia interakcji leków z dymem tytoniowym dokonano systematycznego przeglądu aktualnych publikacji naukowych z tego zakresu tematycznego. W tym celu wykorzystano bazy medyczne Medline i Embase. Jako hasła kluczowe do wyszukiwania publikacji wykorzystano kombinacje słów drug, interaction, tobacco, smoke, smoking oraz cigarette. Dokonując przeglądu literatury ograniczono się do publikacji wydanych po 1975 roku. Łącznie zidentyfikowano 30 artykułów poglądowych oraz 23 artykuły oryginalne dotyczące konkretnych leków. Ponadto zidentyfikowano 1 publikację monograficzną dotyczącą interakcji leków w dymem papierosowym. Wykorzystano także (za zgodą autorów) materiały szkoleniowe dla farmaceutów udostępnione online przez Uniwersytet Kalifornijski w San Francisco (www.rxforchange.ucsf. edu). Opracowując klasyfikację interakcji leków z dymem papierosowym pogrupowano leki według ich terapeutycznego zastosowania na podstawie międzynarodowej klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej ATC [13]. W naszej opinii takie zestawienie umożliwia szybką lokalizację wybranego leku w wykazie lub bazie danych oraz wskazuje na podobieństwa interakcji leków o podobnym działaniu z dymem papierosowym.

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†

Tab. II. Synergistyczne i antagonistyczne interakcje farmakodynamiczne leków z nikotyną Interakcje synergistyczne Interakcje antagonistyczne Noradrenalina (NA) Leki powodujące wzrost stężenia NA Leki obniżające stężenie NA Metyldopa – reaguje z dekarboksylazą DOPA, Noradrenalina kompetycyjny antagonista DOPA Efedryna Rezerpina – zaburza magazynowanie Klonidyna (pobudza presynaptyczne receptory α2 Pseudoefedryna w neuronach obwodowych) – hamuje uwalnianie endogennej NA Guanetydyna – wypiera NA z ziarnistości Dopamina (pobudza bezpośrednio rec. β1, a przez neurosekrecyjnych neuronów obwodowych i hamuje działanie pośrednie uwalnia endogenną NA) ponowny wychwyt NA Leki przeciwhistaminowe I generacji: difenhydramina, dimenhydrynat, karninoksamina, klemastyna, antazolina, tripelenamina, dimetinden, chlorfeniramina, deksbromfeniramina, feniramina, hydroksyzyna, meklozyna, Selegilina - hamuje wychwyt zwrotny NA cinnarizyna, flunarizyna, prometazyna, bamipina, cyproheptadyna, fenspirid, ketotifen Leki β-adrenolityczne Dopamina (DA) Leki powodujące wzrost stężenia DA Leki obniżające stężenie DA Dopamina Rezerpina – zaburza magazynowanie TLPD, cholinolityki, neuroleptyki, pirydoksyna, klonidyna – Lewodopa – prekursor dopaminy osłabiają działanie lewodopy Leki przeciwhistaminowe I generacji: difenhydramina, dimenhydrynat, karninoksamina, klemastyna, Selegilina – inhibitor MAO typu B, hamuje wychwyt antazolina, tripelenamina, dimetinden, chlorfeniramina, zwrotny DA i NA, hamuje metabolizm MPTP, co jest korzystne dla neuronów dopaminergicznych szlaku nigro- deksbromfeniramina, feniramina, hydroksyzyna, meklozyna, cinnarizyna, flunarizyna, prometazyna, bamipina, striatalnego cyproheptadyna, fenspirid, ketotifen Neuroleptyki typowe i atypowe Benserazyd i Karbidopa – inhibitory obwodowej Pochodne benzodiazepiny dekarboksylazy DOPA Entakapon i nitekapon – inhibitory COMT Bromokryptyna, lizurgid, pergolid - agoniści D2 Amantadyna

Wyniki badań Opracowaną klasyfikację interakcji leków przedstawiono w Tabeli III. W pierwszej kolumnie znajdują się leki wykazujące interakcję z dymem papierosowych, pogrupowane na postawie klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC), wraz z ich krótką charakterystyką. W drugiej kolumnie opisano typ interakcji leku ze składnikami dymu tytoniowego. Ostatnia kolumna zawiera propozycje określonego postępowania w celu zwiększenia efektywności farmakologicznej leku lub ograniczenia potencjalnych działań niepożądanych. Z opracowanej przez nas klasyfikacji wynika, że najczęściej występującym typem interakcji były interakcje farmakokinetyczne dotyczące biotransformacji leków. Najczęściej dochodzi do przyspieszenia metabolizmu leków przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, rzadko natomiast dochodzi do spowolnienia metabolizmu poprzez tlenek węgla i metale ciężkie. Interakcje w fazie farmakodynamicznej były natomiast związane głównie z występowa-

niem nikotyny w dymie tytoniowym. Poniżej przedyskutowano najważniejsze interakcje i wskazania do modyfikacji dawkowania. U palących pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne wymagana jest korekta dawki. Należy zwiększyć dawkę np. flekainidu, lidokainy, meksyletyny i propranololu [14]. Pacjenci chorujący na cukrzycę, którzy nie porzucili nałogu palenia papierosów, powinni mieć świadomość, że bardzo istotne znaczenie ma postać leku. U palaczy insulina podawana w inhalacjach jest przeciwwskazana, gdyż wyższe jest u nich po podaniu leku stężenie maksymalne w krwi i jest ono osiągane szybciej [15, 16, 17]. Pacjenci chorzy na astmę i palący tytoń mogą zaobserwować obniżenie działania przeciwzapalnego i przeciwastmatycznego takich leków jak beklometazon, flutikazon i prednizolon. Jest to spowodowane obniżeniem stosunku GCRα/GCRβ (receptor glikokortykosteroidowy α/receptor glikokortykosteroidowy β), co powoduje wzrost produkcji IL-4. Może zaistnieć także konieczność zastosowania tera-





Lek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy, inhibitor COX3, ośrodkowo i obwodowo hamuje syntezę prostaglandyn, stosowany w hipertermii

Zwiększenie dawki

Zwiększenie efektu pierwszego przejścia, Przyspieszenie O-oksydacji przez CYP 1A2 [5,37] Zmniejszona biodostępność po podaniu doustnym [38]

Paracetamol (APAP, Panadol Efferalgan, Paracetamol, Codipar, Calpol)

Zwiększenie dawki

Indukcja O-dealkilacji [36] indukcja CYP1A2 [35,37]

Zwiększenie dawki

indukcja CYP 1A2 [36,37] Zmniejszenie AUC [37]

Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną, indukcja cyklooksygenazy 2 (COX2) [40]

UWAGA: u osób palących tytoń w przypadku zatrucia ostrego paracetamolem obserwuje się większe uszkodzenie wątroby [36] Lek nie jest wskazany u palaczy !!!

