XIII ENFERMEDADES RENALES XIII.1. PATOLOGÍA OFTALMOLÓGICA EN LA INSUFICIENCIA RENAL XIII.1.1. Insuficiencia renal aguda XIII.1.2. Insuficiencia renal crónica XIII.2. PATOLOGÍA OFTALMOLÓGICA EN LA HEMODIÁLISIS Y LOS TRANSPLANTES RENALES XIII.2.1. Hemodiálisis XIII.2.2. Transplante renal XIII.3. SÍNDROME DE ALPORT XIII.4. NEFRONOPTISIS FAMILIAR JUVENIL XIII.5. SÍNDROME OCULOCEREBRAL (SÍNDROME DE LOEWE) XIII.6. ANIRIDIA - TUMOR DE WILMS-SÍNDROME DE WARG XIII.7. SÍNDROME ACRORRENOCULAR XIII.8. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANO PROLIFERATIVA TIPO II XIII.9. SÍNDROME UÑA ROTULA (OSTEO-ONICODISPLASIA) XIII.10.SÍNDROME PAPILO RENAL (SÍNDROME COLOBOMATOSO-RENAL) XIII.11.NEFRITIS TÚBULO INTERSTICIAL Y UVEÍTIS (SÍNDROME DE TINU) XIII.12.SÍNDROME DE GOODPASTURE XIII.13.FIEBRE HEMORRÁGICA CON SÍNDROME RENAL

CAPÍTULO XIII

ENFERMEDADES RENALES Julián García Feijoó, Sol Aguilar Barbadillo, José Manuel Benítez del Castillo Sánchez

1. PATOLOGÍA OFTALMOLÓGICA EN LA INSUFICIENCIA RENAL

1.2. Insuficiencia renal crónica Concepto

La insuficiencia renal puede producirse de un modo agudo o desarrollarse crónicamente. Existen múltiples cuadros renales y extrarenales que pueden conducir a la insuficiencia renal. 1.1. Insuficiencia renal aguda Concepto La insuficiencia renal aguda (IRA) se caracteriza por oliguria o anuria y suele ser secundaria a cuadros vasculares o hipovolémicos (hipertensión maligna, vasculitis, obstrucciones vasculares, etc.), glomerulonefritis rápidamente progresiva, necrosis tubular aguda (hemólisis, rabdomiolisis, postisquémica, toxinas o eclamsia), nefritis intersticial aguda (infecciosa o inducida por fármacos) o secundaria a cuadros obstructivos urinarios (1). Manifestaciones generales Además de la oliguria, dentro de la sintomatología de la IRA destacan la anorexia, torpor mental, nauseas y vómitos, lengua seca, halitosis (fetor urémico), queilitis, gingivitis y parotiditis, y en ocasiones diarrea sanguinolenta o convulsiones (1).

La insuficiencia renal crónica (IRC) es la consecuencia de la perdida de progresiva de las nefronas, con la subsiguiente disminución del filtrado glomerular (1,2). La uremia es el nombre del síndrome clínico que padecen los pacientes que sufren una alteración grave de la función renal (1,2). Existen multitud de enfermedades renales que pueden desembocar en una insuficiencia renal. Por otra parte también existen enfermedades sistémicas que, secundariamente, pueden producir un daño renal. Dentro de estas últimas destaca la hipertensión arterial, que a su vez puede ser consecuencia de la alteración renal. Debido a la reserva funcional renal debe existir un daño importante para que aparezcan los primeros síntomas. De este modo, si la filtración glomerular (FG) es superior al 35-50% los pacientes son asintomáticos, cuando se encuentra entre el 20 y el 35% los pacientes también suelen ser asintomáticos salvo que coexista otra causa de estrés renal, finalmente si la FG baja del 20%-25% el paciente desarrolla una IRC manifiesta (2). La perdida de la capacidad excretora renal va a producir una retención de sustancias (creatinina, uratos, sulfatos, fenoles, guanetidina, péptidos de bajo peso molecular, electrolitos, etc) que conducen a un desequilibrio electrolítico y a la uremia (3).

Manifestaciones oftalmológicas: Manifestaciones generales Se producen principalmente en los casos de IRA secundaria a cuadros vasculares. Las alteraciones retinianas secundarias a estos cuadros, especialmente la hipertensión maligna se analizan en otro capítulo.

El síndrome urémico, secundario a la retención de sustancias (toxinas urémicas, principalmente la urea y otros metabolitos procedentes de la degradación de

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Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales

las proteínas) presenta una sintomatología amplia, que se agrava con la progresión de la IRC. La anorexia, el prurito, la poliuria y la nicturia son síntomas típicos, además los casos iniciales suelen presentar hipertensión arterial, anemia, intolerancia a los hidratos de carbono, hiperuricemia e hipertrigliceridemia. En estados más avanzados se producen alteraciones cardiacas (pericarditis, miocardiopatía y cardiopatía isquémica), trastornos de la hemostasia y de la función de los granulocitos, osteodistrofia renal, alteraciones neurológicas (encefalopatía o neuropatía), patología pulmonar (edema de pulmón, pleuritis) y múltiples trastornos endocrinos. Manifestaciones oftalmológicas La asociación insuficiencia renal-hipertensión arterial (HTA) conduce a una retinopatía hipertensiva mucho más severa que en el caso de la hipertensión arterial aislada (4). Así, es más frecuente la aparición de edema retiniano y de papila y de cuadros exudativos más llamativos (exudados algodonosos). La retinopatía se hace más severa conforme la insuficiencia renal progresa y en su patogenia se suman los efectos de los productos nitrogenados a las alteraciones vasculares y las derivadas de la HTA. Por ello, también pueden presentarse cuadros obstructivos vasculares como obstrucciones de la arteria o la vena central. Además de estas manifestaciones destacan los siguientes cuadros oftalmológicos (5,6). — Patología del segmento anterior En los pacientes donde se altera el metabolismo del calcio y los fosfatos por un hiperparatiroidismo secundario o terciario, los niveles del calcio sérico aumentan. Como consecuencia se pueden producir depósitos cálcicos (fosfato cálcico y apatita) en la conjuntiva y la córnea, produciendo inflamación, ojo rojo e incluso queratopatía en banda (7). Este desequilibrio metabólico también afecta al tejido óseo produciéndose osteitis fibrosa quística, que en la órbita se manifiesta como el «brown tumor» (8). También la formación de cataratas es típica en estos casos. — Patología del segmento posterior Aunque son más frecuentes en los pacientes transplantados o en hemodiálisis, los desprendimientos exudativos de la retina también pueden aparecer en pacientes con IRC (9-16). En la enfermedad renal aparecen múltiples factores que han sido implicados en su desarrollo, como las alteraciones hidroelectrolí-

ticas, la coroidopatía asociada a la hipertensión arterial, la disfunción del epitelio pigmentario de la retina, así como otros factores propios de algunas patologías desencadenantes de la propia IRC (vasculitis, inmunocomplejos circulantes, etc). Estos factores también han sido implicados en la aparición de otras patologías oftalmológicas (17-19), especialmente coroideas y retinianas. Neuropatía óptica: en la IRC coexisten múltiples factores de riesgo que favorecen su desarrollo: hipertensión arterial e intracraneal, cambios bruscos de tensión arterial, anemia y uremia (20,21). Retinopatía vasoclusiva pseudo-Purtscher: En pacientes con IRC pueden aparecer lesiones similares a las que aparecen en la retinopatía de Purtscher (22). Estos casos pueden debutar con una ceguera repentina. Epiteliopatía multifocal placoide posterior aguda: Descrita en pacientes con síndromes virales que cursan con nefritis. Se cree que su origen está en una vasculitis que afecta a coriocapilar y a los riñones. 2. PATOLOGÍA OFTALMOLÓGICA EN LA HEMODIÁLISIS Y LOS TRANSPLANTES RENALES 2.1. Hemodiálisis Concepto La hemodiálisis es la técnica sustitutiva renal de mayor difusión y permite aumentar la supervivencia de los pacientes con insuficiencia renal (23). Manifesataciones oftalmológicas En estos casos además de las alteraciones que hemos visto en el apartado anterior pueden aparecer lesiones secundarias a la hemodiálisis (tabla 1). Las alteraciones oftalmológicas en los enfermos dializados han disminuidos en su incidencia debido a la mejora de los sistemas de hemodiálisis, y al mejor

Tabla 1. Patología oftalmológica en los pacientes hemodializados Cuadros vasculares. Retinopatía pseudo-Purcher. Desprendimiento seroso de la retina. Aumento de la PIO incluso glaucoma agudo. Catarata. Queratopatía en banda.

