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Validierung in der Praxis Strategie und Taktik bei der Validierung von medizinischen Produkten

SAQ Fachgruppe Medizinprodukte Aarau, 16. Feb. 2006

Dr. Peter Forrer Roche Instrument Center Forrenstrasse 2 CH-6343 Rotkreuz

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Validierung in der Praxis: Definition von Validierung durch FDA „Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.“ (Guideline on General Principles of Process Validation, May 1987)

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Validierung in der Praxis: Grundlagen (1/4) • Was passiert bei der Herstellung medizinischer Produkte? Wofür? Was? Wie? Womit? Wer?

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Validierung in der Praxis: Grundlagen (2/4) • Wie ist die Verwendung des Produkts? auf der Haut Oral Intravenös (parenteral) Intramuskulär Diagnostisch Hilfsmittel • Welche sind die Prozesse, die beteiligt sind? Herstellung Transport Reinigung

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Validierung in der Praxis: Grundlagen (3/4) • Welche Anlagen und Instrumente sind beteiligt? Kessel Filter Zu- und Wegleitungen Rührer Transportwagen Steuerungen • Sind Räumen mit spez. Umgebungsbedingungen nötig? Reinräume Keimfreiheit Temperatur Licht

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Validierung in der Praxis: Grundlagen (4/4) • Was für Utilities, Materialien und Edukte werden benötigt? Ausgangsstoffe Medien Energien • Wie erfolgt die Kontrolle der Prozesse? Parametereinstellungen Zwischen- , End- und Freigabekontrolle Monitoring, Bioburden • Ist Personal an der Produktion oder der Kontrolle beteiligt? Qualifizierung Schulung

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Validierung in der Praxis: Beispiele • Chemische Herstellung eines Wirkstoffes • Auftauen und Mischen eines gefrorenen Ausgangsprodukts • Sterilfiltration flüssiger Endprodukte • Pasteurisation flüssiger Endprodukte • Produktionsräume für Zwischenprodukte • Lagerungsräume für Endprodukte • ...

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Ausgangssituation • Bestehender Prozess ist schon langjährig in Routineproduktion • Bestehender Prozess ist dokumentiert und getestet • Modifikationen werden eingeführt um den Prozess effizienter, schneller und einfacher zu machen • Modifikationen sind im Entwicklungsmassstab (Labor, Pilotplant, etc.) dokumentiert und getestet

• Spezifikationen der Ausgangs- und Endprodukte werden nicht geändert

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Unit operations

Synthese Syntheselösung mit Wirkstoff Klärfiltration Wirkstofflösung Zentrifugation

Lyophilisation

Wirkstoff (feuchtes Pulver)

Wirkstoff (trockener Feststoff)

Trocknung und Abfüllung

Vermahlung und Abfüllung Wirkstoff Pulver

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Prozessschritte ‚Aufarbeitung‘

Wirkstofflösung pH-Wert Zentrifugation

Lyophilisation

Temperatur

Druck-/Temperaturverlauf

Wirkstoff (feuchtes Pulver)

Wirkstoff (trockener Feststoff)

Trocknung und Abfüllung

Vermahlung und Abfüllung

Trocknungsdauer

Vermahlungsdauer Gehalt Restfeuchte

Wirkstoff Pulver

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Dokumentarische Vorausbedingungen

• Erstqualifizierung und Erstvalidierung des bestehenden Prozesse ist vorhanden und genehmigt (Idealfall) • Installations- und Prüfdokumente bei Erstinstallation der Anlage inkl. Änderungen sind vorhanden → retrospektive Qualifizierung • Bestehender Prozess wird in der Routineproduktion ausführlich auf Batch-Protokolle dokumentiert → retrospektive Validierung

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes System Life Cycle

Innovation, Änderung

User Requirement Specification, Prozess- oder Methodenbeschreibung Risiko Analyse Änderungsantrag