Inhibicja metabolizmu [36], interakcja farmakodynamiczna Korekta dawki z nikotyną- zwiększona aktywność katecholoamin

Zwiększenie dawki

Wzrost utleniania i glukuronidacji [38] Indukcja CYP1A2 [35,37] interakcja farmakodynamiczna z nikotyną (stymulacja układy współczulnego) [38,39] Zwiększenie klirensu [37]

Indukcja utleniania i sprzęgania z kwasem glukuronowym Zwiększenie dawki [37,38,39] indukcja CYP1A2 [35,37]

Zwiększenie dawki

indukcja CYP1A2 [35]

Amiodaron Lek przeciwarytmiczny grupy III, blokuje (Amiokordin, Cordarone) kanały wapniowe, stosowany w leczeniu zespołu Wolffa-Parkinsona-White’a, a także w częstoskurczu nadkomorowym Flekainid Lek przeciwarytmiczny grupy Ic stosowany (Tambocor) w częstoskurczu, napadowym migotaniu przedsionków Lek przeciwarytmiczny grupy Ib stosowany Lidokaina (Lidocain, Lignocain, w arytmii wywołanej operacją serca, w zawale Lignocainum, Pildocain, i w zatruciu glikozydami nasercowymi Xylocaine) Meksyletyna Lek przeciwarytmiczny grupy Ib (Mexicord) stosowany w arytmii komorowej, działa przeciwdrgawkowo i silnie miejscowo znieczulająco Propranolol Lek przeciwarytmiczny grupy II, (Propranolol) β-adrenolityk, stosowany w tachykardii zatokowej na tle tyreotoksykozy lub guza chromochłonego nadnercza, w tachykardii lękowej, w migotaniu i trzepotaniu przedsionków, zapobiega niemiarowości po glikozydach i arytmii spowodowanej halotanem lub cyklopropanem Werapamil Lek przeciwarytmiczny grupy IV, blokuje kanał (Isoptin, Lekoptin, wapniowy, stosowany Staveran, Verapamil) w częstoskurczu nadkomorowym, węzłowym, w migotaniu i trzepotaniu przedsionków u chorych bez jawnego zespołu Wolffa-Parkinsona-White’a Irbesartan Lek przeciwnadciśnieniowy, niepeptydowy (Aprovel) antagonista receptora angiotensynowego AT1 Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne (NLPZ) (N 02 B)

Sposób postępowania

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym

Lek Opis leku Leki stosowane w zaburzeniach układu sercowo-naczyniowego (C 01)

&ARM
0RZEGL
.AUK



Tab. III. Klasyfikacja interakcji leków z dymem tytoniowym

Opis leku Lek o silnym działaniu przeciwbólowym, stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu kręgosłupa, zapaleniu okołostawowym, w dyskopatiach, napadach dny moczanowej, stosowany przy braku skuteczności innych NLPZ

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym Indukcja CYP1A2 [36] Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną, indukcja cyklooksygenazy 2 (COX2) [40]

Bezpośredni wpływ nikotyny i tlenku węgla na obniżenie wrażliwości tkanek na insulinę, zmniejszona absorpcja przy podaniu podskórnym [38] - zmniejszenie absorpcji insuliny na skutek zwężenia naczyń krwionośnych pod wpływem nikotyny [39] - zmniejszenie przepływu krwi do skóry i tkanki podskórnej pod wpływem dymu tytoniowego [37] - palenie podnosi poziom glukozy w krwi [41] Insulina w postaci Polipeptyd wytwarzany w komórkach B wysp Zwiększenie absorpcji insuliny na skutek zwiększenia inhalacji (AERx iDMS trzustkowych, współdziała z innymi hormonami przepuszczalności bariery naczyń włosowatych system, Lilly-Dura, AIR® w celu utrzymania prawidłowego stężenia pęcherzyków płucnych, zmian immunologicznych, inhaled insulin ) glukozy w krwi zwiększenia przepływu krwi, zmian w surfaktancie [16] UWAGA: Insulina podawana w inhalacjach u palaczy osiąga wyższe Cmax nawet o 172% oraz wyższe AUC [15-17] - zwiększenie oporności na insulinę [17] Doustne leki przeciwcukrzycowe (A 10 B) Repaglinid Lek należący do grupy meglitinidów, zwiększa Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną. Nikotyna (NovoNorm) wydzielanie insuliny z komórek B wysp aktywuje szlaki neuroendokrynne, zwiększa poziom trzustkowych w obecności glukozy, zamyka kortyzolu i katecholoamin, zwiększa poziom glukozy w kanały potasowe KATP krwi [37,41] i powoduje pobudzenie zależnych od potencjału kanałów wapniowych, stosowany bezpośrednio przed posiłkiem Nateglinid Lek należący do pochodnych fenyloalaniny. Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną. (Starlix) Powoduje zwiększenie wydzielania insuliny Nikotyna aktywuje szlaki neuroendokrynne, zwiększa z komórek B wysp trzustkowych na skutek poziom kortyzolu i katecholoamin, zwiększa poziom interakcji glukozy w krwi [37,41] z kanałami potasowymi KATP

Insulina (Humalog, Novo Rapid, Actrapid, Insulinum Semilente, Insulinum Lente)

Polipeptyd wytwarzany w komórkach B wysp trzustkowych, współdziała z innymi hormonami w celu utrzymania prawidłowego stężenia glukozy w krwi

Leki przeciwcukrzycowe (A 10 A)

Lek Fenylbutazon (Butapirazol)

Zwiększenie dawki

Zwiększenie dawki

Przeciwwskazane u palaczy (AIR® inhaled insulin) [15]

Zwiększenie dawki

Sposób postępowania Zwiększenie dawki lub częstości dawkowania

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†





Budezonid, (Buderhin, Pulmicort, Rhinocort, Horacort) Flutikazon, (Flixonase, Flixotide, Seretide, Fanipos) Prednizolon (Alpicort Encortolon,Fenicort, Mecortolon, Prednisolonum WZF) Aminofilina (Aminophyllinum) Teofilina (Afonilum Retard, Baladex Euphyllin CR, Euphyllin long Theoplus, Theospirex retard, Theovent)

