UNIVERSITÄTSKMEDIZIN Göttingen Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Von-Siebold-Str. 5; 37075 Göttingen

S3-Leitlinie Schizophrenie und „MeToo“-Diskussion P. Falkai und T. Wobrock Göttingen Vortrag, Welttag für Seelische Gesundheit, „Me-Too-Workshop“, 10.10.2007, Berlin

Gliederung

• MeeMee-Too Prä Präparate – was ist das? • Empfehlungen der S3S3-Leitlinie Schizophrenie • Konventionelle Antipsychotika versus Atypika - Rezeptorprofil, Wirkungsweise, Neurobiologie - Studienlage • Diskussion und Fazit

Wobrock et al., 2004

1

Was sind „Me-Too-Präparate“ ? Bezeichnung für patentierte Arzneimittel-Wirkstoffe, die nur geringfügige Molekülvariationen bereits vorhandener Substanzen zumeist ohne eigene therapeutische Innovationen sind. Viele dieser Präparate sind zwar nicht besser in der Wirkung als herkömmliche Arzneimittel ohne Patentschutz, erzielen aber höhere Preise. Das Einsparvolumen bei den MeToo-Präparaten (Analogpräparate) lag für 2004 bei 1,2 Milliarden Euro. (lt. Arzneiverordnungs-Report 2005).

Was sind Analogpräparate ? Für ein neu entwickeltes Arzneimittel kann ein pharmazeutischer Hersteller in Deutschland 20 Jahre lang Patentschutz beantragen. Über den hohen Preis, den er für dieses Arzneimittel auf dem freien Markt und auch von den gesetzlichen Krankenkassen verlangen kann, deckt er seine Forschungs- und Entwicklungskosten und erzielt Gewinn. Ist der Patentschutz abgelaufen, darf dieser Wirkstoff auch von anderen Herstellern vermarktet werden - zu einem meist deutlich günstigeren Preis, da keine Forschungs- und Entwicklungskosten mehr anfallen. Der Umsatz des Originalherstellers mit dem Originalpräparat geht zurück. Der so gesetzte Anreiz für Innovationen auf dem Arzneimittelmarkt kann allerdings unterlaufen werden: Auch Arzneimittel, die lediglich Molekülvarianten bereits bekannter Wirkstoffe enthalten und pharmakologisch gleiche oder ähnliche Wirkungen besitzen wie das Originalpräparat, können patentiert werden. Die Änderungen des Wirkansatzes oder der Darreichungsform sind oft nur sehr gering, und diese Arzneimittel bedeuten oftmals keine Verbesserung der Arzneitherapie. Dennoch gelten sie als "neu" und kommen zu hohen Preisen auf den Markt. Solche Arzneimittel bezeichnet man als "Analogpräparate".

2

Welche Atypika werden als „Me-Too“Präparate eingestuft ? KV Nordrhein:

Abilify (Aripirazol), Seroquel (Quetiapin), Zyprexa (Olanzapin)

(Quelle: Prof. Dr. Schwabe im Projektauftrag der KV Nordrhein und der nordrheinischen Krankenkassen – Stand März 2006, überarbeitete GAmSi-Liste)

GKV-Arzneimittel-Schnellinformationssytem (GAmSi) – Liste bei Inkrafttreten der Zielvereinbarung (u.a. Reduktion des

Bruttoumsatzes der „Me-Too“-Präparate um 5 Prozent): Nipolept (Zotepin), Risperdal (Risperidon), Seroquel (Quetiapin), Zeldox (Ziprasidon), Zyprexa (Olanzapin). (Fritze J, PPT, 5/2006) (Grundlage: Arzneiverordnungsreport, Prof. Fricke/Prof. Klaus)

Fazit: „Me-Too“-Präparate sind alle Atypika mit Ausnahme von Amisulprid und Clozapin, d.h. hierfür gibt es gleichwertige Ersatzpräparate.