Prozess-/ Reinigungsvalidierung

DQ IQ OQ PQ

Methodenvalidierung

DQ IQ OQ PQ

CSV

Validierungs-(Master-)Plan Qualifizierung

Planung Realisierung

Validierung

System ist GxP relevant

Wartung Requalifizierung Revalidierung Routineproduktion

(Finaler) Validierungsbericht

Übergabezertifikat, Start Routineproduktion

Ausserbetriebnahme

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Planungsdokumente für Anlagenänderung • Modifikationen an der Anlage sind in einem Lastenheft/ URS dokumentiert vorhanden und genehmigt (von Engineering, Prod. und QS)

• Technische Anforderungen an die Anlage, Steuerung und Funktionen sind definiert sowie staatliche und industrielle Normen berücksichtigt • Lieferanten erstellen Pflichtenhefte inkl. Spezifikationen (Funktionsspezifikationen, Designspezifikationen) der Anlage, Steuerung und Funktionen • Durch detailliertes Engineering in Zusammenarbeit von Lieferanten und Kunden wird die Realisation des Ein- bzw. Umbaues geplant, koordiniert und kontrolliert 13

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Planungsdokumente für Prozessänderung • Modifikationen am Prozess sind in einem Entwicklungsbericht/ Prozessbeschreibung dokumentiert vorhanden und genehmigt (von F&E, Prod. und QS) • Definition von Prozessschritten mit In- und Outputs (inkl. Prüfparameter), Prozessfluss (inkl. Kontrollparameter), Personalqualifikationen und anderen Bedingungen für den regulären Prozessablauf • Definition von Prüfmethoden mit entsprechenden Angaben zur Spezifizität, Linearität und Robustheit.

• Definition der Reinigungsprozesse inkl. derselben Dokumente wie bei der Prozessänderung 14

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Regulatorische Planungsdokumente (1/2) • Generelle Beurteilung über die GxP-Relevanz der Änderung. • Risikoanalyse der Anlagen- und Prozessänderungen aufgrund der detaillierten Planung für Anlage, Steuerung und Prozessbeschreibung für Herstellung und Prüfmethode

• Beurteilung der Abteilung Validierung über den Validierungsstatus und die zu erstellenden Validierungsdokumente • Beurteilung der Abteilung Registrierung über den Status der bei den Behörden gemeldeten Produkte und abgegebenen Dokumente

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Regulatorische Planungsdokumente (2/2)

• Änderungsantrag für Anlage und Prozess ist aufgrund der obigen Dokumente/Aktivitäten zur Durchführung genehmigt (von Prod. und QS) • Erstellung und Genehmigung eines Validierungs-(Master-) Plans (von Prod. und QS)

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes V-Modell

cGMP Anforderungen, Entwicklungsbericht, Prozessbeschreibung, Registrierdossier

Prozess-/Reinigungsvalidierung (PV/RV), Methodenvalidierung

Leistungsqualifizierung (PQ)

URS Funktionsspezifikation (FS) Designqualifzierung (DQ)

Funktionsqualifizierung (OQ)

Designspezifikation (DS)

Installationsqualifizierung (IQ) Risikoanalyse Realisierung

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Dokumentationsstruktur

Validierung Master SOP

Validierungs-(Master-) Plan

Bereichsübergreifende SOPs

Richtlinie Qualifizierung

Richtlinie CSV

Richtlinie Methodenvalidierung

Richtlinie Prozessvalidierung

Richtlinie Reinigungsvalidierung

Qualifizierungsplan

Validierungsplan CSV

Methoden Validierungsplan

Prozess Validierungsplan

Reinigungsvalidierungsplan

Testpläne/ Testprotokolle

Testpläne/ Testprotokolle

Testpläne/ Testprotokolle

Testpläne/ Testprotokolle

Testpläne/ Testprotokolle

Qualifizierungsbericht

Validierungsbericht CSV

Methoden Validierungsbericht

Prozess Validierungsbericht

Reinigungsvalidierungsbericht

(Finaler) Validierungsbericht

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Fragen zum Validierungs-(Master-)Plan? • Beschreibung des Systems • Festlegung des Vorgehens (Chargen, Chargenzusammensetzung) • Festlegung der Akzeptanzkriterien basierend auf wissenschaftlich und regulatorisch korrekten Dokumente • Beschreibung des Änderungsprozesses • Beschreibung des Abweichungsprozesses • Definierung des Zeitplanes • ...