Sposób postępowania Zwiększenie dawki

Zwiększenie dawki

Zwiększenie dawki

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną. Nikotyna aktywuje szlaki neuroendokrynne, zwiększa poziom kortyzolu i katecholoamin, zwiększa poziom glukozy w krwi [37,41] Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną. Nikotyna aktywuje szlaki neuroendokrynne, zwiększa poziom kortyzolu i katecholoamin, zwiększa poziom glukozy w krwi [37,41] Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną. Nikotyna aktywuje szlaki neuroendokrynne, zwiększa poziom kortyzolu i katecholoamin, zwiększa poziom glukozy w krwi [37,41]

Metyloksantyna rozszerzająca oskrzela, hamuje Indukcja CYP1A2 [14,37,38,42] fosfodiesterazę cAMP, rozkurcza mięsnie Zwiększenie klirensu teofiliny [42-44] gładkie oskrzeli i naczyń krwionośnych w Zmniejszenie toksyczności teofiliny [44] płucach, stosowana w stanach duszności w przewlekłych chorobach układu oddechowego, w dychawicy oskrzelowej i w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc

Zwiększenie dawki, zalecany monitoring terapii

Obniżenie stosunku GCRα/GCRβ – wzrost produkcji Zwiększenie dawki, terapia Leki przeciwzapalne i zapobiegające reakcji alergicznej, (glikokortykosteroidy) zapobiegają Interleukiny 4 – zmniejszenie działania przeciwzapalnego i alternatywna przeciwastmatycznego [36] napadowi dychawicy oskrzelowej, pobudzają syntezę lipokortyny, która hamuje fosfolipazę A, hamują uwalnianie cytokin i histaminy, hamują nadreaktywność oskrzeli

Opis leku Lek z grupy tiazolidynodionów. Uwrażliwia receptory na działanie insuliny, Oddziałuje na receptory (PPAR) – receptory aktywujące peroksydację peroksysomów, Wpływa na wytwarzanie, zużycie i transport glukozy Metformina Pochodna biguanidu. Lek stosowany (Metformax Metformin, w cukrzycy insulinoniezależnej, hamuje Siofor, Glucophage) wchłanianie glukozy w jelitach, zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę oraz zwiększa zużycie glukozy przez tkanki. Pochodna sulfonylomocznika, Lek stosowany w Glipizyd cukrzycy insulinoniezależnej. (Antidiab, Glibenese, Glipizide) Zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki B wysp trzustkowych, na skutek pobudzenia receptorów sulfonylomocznika (SUR), co powoduje zamknięcie kanałów potasowych KATP i otwarcie zależnych od potencjału kanałów wapniowych. Leki przeciwastmatyczne (R 03)

Lek Rosiglitazon (Avandia)

&ARM
0RZEGL
.AUK



Leki przeciwzapalne i zapobiegające reakcji alergicznej, zapobiegają napadowi dychawicy oskrzelowej

Glikokortykosteroidy w postaci inhalacji: Beklometazonhydrofluoralkan (BDPHFA) [19] Propionian flutikazonu [20] Budezonid, Beklometazon [41]

chlorpromazyna (Fenactil)

Neuroleptyk typowy, działa uspokajająco i przeciwwytwórczo, stosowany w psychozach schizofrenicznych, psychozach z niepokojem ruchowym i lękiem i w stanach maniakalnych

Leki przeciwpsychotyczne (N 05 A)

Opis leku Leki przeciwzapalne i zapobiegające reakcji alergicznej, zapobiegają napadowi dychawicy oskrzelowej

Lek Glikokortykosteroidy doustne

Zwiększenie dawki, terapia alternatywna, przebywanie w powietrzu wolnym od dymu tytoniowego

Sposób postępowania Terapia alternatywna

Zwiększenie dawki Interakcja farmakodynamiczna z nikotyną: zmniejszenie senności powodowanej przez chloropromazynę - nikotyna zwiększa aktywność katecholoamin przez zwiększenie ich syntezy i uwalniania oraz hamowania degradacji dopaminy [25,45]

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym Oporność na krótkotrwałe leczenie astmy przewlekłej wysokimi dawkami glikokortykosteroidów [18] Zmniejszenie efektywności u pacjentów z astmą na skutek zmniejszenia poziomu deacetylazy histonów potrzebnej do supresji procesu indukcji cytokin [18,20] Zmniejszenie ilości receptorów glukokortykoidowych α [20] - Zwiększenie poziomu TNF-α [43], IL-4 [19], IL-8 [42] i ilości niefunkcjonalnych receptorów glukokortykoidowych β [18,20], zmniejszenie poziomu IL-10 [20] obecność lipopolisacharydu bakteryjnego w dymie papierosowym powoduje indukcję czynnika jądrowego кB = oporność na leki [18, 42] Zmniejszenie efektywności u pacjentów z łagodną [21,39] i przewlekłą astmą [18], mechanizm na poziomie komórkowym i interakcje cząsteczek leku ze środowiskowym dymem tytoniowym skutkujące zmianą profilu aerodynamicznego leku poprzez koagulację cząsteczek leku [22] Prozapalny wpływ dymu tytoniowego na drogi oddechowe, zwiększone wytwarzanie śluzu [20,23] Nadmierne nagromadzenie granulocytów obojętnochłonnych w drogach oddechowych [18] Zmniejszenie ilości receptorów glukokortykoidowych α [20] Zwiększenie poziomu TNF-α [43], IL-4 [19], IL-8 [42] i ilości niefunkcjonalnych receptorów glukokortykoidowych β [18,20], zmniejszenie poziomu IL-10 [20] Obecność lipopolisacharydu bakteryjnego w dymie papierosowym powoduje indukcję czynnika jądrowego кB = oporność na leki [18,42] Zmniejszenie efektywności u pacjentów z astmą na skutek zmniejszenia poziomu deacetylazy histonów potrzebnej do supresji procesu indukcji cytokin [18,20,42]

