Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychosomatik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

Neuropsychologische Leistungen bei Patienten mit Insomnie und obstruktivem Schlafapnoesyndrom

INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.

Vorgelegt 2009 von Anna Elisabeth Werthebach geboren in Siegen

Dekan: Prof. Dr. Christoph Peters 1.Gutachter: Prof. Dr. Dieter Riemann 2.Gutachter: PD Dr. Hans-Willi Clement Jahr der Promotion 2010

Inhaltsverzeichnis

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Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis..................................................................................................................... 3 1

Einleitung .......................................................................................................................... 5 1.1 Ziel der Arbeit ........................................................................................................... 5

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Theoretische Grundlagen ................................................................................................ 6 2.1 Der gesunde Schlaf..................................................................................................... 6 2.2 Die primäre Insomnie................................................................................................. 8 2.2.1 Diagnostik und Klassifikation........................................................................... 8 2.2.2 Epidemiologie .................................................................................................... 9 2.2.3 Ätiologie und Symptomatik ............................................................................. 10 2.2.4 Therapie............................................................................................................ 12 2.3 Das obstruktive Schlafapnoesyndrom ...................................................................... 13 2.3.1 Diagnostik und Klasssifikation ........................................................................ 13 2.3.2 Epidemiologie .................................................................................................. 14 2.3.3 Ätiologie und Symptomatik ............................................................................. 14 2.3.4 Therapie............................................................................................................ 17 2.4 Schlaf und Kognition ............................................................................................... 19 2.4.1 Exekutivfunktionen .......................................................................................... 19 2.4.2 Arbeitsgedächtnis ............................................................................................. 20 2.4.3 Aufmerksamkeit ............................................................................................... 21 2.4.4 Schlaf und Exekutivfunktionen........................................................................ 23 2.4.5 OSAS und Exekutivfunktionen........................................................................ 24 2.4.6 Insomnie und Kognition................................................................................... 26 2.4.7 Zusammenfassung vorangegangener Studien .................................................. 29 2.5 Fragestellung ............................................................................................................ 29 2.5.1 Hypothesen....................................................................................................... 29

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Material und Methoden ................................................................................................. 31 3.1 Studienpopulation..................................................................................................... 31 3.1.1 Probandenkollektiv........................................................................................... 31 3.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien ........................................................................... 32 3.2 Studiendesign ........................................................................................................... 33 3.2.1 Ablauf der Gesamtstudie und Randomisierung ............................................... 33 3.2.2 Ablauf der Einzelnächte ................................................................................... 34 3.3 Datenerhebung ......................................................................................................... 35 3.3.1 Eingangsuntersuchung ..................................................................................... 35 3.3.2 Schlafdiagnostik ............................................................................................... 36 3.3.3 Neuropsychologische Testbatterie ................................................................... 38 3.3.4 Intelligenz......................................................................................................... 40 3.3.5 Psychische Befindlichkeit ................................................................................ 41 3.3.6 Schlafqualität.................................................................................................... 42 3.4 Statistische Auswertung der Daten........................................................................... 44

4

Ergebnisse ....................................................................................................................... 45 4.1 Stichprobenbeschreibung ......................................................................................... 45 4.1.1 Demographische Angaben ............................................................................... 45 4.1.2 Klinische Parameter ......................................................................................... 46

Inhaltsverzeichnis

4

4.1.3 Selbsteinschätzung der Leistungsfähigkeit ...................................................... 47 4.1.4 Subjektive Einschätzung des Schlafs ............................................................... 49 4.2 Hypothesentestung: Gruppenunterschiede ............................................................... 51 4.2.1 Schlaf................................................................................................................ 51 4.2.2 Neuropsychologie............................................................................................. 56 4.2.3 Explorative Korrelationshypothesen ................................................................ 61 5

Diskussion ....................................................................................................................... 66 5.1 Neuropsychologie..................................................................................................... 66 5.2 Schlaf........................................................................................................................ 69 5.3 Neuropsychologie..................................................................................................... 70 5.4 Schlaf........................................................................................................................ 73

6

Zusammenfassung.......................................................................................................... 76

7

Literaturverzeichnis....................................................................................................... 77

8

Anhang ............................................................................................................................ 85 8.1 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................. 85 8.2 Tabellenverzeichnis.................................................................................................. 85

Einleitung

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1 Einleitung „Wenn Schlaf und Wachen ihr Maß überschreiten, sind beide böse.“ Hippokrates von Kos (460 bis etwa 377 v. Chr.), griechischer Arzt, »Vater der Heilkunde«

1.1 Ziel der Arbeit Obwohl Hippokrates schon vor mehr als 2000 Jahren die Wichtigkeit des erholsamen Schlafs zur Sprache brachte, ist es der Wissenschaft bis zum 21.Jahrhundert noch nicht gelungen, die Funktion des gesunden Schlafs vollständig zu entschlüsseln. In der modernen Schlafmedizin, die sich als eigenständige Disziplin in den letzten 20 Jahren entwickelt hat, nehmen Schlafstörungen eine zentrale Stellung ein. Hingegen ist im aktuellen medizinischen Curriculum und der medizinischen Praxis ein Mangel an Lehrzeit und fundiertem Wissen zum Thema Schlaf festzustellen. Beeinträchtigungen des gesunden, erholsamen Schlafs treten sowohl im Rahmen vieler organischer und psychischer Erkrankungen als auch als eigene Krankheitsbilder in Erscheinung. Aufgrund der zunehmenden Mechanisierung und Automatisierung der Arbeitswelt wird Ausgeschlafen- und Erholtsein über das subjektive Empfinden und das Lebensgefühl hinaus zu einer gesundheitlichen Grundlage für die Leistungsfähigkeit und die Beanspruchbarkeit der Bevölkerung in den Industriestaaten. Eine Beeinträchtigung dieser im Rahmen von Schlafstörungen kann zu Arbeitsausfällen, -unfällen und Krankschreibungen führen. In der schlafmedizinischen Wissenschaft steht die Forschung nach den Ursachen und Folgen gestörten Schlafs für das Individuum im Vordergrund. „Sleep is for the brain rather than the body, and the neural process most impacted is cognition“ (Frank, 2006). Zu dieser Schlußfolgerung kommt Frank in einem Review der aktuellen Publikationen zur Funktion des Schlafs. Ziel dieser Arbeit ist es daher, die Auswirkungen der zwei häufigsten Formen gestörten Schlafs, der primären Insomnie und des obstruktiven Schlaf-Apnoe-Syndroms, auf verschiedene kognitive Leistungen zu untersuchen. Die

Ergebnisse

sollen,

durch

Integration

mit

Erkenntnissen

aus

weiteren

Forschungsdisziplinen, einen Beitrag leisten zum genaueren Verständnis dieser Schlafstörungen im Hinblick auf differentielle Funktionseinbußen, neurobiologische Korrelate, sowie zur Etablierung besserer therapeutischer Behandlungsansätze.

Theoretische Grundlagen

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2 Theoretische Grundlagen 2.1 Der gesunde Schlaf Eine Messung des Funktionszustandes des Gehirns kann mittels Elektroencephalogramm (EEG) erfolgen. Das Schlaf-EEG wird international nach der Nomenklatur von Rechtschaffen und Kales (1968) in 30-Sekunden Abschnitten auf die jeweiligen Schlafstadien befundet und zu einem Schlafprofil zusammengesetzt. Der charakteristische Stadienablauf einer Nacht bei einem gesunden Schläfer ist in Abb.1. graphisch dargestellt.

Abbildung 1. Schlafprofil eines gesunden jungen Schlafenden (Wach: Wachphase, REM: REM-Schlaf, S1-S4 Schlafstadien, MT: Bewegungsartefakte, BM: Körperbewegungen, EM: Augenbewegungen)

Zu Beginn der EEG-Registrierung, nach dem Zubettgehen, ist der Proband im Zustand des ruhigen Wachseins, gekennzeichnet durch ruhige, regelmäßige Alphaaktivität (9-12Hz). Über einen Zustand des „ruhigen Wachsein“, der größere Variabilität der Alpha-Aktivität zeigt und bei Gesunden selten 30 Minuten überschreitet, erreicht der Proband das Stadium 1 des NREM Schlafs (NREM 1). Bei zunehmendem Zerfall der Alpha-Aktivität tritt im EEG vermehrt Theta-Aktivität (4-8Hz) auf. Während die Alpha-Aktivität durch stabile Frequenz

und

Amplitude

gekennzeichnet

ist,

wird

die

Theta-Aktivität

durch

unregelmäßige, frequenz- und amplitudenlabile Graphoelemente sowie Vertexzacken erkennbar. Auch im Schlafstadium 2, welches schnell auf das vorherige Stadium NREM 1 folgt, dominiert Theta-Aktivität. Es ist definiert durch das Vorhandensein von Schlafspindeln und/oder K-Komplexen und das Fehlen von Delta- Wellen, da diese erst in NREM 3 und 4

Theoretische Grundlagen

7

auftreten. Schlafspindeln zeigen Aktivitäten im Bereich von 12-14 Hz und dauern definitionsgemäß mindestens 0,5 s an (Rechtschaffen and Kales, 1968). K-Komplexe sind, meist spontan oder durch akustische Stimuli auftretende, biphasische EEGAusschläge im Delta-Frequenzbereich (0,5-2 Hz). Die Gesamtdauer des Komplexes übersteigt 0,5 s. Im weiteren Verlauf zeigen sich im EEG zunehmend hochamplitudige δ-Wellen zwischen 0,5 und 4 Hz und einer Amplitude von mindestens 75µV. Beträgt der relative Anteil dieser δ-Wellen mehr als 20%, aber weniger als 50% spricht man von Schlafstadium 3, bei 50% und mehr von Schlafstadium 4. Diese beiden Stadien werden zusammen als Tiefschlaf oder, im Hinblick auf die Frequenz im EEG, als Slow Wave Sleep (SWS) bezeichnet. Sechzig bis 100 Minuten nach dem Einschlafen wechselt der Schlafende, oft zusammenhängend mit

Körperbewegungen, wieder für einige Minuten in das

Schlafstadium 1 oder 2. Die nun folgende erste REM-Schlaf-Phase zeigt im EOG die namensgebenden konjugierten raschen Augenbewegungen (rapid eye movements), Thetaaktivität (4-8 Hz) mit niedriger Amplitude und einen niedrigen Tonus im EMG. Es können Gruppen regelmäßiger Theta-Wellen, als „Sägezahnwellen“ bezeichnet, auftreten. Die erste REMPeriode der Nacht dauert nur wenige Minuten und ihr Ende markiert gleichzeitig das Ende des ersten Non-REM/REM-Zyklus, also die Zeit vom Beginn der Non-REM-Periode bis zum Ende der REM-Periode. Die Dauer dieser Zyklen beträgt im Mittel 80-110 min, wobei die REM-Perioden im Verlauf der Nacht länger und die NREM-Perioden entsprechend kürzer werden. Innerhalb der NREM-Perioden nimmt der Anteil an Tiefschlaf (NREM 3 und 4) ab, so dass sich der überwiegende Anteil des Tiefschlafes in der ersten, der des REM-Schlafes in der zweiten Nachthälfte findet (Berger, 1992; Rechtschaffen and Kales, 1968). Für einen Überblick der verschiedenen Schlafstadien siehe Tab. 1.

Theoretische Grundlagen

8

Tabelle 1. Charakteristika der verschiedenen Schlafstadien im Überblick (nach Berger, 1992) Stadium

EEG Aktivität und Charakteristika

EOG Augenbewegungen

EMG Muskeltonus

Anteil am Gesamtschlaf

Wach

v.a.Alpha (9-12Hz) auch Beta (15-30Hz)

vorhanden

hoch

50 %

Ca. 20 %

keine

2.2 Die primäre Insomnie 2.2.1 Diagnostik und Klassifikation Das aktuelle Klassifikationssystem ICD-10 (International Classification of Diseases 10) definiert die primäre Insomnie (nichtorganische Insomnie, F.51.0) als Klagen über Einschlafstörungen,

Durchschlafstörungen

oder

schlechte

Schlafqualität

(„nicht

erholsamer Schlaf“) wenigstens dreimal pro Woche für die Dauer von mindestens einem Monat. Die unbefriedigende Schlafdauer oder -qualität verursacht entweder einen deutlichen Leidensdruck oder wirkt sich störend auf die Alltagsaktivitäten aus. Bei den Betroffenen besteht eine überwiegende Beschäftigung mit der Schlafstörung und Sorge über deren negative

Konsequenzen.