Capítulo XIII.

control clínico y oftalmológico de enfermedades generales coexistentes, principalmente la hipertensión arterial y la diabetes. Sin embargo todavía se presentan complicaciones que pueden ser muy graves para el ojo. Además de la progresión de retinopatías diabéticas o hipertensivas (24) y cuadros ya comentados en el apartado anterior y de origen incierto (25,26) debemos señalar: — Cuadros de origen vascular: incluyen los asociados a la hipotensión durante la hemodiálisis como los infartos retinianos, oclusiones de la vena central, neuropatía óptica isquémica o cegueras corticales (27-30). Dentro de este grupo se encuentran también la retinopatía pseudo-Purtscher. — Otros cuadros: entre ellos destacamos los desprendimientos serosos de la retina (31), el desarrollo de cataratas subcapsulares posteriores, calcificación corneal y/o conjuntival por el desequilibrio del metabolismo del fosfo-calcico. La calcificación de la superficie ocular generalmente comienza en la zona interpalpebral en el área limbar afectando cornea y/o conjuntiva (27). Desde esa zona puede progresar hacia el apex corneal produciendo queratopatía en banda. Durante la hemodiálisis puede aparecer también un glaucoma agudo en pacientes predispuestos (27). Este hecho parece relacionarse con el descenso de la osmolaridad sérica. Además se ha descrito el aumento de la PIO durante la hemodiálisis en pacientes vitrectomizados (32). 2.2. Transplante renal Concepto En los pacientes transplantados además de las manifestaciones oftalmológicas derivadas de la patología causante del transplante de la insuficiencia renal previa (33), se añaden otras, que en ocasiones, están ocasionadas por los tratamientos empleados a lo largo del postoperatorio. Manifestaciones oftalmológicas Dentro de ellas destacan las secundarias a la terapia inmunosupresora. Especialmente cataratas, glaucoma, infecciones oculares o perioculares y neoplasias. — Patología del segmento anterior. Tanto las cataratas, que se desarrollan en un alto porcentaje de pacientes (58%), como el glaucoma suelen ser secundarias al tratamiento corticoideo. En el segmento anterior también pueden aparecer queratitis infecciosas (herpes simple) (34). — Patología del segmento posterior. La terapia inmunosupresora favorece la aparición de retinitis (34) (generalmente por CMV) y endoftalmitis bacterianas o

Enfermedades renales

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fúngicas (estafilococos, pseudomonas, cándida, nocardia, coccidiomicosis y aspergilosis). También aparecen infecciones del polo posterior por toxoplasma, herpes simple y pneumocistis carinii. Otros cuadros como desprendimientos serosos de la retina (35,36) o la retinopatía pseudo-Purtscher también han sido descritos. Como ya se ha comentado, dentro de la patogenia de los desprendimientos serosos se incluyen diferentes factores, alteración del balance hidroelectrolítico, coroidopatía asociada con la HTA, microangiopatía trombótica (que se asocia a algunas enfermedades que causan IRC), presencia de inmunocomplejos circulantes y alteraciones de la función del epitelio pigmentario secundarias a la terapia inmunosupresora. — Patología tumoral. Pueden aparecer o reactivarse neoplasias como epiteliomas palpebrales, linfomas oculares o melanomas uveales (37-39) (tabla 2). 3. SÍNDROME DE ALPORT 1. Concepto y fisiopatología Descrito por Alport en 1927 es un síndrome renal heredofamiliar en el que existe una alteración ultraestructural glomerular especifica (40,41). Asocia además alteraciones auditivas (sordera neurosensorial) y oculares. Es la enfermedad renal transmitida por herencia y la anomalía genética ligada al cromosoma X más frecuente (prevalencia: 1/5000) (41). Su edad típica de comienzo se sitúa entre los 5 y 20 años, apareciendo el fallo renal entre los 20 y los 50 años (42). Herencia: el 85% de los casos están ligados al cromosoma X (mutaciones en el gen COL4A5; (Xq21q22) (43). Existen algunos casos autosómicos recesivos o autosómicos dominantes [mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4 del cromosoma 2 (44) o alteraciones a nivel del cromosoma 17] (45). La alteración estructural de la membrana basal glomerular parece ser secundaria a una anomalía de la cadena alfa V del colágeno tipo IV (cambio de la estructura del colágeno alfa2/alfa1 a alfa3/alfa 4/alfa5 del entramado del colágeno tipo IV) (46,47). Tabla 2. Patología oftalmológica en los pacientes transplantados Desprendimiento seroso de la retina. Retinopatía pseudo-Purtscher. Glaucoma y cataratas cortisónicas. Retinitis necrotizante. Endoftalmitis. Linfomas intraoculares. Queratoacantomas y epiteliomas palpebrales.

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Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales

2. Manifestaciones generales — M. renales: la manifestación clínica más característica es la hematuria crónica que se acompaña con frecuencia de proteinuria (41,48). Con el avance de la enfermedad renal se alcanza la insuficiencia renal con sus manifestaciones típicas. En la biopsia renal la anomalía más temprana y característica es el aspecto de la membrana basal glomerular y tubular bajo el microscopio electrónico que aparece con engrosamientos y adelgazamiento sucesivos adoptando un aspecto agrietado con áreas de rarefacción. — M. auditivas: La pérdida auditiva suele ser progresiva y se presenta en el 50% de los casos (más frecuente en varones) afectando especialmente a la frecuencias altas (4.000-8000 Hz) (41). Se cree que está producida por la degeneración de las capas de la estría vascular y de las células ciliadas del órgano de Corti.

fallo renal es más precoz que en los poseen un fondo de ojo normal. También es frecuente la atenuación del reflejo macular. Además se han descrito casos con drusas del nervio óptico, retinitis pigmentosa y agujeros maculares (61). En algunos casos pueden existir anomalías en las pruebas electrofisiológicas. En ocasiones se han descrito distrofia de conos. — Manifestaciones oftalmológicas en las variantes del síndrome: La variante de herencia autonómica dominante sólo se encuentran las alteraciones retinianas y cataratas (49). En la variante caracterizada por la nefritis sin alteraciones auditivas tampoco se encuentra patología ocular. La variante con leiomatosis y macrotrombocitopenia asocia cataratas. 4. NEFRONOPTISIS FAMILIAR JUVENIL

3. Manifestaciones oftalmológicas

1. Concepto y fisiopatología

La patología oftalmológica se encuentra en el 10% de los pacientes pero su frecuencia se incrementa progresivamente con la edad (41,49-51). Puede afectarse córnea, cristalino y retina. Las manifestaciones oftalmológicas son idénticas en las formas ligadas al cromosoma X y en la autosómica recesiva (49,52). Además de la patología asociada al fallo renal, podemos encontrar las siguientes alteraciones oculares: — M. corneales y angulares: Vesículas endoteliales compatibles con la distrofia polimorfa posterior, opacidades subepiteliales, arco senil, microcornea, y erosiones epiteliales recurrentes (49-51,53). También se han descrito casos de dispersión pigmentaria, atrofia de iris o incluso glaucoma de ángulo estrecho (50,51). — M. conjuntivales y esclerales: Calcificaciones secundarias a la hipercalcemia si existe insuficiencia renal (54). — M. cristalinianas: Son lesiones muy típicas, especialmente el lenticono anterior (en la forma ligada al cromosoma X afecta al 25% de los varones adultos) (49). Además la cápsula es frágil y existen dehiscencias que, en ocasiones, pueden incluso conducir a una ruptura capsular espontánea (55-57). Otras patologías menos especificas incluyen el lenticono posterior, cataratas y la esferofaquia (4951,58). — M retinianas: Aproximadamente el 85% de los varones con la forma ligada al cromosoma X presentan manchas blanco-amarillentas intraretinianas perifoveolares semejantes a las que se encuentran en el fundus albipuntatus (49-51,59,60). En estos casos

Es una enfermedad túbulo-intersticial quística que conduce a la insuficiencia renal en la pubertad y es la causa genética más frecuente de insuficiencia renal en las dos primeras décadas de la vida (62). La alteración parece ser un defecto en la producción de la membrana basal de los túbulos renales. Aunque se consideró con la enfermedad medular quística (EMQ) una misma enfermedad, ya que histológicamente son indistinguibles, existen algunas diferencias. De este modo, a diferencia de la EMQ, la nefronoptisis familiar juvenil (NFJ) se asocia con patología extrarenal, su herencia habitual es autosómica recesiva (autosómica dominante en la EMQ) y el fallo renal es más precoz (edad al diagnóstico: 11,5 años) (63). El principal hallazgo patológico es la presencia de quistes en la médula o en la corteza renal formados por dilataciones de los túbulos dístales y colectores. En el 65% de los casos esporádicos y en el 80% de los casos familiares de NFJ renal pura existe una alteración en el cromosoma 2(2q13) (64-67). Además se han descrito familias con alteraciones en el cromosoma 9 (68) y en algunas familias con la forma autosómica doinante en el cromosoma 1 (69). Sin embargo, estas mutaciones no están siempre presentes en los casos de NFJ asociadas con alteraciones retininas (síndrome de Senior-Loken) (64,67,70). 2. Manifestaciones generales La sintomatología más típica de la enfermedad está constituida por polidipsia, poliuria, nicturia y anemia, que en un tercio de los pacientes se desarro-

Capítulo XIII.

lla antes de la insuficiencia renal (71). Posteriormente aparecen los síntomas típicos de insuficiencia renal severa. Entre las alteraciones extrarenales más frecuentes destacan (72-74): • Fibrosis hepática congénita. • Ataxia cerebelosa. • Retraso mental. • Distrofia asfixiante torácica (síndrome de Jeune). • Epífisis de las manos cónicas. • Sordera neurosensorial. 3. Manifestaciones oftalmológicas Las alteraciones retinianas son las manifestaciones extrarenales más frecuentes de la NFJ y se debe a Contreras y Espinosa la primera descripción de esta asociación (72). Estos hallazgos fueron confirmados posteriormente por Senior (75) y Loken (76). La retina puede presentar características que rememoran la amaurosis congénita de Leber, presentar retinosis pigmentaria o variantes ceguera nocturna estacionaria congénita (77-82). También se ha descrito un caso en que se asociaba la enfermedad de Coats a la patología retiniana comentada (83). Síndromes asociados y sus manifestaciones: — Síndrome de Senior-Loken: NFJ junto con lesiones retinianas similares a la amaurosis congénita de Leber. — Síndrome de Mainzer-Saldino: NFJ con ataxia cerebelosa, epífisis cónicas y lesiones similares la amaurosis congénita de Leber. — Síndrome de Boichis: NFJ y fibrosis hepática. Puede asociar además sordera, ataxia cerebelosa y degeneraciones tapetorretininas. — Síndrome de Jeune: NFJ con distrofia asfixiante torácica y degeneraciones retinianas. 5. SÍNDROME OCULOCEREBRORRENAL (SÍNDROME DE LOEWE) 1. Concepto y fisiopatología Descrito por Loewe en 1952 (84), esta ligado al cromosoma X (Xq25-Xq26, gen OCRL1) (85-88). Se caracteriza por cataratas congénitas, retraso mental, hipotonía y alteración de la función de los túbulos renales. Este síndrome se relaciona con la alteración del metabolismo del inositol fosfato secundaria a diferentes mutaciones del gen OCRL1 (86-91), que codifica el enzima fosfatidil inositol 4,5 bifosfato 5-fosfatasa localizado en el aparato de Golgi (86,88-90).