Gliederung

• MeeMee-Too Prä Präparate – was ist das? • Empfehlungen der S3S3-Leitlinie Schizophrenie • Konventionelle Antipsychotika versus Atypika - Rezeptorprofil, Wirkungsweise, Neurobiologie - Studienlage • Diskussion und Fazit

Wobrock et al., 2004

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Was empfiehlt die S3-Leitline Schizophrenie der DGPPN 2006 ? Akuttherapie (12) Empfehlungsgrad B. Bei schizophrenen Ersterkrankungen sollten aufgrund der gegenüber den typischen Antipsychotika zumindest vergleichbaren Wirkung auf die Positivsymptomatik, Hinweisen auf eine überlegene Wirksamkeit bezüglich der Negativsymptomatik und geringerer dosisabhängiger extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen in erster Linie Atypika eingesetzt werden. Allerdings müssen hierbei die substanzspezifischen Nebenwirkungen berücksichtigt werden. (16) Empfehlungsgrad A. Bei der Behandlung der akuten schizophrenen Episode stellen atypische Antipsychotika aufgrund der geringeren Rate an extrapyramidal-motorischen Störungen bei vergleichbarer Wirksamkeit gegenüber konventionellen Antipsychotika Medikamente der ersten Wahl dar, falls nicht der Patient selbst konventionelle Antipsychotika präferiert oder er darauf bereits ohne relevante Nebenwirkungen remittierte.

Was empfiehlt die S3-Leitline Schizophrenie der DGPPN 2006 ? Beibehalten konventioneller Antipsychotika (20) Empfehlungsgrad C. Wenn unter einem konventionellen Antipsychotikum eine gute Kontrolle der Symptome erreicht wurde und eine gute Verträglichkeit und Akzeptanz seitens des Patienten besteht, sollte nicht ohne Veranlassung auf ein atypisches Antipsychotikum umgestellt werden. In jedem Fall sollte der Betroffene jedoch auf das erhöhte Risiko von Spätdyskinesien hingewiesen werden. Differentielle Wahl und Dosierung des Antipsychotikums (26) Empfehlungsgrad B. Bei vorherrschender Negativsymptomatik sollten als Medikamente der ersten Wahl atypische Antipsychotika mit erwiesener Wirkung auf Negativsymptome eingesetzt werden. (27) Empfehlungsgrad A. Zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen sollten atypische Antipsychotika bevorzugt eingesetzt werden.

4

Empfehlungen der S3S3-Leitline Schizophrenie Langzeittherapie/Rezidivprophylaxe (33) Empfehlungsstärke C. Zur Langzeittherapie sollte dasjenige typische oder atypische Antipsychotikum beigehalten werden, unter dem eine Remission in der Akuttherapie bei guter Verträglichkeit erzielt werden konnte. (34) Empfehlungsstärke A. Bei der Auswahl des Antipsychotikums ist die überlegene rezidiv-prophylaktische Wirksamkeit der atypischen Antipsychotika als Gruppe gegenüber typischen Antipsychotika in der Langzeittherapie zu berücksichtigen. (35) Good Clinical Practice. Bei der Auswahl zwischen verschiedenen Antipsychotika in der Langzeit-therapie ist in jedem Fall das unterschiedliche Nebenwirkungsrisiko im Hinblick auf Spätdyskinesien, Sedierung, kardiale, metabolische und endokrine Effekte zu beachten. (39) Empfehlungsstärke C. Bei der Entscheidung für ein antipsychotisches Depotpräparat ist das erwartungsgemäß als günstiger einzustufende Nebenwirkungsprofil des verfügbaren atypischen Depot-Antipsychotikums Risperidon (insbesondere im Hinblick auf das geringere Risiko von Spätdyskinesien) zu berücksichtigen.