Organische

und

psychische

Erkrankungen

sowie

Substanzmissbrauch müssen als Ursache ausgeschlossen werden. Für die Diagnostik einer primären Insomnie steht eine Vielzahl von Fragebögen zum Schlafverhalten zur Verfügung (z.B. PSQI; Buysse et al., 1989). Unverzichtbares Element in der Diagnostik und Therapieverlaufsmessung von Insomnien sind Schlaftagebücher, die der täglichen Protokollierung des Schlaf-Wach-Verhaltens und bestimmter Ereignisse während des Tages

Theoretische Grundlagen

9

dienen. Bei einer primären/nichtorganischen Insomnie ist eine Untersuchung im Schlaflabor mit polysmnographischer Ableitung nicht unbedingt indiziert, es gelten jedoch Ausnahmen für Patienten mit chronischen und äußerst schweren Insomnien, bei denen alle bisherigen Therapieversuche erfolglos blieben. Hier kann die ausführliche Abklärung im Schlaflabor mit Zusatzuntersuchungen wie Routinelabor (Blutbild, Leber- und Nierenfunktion), EKG, EEG und bildgebenden Verfahren wichtige Aufschlüsse bringen. Das Schlafprofil der InsomniePatienten kann gekennzeichnet sein durch eine verlängerte Einschlafzeit, häufige nächtliche Wachperioden und das Fehlen der Tiefschlafanteile (Abb.2). Bei einer relevanten Gruppe von Patienten lassen sich bei subjektiv nicht erholsamem Schlaf polysomnographisch keine relevanten Auffälligkeiten finden. Diese Diskrepanz zwischen subjektiv geschätzter und polysomnographisch bestimmter Schlafzeit ist vermutlich in den methodischen Grenzen der Polysomnographie begründet, die als Oberflächenelektrophysiologie die regionale und subtilere Schlafphysiologie nur unzureichend erfasst.

Abbildung 2.. Schlafprofil eines Patienten mit Insomnie (Wake: Wachphase, REM: REM-Schlaf, S1-S4 Schlafstadien, EM: Augenbewegungen, Arousal: Weckreaktionen) (aus: www.somnolab.de)

2.2.2 Epidemiologie Epidemiologische Studien an der Allgemeinbevölkerung westlicher Industrienationen ergaben, dass nach ICD-10 oder DSM-IV Kriterien etwa 10 % der Bevölkerung von chronischen insomnischen Beschwerden betroffen sind (Ohayon, 1996; Ohayon, 2002). Davon haben ungefähr 25% bis 30% eine primäre Insomnie. Die Prävalenz der nach DSM-IV als schwer definierten Insomnie liegt in der deutschen Allgemeinbevölkerung bei ca. 4% (Hajak, 2001). Prädisponierende Faktoren für eine schwere Insomnie sind weibliches Geschlecht, Arbeitslosigkeit, Alleinstehende nach Scheidung oder Trennung und Lebensmittelpunkt in einer Großstadt (Hajak, 2001). Die chronische Insomnie ist assoziiert mit einer reduzierten Lebensqualität und mit einer eingeschränkten psychosozialen Funktionsfähigkeit im privaten und beruflichen Bereich

Theoretische Grundlagen

10

(National Institutes of Health, 2005). Des Weiteren konnten bei Patienten mit Insomnie eine erhöhte Inanspruchnahme medizinischer Leistungen, erhöhte Tagesmüdigkeit, körperliche Beschwerden, kognitive Einschränkungen und Stimmungsschwankungen gezeigt werden (Walsh and Engelhardt, 1999; Katz and McHorney, 2002; Leger, Guilleminault et al. 2002). Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass das Vorliegen einer chronischen Insomnie ein erhöhtes Risiko für psychiatrische Erkrankungen darzustellen scheint, insbesondere für Depression und Substanzmissbrauch- und Abhängigkeit (Breslau, Roth et al., 1996; Riemann and Voderholzer, 2003; Taylor, Lichstein et al., 2005). Im Jahr 1994 wurden in den USA die Gesamtkosten chronischer Insomnie auf 35 Milliarden US$ (Chilcott and Shapiro, 1996), die direkten Kosten für das Folgejahr auf 14 Milliarden US$ geschätzt (Walsh and Engelhardt, 1999). 2.2.3 Ätiologie und Symptomatik Im Mittelpunkt aktueller ätiologischer Modelle steht das „Hyperarousal“, eine Übererregung, die sich auf emotionaler, kognitiver und physiologischer Ebene manifestiert (Perlis, Giles et al., 1997).

Abbildung 3. Psychophysiologischer Teufelskreis der primären Insomnie (Riemann, 1996)

Die kognitive und emotionale Hyperaktivität („Nicht-abschalten-Können“) zeigen viele Patienten vor allem nachts (Kales, Bixler et al., 1984; Sanavio, 1988). Die nächtlichen, oft negativ getönten Gedanken beziehen sich inhaltlich oft auf den Schlafvorgang bzw. die

Theoretische Grundlagen

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Schwierigkeit zu schlafen. Die Angst vor der Schlaflosigkeit und die erwarteten, daraus resultierenden Konsequenzen können sogar der ausschlaggebende kognitive Faktor sein (Adam, Tomeny et al., 1986; Watts, Coyle et al., 1994; Riemann, 2007a). Dysfunktionale, schlafbehindernde Kognitionen sowie dysfunktionale Schlafgewohnheiten wie aus Abb. 3 ersichtlich perpetuieren die Insomnie. Das physiologische Hyperarousal der Patienten mit Insomnie zeigt sich in einer Erhöhung von Puls und Blutdruck (Bonnet and Arand, 1998), nächtlicher Kortisolausschüttung (Vgontzas, Bixler et al., 2001; Rodenbeck, Huether et al., 2002) sowie eine erhöhte nächtliche BetaAktivität, gemessen durch Spektralanlyse des Schlaf-EEGs (Perlis, Merica et al., 2001). In einer PET-Studie konnten Nofzinger und Kollegen (2004) bei Insomniepatienten im Vergleich zu gesunden Probanden einen erhöhten zerebralen Glukosemetabolismus in Arousalarealen im Schlaf feststellen. Im Wachzustand der Patienten mit Insomnie lag, insbesondere im präfrontalen Kortex, eine reduzierte zerebrale Aktivität vor (Nofzinger, Buysse et al., 2004). Ein genetischer Einfluss auf die Entstehung der primären Insomnie wird von einer Arbeitsgruppe (Dauvilliers, Morin et al., 2005) postuliert. Besonders Polymorphismen des Adenosin- (Pollak, Perlick et al., 1990) und Gaba-Rezeptorkomplexes (Feusner, Ritchie et al., 2001) werden hierbei diskutiert. Belastende Lebensereignisse können bei genetischer Vulnerabilität zur Manifestation der Schlafstörung führen (Perlis, Giles et al., 1997). Klinisch steht bei der primären Insomnie der nicht erholsame Schlaf durch subjektiv niedrige Schlafqualität, lange Einschlaflatenz und lange Wachzeiten im Vordergrund. Die in älteren Arbeiten wiederholt beschriebene Diskrepanz zu Befunden der Polysomnographie (PSG) mit nicht durchgängig polysomnographisch gestörtem Schlaf (Rosa and Bonnet, 2000) könnte dadurch erklärt werden, dass die Polysomnographie, als Oberflächenelektrophysiologie die komplexen kortikalen und subkortikalen Prozesse des Schlafs nicht ausreichend gut abbildet. Aktuelle Ergebnisse einer Studie unserer Arbeitsgruppe weisen darauf hin, dass neben den durch PSG erfassten Wachzeiten ein erhöhter REM-Schlaf Anteil zur subjektiven Wahrnehmung eines gestörten Schlafs und subjektiv länger erlebten Wachzeiten bei Patienten mit Insomnie beitragen könnte (Feige, Al-Shajlawi et al., 2008). Krystal und Kollegen (2002) lieferten in ihrer Studie Hinweise darauf, dass verminderte Delta- und relativ erhöhte Alpha-, Sigma- und Betaaktivität in der Spektralanalyse im NREM Schlaf ein objektives physiologisches Korrelat der Beschwerden von nicht erholsamem Schlaf bei Patienten mit primärer Insomnie sein könnte, die subjektiv Beschwerden äußern, obwohl

Theoretische Grundlagen

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konventionelle PSG-Kennwerte nicht von denen gesunder Schläfer abweichen (Krystal, Edinger et al., 2002). 2.2.4 Therapie Kognitiv-verhaltenstherapeutische Methoden (CBT) zur Behandlung der primären Insomnie sind inzwischen beeindruckend empirisch fundiert (Riemann, 2007a). Als besonders wirkungsvoll haben sich kognitiv-verhaltenstherapeutische Gruppenprogramme erwiesen (Morin, Culbert et al., 1994; Murtagh and Greenwood, 1995), welche in der Regel Psychoedukation, Entspannungstechniken, Regeln zur Schlafhygiene, kognitive Techniken

sowie

spezifische

verhaltenstherapeutische

Techniken,

wie

die

Stimuluskontrolle oder Schlafrestriktion, umfassen. Ziel der Therapie ist es, dem Patienten einerseits realistische Kognitionen über den eigenen Schlaf nahe zu legen und schlaffördernde Verhaltensweisen zu etablieren, andererseits durch Förderung eines adäquaten Schlaf-Wach-Rhythmus sowie Entspannungsverfahren die Fokussierung auf die eigene Schlafproblematik aufzuheben. Gegenüber der evidenzbasiert wirksamen und empfehlenswerten CBT führen medikamentöse Ansätze häufig nur zu einer transienten Besserung der chronischen Erkrankung und sind langfristig, besonders im Falle der häufig verordneten Benzodiazepine (früher Barbiturate), mit Gewöhnungseffekten, Abhängigkeitsentwicklung und Nebenwirkungen, wie kognitive Einschränkungen oder nächtliche Sturzgefahr, assoziiert (Riemann, 2007a).

Theoretische Grundlagen

13

2.3 Das obstruktive Schlafapnoesyndrom 2.3.1 Diagnostik und Klasssifikation Das obstruktive Schlafapnoesyndrom (OSAS), in der ICD-10 mit G.47.3 kodiert, gehört zu den schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS). Im Manual der von der American Academy of Sleep Medicine (2001) herausgegebenen International Classification of Sleep Disorders (ICSD) werden für das OSAS (780.53-0) folgende Diagnosekriterien festgelegt, wobei als Minimalkriteria A plus B plus C festgelegt sind. Tabelle 2. Diagnosekriterien des obstruktiven Schlafapnoesyndroms (nach AASM, 2001) A.

Der Patient nennt Beschwerde exzessiver Tagesschläfrigkeit oder nichterholsamen Schlafs/ Insomnie. Die Klinik kann vom Patienten selbst unbemerkt bleiben und durch Fremdbeobachter genannt werden. Regelmäßig Episoden obstruktiven Atmens während des Schlafs Assoziierte Merkmale sind: 1. Lautes Schnarchen 2. Morgendliche Kopfschmerzen 3. Trockener Mund nach dem Aufwachen 4. Brusteinziehungen während des Schlafs bei jungen Kindern Polysomnographisches Monitoring zeigt: 1. >5 obstruktive Apnoen pro Stunde Schlaf von >10 sec Dauer und eines der folgenden: a. regelmäßige Weckreaktionen (arousals) im Schlaf die mit den Apnoen assoziiert sind b. Brady-Tachykardie c. Arterielle Sauerstoffentsättigungen in Assoziation mit den Apnoe-Episoden 2. MSLT kann aber muss nicht eine mittlere Schlaflatenz von 30

2.3.2 Epidemiologie Die Prävalenz des obstruktiven Schlafapnoesyndroms beträgt in einer Population von 30 bis 60 Jährigen 2% bei Frauen und 4% bei Männern (Young, Peppard et al., 2002). Aus sozioökonomischer Sicht interessant erscheint sowohl die Assoziation des obstruktiven Schlafapnoesyndroms mit vermehrten Verkehrsunfällen (Mulgrew, Nasvadi et al., 2008) und Unfällen am Arbeitsplatz (Ulfberg, Carter et al., 2000) sowie die sich aus dem OSAS ergebenden medizinischen Problemen und der damit in Zusammenhang stehenden höheren Inanspruchnahme medizinischer Leistungen. Für das Jahr 2000 schätzten Sassani und Kollegen (2004) die in den USA mit dem OSAS in Zusammenhang stehenden Kosten allein durch Autounfälle auf 15,9 Milliarden US$. Während Adipositas als ein Hauptrisikofaktor für das OSAS angesehen wird (Pack, 2006), hat sich das OSAS als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer, häufig mit dem metabolischen Syndrom und Adipositas assoziierten, Insulin-Resistenz gezeigt (Punjabi, Shahar et al., 2004). Siehe zum OSAS und Typ 2 Diabetes mellitus auch Chasens

(2007).