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†





Opis leku Neuroleptyk typowy, o działaniu uspokajającym i przeciwwytwórczym stosowany w psychozach schizofrenicznych, psychozach z niepokojem ruchowym i lękiem, a także w depresji. Neuroleptyk typowy, działa uspokajająco i przeciwwytwórczo, stosowany w psychozach schizofrenicznych, psychozach z niepokojem ruchowym i lękiem i w stanach maniakalnych Neuroleptyk typowy, stosowany w psychozach z objawami pobudzenia ruchowego, w psychozach schizofrenicznych i w anestezjologii, ma działanie sedatywne

Chlordiazepoksyd (Elenium)

Alprazolam (Afobam, Alprazomerck, Alprox, Fronton, Neurol, Xanax, Zomiren)

Pochodna benzodiazepiny, nasila neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne poprzez aktywację receptorów benzodiazepinowych, stosowany w zespole lęku fobicznego, uogólnionego i napadowego oraz w zaburzeniach nerwicowych Pochodna benzodiazepiny, nasila neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne poprzez aktywację receptorów benzodiazepinowych, stosowany w zespole abstynencyjnym w chorobie alkoholowej, zespole lęku uogólnionego i napadowego oraz w zaburzeniach nerwicowych

Leki anksjolityczne (N 05 B)

Neuroleptyk atypowy, stosowany w psychozach gdy inne leki nie działają, działa przeciwautystycznie, przeciwlękowo, przeciwwytwórczo i silnie uspokajająco Olanzapina Neuroleptyk atypowy, znosi objawy wytwórcze (Olzapin Zolafren, psychoz, działa przeciwautystycznie i Zyprexa, Zalasta, Zolaxa, anksjolitycznie Ranofren)

Klozapina (Klozapol, Leponex)

Haloperidol (Haloperidol, Haloperidol WZF)

Flufenazyna (Mirenil -wycofany)

Lek Tioridazyna

Zwiększenie dawki

Nikotyna zwiększa aktywność katecholoamin przez zwiększenie ich syntezy i uwalniania oraz hamowania degradacji dopaminy [45] Zwiększenie klirensu i zmniejszenie stężenia leku w osoczu [37] Indukcja transferazy glukuronowej [26,37] i CYP3A4 [26] Zwiększenie wydalania leku przez nerki [26] Palenie zmniejsza poziom leku w osoczu o ok. 1/3 [2] Uwaga: palacze będący homozygotami CYP2D6*10 mają wysokie stężenie leku w osoczu [26] Indukcja CYP1A2 [46] Możliwe maksymalna graniczna indukcja metabolizmu przy 7-12 wypalanych papierosów na dobę [46,47]

Brak zmiany dawki lub Możliwość zwiększenia dawki [39]

Interakcja farmakodynamiczna: stymulacja OUN Zwiększenie dawki przez nikotynę [38,39] - Nikotyna zwiększa aktywność katecholoamin przez zwiększenie ich syntezy i uwalniania oraz hamowania degradacji dopaminy [45]

Interakcja farmakodynamiczna: stymulacja OUN przez nikotynę [39] - Nikotyna zwiększa aktywność katecholoamin przez zwiększenie ich syntezy i uwalniania oraz hamowania degradacji dopaminy [45]

Zwiększenie dawki – przyjąć wskaźnik korekty dawki równy 1,5 [48] po zaprzestaniu palenia zredukować dawkę leku [46] Indukcja CYP 1A2 [46,49] Zwiększenie dawki, wskaźnik korekty Przyspieszenie metabolizmu olanzapiny do 4’-N-desmetyl dawki równy 1,5 [48] olanzapiny [49] Po zaprzestaniu palenia zredukować Możliwe maksymalna graniczna indukcja metabolizmu dawkę leku [46] przy wypalaniu 7-12 papierosów na dobę. [46,47]

Zwiększenie dawki, zalecane genotypowanie w celu wykrycia alleli locus CYP2D6

Sposób postępowania Zwiększenie dawki

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym Indukcja CYP1A2 [25] 2-krotnie mniejszy poziom leku w osoczu u palaczy [25]

&ARM
0RZEGL
.AUK



Opis leku Pochodna benzodiazepiny, nasila neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne poprzez aktywację receptorów benzodiazepinowych, stosowany w ciężkim stresie, zespole lęku uogólnionego i napadowego oraz w zaburzeniach nerwicowych Pochodna benzodiazepiny, nasila neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne poprzez aktywację receptorów benzodiazepinowych, stosowany w ciężkim stresie, zespole lęku uogólnionego i napadowego oraz w zaburzeniach nerwicowych

Sposób postępowania Zwiększenie dawki

Zwiększenie dawki

Zwiększenie dawki

Zwiększenie dawki

Brak zmiany dawki

Indukcja CYP1A2 i CYP2C19 [37] Zwiększenie dawki Dym tytoniowy przyspiesza przemianę głównego aktywnego metabolitu diazepamu – N-desmetyldiazepamu do oksazepamu [37] Interakcja farmakodynamiczna: stymulacja OUN przez nikotynę - Nikotyna zwiększa aktywność katecholoamin przez zwiększenie ich syntezy i uwalniania oraz hamowania degradacji dopaminy [45]

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym Interakcja farmakodynamiczna: stymulacja OUN przez nikotynę- nikotyna zwiększa aktywność katecholoamin przez zwiększenie ich syntezy i uwalniania oraz hamowania degradacji dopaminy [45]

Lek hamujący selektywnie wychwyt Indukcja CYP 1A2 [27], doneuronalny serotoniny (SSRI), zwiększa zmniejszenie AUC [37], aktywność układu serotoninergicznego i fluwoksamina jest lekiem o wysokim klirensie, tzn. noradrenergicznego, stosowana indukcja enzymatyczna powoduje zmniejszenie AUC i w depresjach endogennych Cmax bez zmian t1/2 [27] i psychogennych, leczeniu natręctw, bulimii, -brak wpływu palenia na poziom leku w krwi otyłości z powodu nasycenia CYP1A2 [28] Imipramina Trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny Przyspieszenie demetylacji [12] , indukcja CYP 1A1 [37], (Imipramin) (TLPD), nasila neurotransmisję CYP 1A2 [35] w układzie serotoninergicznym i noradrenergicznym, stosowana w depresjach endogennych, psychogennych, objawowych, w dystymii, moczeniu nocnym, lęku napadowym i nerwicach pourazowych Inne leki wpływające na układ nerwowy (N 07 X) Rilozol Lek stosowany w chorobach Indukcja CYP1A2, zwiększenie klirensu [37] (Rilutek) neurodegeneracyjnych (stwardnienie boczne zanikowe ALS, choroba Parkinsona), mechanizm polega na hamowaniu uwalniania kwasu glutaminowego Leki przeciwmigrenowe (N 02 C) Selektywny agonista receptorów Noratriptan (Amerge) Indukcja oksydacji przy udziale CYP450 [37] serotoninowych 5-HT1, Jest stosowany do przerywania napadów migreny z aurą lub bez.