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Validierungs-(Master-)Plans • Ziel, Grund, Umfang, Verantwortlichkeiten

• Systembeschreibung Ausrüstung, Messinstrumentation, Prozessbeschreibung und Reinigung • Risikoanalyse • Validierungsprogramm Allgemeines, Vorbedingungen, DQ, IQ, OQ, PQ, CSV, MV, PV, RV, Finaler Report • Wartung, SOPs und Schulung • Akzeptanzkriterien, Änderungskontrolle und Abweichungsmanagement • Zeitplanung, Literatur, Anhang, Abkürzungen 20

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (1/7) • Ziel kurze Beschreibung der Systemänderungen und des Ziels • Grund was ist der Grund der Änderung bzw. der Validierung, was ist die Basis der Validierung? • Umfang wo sind die systembedingten und aus Validierungssicht definierten Grenzen des Planes und des Projektes?

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (2/7) • Verantwortlichkeiten wer ist an der Validierung beteiligt, welche Aufgabe und Dokumente müssen gemacht werden, wer macht diese? • Systembeschreibung: Ausrüstung welche Ausrüstungsgegenstände sind beteiligt, wie lautet deren Kennzeichnung? sind diese qualifiziert? • Systembeschreibung: Messinstrumentation mit welchen Methoden und Instrumenten werden Proben gezogen und analysiert? wie ist der Status der dazugehörigen Validierungen?

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (3/7) • Systembeschreibung: Prozessbeschreibung welcher Prozess wird durchgeführt (Flussdiagramm), welche Änderungen werden implementiert, wie ist der jetzige Status der Validierung? • Systembeschreibung: Reinigung wie wird die aktuelle Reinigung durchgeführt, müssen Reinigungsprozese neu eingeführt oder geändert werden, wie ist der jetzige Status der Validierung? • Risikoanalyse welche Risikoanalysen wurden durchgeführt, was ist das Ergebnis?

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (4/7)

• Validierungsprogramm: Allgemeines und Vorbedingungen was ist die Basis (Richtlinien, SOPs) der Aktivitäten & Dokumente, welche Aktivitäten & Dokumente sind vor Start der Validierung vorhanden (URS, Prozessbeschreibung)? • Validierungsprogramm: Qualifizierung und/oder CSV Vorgaben für die Qualifizierung (DQ, IQ, OQ, PQ) und die Testpläne, konkrete Aktivitäten (Kalibrierungen, Feldstudien, Messreihen, Media Fill, Monitoring) inkl. der Aktivitäten für Software- & Hardware-Module • Validierungsprogramm: Methodenvalidierung Themen: Richtigkeit, Präzision, Selektivität, Linearität, Grenzen und Robustheit? Qualifizierung der Analyseinstrumente?

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (5/7)

• Validierungsprogramm: Prozessvalidierung wie wird die Reproduzierbarkeit nachgewiesen, welches sind die kritische Produktparameter, wie viele Varianten für Anlagen und Prozess gibt es, wie viele Chargen müssen produziert werden? • Validierungsprogramm: Reinigungsvalidierung welche Reinigungsprozesse sind kritisch, welche Reinigungsmittel werden verwendet, wie steht es mit dem Thema Extrectables, auf welcher wissenschaftlicher Begründung basieren die Limiten für die Reinigungsprozesse? • Finaler Report sind die Vorgaben bezüglich Inhalt definiert?