Enfermedades renales

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2. Manifestaciones generales Los varones afectos se caracterizan por presentar hipotonía generalizada y una masa muscular escasa. La apariencia facial es típica con hipotonía y una frente prominente (84,92,93). La hipotonía va a conducir progresivamente a dislocaciones articulares y a escoliosis. Además se suele presentar arreflexia, alteraciones dentales (94), retraso mental y alteraciones en el comportamiento (95). Las manifestaciones renales son secundarias a la disfunción de los tubulos renales (síndrome de Fanconi) y aparecen a lo largo del primer año de vida. Secundariamente se producirá una alteración de la función glomerular. Estos niños presentarán aminoaciduria, proteinuria, hipercalciuria y acidosis tubular, etc (92,96). Además la alteración renal va a producir un desequilibrio metabólico severo con hipofosfatemia. 3. Manifestaciones oftalmológicas La catarata congénita es un signo típico y diagnostico de este síndrome (84,92,93) (está presente en el 100% de los varones afectos) y el cristalino adopta una apariencia discoide y cataratosa con cambios en su epitelio (97,98). Además la demarcación entre la corteza y el núcleo esta ausente. Los queloides corneales son otro de los signos característicos del cuadro ocular y suelen desarrollarse durante el segundo lustro de la vida (99,100). Otras manifestaciones típicas incluyen el glaucoma congénito (50%), lenticono posterior adherido al vítreo anterior condensado, anomalías angulares [inserción alta del iris, hipoplasia del cuerpo ciliar, alteraciones de la barrera hemato-acuosa por anormalidades de los vasos iridianos (101) e hipoplasia segmentaria del dilatador pupilar que produce una miosis pupilar]. El estrabismo y la ambliopia son alteraciones secundarias frecuentes en estos pacientes. Las mujeres heterocigotas suelen presentar a partir de la segunda década de la vida opacidades puntiformes o en forma de placas en la corteza cristaliniana. Este hallazgo permite identificar a las portadoras (102). 6. ANIRIDIA-TUMOR DE WILMS-SÍNDROME WARG 1. Concepto El tumor de Wilms es un tumor embrionario de origen mixto proveniente del riñón (103,104). Es el responsable del 20% de los tumores malignos de la infancia (103,104). Aunque el tumor de Wilms suele

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Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales

presentarse aislado en ocasiones puede asociarse a la aniridia y/o a otras malformaciones generales. Tanto el tumor de Wilms como la aniridia suelen presentarse esporádicamente, sin embargo, debido a que los genes responsables de ambas alteraciones se encuentran en el brazo corto del cromosoma 11 (banda p13) muy próximos entre sí, en algunos de los sujetos afectos del tumor de Wilms la delección cromosómica puede englobar también los genes responsables de la aniridia. Cuando se produce la delección de la banda p13 del cromosoma 11 aparece el síndrome WARG: Tumor de Wilms, aniridia, malformaciones genitourinarias y retraso mental (105-108). 2. Manifestaciones generales del síndrome WARG 1. Tumor de Wilms: es el tumor de origen renal más frecuente de la infancia y adolescencia. Su manifestación más frecuente es una masa abdominal. Además un 60% de los casos presentan hipertensión arterial secundaria a la isquemia renal. La hematuria es el síntoma renal más frecuente (10-25%) y la tomografia axial computerizada es la principal prueba diagnóstica. En el síndrome WARG su aparición es precoz (antes de los 2 ó 3 años). 2. Retraso mental. El retraso mental severo está presente en el 75% de los casos. 3. Malformaciones genitourinarias. 3. Manifestaciones oftalmológicas La aniridia es sólo la manifestación más visible de la alteración ocular que sufren estos pacientes. Entre el 25% y el 33% de los pacientes con una aniridia esporádica pueden presentar dicho tumor. Estos pacientes suelen presentar un grado de hipoplasia iridiana más severa que las aniridias esporádicas. Además de la hipoplasia de iris puede encontrarse glaucoma, hipoplasia del nervio óptico, cataratas y opacidades corneales. Como precaución, debido al riesgo de desarrollar el tumor de Wilms, en todo paciente con aniridia esporádica debe realizarse un examen pediátrico completo en el momento del diagnóstico. Este examen, especialmente la ecografía renal, debe repetirse semestralmente al menos durante los 5 primeros años de la vida. 7. SÍNDROME ACRORRENOCULAR 1. Concepto y fisiopatología Este síndrome se caracteriza por alteraciones en las extremidades superiores, tracto urinario y oftal-

mológico. Su herencia es autosómica dominante con alta penetrancia (109-111). 2. Manifestaciones generales — Manos: desde hipoplasia tenar o incapacidad de flexionar las articulaciones hasta pulgares hipoplásicos o con anormalidades prominentes (42). — Tracto urinario: agenesia renal unilateral, ectopia o malrotaciones renales o hipoplasia renal bilateral. También pueden aparecer reflujo vesicoureteral o divertículos vesicales. La disfunción renal en la mayoría de los casos se debe a la pielonefritis secundaria a la malrotación renal. Sin embargo, se han descrito familias en las que existe nefritis intersticial (113). — Otras manifestaciones: sordera de percepción, anomalías cardíacas, estenosis anal, alteraciones en la mielinización y displasia del cuerpo calloso (111). 3. Manifestaciones oftalmológicas El síndrome de Duane es la manifestación más característica (114). También se han descrito casos con ptosis, microcórnea o colobomas uveales o del nervio óptico (109-111). 8. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANO PROLIFERATIVA TIPO II (GLOMERULONEFRITIS MESANGIOCAPILAR TIPO II) 1. Concepto y fisiopatología La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) o enfermedad por depósitos densos es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la existencia de depósitos electrón-densos en la microscopia electrónica tanto en la lámina densa de la membrana basal glomerular como en la membrana de Bruch y la coriocapilar (115,116). La enfermedad afecta principalmente a los glomérulos renales y a la retina donde se altera el complejo coriocapilar-membrana de Bruch-epitelio pigmentario de la retina. En los glomérulos renales se producen una proliferación de células mesangiales, y un incremento de la matriz extracelular del mesangio acompañado de un engrosamiento irregular de las paredes de los capilares glomerulares (115). La etiología de esta enfermedad es desconocida. Aunque la mayoría de los casos son idiopáticos se han encontrado lesiones similares en patologías muy diversas como el lupus, endocarditis bacterianas, malaria crónica, esquistosomiasis, drepanocitosis,

Capítulo XIII.

bacteriemias crónicas asociadas a procesos vírales, hepatitis B crónica, cirrosis hepática por déficit de α1 antitripsina, etc.

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9. SÍNDROME UÑA ROTULA (OSTEO-ONICODISPLASIA) 1. Concepto y fisiopatología

2. Manifestaciones generales La enfermedad renal suele comenzar en la niñez y presenta un curso progresivo e inexorable hacia la insuficiencia renal. En el caso de realizar un transplante renal la enfermedad recurre. La enfermedad se caracteriza por la presencia de un síndrome nefrótico (proteinuria, hipoalbuminemia, edemas, hiperlipemia y lipiduria) acompañado con frecuencia de hematuria e hipertensión. Además de las manifestaciones renales, pueden existir otras alteraciones generales, entre las que destacan la hipocomplementemia crónica, secundaria al aumento del catabolismo de los componentes del sistema del complemento, que aumenta la susceptibilidad a las infecciones (por la alteración de la vía alterna del complemento) y la asociación frecuente de lipodistrofia parcial. Además estos pacientes presentan una mayor incidencia de diabetes mellitus. En la biopsia renal se encuentra una proliferación difusa de las células del mesangio y el engrosamiento de las paredes capilares. La tinción con metenamina argéntica muestra una imagen característica en doble contorno. Con el microscopio electrónico se detectan los depósitos electrón densos en la lámina densa de la membrana basal característicos de la enfermedad.