Das

obstruktive Schlaf-Apnoe-Syndrom

stellt

weiterhin einen

Risikofaktor für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertonie dar (Peppard, Young et al., 2000;Lavie, Herer et al., 1995), was zu einer erhöhten Sterblichkeit in dieser Patientengruppe beiträgt (Marin, Carrizo et al., 2005).

2.3.3 Ätiologie und Symptomatik Leitsymptom des OSAS ist das Sistieren des Atemflusses an Nase und Mund für mehr als 10 s Dauer bei erhaltenem Atemantrieb während des Schlafs. Von Hypopnoe spricht man bei einer Verminderung des Atemgasstromes um wenigstens 50% vom Ausgangswert über

Theoretische Grundlagen

15

ebenfalls 10 s Dauer (Rasche, 1994). Die Anzahl dieser Ereignisse pro Stunde Schlafzeit wird durch den Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) angegeben. Ätiologisch bedeutend ist ein im Schlaf bei der Inspiration wiederholt auftretender Kollaps der extrathorakalen Atemwege. Die motoneurale Aktivität des Zwerchfells bleibt in Abgrenzung zur zentralen Apnoe vorhanden (Rasche, 1994). Bei dieser bleibt durch eine Störung des zentralen Atemimpulses die Atemmuskeltätigkeit aus. Der beim OSAS auftretende Kollaps der oberen Luftwege ist bedingt durch eine Tonusreduktion der pharyngealen Muskulatur beim Übergang vom Wachen in den Schlaf, Änderungen der Atemmechanik in liegender Körperposition, Behinderung des Luftflusses durch Verlegung der oberen Atemwege (vergrößerte Tonsillen, Zurücksinken des Zungengrundes, Fetteinlagerungen), Reduktion des Atmenantriebs in leichtem NREM-Schlaf und

im

REM-Schlaf,

anatomische

(Retrognathie,

Makroglossie),

metabolische

(Hypothyreose), endokrine (Akromegalie) und andere (abendlicher Alkoholgenuss, Sedativa) Faktoren (Schulz, 2001).

Abbildung 4. Links: normal weite Atemwege einer gesunden Personen. Rechts: Enge der oberen Atemwege beim OSAS im Bereich des Oro- und Hypopharynx, bedingt durch einen verlängerten weichen Gaumen, das nach posterior verlagerte Kinn sowie zervikale Fetteinlagerung (Felmet and Petersen, 2006).

Bei der obstruktiven Apnoe kommt es durch die alveoläre Hypoventilation konsekutiv zu einem Absinken des Sauerstoffgehaltes und einem Anstieg der CO2-Konzentration im Blut. Durch die von der Apnoedauer abhängige, teilweise ausgeprägte Entsättigung des arteriellen

Theoretische Grundlagen

16

Blutes kann es über die Formatio reticularis zu einer sehr starken Stimulation des Atemzentrums in der Medulla oblongata mit zentraler Weckreaktion kommen (Arousal). Ein Arousal zeigt sich in einem abrupten Wechsel in der EEG-Frequenz. Diese kann Theta-, Alpha-Frequenzen und/oder Frequenzen > 16 Hz enthalten, aber keine Schlafspindeln (ASDA, 1992). Durch diese Arousal-Reaktion wird die motoneurale Aktivität des M. genioglossus und der übrigen Muskulatur der oberen extrathorakalen Atemwege akut erhöht und der Verschluss wird gelöst. Es kommt, als ein Leitsymptom des OSAS, zu einem lauten Schnarchgeräusch bis 90 dB und daran anschließender Hyperventilation. Der Patient wird nur selten durch dieses Arousal bewusst wach. Subjektiv wahrgenommene Durchschlafstörungen kommen daher selten als Symptom vor (AWMF, 2004). Diese Tatsache und die beim OSAS typischerweise relativ kurze Einschlaflatenz bewirken, dass die Patienten ihren Schlaf subjektiv als gut einschätzen, während die durch die Arousals bedingte Schlaffragmentation im Schlafprofil objektiv deutlich pathologisch ist (Dressing, 1994). Die Störung des physiologischen Schlafablaufs drückt sich aus in einem erhöhten Anteil an NREM 1 sowie einem reduzierten Anteil an NREM 3/4 (SWS) und REM Schlaf, sowie rekurrenten EEG-Arousals (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999). Dies führt, als zweites Leitsymptom des OSAS, zu Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Einschränkung der physischen und psychischen Leistungsfähigkeit und Tagesschläfrigkeit bis hin zu den exzessiven Merkmalen der Hypersomnie in Form von Einschlafattacken am Tage (AWMF, 2004). In Abbildung 5 ist in der polysomnographischen Ableitung gut ersichtlich, wie sich die pathophysiologische

Abfolge

von

obstruktiver

Apnoe

(Luftfluß),

arterieller

Sauerstoffentsättigung (HbO2-Sättigung) und folgendem Arousal (EEG) vollzieht. Aus der Gesamtheit dieser pathologischen Vorgänge kann sich bei einem Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom das in Abbildung 6 dargestellt Schlafprofil ergeben, welches sich deutlich von dem in Abbildung 1 gezeigten Schlafprofil eines jungen Gesunden unterscheidet.

Theoretische Grundlagen

17

Abbildung 5. Polysomnographische Befunde beim OSAS im Überblick. Beachte die zeitliche Folge von obstruktiver Apnoe, Hb02-Desaturierung und folgendem Arousal (aus: Siegenthaler, 1992)

2.3.4 Therapie Goldstandard in der Therapie des OSAS ist die Behandlung durch eine nasale CPAP (continous Maßnahmen,

positive

airway

insbesondere

pressure) die

Beatmung,

Gewichtsreduktion

wobei

verhaltensmedizinische

und

Schlafhygiene,

die

Maskenbehandlung stets flankieren sollten. Das Prinzip dieser nichtinvasiven Maskenbeatmung ist eine pneumatische Schienung der kollapsgefährdeten oberen Atemwege durch Überdruckbeatmung während des Nachtschlafes. Neben der Normalisierung des Schlafprofils, also einem steigenden Anteil der Schlafstadien NREM 3/ 4 und REM, durch Verringerung der Arousals und Entsättigungen, reduziert die nCPAP Therapie bei guter Compliance effektiv einen erhöhten Blutdruck (Thurnheer, 2007), das Auftreten von kardiovaskularen Ereignissen wie Schlaganfall und Myokardinfarkt (Marin, Carrizo et al., 2005) sowie das Wiederauftreten von Vorhofflimmern bei bereits einmalig kardiovertierten Patienten (Kanagala, Murali et al., 2003).

Theoretische Grundlagen

Abbildung 6. Schlafprofil eines Patienten mit OSAS (Wach: Wachphase, REM: REM-Schlaf, S1-S4 Schlafstadien, MT: Bewegungsartefakte, BM: Körperbewegungen, %SaO2: arterielle Sauerstoffsättigung in Prozent, EM: Augenbewegungen, BPM:Herzfrequenz). Vergleiche hierzu auch Abbildung 1.

18

Theoretische Grundlagen

2.4

19

Schlaf und Kognition

Unter kognitiven Funktionen versteht man alle bewussten und nicht bewussten Vorgänge, die bei der Verarbeitung organismusexterner oder -interner Information ablaufen. Beispiele dafür sind die Entschlüsselung und Abspeicherung von Information (Enkodierung), Vergleich mit gespeicherter Information, Verarbeitung der Information und sprachlich-begriffliche Äußerungen (Birbaumer, 2006). Der Einfluss gestörten Schlafs auf kognitive Funktionen ist schlafmedizinisch ein bedeutsamer Forschungsschwerpunkt. Domänen, in denen gestörter Schlaf Kognition zu modulieren scheint ist die Gruppe der Exekutivfunktionen und hieraus insbesondere das Arbeitsgedächtnis und die Aufmerksamkeit.

2.4.1 Exekutivfunktionen Unter dem Begriff „Exekutivfunktionen“ werden kognitive Prozesse wie das Problemlösen, das Planen, das Initiieren und die Inhibition von Handlungen verstanden. Exekutivfunktionen dienen dazu, Handlungen über mehrere Teilschritte hinweg auf ein übergeordnetes Ziel zu planen, die Aufmerksamkeit auf hierfür relevante Informationen zu fokussieren und ungeeignete Handlungen zu unterdrücken (Karnath, 2002). Bis heute hat sich keine allgemeingültige Defintion des Begriffs etabliert, vielmehr existieren beispielhafte Aufzählungen von inhaltlich recht heterogenen Funktionen, die unter diesen Oberbegriff eingeordnet werden. Als Funktionsgruppen schlagen Ullsberger und Cramon (2006) „Handlungsplanung“, „Monitoring“ und „Aufmerksamkeitskontrolle“ vor. Auch die Arbeitsgedächtnisfunktionen werden zu den Exekutivfunktionen hinzugerechnet und stehen in engem Zusammenhang zur Aufmerksamkeitskontrolle. Als neurobiologisches Korrelat der Exekutivfunktionen wird primär der präfrontale Kortex (PFC) angesehen. Studien zu neurodegenerativen Erkrankungen weisen jedoch darauf hin, dass die Exekutivfunktionen nicht isoliert vom PFC abhängen, sondern auf der intakten Funktion eines kortikostriatalen Schaltkreises beruhen, der unter anderem durch dopaminerge Neurotransmission vermittelt wird (Elliott,2003). Der PFC umfasst diejenigen neokortikalen Anteile des Frontallappens, die rostral der prämotorischen Rinde bis ganz nach vorne zum Frontalpol liegen und bildet zusammen mit der motorischen, prämotorischen und frontal-limbischen Hirnrinde das Frontalhirn (Trepel, 1999). Der Präfrontalkortex weist die höchste Plastizität und Heterogenität von Funktionen im Neokortex auf und verfügt über eine große Anzahl an afferenten und efferenten Verbindungen (Birbaumer, 2006). Da phylogenetisch jüngster Anteil des

Theoretische Grundlagen

20

Neokortex, vermuten Forscher, dass die „höchsten“ integrativen kognitiven Leistungen des Menschen durch diesen Teil des Kortex gesteuert und kontrolliert werden und der frontale Kortex auf der obersten Hierarchieebene sowohl des sensorischen als auch des motorischen Systems steht (Fuster, 2000). Dieses Modell darf nicht als rigide angesehen werden, da das Frontalhirn auf viele anderen Hirnstrukturen einwirkt („top down“), in einem Zusammenwirken mit diesen jedoch auch beeinflusst wird („bottom up“) (Ullsperger und von Cramon, 2006). 2.4.2 Arbeitsgedächtnis Der Terminus „Arbeitsgedächtnis“ (Working memory, WM) bezieht sich auf Gehirnstrukturen,

welche

die

kurzzeitige

Speicherung

und

Verarbeitung

von

Informationen gewährleisten, die notwendig sind, um komplexe kognitive Aufgaben wie Sprachverständnis, Lernen und logisches Denken zu bewältigen. Speicherung und Verarbeitung von Informationen laufen simultan ab (Baddeley, 1992). Basierend auf einem 1974 von Baddeley und Hitch erarbeiteten Drei-Komponenten-Modell des Arbeitsgedächtnisses (Baddeley, 1974), wurde dieses 2000 von Baddeley um den “episodischen Puffer” zum Mehrkomponenten-Modell erweitert, welches von vier Komponenten ausgeht (Baddeley, 2000). Es sind dies die zentrale Exekutive und die drei Subsysteme phonologische Schleife, episodischer Puffer und räumlich-visueller Notizblock. Das Mehrkomponenten-Modell ist in Abb. 7 dargestellt. Die „zentrale Exekutive“ kontrolliert Aktionen und Handlungen, dirigiert Aufmerksamkeit auf relevante Information, unterdrückt irrelevante Information, überwacht die Vernetzung von Information und koordiniert die Subsysteme des Arbeitsgedächtnisses. Die „phonologische Schleife“ umfasst einen phonologischen Speicher und einen artikulatorischen Wiederholungsmechanismus („rehearsal“) und beugt dem schnellen Verblassen auditorischer/verbaler Information vor. In unserer Studie kann diese Komponente mit dem Test „Zahlennachsprechen vorwärts“ untersucht werden. Der „räumlich-visuelle Notizblock“ leistet die gleiche Funktion für visuelle und räumliche Information wie die phonologische Schleife für auditorische/verbale Stimuli. Zur Testung dieser Komponente dient in unserer Studie der Test „Blockspanne vorwärts“. Der „episodische Puffer“ integriert die Informationen der beiden anderen Untersysteme und des Langzeitgedächtnisses (LTM) zu einer einheitlichen Darstellung, deren Abruf als willkürlich gesteuert vermutet wird (Baddeley, 2000).

