„Die Rechtsverfassung der Bewertung von Leistungen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): - Kriterien, Methoden, Verfahren“ – 26./27.4.2007, Berlin

Bewertungskriterien und –methoden nach dem SGB V - Kommentare aus der Sicht der Medizin Wolf-Dieter Ludwig Robert-Rössle-Klinik, Charité, Campus Buch, Berlin Medizinische Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

Bewertungskriterien (Nutzen) 1955 Zur Verordnung von Ulcomel*: „Da verschiedene Mitglieder der Arzneimittelkommission selbst gute Erfahrungen mit dem Präparat Ulcomel in der Behandlung von Ulkusleiden gemacht haben und über weitere günstige Erfahrungen berichten konnten, wird die Verordnungsregel 18 der Bestimmungen über die wirtschaftliche Verordnungsweise in der Krankenversicherung als erfüllt betrachtet“. * Die AkdÄ von den Anfängen bis zur Gegenwart, 2003

Is society losing control of the medical research agenda? „Academic Inc.“

Patsopoulos NA et al.: BMJ 2006, 332, 1061

FDA drug approvals 2006: Finding the niche

Owens J: Nature Rev Drug Discovery 2007; 6:2007

2006 FDA drug approvals by therapeutic area

Owens J: Nature Rev Drug Discovery 2007; 6:2007

Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Hintergrund ƒ 2005: Anstieg der Arzneimittelausgaben auf 25,4 Mrd. € um 16,8%* ¾ 80% des Gesamtanstiegs der GKV-Ausgaben ƒ Mehrverordnung von Arzneimitteln: 1,9 Mrd. €* ƒ D 2005: 21 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen* USA 2006: 22 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen ƒ Innovation (11 Wirkstoffe) = Nutzen/Fortschritt? ƒ Marktzulassung ⇒ Abwägung zwischen Effectiveness (Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen) und Risiken, Sicherheit möglich? * Arzneiverordnungs-Report 2006 (U. Schwabe & D. Paffrath, Hrsg.)

Neue Wirkstoffe/Indikationen (2006) Prescrire International Bewertung

Wirkstoffe

Indikationen

herausragende Innovation

1

0

echter Fortschritt

1

0

verbesserte Therapie

1

7

möglicherweise hilfreich

9

12

nichts Neues

27

26

nicht akzeptabel

11

5

z. Zt. nicht beurteilbar

2

6

Summe

52

56

Kriterien für Zulassung?

Krankenhaus: „Einfallstor für neue Wirkstoffe“* ƒ Überprüfung an versorgungspolitischen Parametern wie medizinischer Nutzen, medizinischer Notwendigkeit, Wirtschaftlichkeit unzureichend ƒ Verordnungsempfehlungen der Krankenhäuser? („Me-too“ Präparate, patentfreie Originale häufiger, Generika deutlich seltener verordnet; s.KV Nordrhein) ¾ Pharmawerbung auf fruchtbaren Boden gefallen ƒ Entlassungsbriefe (§ 115c), Alternativvorschläge nie ƒ NUB-Anträge (interessengeleitet) * R. Francke: MedR 2006, Heft 12

„Die Rechtsverfassung der Bewertung von Leistungen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) und das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): - Kriterien, Methoden, Verfahren“ – 26./27.4.2007, Berlin

Bewertungskriterien und –methoden nach dem SGB V - Kommentare aus der Sicht der Medizin • Wirksamkeit, Risiko, Nutzen von Arzneimitteln • Analyse der Wissenssituation, Nutzenbewertung, vgl. Nutzenbewertung • Zulassung, Leistungskatalog GKV, Maßnahmen der Pharmakovigilanz

Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Grundlagen (1) ƒ Evidenzbasierte Medizin (EbM) - Problemstellung - Datensammlung - kritische Bewertung - Entscheidungsfindung und klinische Anwendung - Evaluation des Vorgehens (Qualitätsverbesserung) ƒ relevante randomisierte kontrollierte Studien (RCT)/ systematische Übersichtsartikel (SÜ)/Metaanalysen ƒ NICE , IQWiG

Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Grundlagen (2) ¾ Evidenzbasierte Nutzenbewertung ƒ Nutzen einer Methode, soweit möglich, durch Unterlagen der Evidenzstufe 1 mit patientenbezogenen Endpunkten (z.B. Mortalität, Morbidität, Lebensqualität) belegen. ƒ Bei Fehlen der Evidenzstufe 1 (z.B. seltene Erkrankungen, fehlende Therapiealternativen) NutzenRisiko-Abwägung einer Methode mit Studien niedrigerer Evidenzstufen vornehmen. ƒ Mit niedrigerer Evidenzstufe nachgewiesenen medizinischen Nutzen zum Schutz des Patienten ausführlich begründen.