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (6/7) • Wartung welche Wartungen sind für die neuen Ausrüstungen geplant?

• SOPs und Schulung welche Vorgaben müssen definiert und geschult werden, wie werden die Validierungsvorgaben geschult? • Akzeptanzkriterien was sind die Akzeptanzkriterien für die gesamte Validierung? • Änderungskontrolle wie wird mit Änderungen während der Validierung verfahren, was gilt nach Abschluss der Qualifizierung, ab wann gilt das offizielle Änderungssystem? 26

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des Validierungs-(Master-)Plans (7/7) • Abweichungsmanagement wie wird bei Abweichungen verfahren, was sind die Kriterien für inakzeptable Abweichungen? • Zeitplanung generelle Zeit- und Produktionsplanung für die Validierung • Literatur Angaben aller referenzierter und relevanten Dokumente • Anhang Projektteam, konkrete Zeitplanung, Dokumentenstruktur • Abkürzungen Definitionen zu allen verwendeten Abkürzungen im Plan

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Validierungs-(Master-)Plan, und nun? • Erstellung bzw. Review von Testplänen/-protokollen • Betreuung der Durchführung • Erreichbarkeit bei Fragen und Problemen • Regulatorisch korrektes Verhindern von Abweichungen • Dokumentation und Kontrolle der Rohdaten • Erstellung des Validierungsdossier

• Genehmigung der Dokumente erst nach Review, Review erfolgt nur kurz vor der Genehmigung... rechtzeitiger und gründlicher Review hilft Abweichungen verhindern!

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes (Finaler) Validierungsbericht • Zusammenfassung, Ziel, Umfang, Verantwortlichkeiten

• Beschreibung des Systems Ausrüstung, Messinstrumentation, Prozessbeschreibung und Reinigung • Beschreibung der Validierungsaktivitäten und -resultate Vorbedingungen, Risikoanalyse, Validierungs-(Master-)Plan, DQ, IQ, OQ, PQ, CSV, MV, PV, RV • Abweichungen und Validierungsstatus • Wartung, Änderungskontrolle und Revalidierung • Literatur, Anhang, Abkürzungen

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• Zusammenfassung Beschrieb des Inhaltes auf eine Seite inkl. Validierungsstatus

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des (Finalen) Validierungsberichts (1/2)

• Beschreibung der Validierungsaktivitäten und –resultate welche Akzeptanzkriterien wurden eingehalten, welche nicht? welche Qualifizierungsphasen wurden in den Teilprojekten durchgeführt? wo sind die Resultate archiviert, wann wurden alle Testprotokolle mit Resultaten genehmigt? sind Abweichungen aufgetreten, wie sind diese zu beschreiben? was ist der Root cause, was ist das Ergebnis der Risikoanalyse? welche Massnahmen wurden definiert?

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• Abweichungen wie viele Abweichungen sind aufgetreten, sind diese abgeschlossen?

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Validierung in der Praxis: Chem. Herstellung eines Wirkstoffes Inhalt des (Finalen) Validierungsberichts (2/2)

• Validierungsstatus wie ist der Validierungsstatus des Gesamtsystems, müssen Teile davon speziell anderst beschrieben sein? • Revalidierung wie ist die Revalidierung geregelt, nach welcher Zeit oder bei welchen Änderungen muss revalidiert werden?

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Validierung in der Praxis: GMP-Grundsatz Nichts gilt als gemacht, was nicht: • vorher schriftlich definiert wurde (Festlegung als Akzeptanzkriterien), • unmittelbar unverzüglich protokolliert oder • in Protokollen dokumentiert wurde

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Validierung in der Praxis Danke für Ihre Aufmerksamkeit

SAQ Fachgruppe Medizinprodukte Aarau, 16. Feb. 2006

Dr. Peter Forrer Roche Instrument Center Forrenstrasse 2 CH-6343 Rotkreuz

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