Theoretische Grundlagen

21

Abbildung 7. Das Mehrkomponenten-Modell des Arbeitsgedächtnisses (Baddeley, 1974; Baddeley, 2000)

2.4.3 Aufmerksamkeit Im Zusammenhang mit Schlaf und Kognition nimmt der Terminus „Aufmerksamkeit“ eine zentrale Rolle ein. In unserer Studie untersuchen wir Aufmerksamkeit und deren Modulation bei OSAS- und Insomnie-Patienten als Komponente des Konstrukts „Exekutivfunktion“ (Beebe and Gozal, 2002; Ullsberger, 2006). Aufmerksamkeit ist ein hypothetisches Konstrukt und kann, basierend auf einem Konzept von Posner und Rafal (Posner, 1987) in fünf aufmerksamkeitsbezogene Aspekte untergliedert werden. Dieses Modell zeigt Abbildung 8.

tonische phasische zentralnervöse Aktivierung =alertness Vigilanz

Selektive Aufmerksamkeit

Abbildung 8. Modell der Aufmerksamkeitskomponenten (nach Weeß, 1998)

Geteilte Aufmerksamkeit

Theoretische Grundlagen

22

Die zentralnervöse Aktivierung mit ihren tonischen und phasischen Komponenten geht den bewusst kontrollierbaren Aufmerksamkeitsfunktionen Vigilanz, selektive Aufmerksamkeit und geteilte Aufmerksamkeit voraus. Diese generelle neuronale Bereitschaft des ZNS auf innere und externe Stimuli zu reagieren wird im Englischen als alertness bezeichnet. Das neuronale Korrelat der alertness ist das aufsteigende retikuläre aktivierende System (ARAS), ein Netzwerk aus Zellen und Faserzügen im Hirnstamm dessen Aktivitätsniveau sich

unter

anderem

durch

Herzfrequenz,

Hautwiderstand,

Pupillenweite

und

Elektroencephalogramm sowie neuropsychologische Tests objektivieren lässt (Weeß, 1998). Synonym für alertness wird häufig der Begriff arousal verwendet und bezeichnet einen Zustand erhöhter Wachheit und Verarbeitungsbereitschaft für unterschiedliche Anforderungen (Schandry, 2003). Während die tonische Komponente der zentralnervösen Aktivierung, auch intrinisische alertness genannt, den allgemeinen Wachheitsgrad eines Individuums angibt und nicht bewusst gesteuert werden kann, sondern vielmehr zirkadianen Schwankungen unterliegt, ist die phasische Komponente durch einen vorübergehenden Anstieg der zentralnervösen Aktivierung bei Erwartung eines Signals gekennzeichnet. Die

Aufmerksamkeitsaspekte

Vigilanz,

selektive

Aufmerksamkeit

und

geteilte

Aufmerksamkeit können bewusst durch den Organismus kontrolliert werden. Die Vigilanz bezieht sich auf eine unspezifische organismische Reaktionsbereitschaft, die Aufmerksamkeit über einen längeren Zeitraum auf einem hohen oder höheren Niveau zu halten, beispielsweise bei Steuerungs- oder Überwachungsaufgaben. Die selektive Aufmerksamkeit beinhaltet die Fähigkeit eines Individuums, aus der Summe aller auf das Individuum einströmenden Reize eine (selektive) Auswahl relevanter Reize zu treffen. Unter geteilter Aufmerksamkeit wird in erster Linie die Fähigkeit zur schnellen, automatisierten und kontrollierten Informationsverarbeitung sowie die Fähigkeit zur seriellen und parallelen Informationsverarbeitung verstanden. In unserer neuropsychologischen Testbatterie ist dies durch das gleichzeitige Verarbeiten visueller und auditiver Informationen in der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung gegeben (siehe Abschnitt 3.3.3.3). Godefroy und Kollegen (1996) zeigten in Läsionsstudien, dass Defizite in Aufgaben zur geteilten und selektiven Aufmerksamkeit deutlich wurden, wenn die fokalen Hirnläsionen den linken dorsolateralen Präfrontalkortex und den Nucleus Caudatus, einen Kern der Basalganglien, mit einschlossen. In PET-Studien fanden Barrett und Kollegen (2003) bei

Theoretische Grundlagen

23

visuellen Aufgaben zur geteilten Aufmerksamkeit Aktivität in Regionen des präfrontalen und temporalen Kortex sowie im Kleinhirn.

2.4.4 Schlaf und Exekutivfunktionen In der modernen Schlafforschung hat sich die Neuropsychologie als wichtiges Forschungsgebiet erwiesen und stellt, basierend auf Untersuchungen der experimentellen Neurowissenschaften, Beziehungen zwischen Gehirnfunktionen und Verhalten her (Poeck, 2006). Die Integration neuropsychologischer Methoden mit moderner Bildgebung ist in der schlafmedizinischen Forschung ein wichtiger Baustein für ein fundierteres Verständnis der Funktion des Schlafs

und wurde in den letzten Jahren zunehmend in

Schlafdeprivationsstudien eingesetzt. Durmer und Dinges (2005) fassen zusammen, dass spezifische kognitive Domänen wie divergente

höhere

kognitive

Leistungen,

(exekutive)

Aufmerksamkeit

und

das

Arbeitsgedächtnis besonders anfällig für Schlafdeprivation (SD) sind. Eine individuelle unterschiedliche Vulnerabilität für SD zeigt sich bei neuralen Systemen, die an Exekutivfunktionen beteiligt sind. Thomas und Kollegen (2000) setzten in ihrer Schlafdeprivations (SD) Studie die PositronEmissions-Tomographie (PET) und (18)Fluor-2-deoxyglucose als Marker für den regional-zerebralen Glukosemetabolismusrate (cerebral metabolic rate/CMRglu) und neuronale Synapsenaktivität ein, um die Hypothese zu bekräftigen, dass der negative Effekt von SD auf alertness und kognitive Leistungen mit einer verminderten Gehirnaktivität im thalamokortikalen Netzwerk einhergeht. Als neuropsychologischer Test wurde die „Serial Addition/Subtraction Task“ eingesetzt. Eine 24-stündige SD resultierte, zusätzlich zu einer signifikanten Abnahme der globale CMRglu, in einer relativen Abnahme der CMRglu im Thalamus sowie den präfrontalen und posterioparietalen Kortizes und war mit schwächerer Leistungen in der neuropsychologischen Testung assoziiert. Anhand dieser Studie konnte gezeigt werden, dass kurzzeitige SD zu einer globalen Abnahme der Gehirnaktivität mit Betonung des für Aufmerksamkeit und höhere kognitive Leistungen essentiellen kortikothamalischen Netzwerks führt. Dieser Befund ergänzt sich mit Studien, die eine Deaktivierung dieser kortikalen Regionen während des NREM und REM Schlafs zeigen konnten (Maquet, 2000), was auf die Notwendigkeit einer neuronalen Regeneration dieser Areale hindeutet.

Theoretische Grundlagen

24

Die Hypothese, dass gestörter Schlaf zu einer eingeschränkten Funktion des PFC führt, wurde zuvor insbesondere durch die Forschungsgruppe um Harrison und Horne untersucht und belegt (Harrison and Horne, 1998; Harrison, Horne et al., 2000).

2.4.5 OSAS und Exekutivfunktionen Zahlreiche Arbeiten weisen darauf hin, dass Patienten mit OSAS Defizite der Exekutivfunktionen aufweisen (Nowak, Kornhuber et al., 2006). Die beeinträchtigten Funktionsbereiche sind jedoch komplex und derzeit liegt kein einheitliches Modell zu gestörtem Schlaf und eingeschrängten kognitiven Leistungen vor. Beebe und Gozal (2002) schlagen in ihrem Review ein Modell zum Verständnis der psychologischen Defizite bei OSAS Patienten vor (Abb. 9). Es basiert auf Modellen von Barkley (1997) und Fuster (1999) und umfasst die Leistungen „Behavioral inhibition“ (Handlungshemmung), „Set shifting“ (kognitive Flexibilität), „Self-regulation of affect and arousal“ (Modulation von Aufmerksamkeit und Erregung), „Working memory“ (Arbeitsgedächtnis),

„Analysis/Synthesis“

(Bewertung

und

Darstellung)

und

„Contextual memory“ (Kontextabhängige Erinnerung). Das Modell legt nahe, dass durch Schlaffragmentation und Blutgasveränderungen restaurative Prozesse im Schlaf gestört werden und hieraus chemische und strukturelle Schäden im ZNS resultieren. Diese führen dem Modell folgend zu einer Dysfunktion besonders in präfrontalen Gehirnregionen und äußern sich in Fehlleisungen der Exekutivfunktionen.

Theoretische Grundlagen

25

Abbildung 9. Das von Beebe und Gozal (2002) vorgeschlagene „Präfrontale Modell“.

Decary und Kollegen (2000) erarbeiteten in ihrem Review eine neuropsychologische Testbatterie für kognitive Defizite bei OSAS Patienten und schlugen vor, diese für eine bessere Vergleichbarkeit der Ergebnisse in weiteren Studien zu nutzen. Die unter den Exekutivfunktionen subsumierten Fähigkeiten umfassen hier, basierend auf Lezak (1982) das Problemlösen, die Planung von zielgerichtetem Handeln, kognitive Flexibilität, visuo-motorisches und begriffliches Verfolgen. Decary und Kollegen (2000) fassen

als

Hauptgruppen

kognitiver

Leistungseinbußen

bei

OSAS

diese

Exekutivfunktionen sowie generell beeinträchtigte intellektuelle Funktion, Defizite der Aufmerksamkeit, Gedächtnis- und Lernleistung und verminderte motorische Leistungen zusammen. Im Hinblick auf Defizite der Aufmerksamkeit sollen folgende Studien erwähnt werden, in denen bei OSAS Patienten bereits kognitive Defizite in der „tonischen zentralnervösen Aktivierung“ (sustained attention) (Verstraeten, Cluydts et al., 2004; Munoz, Mayoralas et al., 2000; Bedard et al., 1992; Bedard, Montplaisir et al.,