Fluwoksamina (Fevarin)

Leki przeciwdepresyjne (N 06 A)

Diazepam (Relanium)

Lek Oksazepam (Oksazepam, Oxazepam)

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†



 Zwiększenie dawki [30] (zalecane o 40% [50])

Indukcja glukuronidacji [30], Indukcja CYP3A, zwiększenie klirensu [30] Zmniejszenie neutropenii indukowanej lekiem [30] Zmniejszenie toksyczności hematologicznej i działania terapeutycznego [30] - przyspieszenie eliminacji przypuszczalnie na skutek indukcji transporterów ABC (ang. ATP-Binding Cassette Transporters) [30]

Zmiana leku na inny

Zwiększenie dawek

Indukcja metabolizmu przy udziale CYP450 [32] Zmniejszenie działania leku [4] Słabszy efekt łagodzenia bólu [32]

Lek wykazujący słabe działanie przeciwbólowe podobnie jak kodeina, agonista receptorów opioidowych Alkaloid fenantrenowy, stanowi 10% opium, wykazuje silne działanie przeciwbólowe i przeciwkaszlowe, działanie agonistyczne na receptory opioidowe (głównie μ), stosowana w bólach ostrych i przewlekłych o znacznym nasileniu

Propoksyfen (Darvon, Dolene) – nie w Polsce Morfina (Doltard, M-Elson, Morphini sulphas, MST continus, Sevredol)

Zmiana leku na inny

Zwiększenie klirensu [37], działanie leku może być nieefektywne [44]

odmiana prawoskrętna propoksyfenu, wykazuje Indukcja enzymów mikrosomalnych, przyspieszony słabe działanie przeciwbólowe podobnie jak metabolizm oraz dodatkowy niepoznany mechanizm kodeina, agonista receptorów opioidowych powodują utratę działania przeciwbólowego o osób palących [38]

Dekstropropoksyfen (Co-proxamol)- nie w Polsce

Zwiększenie dawki

Zwiększenie dawki

Indukcja CYP1A1, CYP1A2, zmniejszenie AUC i Cmax [31]

Leki przeciw otępieniu starczemu (N 06 D) Riwastygmina Inhibitor acetylocholinoesterazy, hamuje rozkład Indukcja enzymów CYP450 [37] (Exelon) acetylocholiny, nasila neuroprzekaźnictwo Zwiększenie klirensu [37] cholinergiczne, stosowana w leczeniu choroby Alzheimera Leki opioidowe (N 02 A)

Irinotekan (Campto)

Erlotinib (Tarceva)

Stosować ostrożnie [14]

Metabolizowany przez CYP1A2, zwiększenie stężenia aktywnych metabolitów [14]

Bendamustyna (Ribomustin, Treanda) – nie w Polsce

Lek alkilujący białka, RNA, glikozaminoglikany, alkiluje zasady azotowe, powoduje uszkodzenie DNA i zahamowanie transkrypcji i replikacji, stosowana w nowotworach mózgu, ziarnicy złośliwej (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy) i białaczce oponowej Selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej, stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc i raka trzustki [31] Inhibitor topoizomerazy I, lek swoisty dla fazy G2 cyklu komórkowego, powoduje pęknięcia w DNA na skutek stabilizacji wiązania kowalencyjnego DNA -topoizomeraza I, stosowany w raku wątroby, jelita grubego, trzustki, nerek, piersi, szyjki macicy i drobnokomórkowym raku płuc

Sposób postępowania

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym

Lek Opis leku Leki przeciwnowotworowe (L 01)

&ARM
0RZEGL
.AUK



Opis leku Lek agonistyczny o słabych właściwościach antagonistycznych, pochodna benzmorfanu

Chlorzoksazon (Muscol, Parafon Forte) – nie w Polsce

Tyzanidyna (Sirdalud)

Heparyna (Heparin Biochemie, Heparin-Hasco, Heparin Natrium-Braun, Heparinum)

Lek o ośrodkowym działaniu agonistycznym na receptory α2-adrenergiczne, stosowany w stanach spastycznych mięśni szkieletowych występujących w stwardnieniu rozsianym, udarach i w porażeniu mózgowym Lek hamujący stany spastyczne mięsni szkieletowych działający na poziomie rdzenia kręgowego i o.u.n. Stosowany w objawowym leczeniu stanów wzmożenia i bolesnego napięcia mięsni szkieletowych.

Silny endogenny związek przeciwdziałający krzepnięciu krwi, lek potęgujący działanie antytrombiny III, zmniejsza aktywność czynnika Xa, stosowany w zapobieganiu i leczeniu zakrzepów żylnych i tętniczych, w zawale serca, zespole wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i zatorowości płucnej Warfaryna Lek przeciwzakrzepowy, hamuje syntezę (Warfin) czynników krzepnięcia II, VII, IX, X. Leczenie i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zawału serca i powikłaniom po zawale a także powikłaniom u pacjentów z patologią zastawek serca. Inhibitory krzepnięcia (bez heparyny) (B 01 AC) Klopidogrel Działanie przeciwagregacyjne, zapobiega (Areplex, Plavix, Zyllt) wiązaniu się fibrynogenu poprzez nieodwracalne wiązanie się z receptorem dla ADP na powierzchni płytek krwi i uniemożliwienie ekspresji receptora glikoproteinowego IIb/IIIa. Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (M 03 )

Alkaloid fenantrenowy, działanie podobne do morfiny ale słabsze. Jest metabolizowana do morfiny. Działanie przeciwbólowe i przeciwkaszlowe Leki przeciwzakrzepowe (B 01 A)

Kodeina (Codeinum phosphoricum)

Lek Pentazocyna (Pentazocinum)

Zwiększenie dawki - zalecany monitoring [39]

Zwiększenie dawki

Ostrożnie dawkować u młodych kobiet i osób o niskiej masie ciała [52] Zwiększenie dawki u mężczyzn [52]