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• MeeMee-Too Prä Präparate – was ist das? • Empfehlungen der S3S3-Leitlinie Schizophrenie • Konventionelle Antipsychotika versus Atypika - Rezeptorprofil, Wirkungsweise, Neurobiologie - Studienlage • Diskussion und Fazit

Wobrock et al., 2004

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Unterschied der Atypika zu den konventionellen Antipsychotika 1. geringes Risiko, extrapyramidale Spätdyskinesien hervorzurufen

Nebenwirkungen

(EPS)

und

2. minimale Erhöhung der Prolaktin-Spiegel 3.

niedriges Potential in präklinischen Studien, Katalepsie hervorzurufen

4.

niedrigere Affinität zum Dopamin-D2-Rezeptor Affinität zum Serotonin (5-HT)-Rezeptor

5. breiteres psychopathologisches kognitive und Negativsymptome).

und

Wirkungsspektrum

höhere

(z.B.

auf

Die atypischen Antipsychotika stellen keine homogene Gruppe von Psychopharmaka dar, sondern unterscheiden sich erheblich in ihrem rezeptorspezifischen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil. nach Meltzer 1989

Rezeptorbindungsverhalten unterschiedlicher Antipsychotika

Müller, W.E (2003): Pharmakologie der atypischen Neuroleptika

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Unerwünschte Wirkungen der Antipsychotika Neuroleptikum Unerwünschte Wirkung

Haloperidol

Amisulprid

Clozapin

Olanzapin

Risperidon

Quetiapin

Ziprasidon

Frühdiyskinesien/Parkinsonoid/ Akathisie

+++

0–+

0

0–+

0–++

0–+

0–+

Spätdyskinesien

+++

(+)

0

(+)

(+)

?

?

Krampfanfälle

+

0

++

0

0

0

0

Verlängerung der QT-Zeit

+

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

+

Transaminasen-/Bilirubinanstieg

++

(+)

++

+

+

++

+

Obstipation

+

++

+++

++

++

+

0

Orthostatische Dysregulation

++

0

(+)

(+)

++

++

+

passagere Leukopenien

+

0

+

(+)

0

++

0

Agranulozytose/Panzytopenie

0

0

+

0

0

0

0

Gewichtszunahme*

+

+

+++

+++

++

++

0–+

Hyperprolaktinämie

+++

+++

0

(+)

++

(+)

(+)

Galaktorrhoe

++

++

0

0

++

0

0

Dymenorrhoe/Amenorrhoe

++

++

0

0

++

(+)

0

Sedierung

+++

0

+++

+–++

+

++

0

Malignes neuroleptisches Syndrom

(+)

?

(+)

(+)

(+)

(+)

?

0 = nicht vorhanden; (+) = vereinzelt oder kein signifikanter Unterschied zu Plazebo; + = selten (unte r1 %); ++ gelegentlich (1-10 %); +++ = häufig (>10 %); ? = keine ausreichende Datenlage zur Abschätzung der Häufigkeit * Ausmaß über 6-10 Wochen: + = niedrig (1 – 1,5 kg); ++ = mittel (1,5 – 3 kg); +++ = hoch (> 3 kg) Anmerkung: Die Häufigkeitsangaben wurden hauptsächlich den Monographien des BGA für die Zulassung oder Nachzulassung entnommen.

Wobrock et al., 2004

Neuroprotektive Eigenschaften von Atypika 1

Neuroprotective Neuroprotective properties properties of of second-generation second-generation antipsychotics antipsychotics References Olanzapine Angelucci et al., 2005 Parikh et al., 2004 Bai et al., 2003 Fumagalli et al., 2003 Wakade et al., 2003; Kodama et al., 2004 ; Wang et al., 2004 Qing H et al., 2003

Method

Mechanism

Neuroprotection

Animal model (rats) Rat hippocampus Animal model (rats)

NGF increase (hippocampus)

+

BDNF increase (hippocampus)

+

Animal model (rats)

Increased neurogenesis

+

PC 12 cell cultures (MPP+)

Prevention of cell death

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures (serum withdrawal)

Prevention of cell death

+

Wei et al., 2003

PC 12 cell cultures (hydrogen peroxide)

Prevention of cell death

+

Bai et al., 2002; Li et al., 1999

PC 12 cell cultures

SOD 1 increased

+

Parikh et al., 2003

Rat brain homogenates

No change of SOD

±

Li et al., 1999

PC 12 cell cultures

Bcl-2 increase

+

Bai et al., 2004

Rat cortex/hippocampus

Bcl-2 increase

+

Li et al., 1999; Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

P75 decrease

+

Krebs M et al. Expert Opin Pharmacother. 2006, 7(7):837-48

7

Neuroprotektive Eigenschaften von Atypika 2

References

Method

Mechanism

Neuroprotection

Animal model (mice) (non-NMDA receptor) Animal model (rats) (MK801)