Theoretische Grundlagen

26

1991) als auch der „geteilten Aufmerksamkeit“ (divided attention) (Bedard, Montplaisir et al., 1991; Sachez, Buela-Casal et al., 2004; Mazza, Pepin et al., 2005) postuliert wurden. Saunamaki und Jehkonen (2007) stellen in einem aktuellen Review der Literatur zu Exekutivfunktionen und OSAS Arbeitsgedächtnis, phonologische Fluidität, kognitive Flexibilität und Planung als die in diesem Konstrukt am stärksten beeinträchtigten Komponenten dar. Engleman und Kollegen (2000) führten eine Meta-Analyse der bis dato existierenden Fall-Kontroll-Studien zum Thema OSAS und Kognition durch und errechneten für die Ergebnisse zusammenfassend Effektstärken (ES) der einzelnen kognitiven Leistungen. Hohe Werte zeigten sich für aufmerksamkeitsbezogene (ES=1.0) und exekutive Leistungen (ES=0.9). Mittlere Effektstärken fanden sich für gedächtnisbezogene Leistungen (ES=0.6). Die Arbeitsgruppe um Montplaisir und Bedard hat sich mit der Untersuchung der Frage beschäftigt, welche Interaktionen zwischen nächtlichen Hypoxämien, Schlafunterbrechungen, exzessiver Tagesschläfrigkeit und kognitiven Leistungseinbußen beim OSAS bestehen (Montplaisir, Bedard et al., 1992; Bedard, Montplaisir et al., 1991). In Bezug auf die kognitiven Defizite scheint die nächtliche Hypoxämie Einluß auf exekutive und psychomotorische Leistungen zu haben, während schlechtere Leistungen der Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses mit einer Beeinträchtigung der Vigilanz verbunden sind (siehe Abschnitt 2.4.2). Zu vergleichbaren Ergebnissen kommt eine aktuellere Studie von Jones und Harrison (2001). Die Autoren postulieren, dass der Schweregrad der Schlafstörung beim OSAS mit der Beeinträchtigung der Exekutivfunktionen korreliert, wobei die hypoxämischen Ereignisse während des Nachtschlafs stärkeren Einfluss haben als die Tagesschläfrigkeit. 2.4.6 Insomnie und Kognition Patienten mit primärer Insomnie berichten regelmäßig über beeinträchtigte Konzentration, schlechtes Gedächtnis und verminderte Fähigkeiten alltäglichen Pflichten nachzukommen (Roth und Roehrs, 2003; Grunstein, 2002). Trotz der Häufigkeit dieser Beschwerden sind die kognitiven Leistungen bei Patienten mit Insomnie zum aktuellen Zeitpunkt nicht ausreichend systematisch untersucht und bekannt. Aktuell liegen etwa ein Dutzend Studien zu neuropsychologischen Untersuchungen bei primärer Insomnie vor, die auf zwei Hauptleistungen fokussieren: Aufmerksamkeit und Gedächtnis. Exekutive Leistungen bei

Theoretische Grundlagen

27

chronischer Insomnie werden in zwei Studien untersucht (Hamaiov et al., 2008; Vignola et al., 2000). Im Hinblick auf die Untersuchung exekutiver Funktionen bei Insomnie existieren aktuell nur zwei Studien. Haimov und Kollegen (2008) testeten älteren Patienten mit chronischer Insomnie mittels computerisierten „MindFit“ Test in ihrer häuslichen Umgebung. Signifikante Unterschiede zwischen Patienten und gesunden älteren Probanden fanden sich in exekutiven Funktionen sowie der Gedächtnisspanne, der zielgerichteten Aufmerksamkeitszuwendung, der Zeitschätzung und der Integration zweier Dimensionen (visuell und semantisch). Im Gegensatz hierzu konnten Vignola und Kollegen (2000) bei einem Vergleich von gesunden Kontrollen mit Insomnie, Patienten unter chronischer Hypnotikatherapie und unmedizierten Insomnie Patienten bei beiden Insomnie Gruppen keine Leistungseinschränkungen in exekutiven Funktionen finden. Auch hier setzten sich die Stichproben aus älteren Patienten mit Insomnie und älteren Kontrollen zusammen, so dass aktuell keine Studie zur Untersuchung exekutiver Funktionen im Altersbereich von 40 bis 60 Jahren existiert. Aktuell gibt es nur eine Studie, die OSAS und primäre Insomnie auf eine Komponente der Exekutivfunktionen vergleichend testet (Sagaspe, Philip et al., 2007) und eine defizitäre Handlungshemmung bei Patienten mit OSAS im Vergleich zu gesunden Probanden zeigt. Die geminderte

Handlungshemmung

korrlierte

dabei

mit

einer

niedrigen

nächtlichen

Sauerstoffsättigung. Da für die Handlungshemmung die Intaktheit des inferioren Präfrontalkortex als Voraussetzung gilt, vermuten die Autoren einen Einfluß der nächtlichen Sauerstoffentsättigung auf die Intaktheit des PFC bei OSAS Patienten. Die kognitive Domäne, in der die Literatur bei Patienten mit primärer Insomnie am beständigsten Defizite benennt, ist die der Aufmerksamkeit. Patienten mit primärer Insomnie

zeigen

schlechtere

Leistung

als

gesunde

Probanden

in

mehreren

Messinstrumenten der Aufmerksamkeit. Dies sind der „choice reaction time test“ (Hauri, 1997) ,“simple reaction time test” (Edinger, Means et al., 2008) und “visual tracking test” (Edinger, Glenn et al., 2003; Schneider, Fulda et al., 2004). In der Testbatterie für “geteilte Aufmerksamkeit” zeigte sich bei Hauri (1997) in der Insomniegruppe kein signifikanter Unterschied zu gesunden Kontrollen. Varkevisser und Kerkhof (2005), die den zirkardianen Einfluß untersuchten, stellten in einem 24-Stunden Protokoll bei den Patienten mit Insomnie eine reduzierte Vigilanz im

Theoretische Grundlagen

28

Vergleich zu den gesunden Kontrollen fest, wobei das zirkadiane Muster der Leistung bei beiden Gruppen ähnlich war mit einem Leistungstief in der späten Nacht/frühem Morgen und besten Werten am frühen Abend. Im Gegensatz zur Literatur über Aufmerksamkeit werden in Untersuchungen zu Gedächtnis überwiegend normale Leistungen bei Patienten mit primärer Insomnie im Vergleich zu gesunden Probanden berichtet (für unmittelbaren Gedächtnisabruf siehe Vignola, Lamoureux et al., 2000 sowie Szelenberger und Niemcewicz, 2000; für verzögerten Gedächtnisabruf siehe Vignola, Lamoureux et al., 2000). Im „Digit Span Test“, einem Test des Arbeitsgedächtnisses konnten die Patienten mit Insomnie weniger Nummern wiedergeben (Hauri, 1997). Varkevisser und Kerkhof (2005) beobachteten bei Patienten mit primärer Insomnie in der oben bereits erwähnten Studie bei der „two-back memory task“, einem Testinstrument des Arbeitsgedächtnisses, eine verlängerte Latenz sowie abnehmende Exaktheit der abgerufenen Gedächtnisantworten. Szelenberger und Niemcewicz (2000) berichteten, dass Patienten mit primärer Insomnie zwar keine Defizite im unmittelbaren Abruf verbaler Information im Selektiven Erinnerungs-Tests (SRT) zeigten, zum Lernen der Begriffe im Vergleich zu gesunden Kontrollen jedoch mehr Wiederholungen benötigten, was sich mit den Ergebnissen von Mendelson, Garnett et al. (1984) zum Zugriff auf das semantische Gedächtnis deckt, einem Subsystem des deklarativen Gedächtnisses (Squire, 2004). Szelenberger und Niemcewicz (2000) fanden zudem eine positive Korrelation zwischen der subjektiven Einschätzung des Insomie-Schweregrades in der „Athens-InsomniaScale“ und den Ergebnissen des Selektiven Erinnerungs-Tests (SRT). Zwischen den Ergebnissen des SRT und polysomnographischen Kennwerten konnte jedoch keine Korrelation hergestellt werden. Ungeachtet der relativ einheitlichen Befunde subjektiv berichteter Probleme der Patienten mit primärer Insomnie bleiben die Hinweise für eine deutliche neuropsychologische Beeinträchtigung bei Patienten mit primärer Insomnie uneinheitlich (Orff, Drummond et al., 2007).

Theoretische Grundlagen

29

2.4.7 Zusammenfassung vorangegangener Studien Zahlreiche vorangegangene Arbeiten zeigen, dass gesunder Schlaf für kognitive Leistungen wichtig ist. Die Datenlage zu Auswirkungen klinisch gestörten Schlafs bei Patienten mit primärer Insomnie ist hingegen uneinheitlich. Aufgrund des beträchtlichen Leidensdrucks der Betroffenen, der hohen sozioökonomischen Kosten sowie der aktuell unbefriedigenden Therapieoptionen besteht hier weiterhin ein deutlicher Forschungsbedarf. Zum OSAS liegen konsistentere Studien vor, die kognitive Beeinträchtigungen vor allem in Leistungen der Exekutivfunktionen darstellen. Vergleichende Studien zu Insomnie und OSAS erfassen aktuell nur eine von mehreren relevanten Komponenten der Exekutivfunktion, so dass es hier ein Forschungsdefizit gibt. Die vorliegende Arbeit fokussiert daher auf drei weitere Komponenten

der

Exekutivfunktion

(Arbeitsgedächtnis,

kognitive

Flexibilität,

Aufmerksamkeit) und vergleicht erstmalig systematisch diese Leistungen bei Patienten mit primärer Insomnie und OSAS.

2.5

Fragestellung

Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Auswirkungen von primärer Insomnie und obstruktivem Schlafapnoesyndrom auf exekutive Funktionen mit den Komponenten Arbeitsgedächtnis („working memory“), kognitive Flexibilität („set shifting“) und Aufmerksamkeit („self-regulation of affect and arousal”) zu untersuchen. 2.5.1 Hypothesen Wir hypothetisieren, dass bei Patienten mit primärer Insomnie und Patienten mit obstruktivem Schlaf-Apnoe-Syndrom im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe abends und morgens kognitive Leistungseinbußen in den untersuchten Domänen bestehen. Spezifische Hypothesen: I. Primäre Gruppenhypothesen 1. Schlaf: Die einzelnen Schlafstörungsgruppen zeigen spezifische Unterschiede in der Schlafkontinuität und -architektur im Vergleich zur Kontrollgruppe. 1.1. Die Insomnie-Gruppe zeigt eine signifikant geringere Schlafeffizienz, eine längere Einschlaflatenz, eine kürzere Sleep Period Time sowie eine kürzere NREM- und REMGesamtdauer als die Kontrollgruppe.

Theoretische Grundlagen

30

1.2. Die OSAS-Gruppe weist mehr Atempausen, eine verminderte Sleep Periode Time und eine erhöhte Anzahl an Arousals auf als die Kontrollgruppe. 2. Neuropsychologie: Die einzelnen Schlafstörungsgruppen zeigen schlechtere Leistungen in den erhobenen neuropsychologischen Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe. 2.1. Die Insomnie-Gruppe zeigt in der Morgen- und Abenduntersuchung eine signifikante Einschränkung gegenüber gesunden Probanden in Arbeitsgedächtnis, kognitiver Flexibilität und kognitiver Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie in Alertness und geteilter Aufmerksamkeit. 2.2. Die OSAS-Gruppe zeigt in der Morgen- und Abenduntersuchung eine signifikante Einschränkung gegenüber gesunden Probanden in Arbeitsgedächtnis, kognitiver Flexibilität und kognitiver Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie in Alertness und geteilter Aufmerksamkeit. 2.3. Die OSAS-Gruppe zeigt in der Morgen- und Abenduntersuchung eine signifikante Einschränkung gegenüber der Insomnie-Gruppe in Arbeitsgedächtnis, kognitiver Flexibilität und kognitiver Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie in Alertness und geteilter Aufmerksamkeit. II. Explorative Korrelationshypothesen 3. Es besteht ein Zusammenhang zwischen Schlafparametern und neuropsychologischen Parametern. 3.1. Es besteht eine positive Korrelation der Schlafeffizienz (SE), Gesamtschlafzeit (TST), NREM- und REM- Dauer mit den Leistungen in Arbeitsgedächtnis, kognitiver Flexibilität und kognitiver Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie in Alertness und geteilter Aufmerksamkeit. 3.2. Es besteht eine negative Korrelation der Arousals, arteriellen Sauerstoffentsättigung, Apnoe-/Hypopneindex mit den Leistungen in Arbeitsgedächtnis, kognitiver Flexibilität und kognitiver Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie in Alertness und geteilter Aufmerksamkeit.

