Pilzinfektionen in der Intensivmedizin Prophylaxe und Therapie: Welches Antimykotikum, wann und wie lange geben?

“Intensivstammtisch” Neubrandenburg 7. Juni 2013

Maria Deja Charité, Universitätsmedizin Berlin Klinik für Anästhesiologie m. S. operative Intensivmedizin CCM/CVK

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CHARITÉ Universitätsmedizin CAMPUS VIRCHOW-KLINIKUM CAMPUS MITTE MITTE CHARITÉ Berlin CAMPUS VIRCHOW-KLINIKUM undund CAMPUS CHARITÉ

K L I N I K F Ü R AFÜR NÄS THESIOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIK ANÄSTHESIOLOGIE M. S. M.S. OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN

Interessenkonflikte

Honorare für Vorträge und Beratertätigkeit: Novartis, Pfizer, MSD, Abbott, Astellas, Astra-Zeneca, BD

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EPIC II

EPIC II: 1265 ICU, 75 Länder, 12796 Patienten -Infektion 51 % der Patienten -Mikrobiologische gesicherte Infektion 69,8% -MDR 44% der Infektionen -19 % Pilznachweise Vincent JL, et al. for the EPIC II Group of Investigators. JAMA 2009;2323-2329

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-Typische Candida-Infektionen in der operativen Intensivmedizin -typische Aspergillen-Infektionen in der Transplantationsmedizin -ungewöhnliche Pilzinfektionen in der Hämato-Onkologie (Mukor)

……………….

„Look to your unit“ C

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Invasive Candidiasis Invasive Candidiasis- Wer?

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Amphotericin

Speziesidentifikation bleibt wichtig! Auch innerhalb der Medikamentengruppen gibt es Unterschiede bzgl. der Wirksamkeit! (kalkulierte Therapie)

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Wahrscheinlichkeit des kausalen Erregers für Patienten nach Organtransplantationen Pappas PG, et al

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Klasse 1 Fehldiagnosen/Autopsien [%]

Hochrechnung: 22600-40500 Todesfälle/Jahr für USA

„The most common individual class I misdiagnoses were PE, MI, pneumonia and aspergillosis“

Autopsierate/Todesfällen [%] Klasse 1 und 2 Diagnosen

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28% Fehlende/falsche Diagnosen

8% Klasse 1-Diagnosen (andere Behandlung/Todesursache oder wesentlicher Beitrag)

15% Klasse 2-Diagnosen (wesentlicher Beitrag, aber nicht lethal

Zahl der Patienten mit „misdiagnosis“ (grau) zu Autopsien nach Klassen I-IV

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Pulmonales Infiltrat, Halo-Zeichen im CT -typischer Befund bei hämoto-onkologischen Patienten -untypischer in der operativen Intensivmedizin

Daran denken!

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Röntgen Thorax und Thorax CT: V.a. pulmonal invasive Aspergillose Bestätigung durch Bronchoskopie: Aspergillus fumigatus

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Infektionswege Invasive pulmonale Aspergillose

Hämatogene Dissemination

Inhalation von Sporen

Zerebrale Aspergillose

Direkte Invasion Invasive Aspergillose der Nasennebenhöhlen

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UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE 12 M.S. OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN

•

invasive Aspergillose und Ostitis des Daches und der Seitenwand des Sinus sphenoidalis links

•

linksseitige entzündliche Infiltration des Sinus cavernosus, der A. carotis, N. abducens

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Universität Leuven, 1700 BH, MICU, 17 Betten, 1/2000-1/2003

70% der Aspergillosen in der Intensivmedizin waren Patienten ohne hämatologische Grunderkrankung !

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Rate an invasiver Aspergillose bei Patienten mit positiver Kultur von Aspergillus spp. (LRT) Unselektionierte Risikopatienten 12 % Bouza E et al; J Clin Microbiol 2005; 43:2075-2079

Intensivpatienten 28% Khasawneh F et al; J Crit Care 2006; 21:322-327

Transplantation solider Organe 58% Perfect JR; Clin Infect Dis 2001; 33:1824-1833

Patienten mit Neutropenie 72% Perfect JR; Clin Infect Dis 2001; 33:1824-1833

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Prediktoren für IPA Patienten mit COPD, chron. Herzversgen und Steroidmedikation, auch Steroid auf der Intensivstation plus Nachweis von Aspergillus spp. (LRT) Brauchen : 1. CT 2. antifungale Behandlung

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Galaktomannan in der BAL ! Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:27-34

Maligne hämatologische Erkrankung Malignom mit kurz zurückliegender Chemotherapie Organtransplantation Steroidtherapie Immunsuppression Risiko für Aspergillose UND 2 der folgenden Kriterien 3 Tage Fieber trotz Antibiotika Neues Lungeninfiltrat Klinische Anzeichen, mit Vd. auf invasive Pilzerkrankung

BAL 1x/Woche GM (Serum und BAL)

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UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE 18 M.S. OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN

Gute Sensitivität der BAL in „89 cases of IA in patients in a medical ICU without leukemia or cancer…” Meersemann, et al.