Este trastorno se caracteriza por uñas distróficas, ausencia de una o ambas rótulas, otras alteraciones del esqueleto y manifestaciones renales (129). Su herencia es autosómica dominante. El defecto genético se localiza en el cromosoma 9 (9q34) por mutaciones en el gen LMX1B (130-136). 2. Manifestaciones generales La alteración renal se caracteriza por proteinuria con hematuria y ocasionalmente síndrome nefrótico. Generalmente la enfermedad renal no progresa a insuficiencia renal. La biopsia renal muestra una glomerulonefritis crónica esclerosante y proliferativa y el microscopio electrónico áreas de rarefacción de la membrana basal glomerular rellenas de fibrillas colágenas. Las alteraciones generales más características son las de las uñas (hipoplasia o ausencia), principalmente del pulgar o índice y las alteraciones de la rotula, además se asocian cuernos ilíacos, hipoplasia de la cabeza del epicóndilo lateral del húmero distal junto con la deformación de la cabeza del radio. Estas malformaciones conducen con frecuencia a la subluxación de las rodillas y los codos así como a la posición volar de las muñecas.

3. Manifestaciones oftalmológicas

3. Manifestaciones oftalmológicas

La alteración de la coriocapilar y la retina externa se refleja en el fondo de ojo por la existencia de lesiones similares a las drusas duras y alteraciones del epitelio pigmentario. Las lesiones representan los depósitos densos en la membrana basal del epitelio pigmentario (116-123) y se relacionan con el tiempo de evolución de la enfermedad renal pero no con su severidad, de modo que su tamaño y extensión aumentan a lo largo del tiempo (124,125). En la angiografía fluoresceínica o con verde de indocianina aparecen como manchas hiperfluorescentes (117,122,123). En general la visión y el campo visual de estos pacientes suele ser normal o mostrar un deterioro muy leve, sin embargo, aunque no existan déficits visuales detectables en la exploración clínica convencional, la exploración electrofisiológica de estos pacientes puede mostrar alteraciones de la función retiniana (126,127). En algunos pacientes con largo tiempo de evolución se han observado áreas de neovascularización y cicatrices disciformes (124,125). También se ha encontrado cambios maculares atróficos y un caso que presentó una coriorretinopatía serosa central (128).

La pigmentación iridiana del área central del iris en forma de trébol (signo de Lester) es el hallazgo característico del síndrome. También se han descrito pacientes con microcórnea, esclerocórnea, microfaquia, cataratas y glaucoma (137). 10. SÍNDROME PAPILO-RENAL (SÍNDROME COLOBOMATOSO-RENAL) 1. Concepto y fisiopatología Karcher en 1979 (138) describió una asociación nueva entre el síndrome de morning glory con alteraciones renales en un padre y un hijo. Posteriormente Weber (139) y Bron en 1989 (140) confirman esta asociación. Este síndrome se caracteriza por una displasia bilateral del nervio óptico junto con una glomerulonefritis severa que puede conducir al fallo renal. Su patogenia es desconocida. Parece tener una herencia autosómica dominante. En estos pacientes se han descrito mutaciones del

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Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales

gen PAX2, que está implicado en el desarrollo del oído, sistema nervioso central, ojo y tracto urinario (141-144).

La biopsia renal se caracteriza por la existencia de edema intersticial, infiltrados celulares compuestos por linfocitos, macrófagos, células plasmáticas y en menor medida de esinófilos y neutrófilos.

2. Manifestaciones generales 3. Manifestaciones oftalmológicas En las descripciones iniciales del síndrome se incluyen las alteraciones renales y oculares, sin embargo, también se han encontrado familias con alteraciones auditivas y del desarrollo del sistema nervioso central (145). Las manifestaciones renales incluyen alteraciones del desarrollo y reflujo vesicoureteral. 3. Manifestaciones oftalmológicas — Alteraciones del nervio óptico: Síndrome de Morning-glory, anomalía de Hadman o colobomas o foseta del nervio óptico. — Existe riesgo (138-140,145) de desprendimiento seroso de la mácula.

La manifestación típica es la aparición de una uveítis anterior que, aunque puede aparecer antes del cuadro renal o ser concurrente, generalmente aparece posteriormente al cuadro renal. El periodo de latencia entre el cuadro renal y la aparición de la uveitis, típicamente de meses, puede dificultar el diagnóstico del cuadro. La uveitis puede ser uni o bilateral y anterior, intermedia o posterior (149-151) y puede recidivar tras la suspensión de la terapia corticoidea (152). 12. SÍNDROME DE GOODPASTURE 1. Concepto y fisiopatología

11. NEFRITIS TÚBULO INTERSTICIAL Y UVEÍTIS (SÍNDROME TINU) 1. Concepto y fisiopatología La asociación entre uveítis (U) y nefritis tubulo intersticial (TIN) fue descrita inicialmente en 1975 por Dobrin (146). En estos casos encontramos una nefritis tubulo intersticial aguda seguida por una uveítis, a este cuadro se suelen añadir granulomas en la médula ósea o los ganglios linfáticos (146). Este cuadro se caracteriza por una respuesta muy favorable a la terapia corticoidea. Entre los casos presentados hasta el momento parece existir una cierta predilección por el sexo femenino y aunque generalmente el debut de la enfermedad es en la infancia-adolescencia o en las cuatro primeras décadas de la vida existen casos descritos incluso en la edad senil (147). Aunque su patogenia todavía es desconocida se atribuye a una alteración de la inmunidad celular posiblemente de los linfocitos T (148).

Descrita por Goodpasture en 1919 (153), esta enfermedad se caracteriza por la triada glomerulonefritis, hemorragia pulmonar y anticuerpos antiantígenos de la membrana basal. Afecta principalmente a varones jóvenes, aunque puede debutar a cualquier edad (154,155). Los anticuerpos circulantes (IgG) aparecen en aproximadamente el 90% de los casos, y se relacionan con antígenos glucopeptídicos de los dominios no colágenos relacionados con el colágeno tipo IV de la membrana basal (cadena alfa 3) (155,156). Sin embargo, el nivel de anticuerpos no tiene valor pronóstico ni se relaciona con la gravedad de la enfermedad renal o pulmonar. Entre el 80 y el 85% de los pacientes son HLA-DR2 positivos. Además del riñón y los pulmones, el antígeno se encuentra en otras membranas basales; en el ojo aparece en cristalino, membrana de Bruch y en los vasos coroideos. En estos lugares también se produce depósito de IgG (157,158). 2. Manifestaciones generales

2. Manifestaciones generales Previamente al inicio del cuadro renal pueden aparecer síntomas generales como astenia, anorexia, pérdida de peso, vómitos, fiebre y erupción cutánea. Las manifestaciones clínicas renales son las secundarias a una nefritis túbulo - intersticial aguda. En ocasiones la afectación tubular renal puede ser múltiple e incluso afectarse la función glomerular.

La afectación renal es variable, así, los glomérulos pueden presentar lesiones graves (glomerulonefritis focal proliferativa y necrotizante con proliferación extracapilar extensa) o encontrase prácticamente indemnes. Típicamente estos pacientes presentan una insuficiencia renal rápidamente progresiva, aunque en ocasiones, la función renal inicial puede ser normal y únicamente existir leves anomalías del sedimento urinario. Los estudios con inmunofluorescen-

Capítulo XIII.

cia de la biopsia renal ponen de manifiesto depósitos lineales de anticuerpos IgG acompañados a menudo de C3 y una glomerulonefritis con proliferación extracapilar masiva. La hemorragia pulmonar que caracteriza este síndrome puede ser leve, incluso asintomática, o muy grave llegando a producir una anemia ferropénica por el secuestro pulmonar de hierro e hipoxia por el incremento de la absorción de monóxido de carbono en presencia de hierro intralveolar. Los síntomas iniciales suelen ser disnea y hemoptisis. La infiltración de los hilios pulmonares en la radiografía de tórax, la gammagrafía pulmonar positiva y la presencia de macrófagos cargados de hemosiderina en el esputo son los signos típicos de la alteración pulmonar. Otros trastornos: fiebre y artralgias. 3. Manifestaciones oftalmológicas Son raras (154,155,159-164), aunque se han descrito hemorragias o exudados en la retina, vasculitis retiniana, membranas neovasculares subretinianas, edema macular, retinosquisis e incluso desprendimientos de retina no regmatógenos que suelen revertir con el control metabólico de la enfermedad. 13. FIEBRE HEMORRÁGICA CON SÍNDROME RENAL 1. Concepto y fisiopatología Esta enfermedad esta causada por un virus ARN de filamento único perteneciente a la familia Bunyaviridae, género Hantavirus. Entre sus especies destacan el virus Hataan (fiebre hemorrágica coreana), y el Puumala, causante de la forma escandinava (165). El reservorio del virus son las ratas y los ratones domésticos y por ello los brotes de la enfermedad aparecen en primavera y otoño, coincidiendo con el máximo incremento de la población de estos roedores. La transmisión al hombre se produce por la inhalación de excretas secas de los roedores. No se ha demostrado transmisión entre los seres humanos. Existen varios sinónimos de esta enfermedad, entre ellos la fiebre hemorrágica coreana, fiebre hemorrágica del extremo oriente, nefrosis-nefritis epidémica o endémica, fiebre hemorrágica epidémica de Manchuria, fiebre de Songo y enfermedad de Chirilov (166). 2. Manifestaciones generales Existen dos formas clínicas, la oriental, grave y la escandinava, más leve. El periodo de incubación suele