Nutzenbewertung von Arzneimitteln: Grundlagen (3) ƒ Leitlinien (Fachgesellschaften) ƒ Therapiempfehlungen (z.B. AkdÄ) ƒ medizinische Fachliteratur (Originalpublikationen) ƒ unabhängige Arzneimittelbulletins (ISDB) ƒ SÜ nach stringenten Kriterien (z.B. Cochrane Collaboration) ƒ Health Technology Reports (HTA)

Graphic Appraisal Tool for Epidemiology

(GATE) „Now and then, clinicians will have to accept that uncertainty is an inherent facet of the uniqueness of human nature. Evidence helps to quantify that uncertainty, but cannot remove it“. Evidence-based practice and the individual Summerskill W: Lancet 2005; 365:13

Externe Validität randomisierter kontrollierter Studien:

„Auf wen sind die Ergebnisse dieser Studie anwendbar?“ Rothwell PM: Lancet 2005; 365:82

Principal Limitations of the Present Drug-Regulation Process*

* Ray WA & Stein CM: NEJM 2006; 354:194-201

Zulassung von Arzneimitteln Balance zwischen Pat.nutzen, regulatorischen Anforderungen, ökonomischem Interesse

Wirksamkeit?, Sicherheit? AVR 2006: 21 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen – Wissensituation? Okie S: Safety in numbers – Monitoring risk in approved drugs NEJM 2005; 352:1173

N < 500

Alternative Models for Studying Drug Safety*

* Strom BL: JAMA 2006; 295: 2072-74

Alternative Models for Studying Drug Safety Implications „A key benefit of this approach for the public would be that drug use immediately after marketing would be reduced to those who truly need the drug, in whom the risk-benefit balance in the face of uncertainty is more favorable“. * Strom BL: JAMA 2006; 295:2072-4

Instrumente der ärztlichen Selbstverwaltung zur medizinischen Kosten-Nutzen-Bewertung ƒ ausreichende, zweckmäßige und wirtschaftliche Versorgung ⇒ Arzneimittel-Richtlinien, Therapiehinweise ƒ aktuelle Arzneimittelrichtlinien (Abschnitt D 12.) ist für die Verordnung von Arzneimitteln der therapeutische Nutzen gewichtiger als die Kosten. In den geplanten AMR (noch nicht vom BMG verabschiedet) steht die wirtschaftliche Verordnungsweise über dem therapeutischen Nutzen (§ 9) ƒ Preisvergleichsliste ƒ Therapieempfehlungen (z.B. AkdÄ), Beratungs- und Qualitätsicherungsprogramme der GKV und der KV

Festbetragsgutachten Entscheidungsgrundlagen für Festbeträge ƒ therapeutische Verbesserung = Zusatznutzen mit einem therapeutisch relevanten Ausmaß nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse

ƒ geringere Nebenwirkung = Wegfall oder erhebliche Verringerung des Häufigkeitsgrades einer therapierelevanten Nebenwirkung; therapierelevant = schwerwiegend oder wenn ein Wirkstoff aufgrund der Verringerung regelmäßig über den Einzelfall hinaus zweckmäßige Therapie ist und deshalb aus Gründen der therapeutischen Notwendigkeit den anderen Wirkstoffen vorzuziehen ist.

„Top Twenty“ Arzneimittel 2005 (1-9/2005) Instrumente ausreichend? Rang Präparat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Durogesic® Pantozol® Nexium® Mups Plavix® Zyprexa® Risperdal® Rebif® Viani® Iscover® Enbrel® Betaferon® Symbicort® Glivec® NeoRecormon® Aranesp® Fosamax® Avonex® Erypo® Lantus® Beloc®

Wirkstoff

2004

2005

Mio. €

Mio. €

Änderung in %

Fentanyl 306,2 Mio. € 178,9 Pantoprazol 160,4 Esomeprazol 144,8 Clopidogrel 123,3 Olanzapin 120,2 Risperidon 106,8 Interferon beta 1a 113,8 Salmeterol + Fluticason 107,8 Clopidogrel 106,3 Etanercept 80,3 Interferon beta 1b 105,0 Formoterol + Budesonid 85,2 Imatinib 86,1 Epoetin 101,2 Darbepoetin alfa 79,8 Alendronsäure 370 Mio. € 83,3 Interferon beta 1a 74,0 Epoetin 62,0 Insulin glargin 79,2 Metoprolol 85,3

232,7 206,4 189,5 151,3 141,0 136,5 130,8 129,7 126,9 121,5 117,6 116,3 114,0 113,9 110,6 99,1 96,9 96,1 95,6 94,6

+ 30,1% + 28,7% + 37,1% + 22,7% + 17,3% + 27,8% + 14,9% + 20,3% + 19,4% + 51,3% + 12,0% + 36,5% + 32,4% + 12,5% + 38,6% + 19,0% + 31,0% + 1,0% + 20,6% + 10,9%