Material und Methoden

31

3 Material und Methoden Die vorliegende Arbeit ist Teil einer Studie zum Einfluss primärer Insomnie und OSAS auf schlafbezogene Gedächtniskonsoliderung (für erste Publikationen siehe Nissen et al., 2006 und Klöpfer et al., in revision). Die vorliegende Arbeit fokussiert auf neuropsychologische Auffälligkeiten bei den Untersuchungsgruppen. Die Studie wurde von März 2005 bis Dezember 2006 in den Schlaflaboren der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie sowie der Abteilung für Pneumologie des Universitätsklinikums Freiburg durchgeführt. Es fanden jeweils zwei Untersuchungsblöcke im Abstand von 3 Monaten statt (vor und nach Behandlung). In der vorliegenden Arbeit werden neuropsychologische Parameter ausgewertet, die im ersten Untersuchungsblock erhoben wurden, so dass die Ergebnisse Aufschluss über die kognitive Leistung bei primärer Insomnie und OSAS vor einer therapeutischen Intervention geben. Vor Beginn der Studie wurde der Studienplan der Ethikkommission der Universität Freiburg vorgelegt und genehmigt.

3.1 Studienpopulation 3.1.1 Probandenkollektiv Die Studienpopulation teilt sich in 3 Untersuchungsgruppen: Gruppe 1: Gesunde Probanden als Kontrollgruppe, Gruppe 2: Patienten mit primärer Insomnie, Gruppe 3: Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom. An der Studie nahmen insgesamt 96 Personen, 45 Frauen und 51 Männer, teil. In die Auswertung der vorliegenden Arbeit wurden 18 Patienten mit Insomnie, 15 Patienten mit obstruktivem Schlaf-Apnoe-Syndrom und 37 gesunde Probanden eingeschlossen. Die Gruppen wurden anhand der Variablen Alter, Geschlecht und Bildung parallelisiert, so dass aufgrund der charakterisitschen Geschlechtsverteilung der Schlafstörungen 18 Patienten mit Insomniemit 36 gesunden Probanden und 15 Patienten mit OSAS mit 20 gesunden Probanden verglichen wurden. Die Teilnehmer wurden vor Studienbeginn ausführlich über die Studie aufgeklärt und willigten schriftlich in die Teilnahme ein. Die gesunden Teilnehmer erhielten für ihre Teilnahme

eine

Aufwandsentschädigung

in

Höhe

von

50,-

Euro

pro

Untersuchungstermin. Den Patienten mit Insomnie wurde kostenfrei eine kognitive Verhaltenstherapie zur Behandlung der Schlafstörung in der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie angeboten. Die Kosten für die interventionelle CPAP Therapie der OSAS Patienten wurden wie üblich von den Krankenkassen übernommen.

Material und Methoden

32

3.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien Neben der Eingrenzung auf einen bestimmten Altersbereich und der Zuordnung zu einer Untersuchungsgruppe wurden verschiedene Ein- und Ausschlusskriterien für die Aufnahme in die Studie bestimmt. Ziel dabei war es, den Einfluss möglicher konfundierender Faktoren möglichst gering zu halten und dennoch die Repräsentativität der Stichprobe zu bewahren. Es wurden alle Faktoren minimiert, die sich verändernd auf Schlaf oder Gedächtnis auswirken können (z.B. Medikamente, Alkohol, Schichtarbeit). Durch die Eingrenzung anderer Faktoren (z.B. Bildungsniveau: mindestens Hauptschulabschluss) sollte eine gewisse Homogenisierung der Stichprobe und damit schließlich die Vergleichbarkeit der Leistungswerte gewährleistet werden. In Tab. 4 sind alle Ein- und Ausschlusskriterien dargestellt. Tabelle 4. Ein- und Ausschlusskriterien der Studie. Einschlusskriterien 1. Erwachsene beiderlei Geschlechts im Alter zwischen 40 und 60 Jahren 2. Zuordnung zu einer der Untersuchungsgruppen - Primäre Insomnie (gemäß DSM-IV 307.42 bzw. ICD-10 F51.0) - OSAS (gemäß DSM-IV 780.59 bzw. ICD-10 G47.3) - Gesunde Probanden (keine Diagnose gemäß DSM-IV / ICD-10 während der letzten 12 Monate) 3. Studienspezifische Kritrien - Primäre Insomnie: Schlafeffizienz in der 1. Schlaflabor-Nacht < 80% - Gesunde Probanden: Schlafeffizienz in der 1. Schlaflabor-Nacht ≥ 85% - OSAS: Polysomnograhisches Monitoring > 5 obstruktive Apnoen pro Stunde Schlaf von >10 sec Dauer Ausschlusskriterien • • •

• • • • • • •

Aktuelle schwerere somatische Erkrankung (z.B. Tumorerkrankungen, nicht jedoch gut eingestellte Hypertonie oder ähnliches) Psychiatrische Erstachsenerkrankung nach DSM-IV bzw. ICD-10 während der letzten 12 Monate Regelmäßige Medikamenteneinnahme innerhalb der letzten 2 Wochen gemäß Hauptgruppeneinteilung der Roten Liste: Antiepileptika, Hypnotika/ Sedativa, Psychopharmaka. Darüber hinaus Medikamente mit deutlicher Wirkung auf folgende Rezeptortypen: Serotonin, Dopamin, Histamin, Beta-Rezeptoren, Acetylcholin Schichtarbeit Rauchen mit Konsum > 10 Zigaretten/ Tag Drogen- oder Alkoholmissbrauch bzw. -abhängigkeit gemäß DSM-IV bzw. ICD-10 Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage Intelligenzquotient < 90 Ungenügende Deutschkenntnisse Bildung < Hauptschulabschluss

Material und Methoden

33

3.2 Studiendesign Zur

Untersuchung

der

studienspezifischen

Hypothesen

wird

ein

zweifaktorielles

Forschungsdesign mit den Faktoren Zeit und Gruppe gewählt. Der Faktor Zeit bezieht sich darauf, dass die Studienteilnehmer jeweils abends und morgens, also vor und nach den Untersuchungsnächten, die neuropsychologische Testbattterie absolvieren. Durch den Faktor Gruppe werden die drei Untersuchungsgruppen (Gesund, Insomnie, OSAS) definiert. Tabelle 5. Zweifaktorieller Versuchsplan der Untersuchung mit den Faktoren Zeit und Gruppe. Alle zwei Faktoren sind jeweils zweifach gestuft Faktor: Zeit

Tag 1 und 2

Abends 19.30 Uhr; Morgens 7.00 Uhr

Faktor: Gruppe Kontrollgruppe: Gesund

Experimentalgruppe: Insomnie/OSAS

Ges t1 Ges t2

Ins t1 / OSAS t1 Ins t2 / OSAS t2

3.2.1 Ablauf der Gesamtstudie und Randomisierung Patienten der genannten Diagnosegruppen wurden im Rahmen der ärztlich indizierten, ohnehin stattfindenden Schlaflaboruntersuchungen in der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie beziehungsweise Pneumologie der Universitätsklinik Freiburg bezüglich einer möglichen Studienteilnahme gefragt und vorinformiert. Gesunde Probanden wurden über Aushänge oder mündliche Ansprache rekrutiert und zum Screening einbestellt. Nach schriftlicher Einwilligung erfolgte ein Screening zur Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien. Patienten mit primärer Insomnie und obstruktivem Schlafapnoesyndrom durchliefen das Screening am gleichen Tag der nächtlichen Schlaflaboruntersuchung, die gesunden Probanden wurden etwa zwei Wochen vor dem geplanten Untersuchungstermin einbestellt, so dass bei erfolgreichem Studieneinschluss rechtzeitig ein Termin vereinbart werden konnte. Beim Screening erfolgte durch einen Fragebogen die Erhebung demographischer, gesundheitlicher, psychologischer, medizinischer und schlafspezifischer Parameter sowie subjektiver Einschätzungen zur eigenen Leistungsfähigkeit. Außerdem füllten die Probanden die Schlaffragebögen Epworth Schläfrigkeitsskala (ESS), Fragebogen zur Erfassung allgemeiner und spezifischer Persönlichkeitsmerkmale Schlafgestörter II (FEPS-II) und den Pittsburgher Schlafqualitätsindex (PSQI) aus. Die Insomnie Patienten erhielten im Schlaflabor routinemäßig als zusätzlichen Fragebogen den Becks-Depressions-Inventar (BDI).

Material und Methoden

34

Zur Erfassung psychiatrischer Erstachsenerkrankungen wurde das

DIA-X-Interview

durchgeführt. Der Mehrfachwahl-Wortschatz-Intelligenztest (MWT-B-Test) und die Standard Progressive Matrices

(SPM) dienten als standardisierte

Intelligenztests (für Einzelheiten der

Messinstrumente siehe Abschnitt 3.3.3). Die gesunden Probanden wurden angewiesen auf Alkohol, Nikotin, Tagschlaf und exzessive Belastung zu verzichten, sowie einen regelmäßigen Schlaf-Wach-Rhythmus einzuhalten. Sie wurden gebeten, 14 Tage vor der Untersuchung im Schlaflabor mit der Dokumentation ihrer Schlafgewohnheiten in einem Schlaftagebuch zu beginnen. Da die Insomnie und OSAS Patienten noch am Tag ihrer stationären Aufnahme im Schlaflabor in die Studie eingeschlossen werden, füllten sie im Gegensatz zu den gesunden Probanden direkt vor dem ersten Untersuchungstermin kein Schlaftagebuch aus. Die Patienten mit Insomnie hatten dies jedoch schon zu ihrer ambulanten Vorstellung im Schlaflabor getan. Bei erfolgreichem Studieneinschluss wurde mit den gesunden Probanden ein Termin für die Schlaflaboruntersuchung vereinbart, die Patienten der anderen beiden Gruppen waren bereits stationär zur nächtlichen PSG aufgenommen. Eine orientierende internistische und

neurologische Aufnahmeuntersuchung inklusive

Dokumentation von Puls, Blutdruck, Körpergröße und -gewicht fand am Tag der nächtlichen Polysomnographie durch den diensthabenden Stationsarzt des jeweiligen Schlaflabors beziehungsweise die medizinischen Doktoranden der Studie statt. Der Ablauf der Einzelnächte wird im folgenden Kapitel aufgezeichnet. 3.2.2 Ablauf der Einzelnächte Wie unter 3.2.1. beschrieben fand bei den Insomnie- und OSAS-Patienten die Vorphase inklusive Screening am Tag der nächtlichen Polysomnographie statt, wobei den Patienten eine angemessene Ruhepause zum Entspannen zwischen dem Screening und der abendlichen Studienuntersuchung zugestanden wurde. Die gesunden Probanden wurden auf 16:00 Uhr in das Schlaflabor der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie einbestellt, wo sie sich in ihren Zimmern einrichten und mit der Umgebung vertraut machen konnten. Die Probanden wurden gebeten um 19:00 Uhr bereits umgezogen für die Nacht auf den Zimmern zu sein. Es erfolgte die neuropsychologischen Testserie, dann die Verkabelung für die Polysomnographie und anschließend das Abschalten des Lichts.

Material und Methoden

35

Es wurde folgende zeitliche Testabfolge eingehalten: 19:00 Uhr: Fragebögen: Bf-S, Edingburgh Händigkeitsinventar, BDI, ESS, FEPS-II, PSQI 19.30 Uhr: Gedächtnistest Lernphase Subjektive Gedächtniseinschätzung vorher (Visuelle Analogskala) Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung: Alertness und geteilte Aufmerksamkeit Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest (VVM) Mirror Tracing: Set 1, eckig Wechsler Gedächtnistest: Visuelle Merkspanne (Blockspanne) Vorwärts Trail Making Test : Teil A und B Subjektive Gedächtniseinschätzung nachher (VAS) 22:30 Uhr: Licht aus Zeit; ab diesem Zeitpunkt Polysomnographie nach Standardableitung mit Atmungs- und Beinbewegungsdiagnostik 6.30 Uhr: Licht an Zeit; Aufstehen, Fragebögen: SF-A, Bf-S´ 7.00 Uhr: Gedächtnistest Abfrage: Subj. Gedächtniseinschätzung vorher TAP: Alertness und geteilte Aufmerksamkeit Mirror Tracing: Set 1, eckig VVM: Visuell und Verbal HAWIE-R: Zahlennachsprechen Vorwärts Trail Making Test A und B Subj. Gedächtniseinschätzung nachher 8.15 Uhr: Blutentnahme nüchtern: Routinelabor, Leptin Abgabe Urinprobe: Urinstatus, Drogenscreening

3.3 Datenerhebung 3.3.1 Eingangsuntersuchung Bei der Eingangsuntersuchung („Screening“) wurden die Ein- und Ausschlusskriterien überprüft und die Probanden internistisch, neurologisch und psychiatrisch untersucht. Weiterhin wurden die unter 3.2.1 erwähnten Instrumente zur Diagnostik möglicher psychiatrischer Erkrankungen, Selbstbeurteilungsinstrumente des Schlafs und standardisierte Intelligenztests eingesetzt (für Einzelheiten zu den Messinstrumenten: siehe Abschnitt 3.3.3).