Indukcja enzymów CYP-450 [37] Zwiększenie klirensu [5]

Palenie powoduje zwiększenie aktywności płytek krwi [51] Indukcja CYP-450, zmniejszenie AUC o 30%, skrócenie t1/2 o 35%, brak zmiany Cmax [51]

Indukcja CYP1A2 [52] Zmniejszenie AUC o 30% i skrócenie t1/2 o 10% u palących mężczyzn 10-20 papierosów dziennie [52]

Zmiana dawki niezalecana Indukcja CYP 2E1 [53] przyspieszenie pierwszego przejścia, bez zmiany systemowego metabolizmu chlorzoksazonu [53] Przyspieszenie metabolizmu i zwiększenie klirensu o 23% [54]

Konieczność niewielkiej korekty dawki – monitoring Zalecana kontrola czasu protrombinowego [39]

Zwiększenie dawki

Sposób postępowania Zwiększenie dawek

Przyspieszenie biotransformacji, mechanizm nieznany [38] ale też wzrost wiązania heparyny z antytrombiną III [36,37] Przyspieszenie klirensu heparyny [37]

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym Niepoznany mechanizm powodują utratę działania przeciwbólowego o osób palących [38] Zmniejszenie działania przeciwbólowego [37] Indukcja glukuronidacji [38,39] Zmniejszenie efektu przeciwbólowego [5]

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†



Zwiększenie dawki 3-4 – krotnie [48]

Podawanie hormonów drogą parenteralną przy użyciu minimalnie skutecznych dawek lub zwiększenie dawek [58]

„Wypalenie estrogenów” – zmniejszenie stężenia i biodostępności estrogenów Zwiększenie ilości białka SHBG (sex hormone-binding globulin) wiążącego estrogeny [6] Hamowanie aromatazy – upośledzenie stymulacji efektorów przez gonadotropiny [58] Aktywacja szlaku 2-hydroksylacji estradiolu – efekt antyestrogenowy [58] Leki psychostymulujące, środki stosowane w ADHD i leki nootropowe (N 06 B) Stymulująco na OUN, układ sercowoIndukcja CYP1A2 [48] Kofeina (Coffeinum naczyniowy i oddechowy Zwiększenie klirensu o 55% [59], natrium benzoicum) Przyspieszenie eliminacji [11] kofeina wywołuje pobudzenie, a palenie papierosów poprzez indukcję enzymatyczną zmniejsza je [59] stosowane u kobiet w pierwotnym i wtórnym braku miesiączki, w zespole pokastracyjnym - zastępcza terapia hormonalna okresu pomenopauzalnego, w zaburzeniach miesiączkowania

Hormonoterapia (G 03)

Estradiol, (Calidiol, Climara, Divigel, Estraderm) Etinylestradiol (Cilest, Diane, Kontracept)

estrogeny

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet powyżej 35 r. ż., które wypalają więcej niż 15 papierosów dziennie [34] Indukcja 2-hydroksylacji [38], brak efektów terapii z powodu powstania nieaktywnych metabolitów UWAGA: zwiększenie ryzyka zmian zakrzepowozatorowych [33,39,55-57] Nikotyna powoduje zmniejszenie poziomu prostaglandyny I2 i zwiększenie uwalniania tromboksanu u osób stosujących doustne środki antykoncepcyjne [55] - wzrost ryzyka toksyczności [57]



Estradiol - naturalny estrogen, - wytwarzany przez jajniki pod wpływem hormonów przedniego płata przysadki - w małych stężeniach stymuluje gonadotropową i laktotropową czynność przysadki, w dużych hamuje! Etinylestradiol - syntetyczna pochodna estradiolu

Sposób postępowania Lek Opis leku Doustne środki antykoncepcyjne (G 03 C)

Rodzaj interakcji z dymem tytoniowym

&ARM
0RZEGL
.AUK

 pii alternatywnej u chorych przyjmujących glikokortykosteroidy w postaci doustnej, ponieważ dochodzi do zmniejszenia efektywności tak podawanych leków u pacjentów z astmą na skutek zmniejszenia poziomu deacetylazy histonów [18, 19]. Jeżeli glikokortykosteroidy podawane są w postaci inhalacji, także obserwuje się zmniejszenie efektywności leczenia u pacjentów z łagodną i przewlekłą astmą [20, 21, 22, 23]. Badania wskazują, że aż 70-80% pacjentów cierpiących na schizofrenię pali tytoń [2]. Na skutek indukcji enzymów mikrosomalnych i interakcji farmakodynamicznych z nikotyną pod wpływem palenia papierosów, pojawia się potrzeba przyjmowania większych dawek leków przeciwpsychotycznych [24, 25]. W przypadku tioridazyny, indukcja CYP1A2 skutkuje 2-krotnie mniejszym poziomem leku w osoczu u palaczy [25]. Stosowanie haloperidolu wymaga genotypownia w kierunku aktywności enzymatycznej, gdyż np. palacze będący homozygotami CYP2D6*10 mają wysokie stężenie leku w osoczu, natomiast wśród osób niebędących homozygotami względem allelu *10 locus CYP2D6, osoby palące osiągają niższe stężenie leku w osoczu niż osoby niepalące [26]. Pacjenci cierpiący na depresję i jednocześnie palący papierosy mają niższe stężenia flowoksaminy w osoczu niż osoby niepalące, na skutek przyspieszenia procesu biotransformacji pod wpływem składników dymu tytoniowego [27]. Badania przeprowadzone w Japonii nie potwierdzają jednak zmiany poziomu tego leku w krwi na skutek palenia papierosów [28]. Częstsze palenie papierosów przez pacjentów leczonych psychiatrycznie, szczególnie cierpiących na schizofrenię, w porównaniu do zdrowej populacji, ma swoje uzasadnienie we właściwościach nikotyny. Nasila ona mianowicie zdolności kognitywne, co chorzy wykorzystują celowo do poprawy swojego nastroju. U palaczy zaobserwowano, że efekty uboczne powodowane przez leki neuroleptyczne występują rzadziej w porównaniu z osobami niepalącymi [29].