Prevention of cell death

+

Okamura et al., 2003

Prevention of cell death

+

Riva et al., 1999

Animal model (rats)

FGF-2 increase

+

Qing H et al., 2003

PC 12 cell cultures (MPP+)

Prevention of cell death

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

Prevention of cell death

+

Bai et al., 2002

PC 12

Upregulation of SOD1

+

Parikh et al., 2003

Rat brain homogenates

No effect on SOD

±

Bai et al., 2004

Rat hippocampus/cortex

Bcl-2 increase

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

P75 decrease

+

Bai et al., 2003

Rat hippocampus

BDNF upregulated

+

Clozapine Cosi et al., 2005

Krebs M et al. Expert Opin Pharmacother. 2006, 7(7):837-48

Neuroprotektive Eigenschaften von Atypika 3

References

Method

Mechanism

Neuroprotection

Risperidone BDNF decrease (hippocampus) -

Angelucci et al., 2000

Animal model (rats)

Wakade et al., 2003

Animal model (rats)

Increased neurogenesis

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

Prevention of cell death

+

Qing H et al., 2003

PC 12 cell cultures (MPP+)

Prevention of cell death

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

P75 decrease

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

SOD1 increase

+

Parikh et al., 2003

Rat brain homogenates

No effect on SOD

±

Qing H et al., 2003

PC 12 cell cultures (MPP+)

Prevention of cell death

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

Prevention of cell death

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

SOD1 increase

+

Bai et al., 2002

PC 12 cell cultures

P75 decrease

+

Quetiapine

+ Neuroprotective effect, ± No effect; - Neurotoxic, BDNF Brain-derived neurotrophic factor; FGF Fibroblast growth factor; MPP 1Methyl-4-pheylpyridinium; NGF Nerve growth factor; SOD Superoxide dismutase

Krebs M et al. Expert Opin Pharmacother. 2006, 7(7):837-48

8

Neuroprotektive und neurotoxische Eigenschaften von Haloperidol Neuroprotective Neuroprotective and and neurotoxic neurotoxic properties properties of of haloperidol, haloperidol, aa first-generation first-generation antipsychotic antipsychotic References

Method

Dawirs et al., 1998

Animal model (gerbil)

Wakade et al., 2003 Wang et al., 2004 Bai et al., 2003; Angelucci et al., 2000; Fumagalli et al., 2003

Mechanism

Neuroprotection

Increased neurogenesis

+

Animal model (rats)

No changes in neurogenesis

±

Animal model (rats)

BDNF decrease (hippocampus) -

Qing H et al., 2003

Animal model (mice) (non-NMDA receptors) PC 12 cell cultures (MPP+)

Galili et al., 2000

PC 12 cell cultures

Cosi et al., 2005

No Prevention of cell death

±

No Prevention of cell death

±

Induction of cell death

-

Parikh et al., 2003 Rat brain homogenates SOD decrease Parikh et al., 2004 Rat cortes NGF decrease Alleva et al., 1996 Rodent brain + Neuroprotective effect, ± No effect; - Neurotoxic, BDNF Brain-derived neurotrophic factor; FGF Fibroblast growth factor; MPP 1Methyl-4-pheylpyridinium; NGF Nerve growth factor; SOD Superoxide dismutase

Krebs M et al. Expert Opin Pharmacother. 2006, 7(7):837-48

Wirkung der Neuroleptika auf das Gehirn

Number of studies that reported volume changes on brain structures Increased volume Decreased volume Typical antipsychotics Cortex Nucleus caudatus Globus pallidus Putamen Thalamus Atypical antipsychotics Cortex Nucleus caudatus Globus pallidus Putamen Thalamus

Unchanged volume

Summary

− 6 3 3 2

2 − − − −

3 − − − −

    

1 1 − − 2

− 2 2 2 −

1 3 1 1 −

    