GM cut-off 0,5 ng/ml 26 Pat

46 Pat

Serum GalaktomannanM

BAL Galaktomannan

BALKultur/direkte Mikroskopie

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UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE 19 M.S. OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN

Gute Sensitivität der BAL in „89 cases of IA in patients in a medical ICU without leukemia or cancer…” Meersemann, et al.

BAL Galaktomannan Serum Galaktomannan

GM cut-off 0,5 ng/ml

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UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE 20 M.S. OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN

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Serum-GM

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BAL-GM

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GM-Testung: Störfaktoren

1. Adam O et al. Clin Infect Dis 2004; 38:917-20. 2. Orlopp K et al. J Antimicrob Chemother 2008; 62:1109-12. 3. Zandijk E et al. Clin Vacine Immunol 2008; 15:1132-3. 4. Marr K et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1762-9. 5. Cordonnier C et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15:81-6.

Falsch positive Ergebnisse Einige Präparate können kreuzreagierende Penicillium-Antigene enthalten, abhängig vonProduktionsmethode und Charge1 Piperacillin/Tazobactam Falsch-positive Ergebnisse lassen sich möglicherweise vermeiden, wenn die GMProben vor der Pip/Tazo-Infusion gewonnen werden und der Cut-Off auf 0,7 ng/ml erhöht wird2 Amoxicillin/Clavulansäure Die Rate falsch-positiver Befunde kann deutlich höher sein als unter Pip/Tazo3

Falsch-negative Ergebnisse Aspergillus-wirksame Antimykotika

•

Die (prophylaktische) Behandlung reduziert die Sensitivität des GM-Tests erheblich4

Neutrophilenzahl

•

GM-Spiegel korrelieren offenbar invers mit der Neutrophilenzahl, was den Wert des Tests bei nicht- oder gering neutropenischen Patienten relativieren würde5

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UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE 23 M.S. OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN

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Klinischer Algorithmus zur Einschätzung „putative Aspergillose“

Blot S.I., et al.

ET- Kulturen positiv mit Aspergillus spp. Plus Histopatho. Kontrolle n=115 Diagnostische Einschätzung

Histopathologie

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Histopathologie

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Diagnostische Einschätzung

Histopathologie

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Histopathologie

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Alternativer klinischer Algorithmus Nachgewiesene invasive pulmonale Aspergillose: Gleich den EORTC/MSG Kriterien.

Mutmaßliche invasive pulmonale Aspergillose (alle 4 Kriterien müssen erfüllt sein): 1.Apergillus-positive Kultur aus einer Probe des unteren Respirationstrakts 2.passende Zeichen und Symptome (eins der folgenden) – –

Antibiotikatherapieresistentes Fieber über mindestens 3 Tage sich wieder verschlimmerndes Fieber nach einer Entfieberungsperiode von mindestens 48 h bei bestehender Antibiotikatherapie und ohne offensichtliche Ursache – pleuritischer Brustschmerz – pleuritisches Reiben – Dyspnoe – Hämoptysis – Verschlimmerung der respiratorischen Insuffizienz trotz angemessener Antibiotikatherapie und Beatmung 3.Jegliche Pathologie in der Bildgebung im Rö-Thorax oder im CT 4.Entweder 4a oder 4b a) patientenbezogene Kriterien • Vorangegangene Neutropenie (Neutrophile 20 mg/d Prednisolon-Äquivalent) • Angeborene oder erworbene Immundefizienz b) semiquantitative Aspergillus-positive Kultur aus einer BAL (+ oder ++) ohne Bakterienwachstum in Verbindung mit einem positiven zytologischen Ausstrich, der sich verzweigende Hyphen zeigt

Aspergillus-Kolonisation des Respirationstrakts: Wenn eins oder mehrere Kriterien für eine mutmaßliche invasive pulmonale Aspergillose nicht erfüllt werden, ist der Fall als Aspergillus-Kolonisation zu betrachten.

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524 Patiente mit positive endotrachealen Kulturen mit Aspergillus spp.

AUC: 76% klinischer Algorithmus

AUC: 57% EORTC/MSG-Kriterien

Mit Hilfe eines einfachen klinischen Algorithmus können Kolonisation und invasive Aspergillose bei Patienten auf der Intensivstation unterschieden werden! -Sensitivität (92% [95% CI:83-96%]) -Spezifität (61% [95%CI: 45-75%]) -NPV 92% -PPV 61%

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Therapiedauer: mindestens 4-6 Wochen………

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Voriconazol ist first line, aber TDM erscheint notwendig! 55 Patienten, 505 Plasmakonzentrationen,

Modifiziert nach Theuretzbacher, U. 2012, Vortrag ECCMID, London.

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CYP2C19 CYP2C9 CYP3A4

Modifiziert nach Theuretzbacher, U. 2012, Vortrag ECCMID, London.