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†

Palenie papierosów jest także przyczyną zmniejszenia skuteczności leków przeciwnowotworowych. Aby osiągnąć zamierzony efekt u pacjentów którzy nie potrafią porzucić nałogu należy zastosować większe dawki erlotinibu – na skutek indukcji CYP1A2 oraz irinotekanu – na skutek indukcji glukuronidacji [30, 31]. Przyspieszony metabolizm oraz dodatkowy niepoznany jeszcze mechanizm powodują zmniejszenie działania przeciwbólowego leków opioidowych u osób palących. Problem ten dotyczy morfiny, pentazocyny i propoksyfenu. Możliwy brak działania przeciwbólowego spowodowany przez składniki dymu tytoniowego wymaga zwiększenia dawek lub zmiany leku na alternatywny. Zaobserwowano także, że osoby palące uskarżają się na silniejsze odczuwanie bólu niż osoby niepalące [14, 32]. Przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych przez kobiety palące powoduje większe ryzyko zatoru niż u kobiet niepalących. Pacjentki w wieku powyżej 35 r.ż., które palą powyżej 15 papierosów dziennie nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych [33, 34].

Dyskusja Problem interakcji pomiędzy składnikami dymu tytoniowego a lekami pozostaje często niedostrzegany zwłaszcza w praktyce farmaceutycznej. Informacje o zmianach efektów klinicznych wielu leków przez dym tytoniowy powinny znaleźć się na opakowaniach lub ulotkach tych leków. Również lekarze i farmaceuci powinni informować pacjentów o możliwości zmienionego działania leków w przypadku palenia tytoniu, zwłaszcza, że palenie tytoniu może spowodować zarówno obniżenie skuteczności terapii, utratę efektu klinicznego, nasilenie działań niepożądanych, a także pojawienie się groźnych dla życia efektów ubocznych. Należy także zwracać pacjentom uwagę, że leki które znoszą działanie nikotyny skłonią pacjentów do zwiększenia ilości wypalanych papierosów, co spowoduje zwiększenie narażenia organizmu na inne toksyczne składniki dymu tytoniowego. Odrębny problem stanowi terapia pacjentów, którzy zaprzestają palić papierosy podczas stosowania określonego leku. U tych pacjentów może wystąpić zmieniona odpowiedź na podawane leki, i również konieczne może być skorygowanie dawki. Szczególną uwagę należy zwrócić na leki o wąskim indeksie terapeutycznym. Po odstawieniu papierosów występują u pacjenta charakterystyczne objawy głodu nikotynowego (np. brak koncentracji, rozdrażnienie, kłopoty z zasypianiem). Ponadto, występują charakterystyczne objawy ze strony układu oddechowego, jak zwiększony kaszel i zwiększona wydzielina z górnych dróg oddechowych. Należy zachować szczególną ostrożność w różnicowaniu tych objawów z niepożądanymi objawami działania leków. Przedstawiona klasyfikacja interakcji leków z dymem tytoniowym dotyczy zarówno nikotyny, jak i innych składników dymu. Należy zwrócić uwagę, że zidentyfikowane przez nas interakcje, w mechanizmie których uczestniczy nikotyna, dotyczą także interakcji leków z preparatami Nikotynowej Terapii Zastępczej (NTZ), takimi jak plastry,

gumy do żucia, inhalatory, czy tabletki do ssania lub tabletki podjęzykowe. Zatem proponowany sposób postępowania można rozpatrzyć również w przypadku pacjentów stosujących określone leki w połączeniu z NTZ. Mamy nadzieję, że przy przygotowana przez nas klasyfikacja umożliwi łatwą identyfikację interakcji i przejrzysty sposób rozwiązania opisanego problemu. Wprowadzenie modułu identyfikacji takich interakcji w programach komputerowych stosowanych w aptekach, oraz stworzenie internetowej bazy online, pozwoliłoby na szybką identyfikację interakcji i dostęp do informacji niezbędnych do udzielenia porady farmaceutycznej w zakresie modyfikacji dawkowania.

Piśmiennictwo 1. McCool RM, Richter KP, Why do so many drug users smoke? J Subst Abuse Treat 2003; 25: 43-49. 2. Winterer G. Why do patients with schizophrenia smoke? Curr Opin Psychiatr 2010; 23: 112-119. 3. World Health Organization. WHO report on the global Tobacco epidemic 2009, World Health Organization; Genewa 2009; www.who.int/tobacco/mpower 4. Sweeney BP, Grayling M. Smoking and anaesthesia: the pharmacological implications. Anaesthesia 2009; 64: 179-186. 5. Smith RG. An appraisal of potential drug interactions in cigarette smokers and alcohol drinkers. J Am Podiatr Med Assoc 2009; 99: 81-88. 6. English KM i wsp. Effect of cigarette smoking on levels of bioavailable testosterone in healthy men. Clin Sci 2001; 100: 661-665. 7. Wojtczak A, Skrętkowicz J. Kliniczne znaczenie polimorfizmu wybranych genów cytochromu P-450: rodziny CYP1, podrodziny CYP2A, CYP2B oraz CYP2C. Pol Merkuriusz Lek 2009; 26: 248-252. 8. Bal J. Biologia molekularna w medycynie – elementy genetyki klinicznej. PWN. Warszawa 2006. 9. Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369: 23-37. 10. Passarge E. Genetyka ilustrowany przewodnik. PZWL Warszawa 2004. 11. Fuhr U. Induction of drug metabolising enzymes. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 493-504. 12. Desai HD, Seabolt J, Jann MW. Smoking in patients receiving psychotropic medications. CNS Drugs 2001; 15: 469-494. 13. Podlewski J, Chwalibogowska-Podlewska A. Leki współczesnej terapii. Wyd. XIX. Medical Tribune Polska. Warszawa 2009. 14. Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm 2007; 64: 1917-1921. 15. Pan AX. i wsp. Effects of smoking cessation, acute reexposure and nicotine replacement in smokers on AIR® inhaled insulin pharmacokinetics and glucodynamics. Br J Clin Pharmacol 2007; 65: 480-487. 16. Himmelmann A i wsp. The impact of smoking on inhaled insulin. Diabetes Care 2003; 26: 677-682.