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ser de 10 a 25 días (rango: 7-36). Su curso se divide en 5 fases. 1. Fase febril (de invasión). 2. Fase de hipotensión. 3. Fase oligoanúrica (hemorrágica o tóxica). 4. Fase diurética o poliúrica. 5. Fase de convalecencia: dura de 3 a 6 semanas. 3. Manifestaciones oftalmológicas Los síntomas oftalmológicos son característicos de la enfermedad y pueden ayudar al diagnóstico (167-175). En la forma europea (escandinava) los pacientes presentan síntomas oftalmológicos en más del 80% de los casos (173,175). En esta forma clínica los síntomas más frecuente son el dolor periocular o cefalea frontal (75%-96%) visión borrosa (50%-54%) y fotofobia (11%-41%). Dentro de los signos típicos de la enfermedad el edema palpebral (37%) inyección conjuntival (27%), quemosis (11%), uveítis anterior o posterior (13,5%) y hemorragia subconjuntival (4%). También se han descrito casos aislados de edema retinano o glaucoma agudo (169). Además en estos casos se ha demostrado que durante la fase aguda de la enfermedad puede existir un descenso significativo y transitorio de la profundidad de la cámara anterior (93%), PIO (66%) y del grosor cristaliniano (86,5%), así como miopía transitoria (40%) (174). Todos estos cambios parecen relacionarse con la alteración del balance hidroelectrolítico que se produce, ya que son transitorios y bilaterales (170,171,173,174). BIBLIOGRAFÍA 1. HARRISON. Principes of Internal Medicine. Mc GrawHill Book Company 1996. 2. Farreras Rozman Medicina Interna. Doyma SA. Barcelona 1992. 3. Grenfell A, Watkins PJ. Clinical diabetic nephropathy natural history and complications. Clin Endocrinol Metab 1986; 15: 783-805. 4. Heidbreder E, Huller U, Schafer B, Heidland A. Severe hypertensive retinopathy. Increased incidence in renoparenchymal hypertension. Am J Nephrol 1987; 7: 394-400. 5. Knox DL. Ocular complications of chronic renal disease. Transplant Proc 1987; 19: 73-74. 6. Easterbrook M, Mortimer CB. Ocular signs in chronic renal failure. Br J Ophthalmol 1970; 54: 724-730. 7. Demco TA, Mc Cormick AQ, Richards JS. Conjuntival changes in chronic renal failure. Can J Ophthalmol 1974; 9: 208-213. 8. Parrish CM, O`Day DM. Brown tumour of the orbit. Case report and review of the literature. Arch Ophthalmol 1986; 104: 1199-1202.

414

Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales

9. Wadgdi S, Dumas J, Labelle P. Retinal detachment in renal insufficiency. A report of 3 cases. Can J Ophthalmol 1978; 13: 157. 10.- Goldstein M, Kanarek IE. Bullous retinal detachment associated with renal failure: case report. Ann Ophthalmol 1979; 11: 923-930. 11. Desatnik HR, Gutman FA. Bilateral exudative retinal detachment complicating systemic corticosteroid therapy in the presence of renal failure. Am J Ophthalmol 1996; 122: 432-434. 12. Hornblass A, Weseley AC, Gombos GM.Bilateral retinal detachment accompanying renal insufficiency secondary to obstructive uropathy. Can J Ophthalmol 1969; 4: 384-386. 13. Paris GL, Macoul KL. Reversible bullous retinal detachment in chronic renal disease. Am J Ophthalmol 1969; 67: 249-251. 14. Steiness I. Reversible retinal detachment in renal insufficiency. Report of five cases. Acta Med Scand 1968; 183: 225-229. 15. Sharpstone P, Lee HA. Retinal detachment with spontaneous regression in renal failure. Med J 1966 9; 5505: 92-93. 16. Lapco L, Weller JM, Greene JA Jr. Spontaneously reversible retinal detachment occurring during renal insufficiency. Ann Intern Med 1965; 63: 760-766. 17. McCluskey P, Kearns M, Taylor F, Sarks J, Horvath J, Tiller D. Coats' type retinitis pigmentosa and subretinal neovascularisation in a patient with renal failure. Lancet 1989; 2: 1401. 18. Klien BA. Ischemic infarcts of the choroid (Elschnig spots). A cause of retinal separation in hypertensive disease with renal insufficiency. A clinical and histopathologic study. Am J Ophthalmol 1968; 66: 10691074. 19. Lennon PA, Adam WR, Bladin P, Coote BD, Dawborn JK, Greer CH. Transient blindness associated with renal failure. Aust N Z J Med 1971; 1: 346-352. 20. Hamed LM, Winward KE, Glaser JS, Schatz NJ: Optic neuropathy in uremia. Am J Ophthalmol 1989; 108: 30-35. 21. Knox DL, Hanneken AM, Hollows FC, Miller NR, Schick HL Jr, Gonzales WL. Uremic optic neuropathy. Arch Ophthalmol 1988; 106: 50-54. 22. Stoumbos VD, Klein ML, Goodman S: Purtscher's-like retinopathy in chronic renal failure. Ophthalmology 1992; 99: 1833-1839. 23. Farreras Rozman Medicina Interna. Doyma SA. Barcelona 1992. 24. Rottembourg J, Remaoun M, Maiga K, Bellio P, Issad B, Boudjemaa A, Cossette PY. Continuous ambulatory peritoneal dialysis in diabetic patients. The relationship of hypertension to retinopathy and cardiovascular complications. Hypertension 1985; 7: 125130. 25. Hayasaka S, Kitaoka M, Mizuno K. Irregular macular pigmentation in patients treated with hemodialysis. Ophthalmologica 1986; 192: 148-153. 26. Hilton AF, Harrison JD, Lamb AM, Petrie JJ, Hardie I. Ocular complications in haemodialysis and renal transplant patients. Austral J Ophthalmol 1982; 10: 247253.

27. Barton CH, Vaziri ND. Central retinal vein occlusion associated with hemodialysis. Am J Med Sci 1979; 227: 39-47. 28. Moel DI, Kwyn YA. Cortical blindness as a complication of hemodialysis. J Pediatr. 1978; 93: 890-891. 29. Servilla KS, Groeggel GC. Anterior ischemic optic neuropathy as a complication of hemodialysis Am J Kidney Dis. 1986 Jul; 8: 61-63. 30. Haider S, Astbury NJ, Hamilton DV. Optic neuropathy in uraemic patients on dialysis. Eye 1993; 7: 148-151. 31. Gass JDM. Bullous retinal detachment and multiple retinal pigment epithelial detachments tin patients receiving hemodialysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1992; 230: 454-458. 32. Yoon YH, Sohn JH, Lee SE, Lee YB, Kim JY, Kook MS. Increases in intraocular pressure during hemodialysis in eyes during early postvitrectomy period. Ophthalmic Surg Lasers 2000; 31: 467-473. 33. Knox DL. Ocular complications of chronic renal disease. Transplant Proc 1987; 19: 73-74. 34. Uninsky E, Jampol LM, Kaufman S, Naraqi S. Disseminated herpes simplex infection with retinitis in a renal allograft recipient. Opthalmology 1983; 90: 175-178. 35. Friberg TR, Eller AW. Serous retinal detachment resembling central serous retinopathy following organ transplantation. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990; 228: 305-309. 36. Lazowski P, Sablay LB, Glicklich D. Recurrent crescentic membranous nephropathy in two successive renal transplants: association with choroidal effusions and retinal detachment. Am J Nephrol 1998; 18: 146-150. 37. Stewart WB, Nicholson DH, Hamilton G, Tenzel RR, Spencer WH. Eyelid tumours and renal transplantation. Arch Ophthalmol 1980; 98: 1771-1772. 38. Ziemianski MC, Godfrey WA, Lee KY, Sabates FN. Lymphoma of the vitreous associated with renal transplantation and immunosuppressive therapy. Ophthalmology 1980; 87: 596-601. 39. Spees EK , Kramer KK, Light JA, Oakes DD, Zimmerman LE. reactivation of ocular malignancies after renal transplantation. Transplantation 1980; 29: 421-424. 40. Alport AC. Hereditary familiar congenital hemorragic nephritis. Br Med J. 1927; 1: 504. 41. Flinter F. Alport's syndrome. J Med Genet 1997; 34(4): 326-330. 42. Kashtan CE, Gubler MC, Sisson-Ross S, Mauer M. Chronology of renal scarring in males with Alport syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12: 269-274. 43. Martin P, Heiskari N, Zhou J, Leinonen A, Tumelius T, Hertz JM, Barker D, Gregory M, Atkin C, Styrkarsdottir U, Neumann H, Springate J, Shows T, Pettersson E, Tryggvason KHigh mutation detection rate in the COL4A5 collagen gene in suspected Alport syndrome using CR and direct DNA sequencing. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2291-2301. 44. Jefferson JA, Lemmink HH, Hughes AE, Hill CM, Smeets HJ, Doherty CC, Maxwell AP. Autosomal dominant Alport syndrome linked to the type IV collage alpha 3 and alpha 4 genes (COL4A3 and COL4A4). Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1595-1599. 45. Balarin MA, da Silva Lopes VL, Varella-Garcia M. A dup (17)(p11.2p11.2) detected by fluorescence in situ

Capítulo XIII.

46.

47.

48. 49. 50. 51.

52.

53. 54. 55.

56. 57.