Material und Methoden

36

3.3.2 Schlafdiagnostik Die Insomniepatienten und die gesunden Probanden schliefen in der Zeit zwischen 22:30 Uhr bis 6:00 Uhr in den Räumen des Schlaflabors der psychiatrischen Universitätsklinik Freiburg. Die Patienten mit OSAS schliefen zwischen 22:30 Uhr und 6:30 Uhr im Schlaflabor der Abteilung für

Pneumologie.

Beide

Schlaflabore

besitzen

eine

Videokamera

mit

Infrarottechnik. Über eine Gegensprechanlage kann der Patient oder Proband bei Bedarf Kontakt mit der Nachtwache aufnehmen. 3.3.2.1 Polysomnographie Die Schlafableitungen erfolgten gemäß der Standardkriterien der Schlaflabore in Psychiatrie und Pneumologie mit Ableitung von Elektoencephalogramm (EEG), Elektrookulogramm (EOG), Elektromyogramm (EMG), Elektrokardiogramm (EKG). Alle diese Methoden arbeiten mit standardisiert angebrachten Elektroden. Die gewonnen Daten werden durch ein Computerprogramm gespeichert. Das EEG wird hier an nur an zwei bestimmten Punkten des Schädels abgeleitet, die im internationalen 10/20-System nach Jasper als C3 und C4 bezeichnet werden. Das EOG dient zur Aufzeichnung der Augenbewegungen. Dafür werden Elektroden über, unter und neben dem Auge sowie neben dem anderen angebracht. Mit dem EMG kann der Muskeltonus erfasst werden, was über eine unterhalb des Kinns (submental) angebrachte Elektrode geschieht. Das EKG wird mittels zweier Elektroden (subklaviculär rechts und linksseitig in Höhe der unteren Rippe) abgeleitet. Zu dieser Standardableitung wurde zur Atmungs- und Beindiagnostik hinzugefügt: - Pulsoxymeter am Ringfinger zur Messung der Sauerstoffsättigung des Kapillarblutes - kombinierter Mund- und Nasenfühler zur Messung des oralen und nasalen Luftstroms - Mikrophophon seitlich des Kehlkopfes zur Aufzeichnung von Schnarchgeräuschen - thorakale und abdominale Atemgurte zur Registrierung von Atmungsbewegungen - Elektromyogramm (EMG) am M. tibialis anterior zur Aufzeichnung von Bein- und Körperbewegungen Anhand des nasalen Luftstroms und der pulsoxymetrisch gemessenen Sauerstoffsättigung im Blut wurden die respiratorischen Ereignisse in obstruktive oder zentrale Apnoen eingeteilt. Zur Berechnung des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) wurden die Anzahl der obstruktiven Apnoen und Hypopnoen pro Stunde ermittelt. Zusätzlich wurde die Gesamtzahl der Apnoen

Material und Methoden

37

mit und ohne Arousal gemessen. Die Angaben beziehen sich auf die effektive Schlafzeit, d.h. die Schlafperiode (SPT). Die Analyse der polysomnographischen Daten erfolgt durch erfahrene Mitarbeiter der Schlaflabore, wobei die im Schlaflabor der Pneumologie erhobenen PSG-Daten zur besseren Vergleichbarkeit zusätzlich von den Mitarbeitern der Psychiatrie ausgewertet wurden. Ausgeschlossen hiervon sind die in Tabelle 9 aufgeführten Daten der Atmungsindizes und arteriellen Sauerstoffsättigung. In die statistische Auswertung gehen die folgenden, in Tabelle 6 beschriebenen polysomnographischen Parameter ein. Tabelle 6. Beschreibung der im Rahmen dieser Studie relevanten polysomnografischen Parameter, die in die statistische Auswertung mit eingehen werden.

Variablen der Schlafkontinuität Einschlaflatenz Schlafperiode Gesamtschlafzeit

Erläuterung Zeit zwischen „Licht aus“ und dem erstmaligen Auftreten von S2, S3, S4 oder REM-Schlaf in Minuten Sleep Period Time (SPT) in Minuten = Bettzeit - Einschlafzeit - frühmorgendliches Erwachen Total Sleep Time (TST) in Minuten = SPT - alle Wachperioden

Schlafeffizienz

Anteil der geschlafenen Zeit an der Bettzeit in Prozent

Variablen der Schlafarchitektur

Erläuterung

Wachphasen Stadium 1 Stadium 2 Tiefschlaf (SWS) REM-Schlaf

Anteil nächtlicher Wachperioden an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen Schlafzyklen in Minuten/Prozent Anteil von S1 an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen Schlafzyklen in Minuten/Prozent Anteil von S2 an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen Schlafzyklen in Minuten/Prozent Anteil von SWS an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen Schlafzyklen in Minuten/Prozent Anteil von REM an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen Schlafzyklen in Minuten/Prozent

REM-SchlafVariablen REM-Latenz Anzahl schneller Augenbewegungen REM-Dichte

Zeit zwischen dem Einschlafen und dem erstmaligen Auftreten von REM-Schlaf in Minuten Anzahl aller schnellen Augenbewegungen, insgesamt und innerhalb der einzelnen Schlafzyklen REM-Dichte in Prozent, insgesamt und innerhalb der einzelnen Schlafzyklen

Atemparameter Apnoe-HypopnoeIndex Anzahl Apnoen

Gesamtzahl der Apnoen plus Hypopnoen während SPT in min x 60

Anzahl Apnoen mit Arousal

Gesamtzahl der Apnoen während SPT mit EEG-Arousal

Gesamtzahl der Apnoen während SPT

Material und Methoden

38

3.3.3 Neuropsychologische Testbatterie 3.3.3.1 Arbeitsgedächtnis Die Erfassung des Arbeitsgedächtnisses

erfolgte

anhand

des

Untertests

Zahlennachsprechen vorwärts aus dem Hamburg-Wechsler-Intelligenztest (HAWIE-R) (Tewes, 1994) und des Tests visuelle Merkspanne (Blockspanne) aus der Wechsler Memory Scale – Revidierte Fassung (WMS-R) (Wechsler, 2000). In der vorliegenden Studie werden die beiden Testverfahren jeweils abends und morgens im Wechsel angewendet. Zur Untersuchung des Arbeitsgedächtnisses werden bei beiden Tests Spannmaße eingesetzt, bei denen der Proband Einzelinformationen (Zahlen, Abfolge eines Musters) in der richtigen Reihenfolge

nachsprechen

oder

figural

wiedergeben

muss.

Die

Anzahl

der

Einzelinformationen, welche wiedergegeben werden können, werden als Indikator für die Kapazität des Arbeitsgedächtnisses gewertet. Hamburg-Wechsler- Intelligenztest (HAWIE-R) (Tewes, 1994) Der verwendete Untertest Zahlennachsprechen vorwärts erfasst das Arbeitsgedächtnis, die Konzentrationsfähigkeit sowie die sprachliche Intelligenz. Der Test ist aus 7 Ziffernreihen aufgebaut, die jeweils aus zwei Ziffernfolgen gleicher Länge bestehen. Wir verwendeten in der Studie sechs Ziffernreihen. Der Untertest Zahlennachsprechen vorwärts beginnt mit drei Ziffern. In jeder Ziffernreihe nimmt die Anzahl um eins zu. Der Testleiter liest die Zahlen aus dem Protokollbogen mit einem zeitlichen Abstand von einer Sekunde zwischen den Zahlen vor und senkt am Ende der Zahlenreihe die Stimme. Der Proband soll diese Zahlenfolge in unmittelbarem Anschluss wiederholen. Bei korrekt wiederholter Reihenfolge eines Durchgangs wird 1 Punkt vergeben. Bei Fehlern gibt es 0 Punkte. Es müssen stets beide Ziffernreihen durchgeführt werden. Hat die Testperson bei beiden Durchgängen einer Aufgabe versagt, wird an dieser Stelle abgebrochen. Die maximale Punktzahl beträgt jeweils 12. Wechsler Memory Scale – Revidierte Fassung (WMS-R) (Wechsler, 2000) Wir verwendeten den Untertest Visuelle Merkspanne (Blockspanne). Analog zum Zahlennachsprechen existieren bei der Blockspanne vorwärts sechs Aufgaben, die jeweils aus zwei Zahlensequenzen bestehen. Der Testleiter tippt mit einer Geschwindigkeit von 1 Sekunde pro Würfel in einer auf dem Protokollbogen vorgegebenen Reihenfolge Würfel an. Die Würfel sind mit Zahlen bedruckt, die nur für den Testleiter zu sehen sind. Der Proband soll in unmittelbarem Anschluß diese Reihenfolge wiederholen. Bei korrekt wiederholter Reihenfolge eines Durchgangs wird 1 Punkt vergeben. Bei Fehlern gibt es 0 Punkte. Es

Material und Methoden

39

müssen stets beide Durchgänge (Zahlensequenzen) durchgeführt werden. Hat die Testperson bei beiden Durchgängen einer Aufgabe versagt, wird an dieser Stelle abgebrochen. Die maximale Punktzahl ist 12. 3.3.3.2 Kognitive Flexibilität Trail Making Test (TMT) (Reitan, 1958) Der Trail Making Test ist eine Entwicklung von Reitan zur Erfassung des allgemeinen Hirnfunktionsstatus und besteht aus zwei Teilen- Teil A und Teil B. In Teil A muss der Proband 25 nummerierte Kreise auf einem Blatt Papier schnellstmöglich verbinden (1-2-3-) in Teil B müssen abwechselnde die Zahlen 1-13 in aufsteigender Reihenfolge und die Buchstaben A-L alphabetisch aufsteigend unter Zeitdruck verbunden werden (1-A-2-B-). Teil A erfasst die allgemeine kognitive Informations-Verarbeitungsgeschwindigkeit, Teil B bestimmt die kognitive Umstellungsfähigkeit und Flexibilität („set shifting“; siehe Abschnitt 2.4.6).

Außerdem

wird

mit

diesem

Testinstrument

die

psychomotorische

Verarbeitungsgeschwindigkeit erhoben. Gemessen wird jeweils die benötigte Zeit in Sekunden. Kürzere Zeiten für die Durchführung des Tests kennzeichnen höhere kognitive Leistungen. Anhand empirisch bestimmter „Cut-Off-Werte“ von 39-40 Sekunden (TMT-A) und von 8586 Sekunden (TMT-B) ist die Differenzierung zwischen einer normalen und beeinträchtigten Leistung möglich. In einer neueren fMRI-Studie von Zakzanis und Kollegen (2005), die das neuronale Korrelat des TMT untersuchten, zeigte sich beim Vergleich von Teil A zu Teil B bei letzterem eine ausgeprägte linksseitige dorsolateral und mediale Aktivität im Frontallappen. Dies stimmt überein mit derzeitigen Befunden, die dem TMT B eine Sensitivität für frontale Regionen der linken Hemisphäre zusprechen. 3.3.3.3 Aufmerksamkeit Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung, (TAP) (Zimmermann, 2000) Es wurde die TAP Version 1.7 verwendet. Aus der Testbatterie wurden die Untertests Alertness und Geteilte Aufmerksamkeit durchgeführt. Der TAP-Untertest Alertness untersucht die Aufmerksamkeitsaktivierung (Alertness) mithilfe einfacher visueller und auditiver Reaktionsaufgaben. Der Proband muss auf den Stimulus eines Kreuzes auf dem Bildschirm mit dem Drücken einer Taste reagieren. Diese Reaktionsaufgaben können mit (B) oder ohne (A) Vorgabe eines Warnreizes vor dem