&ARM
0RZEGL
.AUK

 17. Wise S, Chien J, Yeo K, Richardson C. Smoking enhances absorption of insulin but reduces glucodynamic effects in individuals using the Lilly-Dura inhaled insulin system. Diabet Med 2006; 23: 510-515. 18. Chaudhuri R i wsp. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1308-1311. 19. Byron KA, Varigos GA, Wootton AM. IL-4 production is increased in cigarette smokers. Clin Exp Immunol 1994; 95: 333-336. 20. Thomson NC, Spears M. The influence of smoking on the treatment response in patients with asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 57-63. 21. Tomlinson JEM. Efficacy of low and high dose inhaled corticosteroid in smokers versus non-smokers with mild asthma. Thorax 2005; 60: 282-287. 22. Invernizzi G i wsp. Inhaled steroid/tobacco smoke particle interactions: a new light on steroid resistance. Respir Res 2009; 10: 48. 23. Chalmers GW i wsp. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002; 57: 226-230. 24. Perry P i wsp. Relationship between variables and plasma clozapine concentrations: a dosing nomogram. Biol Psychiatry 1998; 44: 733-738. 25. Berecz R. Thioridazine steady-state plasma concentrations are influenced by tobacco smoking and CYP2D6, but not by the CYP2C9 genotype. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 45-50. 26. Ohara K i wsp. Effects of smoking and cytochrome P450 2D6*10 allele on the plasma haloperidol concentration/dose ratio. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 945-949. 27. Spigset O i wsp. Effect of cigarette smoking on fluvoxamine pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 399-403. 28. Gerstenberg G i wsp. Effects of the CYP 2D6 genotype and cigarette smoking on the steady-state plasma concentrations of fluvoxamine and its major metabolite fluvoxamino acid in Japanese depressed patients. Ther Drug Monit 2002; 25: 463-468. 29. Poirier MF i wsp. Prevalence of smoking in psychiatric patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 529-537. 30. Van der Bol JM i wsp. Cigarette smoking and irinotekan treatment: Pharmacokinetic interaction and effects on neutropenia. J Clin Oncol 2007; 25: 2719-2726. 31. Hamilton M i wsp. Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib. Clin Cancer Res 2006; 12: 21662171. 32. Hooten MW. The effects of smoking status on opioid tapering among patients with chronic pain. Anesth Analg 2009; 108: 308-315. 33. Lidegaard Ø. Smoking and use of oral contraceptives: Impact on thrombotic diseases. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 357-363. 34. Schiff I. Oral contraceptives and smoking, current considerations: Recommendations of a consensus panel. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 383-384.



35. Stańczak A, Lewgowd W. Interakcje leków ze składnikami dymu tytoniowego. Cz. II. Bromat Chem Toksykol 2009; 42: 97-103. 36. Florek E, Piekoszewski W. Interakcje leków z dymem tytoniowym. Katedra i Zakład Toksykologii Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2006. 37. Schaffer SD, Yoon S, Zadezensky I. A review of smoking cessation: potentially risky effects on prescribed medications. J Clin Nurs 2009; 18: 1533-1540. 38. Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 425-438. 39. Kroon LA. Drug interactions and smoking: Raising awareness for acute and critical care providers. Crit Care Nurs Clin N Am 2006; 18: 53-62. 40. Gritz ER, Dresler C, Sarna L. Smoking, The missing drug interaction in clinical trials: Ignoring the obvious. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 22872293. 41. Jensen EX i wsp. Impact of chronic cigarette smoking on body composition and fuel metabolism. Journal Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2181-2185. 42. Braganza G, Chaudhuri R, Thomson NC. Treating patients with respiratory disease who smoke. Ther Adv Respir Dis 2008; 2: 95-107. 43. Yamasaki A i wsp. Environmental tobacco smoke and its effect on the symptoms and medication in children with asthma. Int J Environ Health Res 2009; 19: 97108. 44. Jusko WJ. Role of tobacco smoking in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm 1978; 6: 7-39. 45. Apud JA, Egan MF, Wyatt RJ. Effects of smoking during antipsychotic withdrawal in patients with chronic schizophrenia. Schizophr Res 2000; 46: 119-127. 46. Haslemo T. i wsp. The effect of variable cigarette consumption on the interaction with clozapine and olanzapine. Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62: 1049-1053. 47. Lowe EJ, Ackman ML. Impact of tobacco smoking cessation on stable clozapine or olanzapine treatment. The Ann Pharmacother 2010; 44: 727-732. 48. Leon J. Atypical antipsychotic dosing: The effect of smoking and caffeine. Psychiat Serv 2004; 55: 491-493. 49. Carrillo J i wsp. Role of the smoking-induced cytochrome P450 (CYP)1A2 and polymorphic CYP2D6 in steady-state concentration of olanzapine. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 119-127. 50. Benowitz NL. Cigarette smoking and the personalization of irinotecan therapy. J Clin Oncol 2007; 25: 26462647. 51. Yousef AM i wsp. Smoking behavior modulates pharmacokinetics of orally administered clopidogrel. J Clin Pharm Ther 2008; 33: 439-449. 52. Backman JT, Schröeder MT, Neuvonen PJ. Effects of gender and moderate smoking on the pharmacokinetics and effects of the CYP1A2 substrate tizanidine. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 17-24. 53. Benowitz NL, Peng M, Peyton J. Effects of cigarette smoking and carbon monoxide on chlorzoxazone and caffeine metabolism. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 468-474.

COPYRIGHT
‚

'RUPA
DR
!
2
+WIECIÊSKIEGO
)33.
†

54. Hukkanen J. i wsp. Effects of nicotine on cytochrome P450 2A6 and 2E1 activities. Br J Clin Pharmacol 2009; 69: 152-159. 55. Roy S. Effects of smoking on prostacyclin formation and platelet aggregation in users of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 364-368. 56. Barrett D H i wsp. Trends in oral contraceptive use and cigarette smoking. Arch Fam Med. 1994; 3: 438-443.

57. Crawford E. Oral contraceptive steroid plasma concentrations in smokers and non-smokers. Br Med J 1981; 282: 1829-1830. 58. Paszkowski T, Wrona W. Hormonalna terapia zastępcza u kobiet uzależnionych od dymu tytoniowego. Przegl Menopauz 2005; 4: 68-72. 59. Florek E, Enko J, Piekoszewski W. Papieros i kawa – interakcje farmakokinetyczne nikotyny i kofeiny. Przegl Lek 2009; 66: 866-868.

data otrzymania pracy: 22.07.2010 r. data akceptacji do druku: 19.11.2010 r. Adres do korespondencji: dr n. farm. Maciej Łukasz Goniewicz Zakład Chemii Ogólnej i Nieorganicznej Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach ul. Jagiellońska 4 41-200 Sosnowiec Tel./fax: +48 32 364 15 68 e-mail: [email protected]