58. 59. 60. 61.

hybridization in a boy with Alport syndrome. Am J Med Genet 1999; 82: 183-186. Segal Y, Peissel B, Renieri A, de Marchi M, Ballabio A, Pei Y, Zhou J. LINE-1 Elements at the Sites of Molecular Rearrangements in Alport Syndrome-Diffuse Leiomyomatosis. Am J Hum Genet 1999; 64: 62-69. Kalluri R, Shield CF, Todd P, Hudson BG, Neilson EG. Isoform switching of type IV collagen is developmentally arrested in X-linked Alport syndrome leading to increased susceptibility of renal basement membranes to endoproteolysis. J Clin Invest 1997 15; 99: 2470-2478. Harvey SJ, Zheng K, Sado Y, Naito I, Ninomiya Y, Jacobs RM, Hudson BG, Thorner PS. Role of distinct type IV collagen networks in glomerular development and function. Kidney Int 1998; 54: 1857-1866. Farreras Rozman Medicina Interna. Doyma SA. Barcelona 1992. Colville DJ, Savige J. Alport syndrome. A review of the ocular manifestations. Ophthalmic Genet 1997; 18: 161-173. Brazier DJ, Neild GH Eye problems in a family with Alport's syndrome. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 2351-2352. Vanderschueren A, Stalmans I, Lombaerts R, Leys A. Ocular abnormalities in patients with Alport's syndrome. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 23552358. Colville D, Savige J, Morfis M, Ellis J, Kerr P, Agar J, Fasset R. Ocular manifestations of autosomal recessive Alport syndrome. Ophthalmic Genet 1997; 18: 119-128. Snyers B, Rhys C, Pirson Y. Recurrent corneal erosions: new manifestation of juvenile alport syndrome. Bull Soc Belge Ophtalmol 1996; 263: 15-18. Daicker B Tophus-like, conglomerated, crystalline calcification of the sclera. Ophthalmologica 1996; 210: 223-228. Kato T, Watanabe Y, Nakayasu K, Kanai A, Yajima Y. The ultrastructure of lens capsule abnormalities in Alport's syndrome. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1997; 101: 349-354. Kato T, Watanabe Y, Nakayasu K, Kanai A, Yajima. The ultrastructure of the lens capsule abnormalities in Alport's syndrome. Jpn J Ophthalmol 1998; 42: 401-405. Oto S, Aydin P. Spontaneous anterior capsular rupture in Alport syndrome. Eye 1998; 12: 152-153. Cheles M, Garola RE, Kashtan CE Meleg-Smith S, Magliato S. X-linked Alport syndrome in females. Hum Pathol 1998; 29: 404-408. Amari F, Segawa K, Ando F. Lens coloboma and Alport-like glomerulonephritis. Eur J Ophthalmol 1994; 4: 181-183. Gehrs KM, Pollock SC, Zilkha G. Clinical features and pathogenesis of Alport retinopathy. Retina 1995; 15: 305-311. Colville D, Savige J. Albipunctatus retinopathy in inherited interstitial nephritis. Aust N Z J Ophthalmol 1994; 22: 267-269. Mete UO, Karaaslan C, Ozbilgin MK, Polat S, Tap O, Kaya M. Alport's syndrome with bilateral macular hole. Acta Ophthalmol Scand 1996; 74: 77-80.

Enfermedades renales

415

62. Hildebrandt F, Strahm B, Nothwang HG, Gretz N, Schnieders B, Singh-Sawhney I, Kutt R, Vollmer M, Brandis M. Molecular genetic identification of families with juvenile nephronophthisis type 1: rate of progression to renal failure. APN Study Group. Kidney Int 1997; 51: 261-269. 63. Hildebrandt F, Cybulla M, Strahm B, Nothwang HG, Singh-Sawhney I, Berz K, Nicklin M, Reiner O, Brandis. Physical mapping of the gene for juvenile nephronophthisis (NPH1) by construction of a complete YAC contig of 7 Mb on chromosome 2q13. M Cytogenet Cell Genet 1996; 7: 235-239. 64. Medhioub M, Cherif D, Benessy F, Silbermann F, Gubler MC, Le Paslier D, Cohen D, Weissenbach J, Beckmann J, Antignac C. Refined mapping of a gene (NPH1) causing familial juvenile nephronophthisis and evidence for genetic heterogeneity. Genomics 1994 15; 22: 296-301. 65. Ala-Mello S, Sankila EM, Koskimies O, de la Chapelle A, Kaariainen H. Molecular studies in Finnish patients with familial juvenile nephronophthisis exclude a founder effect and support a common mutation causing mechanism. J Med Genet 1998; 35: 279-283. 66. Konrad M, Saunier S, Calado J, Gubler MC, Broyer M, Antignac C. Familial juvenile nephronophthisis. J Mol Med 1998; 76: 310-316. 67. Gusmano R, Ghiggeri GM, Caridi G. Nephronophthisis-medullary cystic disease: clinical and genetic aspects. J Nephrol 1998; 11: 224-228. 68. Haider NB, Carmi R, Shalev H, Sheffield VC, Landau D. A Bedouin kindred with infantile nephronophthisis demonstrates linkage to chromosome 9 by homozygosity mapping. Am J Hum Genet 1998 Am J Hum Genet 1998; 63: 1404-1410. 69. Christodoulou K, Tsingis M, Stavrou C, Eleftheriou A, Papapavlou P, Patsalis PC, Ioannou P, Pierides A, Constantinou Deltas C. Chromosome 1 localization of a gene for autosomal dominant medullary cystic kidney disease. Hum Mol Genet 1998; 7: 905-911. 70. Gusmano R, Ghiggeri GM, Caridi G. Nephronophthisis-medullary cystic disease: clinical and genetic aspects. J Nephrol 1998; 11: 224-228. 71. Ala-Mello S, Kivivuori SM, Ronnholm KA, Koskimies O, Siimes MA. Mechanism underlying early anaemia in children with familial juvenile nephronophthisis. Pediatr Nephrol 1996; 10: 578-581. 72. Contreras BC, Espinosa SJ. Discusión clínica y anatomopatológica de enfermos que presentaron un problema diagnóstico. Pediatr (Santiago) 1960; 3: 271. 73. Fernandez-Rodriguez R, Morales JM, Martinez R, Lizasoain M, Colina F, Martinez MA, Praga M, Prieto C, Rodicio JL Senior-Loken syndrome (nephronophthisis and pigmentary retinopathy) associated to liver fibrosis: a family study. Nephron 1990; 55: 74-77. 74. Clarke MP, Sullivan TJ, Francis C, Baumal R, Fenton T, Pearce WG. Senior-Loken syndrome. Case reports of two siblings and association with sensorineural deafness. Br J Ophthalmol 1992; 76: 171-172. 75. Senior B, Friedman AF, Braudo JL. Juvenile familiar nephropathy and tapetoretinal degeneration. A new oculorenal dystrophy. Am J Ophthalmol 1961; 52: 625-633. 76. Loken AC, Hanssen O, Halrorden S, Jolstar NJ. Hereditary renal dysplasia and blindness. Acta Paediatr Scand 1961; 50: 177-184.

416

Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales

77. Orssaud C, Kleinknecht C, Habib R, Broyer M. Hereditary chorioretinal degeneration and nephronophthisis. The role of Senior-Loken syndrome. Ophtalmologie 1989; 3: 270-272. 78. Arias M, Zubimendi JA, Val F, de Castro S, Llamazares C. Familial interstitial chronic nephropathy (nephronophthisis and tapeto-retiniana degeneration (Senior-Loken syndrome). Rev Clin Esp 1975 15; 138: 481-485. 79. Puech JF, Renard G, Dufier JL, Blanck MF, Polliot L Electroretinography in nephronophthisis. Role of the Senior-Loken syndrome. Arch Ophtalmol Rev Gen Ophtalmol 1976; 36: 313-320. 80. Polak BC, van Lith FH, Delleman JW, van Balen AT. Carrier detection in tapetoretinal degeneration in association with medullary cystic disease. Am J Ophthalmol 1983; 95: 487-494. 81. Ellis DS, Heckenlively JR, Martin CL, Lachman RS, Sakati NA, Rimoin DL. Leber's congenital amaurosis associated with familial juvenile nephronophthisis and coneshaped epiphyses of the hands (the Saldino-Mainzer syndrome). Am J Ophthalmol 1984; 97: 233-239. 82. Lauweryns B, Leys A, Van Haesendonck E, Missotten L. Senior-Loken syndrome with marbelized fundus and unusual skeletal abnormalities. A case report. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1993; 231: 242-246. 83. Schuman JS, Lieberman KV, Friedman AH, Berger M, Schoeneman MJ Senior-Loken syndrome (familial renal-retinal dystrophy) and Coats' disease. Am J Ophthalmol 1985; 15; 100: 822-827. 84. Loewe CU, Terrey M, MacLachlan EA. Organic-aciduria decreased renal ammonia production, hydrophthalmos and mental retardation. AMA J Dis Child. 1952; 83: 164-184. 85. Silver DN, Lewis RA, Nusbaum RL. Mapping the Loewe oculocerebrorenal syndrome to Xq24-q26 by use of restriction fragment lenth polymorphisms. J Clin Invest 1987; 79: 282-285. 86. Lin T, Orrison BM, Suchy SF, Lewis RA, Nussbaum RL. Mutations are not uniformly distributed throughout the OCRL1 gene in Lowe syndrome patients. Mol Genet Metab 1998; 64: 58-61. 87. Kawano T, Indo Y, Nakazato H, Shimadzu M, Matsuda I. Oculocerebrorenal syndrome of Lowe: three mutations in the OCRL1 gene derived from three patients with different phenotypes. Am J Med Genet 1998; 77: 348-355. 88. Bascom RA, Srinivasan S, Nussbaum RL Identification and characterization of golgin-84, a novel golgi integral membrane protein with a ,cytoplasmic coiled-coil domain. J Biol Chem 1999; 274: 2953-2962. 89. Olivos-Glander IM, Janne PA, Nussbaum RL. The oculocerebrorenal syndrome gene product is a 105-kD protein localized to the Golgi complex. Am J Hum Genet 1995; 57: 817-823. 90. Suchy SF, Olivos-Glander IM, Nussabaum RL. Lowe syndrome, a deficiency of phosphatidylinositol 4,5bisphosphate 5-phosphatase in the Golgi apparatus.Hum Mol Genet 1995: 2245-2250. 91. Zhang X, Jefferson AB, Auethavekiat V, Majerus PW .The protein deficient in Lowe syndrome is a phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 5-phosphatase. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92: 4853-4856.

