DESMOPRESYNA W LECZENIU SKAZ KRWOTOCZNYCH Joanna Zdziarska Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki DESMOPRESYNA W NARODOWYM PROGRAMIE LECZENIA HEMOFILII Narodowy Program Leczenia Hemofilii (NPLH) na lata 2012-2018, podpisany przez Ministra Zdrowia we wrześniu 2011 roku, wprowadził szereg istotnych innowacji do systemu organizacji leczenia wrodzonych skaz krwotocznych w Polsce. Jedną z najważniejszych zmian jest ujęcie w wykazie preparatów finansowanych w ramach NPLH desmopresyny. Zgodnie z założeniami Programu w latach 2012 i 2013 zakupione zostanie odpowiednio 5000 i 5300 ampułek desmopresyny, natomiast od 2014 roku pula tego leku będzie podzielona między postać dożylną i aerozol donosowy (500-1000 sztuk aerozolu rocznie w latach 20142018). Z uwagi na wysoki koszt koncentratów czynników krzepnięcia stosowanych w leczeniu wrodzonych skaz krwotocznych centralny system finansowania i dystrybucji, eliminujący zaangażowanie Narodowego Funduszu Zdrowia oraz konieczność kredytowania przed szpitale zakupu preparatów, gwarantuje dostęp do leków pacjentom w całej Polsce, a szpitalom, przychodniom i innym placówkom służby zdrowia możliwość szybkiego sprowadzenia odpowiedniego leku o dowolnej porze dnia i nocy. Do tej pory desmopresyna musiała zostać zakupiona i sprowadzona z hurtowni przez szpital lub poradnię, do której zgłosił się pacjent. Koszt leku nie jest duży (średnio 160 zł za dawkę jednorazową), jednak procedura zakupu oraz brak zgody szpitala/poradni na poniesienie kosztów leczenia sprawiały, że w praktyce była stosowana rzadko – jedynie w kilku ośrodkach w kraju, opiekujących się największą liczbą chorych na wrodzone skazy krwotoczne. Szerokie stosowanie desmopresyny, zgodnie ze wskazaniami medycznymi, jest nie tylko zalecane i korzystne dla pacjentów, ale też pozwala na zmniejszenie ilości zużywanego koncentratu czynnika VIII i koncentratu czynnika von Willebranda. Wprowadzenie desmopresyny do NPLH poprawi więc dostęp pacjentów do tego leku i w konsekwencji zmniejszy globalne koszty leczenia wrodzonych skaz krwotocznych. Kolejnym krokiem naprzód będzie wprowadzenie w 2014 roku preparatu donosowego, możliwego do podawania w leczeniu domowym (w przeciwieństwie do postaci dożylnej) i wygodniejszego w stosowaniu niż koncentraty czynników krzepnięcia. Pierwsza dostawa desmopresyny zakupionej w ramach NPLH (preparat Minirin firmy Ferring w ampułkach po 4 µg, opakowania po 10 ampułek) dotarła do Regionalnych Centrów Krwiodawstwa w maju bieżącego roku (2012). BUDOWA CHEMICZNA I DZIAŁANIE DESMOPRESYNY Cząsteczkę desmopresyny (deamino-D-argininowazopresyna – DDAVP) opracowano w 1967 roku do leczenia moczówki prostej. Jest to syntetyczna pochodna hormonu antydiuretycznego (wazopresyny), odznaczająca się dłuższym czasem działania i silniejszym efektem antydiuretycznym. Działa poprzez receptory wazopresynowe V2, zmieniając przepuszczalność cewek nerkowych, nasilając resorpcję wody oraz zmniejszając objętość i osmolarność moczu. Desmopresyna jest praktycznie pozbawiona wpływu na receptory V1

mięśniówki naczyń krwionośnych, przez co nie powoduje ich skurczu, jak również skurczu mięśni macicy ani mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Działanie desmopresyny na układ hemostazy zauważył i opisał w 1977 roku prof. P. M. Mannucci. Dożylne podanie DDAVP skutkuje przejściowym wzrostem aktywności czynnika VIII (cz. VIII) i czynnika von Willebranda (cz. vW) w osoczu na skutek uwalniania obu tych białek z ciałek Weibel-Palada komórek śródbłonka. Po jej dożylnym lub podskórnym podaniu w ciągu 30-60 minut (90-120 minut w przypadku podania donosowego) dochodzi do 2-5krotnego wzrostu aktywności cz. VIII i cz. vW we krwi pacjenta. Efekt ten zachodzi zarówno u osób zdrowych, jak i u chorych na łagodne postacie hemofilii A i choroby von Willebranda. Czas półtrwania uzyskanego cz. VIII wynosi 5-8 godzin, a cz. vW 8-10 godzin. Analogiczny wpływ na układ krzepnięcia mają wazopresyna, adrenalina i insulina, jednak z oczywistych względów nie jest możliwe ich stosowanie w leczeniu skaz krwotocznych. W latach późniejszych wykazano, że desmopresyna nie działa wyłącznie na hemostazę osoczową; stymuluje również adhezję płytek krwi do śródbłonka. Odkryto ponadto, że zwiększa aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu (nie nasilając jednak w istotnym stopniu fibrynolizy) oraz zmniejsza aktywność enzymu ADAMTS 13. Desmopresyna w postaci doustnej oraz w postaci aerozolu do nosa w dawce 10µg/dawkę (rutynowo stosowane we wskazaniach endokrynologicznych) nie wywiera wpływu na układ hemostazy. KLINICZNE ZASTOSOWANIE DESMOPRESYNY Podstawowym wskazania do stosowania DDAVP w hematologii to łagodna hemofilia A oraz łagodne postacie choroby von Willebranda. U pacjentów z tymi chorobami po podaniu leku należy spodziewać się wzrostu aktywności cz. VIII i cz. vW do poziomów hemostatycznych. Pełną odpowiedź na lek definiuje się zwykle jako zwiększenie aktywności cz. VIII i cz. vW > 50% normy, jednak należy pamiętać, że w niektórych sytuacjach klinicznych dążymy do uzyskania aktywności bliskiej 100% (np. przed dużymi operacjami chirurgicznymi). Odpowiedź na lek jest indywidualnie zmienna, stąd zawsze na początku terapii (najlepiej od razu po ustaleniu rozpoznania skazy krwotocznej) należy wykonać test z desmopresyną, podając niekrwawiącemu pacjentowi 0,3 µg/kg DDAVP i mierząc aktywność czynników krzepnięcia przed wlewem oraz 40 minut po jego zakończeniu. Odpowiedź na DDAVP w postaci donosowej może być u danego pacjenta inna niż w przypadku postaci dożylnej z uwagi na zmienny stopień wchłaniania leku przez śluzówkę nosa – konieczne jest więc wykonanie osobnego testu odpowiedzi. W przypadku hemofilii realną szansę na uzyskanie hemostatycznego poziomu cz. VIII we krwi mamy w przypadku wyjściowej jego aktywności > 10%. Podkreśla się tu rolę czynników genetycznych, ponieważ wykazano, że obecność pewnych mutacji wiąże się z brakiem reakcji na desmopresynę, a odpowiedź na lek u rodzeństwa jest podobna. Wzrost aktywności cz. VIII > 50% obserwuje się u pojedynczych chorych na hemofilię z wyjściowym poziomem cz. VIII mieszczącym się w przedziale 1-5% oraz u ok. 10% chorych z poziomem