Material und Methoden

40

Reaktionsstimulus dargeboten werden. Die Darbietung erfolgt nach einem ABBA-Design. Bei den Reizdarbietungen mit Warnreiz ist das Intervall zwischen Warnton und kritischem Reiz zufällig. In allen Durchgängen mit Warnton soll der Proband schneller sein als in den Durchgängen ohne Warnton. Durch den Vergleich der Reaktionszeiten beider Bedingungen, d.h. Durchgänge mit und ohne Warnton, lässt sich ein Kennwert der phasische Alertness bestimmen, welcher ein Maß für die Anhebung des Aufmerksamkeitsniveaus darstellt. Reaktionszeiten ohne Warnreiz repräsentieren die tonische Aufmerksamkeitsaktivierung (siehe Abschnitt 2.4.). Der TAP-Untertest Geteilte Aufmerksamkeit verlangt vom Probanden eine „dual-task“ Aufgabe. Er muss den Bildschirm nach bestimmten Mustern absuchen (visuell) und gleichzeitig Unregelmäßigkeiten in einer Abfolge hoher und tiefer Töne entdecken (auditorisch). Sobald vier Kreuze auf dem Bildschirm ein kleines Quadrat bilden oder zweimal hintereinander der gleiche Ton zu hören ist, muss der Proband so schnell wie möglich auf die Taste drücken. Gemessen wird die Reaktionszeit und die Anzahl richtiger Reaktionen und Fehler. Auf die Beschreibung der Messinstrumente zur Gedächtniskonsolidierung („Mirror Tracing Task“ und „Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest“) wird an dieser Stelle verzichtet, da diese Testinstrumente für die unter 2.5.1. aufgstellten Hypothesen nicht relevant sind. Sie finden sich jedoch in ersten Publikationen sowie anderen Doktorarbeiten der Arbeitsgruppe „Schlaf und Gedächtnis“. 3.3.4 Intelligenz Mehrfach-Wortschatz-Intelligenztest (MWT-B-Test) (Lehrl, 1989) Der MWT-B-Test erfasst die kristalline Intelligenz, so dass eingelernte Fähigkeiten und erworbenes Wissen abgefragt werden. Der Proband bekommt eine Wortzeile mit jeweils fünf Wörtern vorgelegt und muss unter diesen ist ein einziges umgangs-, bildungs- oder wissenschaftssprachlich bekanntes Wort als „richtig“ erkennen. 37 Wortzeilen, die in ihrem Schwierigkeitsgrad steigen, bilden den Gesamttest. Es steht beliebig viel Zeit zur Verfügung. Standard Progressive Matrices (SPM) (Raven, 1999) Kurzform mit 32 rasch homogenen Items. Der Raven Tests ermöglicht eine sprachfreie Erfassung des allgemeinen, anlagebedingten Intelligenzpotenzials (Faktor „g“ und „flüssige“ Intelligenz) und des logischen Schlussfolgerns. Die Aufgaben bestehen aus geometrischen Figuren oder Mustern, die aus jeweils sechs bzw. acht dargebotenen Antwortalternativen

Material und Methoden

41

ergänzt werden sollen und zunehmend schwieriger werden. Maximal sind 32 Punkte zu erreichen. 3.3.5 Psychische Befindlichkeit Die Beurteilung der psychischen Befindlichkeit durch die Studienteilnehmer erfolgt mittels des DIA-X-Interviews (als Fremdbeurteilungsmaß) sowie der Fragebögen Beck-DepressionsInventar (BDI) und Befindlichkeitsskala (Bf-S) (als Selbstbeurteilungsmaße). Diagnostisches Expertensystem (DIA-X) (Wittchen, 1997) Das

DIA-X-Interview

wurde

eingesetzt

zur

Testung

Erstachsenerkrankung nach DSM-IV. Bei der verwendeten

auf

eine

psychiatrische

PC-Version können die

erhobenen Daten direkt diagnostisch ausgewertet werden. Neben den Langzeitdiagnosen werden direkt nach Durchführung des Interviews verschiedene Querschnittsdiagnosen ausgegeben, sowie Informationen zum ersten und letzten Auftreten der Symptomatik mit Informationen zu ihrem Schweregrad ausgedruckt. DIA-X erfordert mit Ausnahme der Befundinterpretation keine umfassende klinische Erfahrung und wurde von uns zur Ausschlussdiagnostik eingesetzt. Beck-Depressionsinventar (BDI) (Hautzinger, 1995) Das Beck-Depressions-Inventar ist ein Selbstbeurteilungsinstrument zur Messung der Schwere depressiver Störungen. Er besteht aus 21 Items, die für eine Depression typische Symptome erfassen und die vom Probanden für die vergangene Woche beurteilt werden müssen. Die Items haben jeweils vierstufige Antwortmöglichkeiten. Diese sind mit Punktwerten von 0 bis 3 belegt, wobei ein höherer Punktwert eine stärkere Ausprägung des depressiven Symptoms widerspiegelt. Die Punktwerte werden zu einem Summenwert zusammengefasst, welcher unter 11 als unauffällig gilt. Befindlichkeitsskala (Bf-S) (von Zerssen, 1976) Die Befindlichkeitsskala erfasst das aktuelle subjektive Befinden. Dazu sind die Probanden angehalten aus Paaren gegensätzlicher Eigenschaftswörter und der Alternative „weder...noch“ ihr aktuelles Befinden zu beschreiben. Die wiederholte Anwendung der Skala ermöglicht eine Objektivierung von Befindlichkeitsveränderungen.

Material und Methoden

42

3.3.6 Schlafqualität Pittsburgher Schlafqualitätsindex (PSQI) (Buysse, Reynolds et al., 1989) Mit dem Pittsburger Schlafqualitätsindex kann die subjektive Schlafqualität der letzten zwei Wochen beurteilt werden. Zur Auswertung werden die Antworten der Selbstbeurteilungsitems zu den folgenden sieben Komponenten zusammengefasst: (1) Häufigkeit schlafstörender Ereignisse

(2) Einschätzung der Schlafqualität

(3) gewöhnliche Schlafzeiten

(4) Tagesmüdigkeit

(5) Einschlaflatenz, (6) Schlafdauer

(7) Einnahme von Schlafmedikamenten

Die Einzelitems bieten vierstufige Antwortmöglichkeiten. Diese sind mit Punktwerten von 0 bis 3 belegt, bei denen die Höhe den Grad der Beeinträchtigung wiederspiegelt. Aus den 7 Einzelbereichen ergibt sich ein möglicher Gesamtsummenwert von 21, wobei Werte über 5 als auffällig gewertet werden und Werte >10 auf eine klinisch relevante Schlafstörung hindeuten. Fragebogen zur Erfassung allgemeiner und spezifischer Persönlichkeitsmerkmale Schlafgestörter (FEPS-II) (Hoffmann, 1996) Der FEPS-II erfasst spezielle Persönlichkeitsmerkmale Schlafgestörter, anhand derer eine Differenzierung zwischen Schlafgestörten und Nicht-Schlafgestörten möglich ist. Der FEPS-II besteht aus 23 Items, die zu den Skalen «Fokussing» und «Grübeln» zusammengefasst werden. Die Beantwortung der Items erfolgt auf einer fünfstufigen Antwortskala (stimmt nicht, stimmt wenig, stimmt mittelmäßig, stimmt ziemlich, stimmt sehr). Es liegen Normen für Schlafgesunde und Schlafgestörte, nach Männern und Frauen getrennt, vor. Epworth- Schläfrigkeitsskala (ESS) (Johns, 1991) Die Epworth Schläfrigkeitsskala ist ein Kurzfragebogen, der als Screeninginstrument zur globalen Erfassung der Tagesschläfrigkeit bzw. als Hinweis für das Vorliegen einer Hypersomnie dient. Die ESS erfragt retrospektiv die Wahrscheinlichkeit für das Einnicken bzw. Einschlafen in acht typischen Alltagssituationen. Die subjektive Einschätzung erfolgt durch den Probanden auf einer vierstufigen Skala (0= würde auf keinen Fall einnicken; 3= hohe Wahrscheinlichkeit einzunicken). Aus den acht Items wird ein Summenwert gebildet (024 Punkte). Nach Johns sind Werte >10 klinisch auffällig. Schlaffragebogen-A (SF-A) (Görtelmeyer, 1986) Der Schlaffragebogen SF-A besteht aus 22 Fragen zu Einschlafzeit, Anzahl und Dauer von Schlafunterbrechungen,

neuropsychologischen

Phänomenen

in

der

Schlafphase,

Material und Methoden

43

Schlafqualität und Befindlichkeit vor dem Schlafengehen und nach dem Aufstehen. Die Beurteilung bezieht sich auf den Vorabend, die letzte Nacht und den Zeitpunkt der Beantwortung. In verschiedenen Faktorenanalysen über unabhängige Stichproben konnten die fünf Hauptfaktoren des SF-A bestätigt werden: Schlafqualität, Gefühl des Erholtseins nach dem Schlaf, Psychische Ausgeglichenheit am Abend, Psychische Erschöpftheit am Abend und Psychosomatische Symptome in der Schlafphase. Die Faktorenwerte der Itemskalen liegen zwischen 1 („überhaupt nicht“)

und 5 („sehr“), so dass höhere Punktwerte eine

stärkere Ausprägung der Variablen bedeuten. Schlaftagebuch Das Schlaftagebuch wurde von den gesunden Studienteilnehmern jeweils für 14 Tage vor dem Untersuchungstermin ausgefüllt. Die Insomnie-Patienten bearbeiteten es vor ihrem Ambulanztermin

im

Schlaflabor.

Für

die

OSAS

Patienten

liegt

aufgrund

des

Studieneinschluss direkt am ersten stationären Tag im Schlaflabor kein Schlaftagebuch vor. Das Ausfüllen des Schlaftagebuchs über einen längeren Zeitraum hinweg gibt Auskunft über subjektiv geschätzte Ein- und Durchschlafzeiten, nächtliche Wachperioden, das Erholtsein am Morgen und die Befindlichkeit am Tage (Riemann, Voderholzer et al., 2003c). In vielen Fällen erlaubt es eine Relativierung generalisiert negativ vorgebrachter Beschwerden über den Schlaf wie etwa „ich habe seit Wochen kein Auge mehr zugetan“ (Riemann, 2003c; Riemann, Voderholzer et al., 2003b). Auch spezielle Beschwerdemuster, d.h. Zusammenhänge zwischen Tagesereignissen und gestörtem Schlaf, lassen sich mit Hilfe des Schlaftagebuchs aufdecken (Riemann 2003). Schließlich kann festgestellt werden, inwieweit die Patienten einen adäquaten Umgang mit dem Schlaf pflegen, ob der Schlaf an den zirkadianen Rhythmus angepasst ist oder ob ein ausgeprägter Konsum schlafstörender Substanzen (z.B. Alkohol, Pharmaka) vorliegt (Riemann, Voderholzer et al. 2003b; Penzel, 2005).

Material und Methoden

44

3.4 Statistische Auswertung der Daten Als deskriptive Maße der Statistik wurden für die Beschreibung der Variablen die Kennwerte Mittelwert, Median und Standardabweichung herangezogen. Bei allen erhobenen Variablen war von Normalverteilung und Varianzhomogenität auszugehen. Zur Evaluierung möglicher Unterschiede in den demografischen Variablen sowie den subjektiven Einschätzungen der Leistungsfähigkeit und des Schlafs wurden jeweils t-Tests für unabhängige Stichproben berechnet. Die Beschreibung der klinischen Merkmale der Patientengruppe erfolgte über die Berechnung von Mittelwerten und Häufigkeiten. Zur Feststellung möglicher Gruppenunterschiede in den neuropsychologischen Parametern zu den Untersuchungszeiptunkten abends und morgens und in den Schlafparametern wurden jeweils einfaktorielle MANOVAs mit dem Faktor Gruppe (Gesund, Insomnie), (Gesund, OSAS) (Insomnie, OSAS) durchgeführt. Zur Prüfung des Zusammenhangs zwischen subjektiven und objektiven Schlafparametern der Untersuchungsgruppen, in der OSAS Gruppe insbesondere den atmungsbezogenen Parametern, und den morgendlichen Leistungen in der neuropsychologischen Testbatterie wurden multiple Korrelationen (Pearson) berechnet. Die Berechnung der Korrelationen erfolgte jeweils getrennt für die drei Untersuchungsgruppen, um echte Korrelationen nicht mit Zwischengruppeneffekte zu vermischen. Das

Signifikanzniveau

wurde

bei

allen

Tests

auf

p