2.083,7 15.559,8

2.621,0 17.761,4

+ 25,8% + 14,1%

Summe Rang 1–20 Gesamtmarkt Bruttoumsatz nach GAmSI-Daten vom 01.12.2005

Szenario: Behandlung der Tumoranämie mit EPO

Medicalisation, limits to medicine, or never enough money to go around?* * N. Freemantle & S. Hill: BMJ 2002; 321:864

Beilage für „Der Onkologe“

•„Korrektur der Anämie verbessert die Resultate Karzinomtherapie“. •„Gewinn von Lebenszeit und Lebensqualität“.

3. Auflage 2006 Mamazone BREAST HEALTH PA.T.H. 24 ExpertInnen im Wissenschaftlichen Beirat

„Chemo-Anämie – vorbeugen und behandeln mit einem Blutbildungshormon“* „Da

Erythropoetin-Medikamente teuer sind, werden sie leider noch nicht

regelmäßig als Begleitbehandlung zur Chemotherapie eingesetzt……“ „Unser Rat: Bestehen Sie darauf, dass Ihnen als erkrankte Frau der Hb-Wert einer gesunden Frau zugestanden wird – im Interesse der Lebensqualität und ihres Therapieerfolges“. Phase 7: Strahlentherapie und Sozialmedizin „Wenn Ihr Hb-Wert niedriger als 11 g/dl ist, ermutigen Sie Ihren Arzt, umgehend mit einer Erythropoetin-Behandlung zu beginnen. Denn manche Ärzte neigen dazu, diese Medikamente zu spät einzusetzen“. einzusetzen *Über-Lebensbuch Brustkrebs, 2006

Was sagen unabhängige Analysen*? „..the combined HR for the outcome of survival derived from these RCTs (trials populations similar to those indicated in the SPC) was 0.94 (CI, 0.68-1.30)“ „incremental cost-effectiveness ratio (ICER) in the range of £65,000 – over £100,000 per additional QALY „Some positive results (health-related QoL) in favor of treatments were found, but in general the quality of the analyses was poor“.

*NICE – Final Appraisal Determination, March 2006

Erythropoietin may impair, not improve, cancer survival „A substantial body of preclinical studies demonstrates that EPO receptors are present on a variety of malignant cell lines as well as primary tumor cells. Primary tumor cells have been shown to respond to EPO administration by proliferating and forming vasculature. This information, coupled with the knowledge that EPO elicits anti-apoptotic effects in stem cells … mandates the investigation of the potential role of EPO in tumor progression“. FDA Briefing Document. May 4, 2004. Oncologic Drugs Advisory Committee

FDA Sounds Alert on Anemia Drugs* „Off-label use of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs), a class of genetically engineered drugs for treatment of anemia, increases mortality and morbidity risk, warns the US Food and Drug Administration (FDA).“ „… to cease all direct-to-consumer advertising and to halt providing incentives to prescribe ESAs until the FDA determines what, if any, additional measures need to be taken to protect patients using these medications“. * Mitka M: JAMA 2007; 297:1868

rhEPO (ESF): ökonomische Aspekte • kostenintensive Medikamente

• Verordnungsvolumen in letzten 10 Jahren mehr als zehnfach gestiegen • AVR 2005: Antianämika Umsatz von 427,6 Mio. €, davon ca. 90% für rhEPO • Rote Liste 2006: 6 Erypo® FS 6 NeoRecormon® FS 4 Erypo® FS 4 Aranesp® FS

10000 10000 40000 150 µg

€ € € €

957,34 (= 2 Wo.) 957,34 (= 2 Wo.) 2527,19 (= 4 Wo.) 1928,91 (= 4 Wo.)

Resümee Perspektiven Antonello da Messina (ca. 1430-1479) Saint Jerome in His Study

Bewertungskriterien und –methoden nach dem SGB V

Kommentare aus der Sicht der Medizin: Fazit ƒ Regulierungsstrukturen (SGB V) unverzichtbar; vorgesehene Instrumente zur versorgungsrechtlichen Bewertung von Arzneimitteln konsequent nutzen ƒ Wissenssituation (klinische Studien etc.) kritisch bewerten, externe Validität stärker beachten ƒ Risiken, Sicherheit von Arzneimitteln besser analysieren (Stärkung der Pharmakovigilanz) ƒ Bewertung des Kosten-Nutzen-Verhältnis von Arzneimitteln notwendig, aber Datenbasis häufig unzureichend ƒ rationale Pharmakotherapie ⇒ wirtschaftliche Verordnung ƒ „Einfallstor Krankenhaus“, Zugangskontrolle, Preisgestaltung