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Zusammenfassung: Invasive Aspergillose in der Intensivmedizin 1. Daran denken: kommt häufiger vor als vermutet 2. Risikopatienten: a) COPD-Patienten b) Steroidmedikation c) Lebercirrhose 3. Diagnostik bei ICU Patienten: GM in der BAL 4. Falsch positive Befunde aus Blut wegen Verunreinigung von i.v. Abx 5. Schwerkranke mit Voriconazol mit TDM steuern

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Systemische Candidinfektionen typisch in der operativen Intensivmedizin: -Candidämie -akute disseminierte Candidose, Fungiämie mit Organabsiedelungen -systemisch/invasive organbezogene Infektion: Peritonitis, Endocarditis, Meningoencephalitis, Endophthalmitis, Chorioretinitis - disseminierte Candidose

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Chronisch disseminierte Candidiasis Invasive Candidiasis bei Patienten mit hochmalignem Tumor (ALL) -therapierefraktäres Fieber; -selten positive Blutkulturen Typische Organmanifestationen -Leber -Milz -Endophtalmitis -Niere -ZNS-Befall -Peritonitis -Pancreas -Gallenblase Lang dauernde Therapie über Wochen C

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Chemotherapie Journal Juni/2011

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Blutkulturen

Häufigkeit von BK-Diagnostik in Europa (2003-04) 180

164 164

160 140 120

108

100 82 80

67 55 56

60 40 20

87

28 16

Polen Schweden Deutschland Ungarn Spanien Litauen Finnland Slovenien Belgien Frankreich

0 BK/1000 Patiententage Hansen S et al Journal of Hospital Infection (2009) 71, 66e73

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Blutkulturen

Erreger-Eradikation- Clearance bestimmt die Therapiedauer Intervall bis zur ersten negativen Blutkultur Patienten mit positiver Blutkultur (%)

100

Voriconazol Amphotericin B → Fluconazol

80

Median: 2 Tage für beide Gruppen

60 40 20 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

Tage Kullberg BJ et al. Lancet 2005; 366:1435-42.

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UNIVERSITÄTSKLINIK FÜR ANÄSTHESIOLOGIE 45 M.S. OPERATIVE INTENSIVMEDIZIN

Infektiologische Pfade

Therapieseiten

Diagnostik

Antiinfektiva

Erreger

Tools

Zusammenhang zwischen Anzahl der abgenommenen Blutkulturen und der Inzidenz von Candidämie

Invasive candidiasis on German ICUs in INABBRA: Infection management and frequency of blood cultures A. Roedern, A. Rothbart, B. Graf, I. Nachtigall, S. Barthel, A. Tamarkin, C. Spies, M. Seeling, W. Boemke, M. Deja on behalf of INABBRA study groups

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Mannan/ Anti-Mannan

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Impact of SeptiFast on pathogen detection in critical care patients with sepsis - results from a randomized, controlled clinical trial Basischarakteristika

Patients: ICU patients with pulmonary or abdominal sepsis with unknown pathogen and indication for blood culture diagnostic and onset 24 h u GI-Trakt

Candida im Direktpräp oder Kultur Schwere Sepsis oder Schock

Keine schwere Sepsis oder Schock

Immunkompromitierte Patienten

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Empirische Behandlung nicht-neutropene Patienten Vd. invasive Candidiasis

-Fluconazol für weniger kranke Patienten ohne Azol-Vorbehandlung loading dose 800 mg/ Tag (12 mg/kg), dann 400mg/ Tag (6 mg/kg)

-Echinocandine für Patienten, die moderat und schwerkrank sind oder mit Azolen vorbehandelt sind -Caspofungin -Anidulafungin -Micafungin

-Amphotericin B/lipid Ampho B, wenn andere antifungale Medikamente nicht toleriert werden

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28 % der Patienten mit Candida-Peritonitis Hatten eine positive Blutkultur !

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271 Intensivstationen, Frankreich 2005/6 Observationsstudie, prospektiv

Definition der Candida peritonitis

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Zusammenfassung: -Erregeridentifikation ist notwendig -Invasive Aspergillose (IPA) sind in der Intensivmedizin häufiger als angenommen (Steroidmedikation/LeCi) -Biopsien werden zu wenig abgenommen, -invasive Candidaperitonitis wahrscheinlich häufiger als angenommen -TDM erscheint für Voriconazol in der Intensivmedizin notwendig C

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Antimicrobial Stewardship Programs WHO, IDSA, EU

Team: zur Implementierung notwendiger Maßnahmen zum rationalen Verbrauch von antimikrobiellen Substanzen an Krankenhäusern Mitarbeit/Zusammenarbeit: Klinischer Infektiologe

Steward: Ordner/Verwalter/ Stewardship: Verwalteramt/ Verantwortung

Klinischer Mikrobiologe Intensivmediziner Krankenhaushygieniker Pharmakologe/Apotheker Hämatologe

Instrumente: Audit Leitfäden für die Verordnung Interventionen

IT-Spezialisten andere Fachgebiete mit hoher infektiologischer Expertise MacDougall et al. Clin Microbiol Rev 18;2005: 638-656

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