Scherk & Falkai, 2006

9

Effekte von Olanzapin auf das Gehirn

(Lieberman et al, Antipsychotic Drug Effects on Brain Morphology in First-Episode Psychosis. Arch Gen Psychiatry 2005; 62 (4): 361)

Cochrane: RIS vs. Typika In the short-term, risperidone was more likely to produce an improvement in the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) when compared with haloperidol (n=2368, 9 RCTs, RR not 20% improved 0.72 CI 0.59 to 0.88 NNT 8). A similar, favourable outcome for risperidone was found in long-term studies (n=859, 2RCTs RR not 20% improved 0.51 CI 0.38 to 0.67 NNT 4;n=675 1RCT, RR not improved 40% 0.75 CI 0.66 to 0.84 NNT 5; n=675, 1 RCT, RR not 60% improved 0.90 CI 0.84 to 0.96, NNT 11). Risperidone was also more likely to reduce relapse at one year follow up, compared with haloperidol (n=367, 1 RCT, RR 0.64 CI 0.41 to 0.99, NNT 7). Less people allocated risperidone left studies before completion, both for short-term (n=3066, 16 RCTs, RR 0.76 CI 0.63 to 0.92, NNT 6) and long-term trials (n=1270, 4RCTs, RR 0.55 CI 0.42 to 0.73 NNT 4). People given risperidone had significantly fewer general movement disorders (including extrapyramidal side effects) than those receiving typical antipsychotics (n=2702, 10 RCTs, RR 0.63 CI 0.56 to 0.71, NNT 3). Significantly fewer people given risperidone used antiparkinsonian drugs (n=2524, 11 RCTs, RR 0.66 CI 0.58 to 0.74, NNT 4).

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Cochrane: RIS vs. Typika Reviewers' conclusions: Risperidone may be more acceptable to those with schizophrenia than older antipsychotics and have marginal benefits in terms of limited clinical improvement. Its adverse effect profile may be better than haloperidol. With the addition of more studies to this review, the publication bias evident in previous versions is no longer a significant issue. Any marginal benefits this drug may have have to be balanced against its greater cost and increased tendency to cause side effects such as weight gain. Hunter RH, Joy CB, Kennedy E, Gilbody SM, Song F Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Meta-Analyse mit quantitativer Datensynthese zeigt einen Vorteil für Atypika Differenzierte Betrachtung der Wirksamkeit 0,7

P=2x10-8

0,6 0,5

P=4x10-7 P=2x10-12 P=2x10-9 P=0,03

0,4 Effect Size d

P = 2x10-8 0,3

Favours SGA

P=NS

-12 0,2P = 4x10-7 P = 2x10

P=NS

P = 2x10-9

P=NS

0,1

P=NS P=0,08

P = 0.03 0

P = NS

-0,1

P = NS

P = NS

pr id

Favors FGA

Favours FGA

R

em

as

ox i

id

e

on e

ne pi pr Zi

ue t ia Q

ra

zo

e ip

in e

in do l

Ar ip

Se rt

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nz a

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on e la O

is p

ul R

is

er id

pr id e

in e ap

lo z C

Am

-0,3

P = 0.08 le

P = NS

-0,2

(J.M. Davis et al., „Old versus new: weighing the evidence between the first- and second-generation antipsychotics“, in: European Psychiatry 20, 2005, S. 7-14)

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Rückfallprophylaxe und atypische Neuroleptika nach Leucht et al., Am J Psychiatry 2003

Probability of remaining relapse-free (%)

Risperdal versus Haloperidol in der medikamentösen Rezidivprophylaxe 100 RISPERDAL (N=177; 4.9 ± 1.9 mg)

90

Haloperidol

80 70

(N=188; 11.7 ± 5.0 mg)

°

60 50

°

40 30

Median duration of treatment

20

RISPERDAL

364 days

Haloperidol

238 days (p=0.02)*

10 0 0

100

200

300

400

500

600

700

800

Study duration (days) °° Kaplan-Meier Kaplan-Meier estimate estimate for for risk risk of of relapse relapse at at study study end end 34% 34% for for RIS RIS vs. vs. 60% 60% for for HAL; HAL; p