92. Tripathi RC, Cibis GW, Tripathi BJ. Lowe's syndrome. In Gold DH, Weingeist TA (eds). The eye in systemic disease. Philadelphia, JB Lippincott, 1990. 93. Tsai SJ, O'Donnell D. Dental findings in an adult with Lowe's syndrome. Spec Care Dentist 1997; 17: 207-210. 94. Kenworthy L, Charnas L. Evidence for a discrete behavioral phenotype in the oculocerebrorenal syndrome of Lowe. Am J Med Genet 1995; 59: 283-290. 95. Sliman GA, Winters WD, Shaw DW, Avner DE. Hypercalciuria and nephrocalcinosis in the oculocerebrorenal syndrome. J Urol 1995; 153: 1244-1246. 96. Tripathi RC, Cibis GW, Tripathi BJ. Lowe's syndrome. Trans Ophthalmol Soc UK 1980; 100: 132-139. 97. Tripathi RC, Cibis GW, Tripathi. Pathogenesis of cataracts in patients with Lowe's syndrome. Br J Ophthalmology 1986; 93: 1046-1051. 98. Cibis GW, Waeltermann JM, Whitcraft CT, Tripathi RC, Harris DJ. Lenticular opacities in carriers of Lowe's syndrome. Ophthalmology 1986; 93: 1041-1045. 99. Cibis GW, Tripathi RC, Tripathi BJ, Harris DJ. Corneal keloid in Lowe's syndrome. Arch Ophthalmol 1982; 100: 1795-1799. 100. McElvanney AM, Adhikary HP. Corneal keloid: aetiology and management in Lowe's syndrome. Eye 1995; 9: 375-376. 101. Hayasaka S, Yamada T, Nitta K, Kaji Y, Hiraki S, Tachinami K, Matsumoto M, Yamamoto S, Yamamoto S Ascorbic acid and amino acid values in the aqueous humor of a patient with Lowe's syndrome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1997; 235: 217-221. 102. Lin T, Lewis RA, Nussbaum RL. Molecular confirmation of carriers for Lowe syndrome. Ophthalmology 1999; 106: 119-122. 103. Glenn JF, Rhame RC. Wilms´ tumor: epidemiological experience. J Urol 1961; 85: 911. 104. Warrier RP, Regueira O. Wilms' tumor. Pediatr Nephrol 1992; 6: 358. 105. Knudson AG, Strong LC. Mutation and cancer: a model for Wilms`tumor of the kidney. J Natl Cancer Inst 1972; 48: 313. 106. Bickmore WA, Hastie ND: Aniridia, Wilms' tumor and human chromosome 11. Ophthalmic Paediatr Genet 1989; 10: 229. 107. Kissane JM, Dehner LP: Renal tumors and tumor-like lesions in pediatric patients. Pediatr Nephrol 1992; 6: 365. 108. Jotterand V, Boisjoly HM, Harnois C et al: 11p13 Deletion, Wilms' tumor, and aniridia: Unusual genetic, non-ocular and ocular features of three cases. Br J Ophthalmol 1990; 74: 568. 109. Halal F, Homsy M, Perreault G. Acro-renal-ocular syndrome: autosomal dominant thumb hypoplasia, renal ectopia, and eye defect. Am J Med Genet 1984; 17: 753-762. 110. Naito T, Kida H, Yokoyama H, Abe T, Takeda S, Uno D, Hattori N. Nature of renal involvement in the acrorenal-ocular syndrome. Nephron 1989; 51: 115-118. 111. Aalfs CM, van Schooneveld MJ, van Keulen EM, Hennekam RC. Further delineation of the acro-renal-ocular syndrome. Am J Med Genet 1996; 29; 62: 276-281. 112. Guilen -Navarro E, Wallerstein R, Reich E, Zajac L, Ostrer H Acro-renal-ocular syndrome: expansion of the phenotype. Clin Dysmorphol 1998; 7: 243-248.

Capítulo XIII.

113. Boscutti G, Pizzolitto S, Montanaro D, Messa P, Messa M, Favazza A, Beltrami. Renal involvement in acrorenal-ocular syndrome: interstitial nephritis, unlikely pyelonephritis. Nephron 1994; 67: 104-108. 114. Stoll C, Alembik Y, Dott B. Association of Duane anomaly with mental retardation, cardiac and urinary tract abnormalities: a new autosomal recessive condition?. Ann Genet. 1994; 37: 207-209. 115. Darnell Tey A, Revert Torrellas L. Nefropatías glomerulares primarias pag: 898-900. En: Rozman C (ed). Farreras Rozman Medicina Interna. Doyma SA. Barcelona 1992. 116. Duvall-Young J, MacDonald MK, McKechnie NM Fundus changes in (type II) mesangiocapillary glomerulonephritis simulating drusen: a histopathological report. Br J Ophthalmol 1989; 73: 297-302. 117. Duvall-Young J, Short CD, Raines MF, Gokal R, Lawler W Fundus changes in mesangiocapillary glomerulonephritis type II: clinical and fluorescein angiographic findings. Br J Ophthalmol 1989; 73: 900-906. 118. Raines MF, Duvall-Young J, Short CDFundus changes in mesangiocapillary glomerulonephritis type II: vitreous fluorophotometry. Br J Ophthalmol 1989; 73: 907-910. 119. Beaumont P Fundus changes in mesangiocapillary glomerulonephritis. Br J Ophthalmol 1989; 73: 932. 120. Leys A, Proesmans W, Van Damme-Lombaerts R, Van Damme B. Specific eye fundus lesions in type II membranoproliferative glomerulonephritis. Pediatr Nephrol 1991; 5: 189-192. 121. Kim DD, Mieler WF, Wolf MD. Posterior segment changes in membranoproliferative glomerulonephritis. Am J Ophthalmol 1992; 114: 593-599. 122. Leys A, Vanrenterghem Y, Van Damme B, Snyers B, Pirson Y, Leys M. Fundus changes in membranoproliferative glomerulonephritis type II. A fluorescein angiographic study of 23 patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1991; 229: 406-410. 123. Parrat E, Arndt CF, Labalette P, Boulanger E, Hache JC, Constantinides G, Dequiedt P J. Retinochoroidal involvement of type II membranoproliferative glomerulonephritis. An angiographic study with indocyanine green. J Fr Ophtalmol 1997; 20: 430-438. 124. Michielsen B, Leys A, Van Damme B, Missotten L. Fundus changes in chronic membranoproliferative glomerulonephritis type II. Doc Ophthalmol 1990-91; 76: 219-229. 125. Leys A, Vanrenterghem Y, Van Damme B, Snyers B, Pirson Y, Leys M . Sequential observation of fundus changes in patients with long standing membranoproliferative glomerulonephritis type II (MPGN type II). Eur J Ophthalmol 1991; 1: 17-22. 126. O'Brien C, Duvall-Young J, Brown M, Short C, Bone M. Electrophysiology of type II mesangiocapillary glomerulonephritis with associated fundus abnormalities. Br J Ophthalmol 1993; 77: 778-780. 127. Kim RY, Faktorovich EG, Kuo CY, Olson JL Retinal function abnormalities in membranoproliferative glomerulonephritis type II. Am J Ophthalmol 1997; 123: 619-628. 128. Ulbig MR, Riordan-Eva P, Holz FG, Rees HC, Hamilton PA. Membranoproliferative glomerulonephritis type II associated with central serous retinopathy. Am J Ophthalmol 1993; 116: 410-413.

Enfermedades renales

417

129. Farreras Rozman Medicina Interna. Doyma SA. Barcelona 1992. 130. Duba HC, Erdel M, Loffler J, Wirth J, Utermann B, Utermann. Nail patella syndrome in a cytogenetically balanced t(9;17) (q34.1;q25) carrier. Eur J Hum Genet 1998; 6: 75-79. 131. Chen H, Lun Y, Ovchinnikov D, Kokubo H, Oberg KC, Pepicelli CV, Gan L, Lee B, Johnson RL. Limb and kidney defects in Lmx1b mutant mice suggest an involvement of LMX1B in human nail patella syndrome. Nat Genet 1998; 19: 51-55. 132. Dreyer SD, Zhou G, Baldini A, Winterpacht A, Zabel B, Cole W, Johnson RL, Lee B. Mutations in LMX1B cause abnormal skeletal patterning and renal dysplasia in nail patella syndrome. Nat Genet 1998; 19: 47-50. 133. Eyaid WM, Clough MV, Root H, Scott KM, McCormick MK, Zhang X, Lisitsyn NA, Kearns WG, Francomano CA, Richards JE, McIntosh I. Physical mapping of the nail patella syndrome interval at 9q34: ordering of STSs and ESTs. Hum Genet 1998; 103: 525-526. 134. McIntosh I, Dreyer SD, Clough MV, Dunston JA, Eyaid W, Roig CM, Montgomery T, Ala-Mello S, Kaitila I, Winterpacht A, Zabel B, Frydman M,Cole WG, Francomano CA, Lee B. Mutation analysis of LMX1B gene in nail-patella syndrome patients. Am J Hum Genet 1998; 63: 1651-1658. 135. Lester AM: A familial dyschondroplasia associated with anonychia and other deformities. Lancet 1936; 2: 1519. 136. Spitalny LA, Fenske HD. Hereditary osteo-onychodysplasia. Am J Ophthalmol 1970; 70: 604-608. 137. Lichter PR, Richards JE, Downs CA, Stringham HM, Boehnke M, Farley FA. Cosegregation of open-angle glaucoma and the nail-patella syndrome. Am J Ophthalmol 1997; 124: 506-515. 138. Karcher H. The morning glory syndrome.Klin Monatsbl Augenheilkd 1979; 175: 835-840. 139. Weaver RG, Cashwell LF, Lorentz W, Whiteman D, Geisinger KR, Ball M. Optic nerve coloboma associated with renal disease. Am J Med Genet 1988; 29: 597-605. 140. Bron AJ., Burgess SEP., Awdry PN., Oliver D., Arden G. Papillo-renal syndrome. An inherited association of optic disc dysplasia and renal disease. Report and review of the literature. Ophthalmic Paediatr Genet 1989; 10: 185-198. 141. Sanyanusin P, Schimmenti LA, McNoe LA, Ward TA, Pierpont ME, Sullivan MJ, Dobyns WB, Eccles MR Mutation of the PAX2 gene in a family with optic nerve colobomas, renal anomalies and vesicoureteral reflux. Nat Genet 1995; 9: 358-364. 142. Schimmenti LA, Cunliffe HE, McNoe LA, Ward TA, French MC, Shim HH, Zhang YH, Proesmans W, Leys A, Byerly KA, Braddock SR, Masuno M, Imaizumi K, Devriendt K, Eccles MR. Further delineation of renalcoloboma syndrome in patients with extreme variability of phenotype and identical PAX2 mutations. Am J Hum Genet 1997; 60: 869-878. 143. Cunliffe HE, McNoe LA, Ward TA, Devriendt K, Brunner HG, Eccles MR. The prevalence of PAX2 mutations in patients with isolated colobomas or colobomas associated with urogenital anomalies. J Med Genet 1998; 35: 806-812.

418

Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales

144. Devriendt K, Matthijs G, Van Damme B, Van Caesbroeck D, Eccles M, Vanrenterghem Y, Fryns JP, Leys A. Missense mutation and hexanucleotide duplication in the PAX2 gene in two unrelated familieswith renalcoloboma syndrome (MIM 120330). Am J Hum Genet 1998; 103: 149-153 145. Schimmenti LA, Pierpont ME, Carpenter BL, Kashtan CE, Johnson MR, Dobyns WB. Autosomal dominant optic nerve colobomas, vesicoureteral reflux, and renal anomalies. Am J Med Genet 1995; 59: 204-208. 146. Dobrin RS, Vernier IR, Fish AJ. Acute eosinophilic intersticial nephritis and renal failure with bone marrow-lymph node granuloma and anterior uveitis. A new syndrome. Am J Med 1975; 59: 325-333. 147. Salu P, Stempels N, Vanden Houte K, Verbeelen D. Acute tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome in the elderly. Br J Ophthalmol 1990; 74: 53-55. 148. Kobayashi Y, Honda M, Yoshikawa N, Ito H. Immunohistological study in sixteen children with acute tubulointerstitial nephritis. Clin Nephrol 1998; 50: 14-20. 149. Cavazza S, Molinari PP. Bilateral intermediate uveitis and acute interstitial nephritis (TINU syndrome). Ultrasonographic documentation of a case. J Fr Ophtalmol 1994; 17: 59-61. 150. Waeben M, Boven K, D'Heer B, Tassignon MJ. Tubulo-interstitial nephritis-uveitis (TINU)-syndrome with posterior uveitis. Bull Soc Belge Ophtalmol 1996; 261: 73-76. 151. Rosenbaum JT. Bilateral anterior uveitis and intersttcial nephritis. Am J Ophthalmol 1988; 105: 534-537. 152. Kindler J, Kemper R, Helmchen U. Acute tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome (TINU syndrome). Occurrence of uveitis after stopping steroids. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1892-1893. 153. Goodpasture EW. The significance of certain pulmonary lesions to the aetiology of influenza. Am J Med Sci 1919; 158: 863-870. 154. Benoit FL, Rulon DB, Theil GB, Doolan PD, Watten RH. Goodpasture`s syndrome: a clinicalpathologic entity. Am J Med 1964; 37: 424-444. 155. proskey AJ, Weatherbee L, Easterling RE, Green JA, Weller JM. Goodpasture`s syndrome: literature review and case reports Am J Med 1970; 48: 162-173. 156. Cashman SJ, Pusey CD, Evans DJ Extraglomerular distribution of immunoreactive Goodpasture antigen. J Pathol 1988 May; 155: 61-70. 157. Butkowski RJ, Langeveld JP, Wieslander J, Hamilton J, Hudson BG. Localization of the Goodpasture epitope to a novel chain of basement membrane collagen. J Biol Chem 1987 5; 262: 7874-7. 158. Gunwar S, Noelken ME, Hudson BG. Properties of the collagenous domain of the alpha 3(IV) chain, the Goodpasture antigen, of lens basement membrane collagen. Selective cleavage of alpha (IV) chains with retention of their triple helical structure and noncollagenous domain. J Biol Chem 1991; 266: 1408814094. 159. Pusey CD, Dash A, Kershaw MJ, Morgan A, Reilly A, Rees AJ, Lockwood CM. A single autoantigen in Goodpasture's syndrome identified by a monoclonal

160.

161.

162. 163. 164. 165.

166. 167. 168. 169.

170.

171.

172.

173. 174.

175.

antibody to human glomerular basement membrane. Lab Invest 1987; 56: 23-31. Jampol LM, Lahov M, Albert DM, Craft J. Ocular clinical findings and basement membrane changes in Goodpasture's syndrome. Am J Ophthalmol 1975; 79: 452-463. Hoscheit AM, Austin JK, Jones J. Nonrhegmatogenous retinal detachment in Goodpasture's syndrome: a case report and discussion of the clinicopathologic entity. Am Optom Assoc 1993; 64: 563-567. Rowe PA, Mansfield DC, Dutton GN. Ophthalmic features of fourteen cases of Goodpasture's syndrome. Nephron 1994; 68: 52-56. Sharma S. Bilateral serous retinal detachments associated with Goodpasture's syndrome. Can J Ophthalmol 1998; 33: 226-227. Boucher MC, el Toukhy EA, Cormier G. Bilateral serous retinal detachments associated with Goodpasture's syndrome. Can J Ophthalmol 1998; 33: 46-49. Saari M, Alanko H, Jarvi J, Vetoniemi-Korhonen SL, Rasanen O. Nephropathia epidemica. The Scandinavian form of hemorrhagic fever with renal syndrome. JAMA 1977; 238: 874-877. Tu QA. Ocular manifestations of epidemic hemorrhagic fever. Chung Hua Yen Ko Tsa Chih 1981; 17: 95-97. Yu YS, Lim BO. Early ocular manifestations of Korean hemorrhagic fever. Korean J Ophthalmol 1988; 2: 3943. Parssinen O, Klemetti A, Rossi-Rautiainen E, Forslund T. Ophthalmic manifestations of epidemic nephropathy. Acta Ophthalmol 1993; 71: 114-118. Kontkanen M, Puustjarvi T, Lahdevirta J. Myopic shift and its mechanism in nephropathia epidemica or Puumala virus infection. Br J Ophthalmol 1994; 78: 903-906. Kontkanen MI, Puustjarvi TJ, Lahdevirta JK Intraocular pressure changes in nephropathia epidemica. A prospective study of 37 patients with acute systemic Puumala virus infection. Ophthalmology 1995; 102: 1813-1817. Puustjarvi T, Kontkanen M, Repo L, Lahdevirta J, Mantyjarvi J. Fluorescein iris angiography in the febrile phase of Puumala virus infection. M Acta Ophthalmol 1998; 76: 513-514. Kontkanen M, Puustjarvi T, Kauppi P, Lahdevirta J Ocular characteristics in nephropathia epidemica or Puumala virus infection. Acta Ophthalmol 1996; 74: 621-625. Kontkanen M, Puustjarvi T Hemorrhagic fever (Puumala virus infection) with ocular involvement. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1998; 236: 713-716. Ahlm C, Linden C, Linderholm M, Alexeyev OA, Billheden J, Elgh F, Fagerlund M, Zetterlund B, Settergren B. Central nervous system and ophthalmic involvement in nephropathia epidemica (European type of haemorrhagic fever with renal syndrome). J Infect 1998; 36: 149-155. Parssinen O, Kuronen J. Tonic pupillary reaction after epidemic nephropathy and transient myopia. Am J Ophthalmol 1989; 108: 201-202.