Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 3, str. 347–352 PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report

JOANNA OWOC-LEMPACH1, KRZYSZTOF KAŁWAK1, LESZEK SZENBORN2, EWA GORCZYŃSKA1, PRZEMYSŁAW MYJAK3, ALICJA CHYBICKA1

Leiszmanioza trzewna u dziecka na terenie Polski – opis przypadku Visceral leishmaniasis in a child from Poland – case report

1

Z Katedry i Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej A.M. we Wrocławiu Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Alicja Chybicka 2 Z Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego A.M. we Wrocławiu Kierownik Kliniki: dr n.med. Leszek Szenborn 3 Z Katedry Medycyny Tropikalnej i Parazytologii AM w Gdańsku Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Przemysław Myjak

STRESZCZENIE Leiszmanioza trzewna (visceral leishmaniasis, VL) jest ogólnoustrojową chorobą pasoŜytniczą, wywoływaną przez pierwotniaki z gatunku Leishmania, przenoszoną przez latające ćmianki z rodzaju Phlebotomus spp. Charakterystyczne objawy dziecięcej postaci leiszmaniozy to przerywana gorączka, powiększenie śledziony, wątroby, węzłów chłonnych, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia i hipergammaglobulinemia. Objawy wstępne są podobne do innych chorób dziecięcych, co często jest przyczyną pomyłek diagnostycznych, szczególnie na terenach nieendemicznych. Przedstawiamy przypadek 5-letniej dziewczynki, zamieszkałej na terenie Polski, u której rozwinęła się trzewna postać leiszmaniozy po wakacyjnym pobycie w Turcji. U dziewczynki stawiano kolejno rozpoznania białaczki, mononukleozy na tle infekcji cytomegalowirusowej (cytomegalovirus, CMV) oraz tocznia układowego (systemic lupus erythematosus, SLE). Pomimo zastosowania właściwego dla SLE leczenia stan dziewczynki uległ gwałtownemu pogorszeniu. Dopiero stwierdzenie w rozmazach szpiku kostnego hemofagocytozy naprowadziło na poszukiwanie choroby z kręgu pasoŜytniczych chorób tropikalnych. Po uzupełnieniu wywiadu i ustaleniu, Ŝe dziecko spędzało ostatnie wakacje w Turcji, wysunięto podejrzenie leiszmaniozy, które zostało potwierdzone w Instytucie Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni. Zastosowanie liposomalnej postaci amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg masy ciała przez 3 dni dało spektakularną poprawę stanu ogólnego dziecka i pełne długotrwałe wyleczenie. SŁOWA KLUCZOWE: Leiszmanioza trzewna – Zespół hemofagocytowy – Dzieci SUMMARY Visceral leishmaniasis is a parasitic disease, caused by protozoa of the genus Leishmania, transmitted by sandflies of the Phlebotomus species. Children usually present with intermittent fever, hepatosplenomegaly, lymph node enlargement, thrombocytopaenia, anaemia, leukopaenia and hypergammaglobulinemia. The initial symptoms are similar to other more common childhood diseases leading to diagnostic confusion, specially in non-endemic areas. We present case report

348 J. OWOC-LEMPACH i wsp. on a 5-year-old Polish girl, who developed visceral leishmaniasis after holiday in Turkey. Leukemia, CMV mononucleosis and systemic lupus erythematosus were diagnosed first. Despite an SLE-directed therapy, the girl’s general condition worsened dramatically. BM haemophagocytosis was found and led to suspicion of a parasitic tropical disease. History of holiday in Turkey drove our attention to visceral leishmaniasis. The diagnosis was confirmed in the Institute of Sea and Tropical Medicine. The child’s general condition dramatically improved after the administration of liposomal amphotericin B in dose 3 mg/kg for 3 days. Now the girl is fully cured, 4 years out of treatment. KEY WORDS: Visceral leishmaniasis – Hemophagocytic syndrome – Children

Leiszmanioza trzewna (VL, visceral leishmaniasis) jest ogólnoustrojową chorobą pasoŜytniczą, wywoływaną przez pierwotniaki z gatunku Leishmania. Przewodnim objawem choroby jest gorączka z dwoma szczytami temperatury w ciągu doby, a dodatkowo najczęściej w dziecięcej postaci leiszmaniozy stwierdzane są powiększenie śledziony, wątroby, węzłów chłonnych, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia i hipergammaglobulinemia (1). Objawy wstępne są podobne do występujących w innych chorobach dziecięcych, co często jest przyczyną pomyłek diagnostycznych. W ostatniej fazie choroby mogą pojawić się obrzęki lub wodobrzusze, a wtórne nadkaŜenia, krwawienia i cięŜka niedokrwistość są najczęstszą przyczyną zgonów. Większość infekcji tym pasoŜytem jest jednak bezobjawowa (2). Często w przebiegu VL obserwuje się zespół hemofagocytowy (HPS, hemophagocytic syndrome), charakteryzujący się niekontrolowaną, nienowotworową proliferacją limfocytów T i makrofagów, prowadzącą do nadprodukcji cytokin, która wywołuje towarzyszące chorobie objawy kliniczne. HPS nie jest specyficzne tylko dla leiszmaniozy; występować moŜe w przebiegu innych chorób infekcyjnych, nowotworowych, jak i zaburzeń genetycznych (3). Leiszmanioza występuje endemicznie na terenie krajów tropikalnych i subtropikalnych, spotykana jest ponadto w południowej Ameryce, południowej Europie, centralnej Afryce, w środkowej i południowej Azji, z wyjątkiem Australii i Antarktydy (1). MoŜe jednak występować na terenach nieendemicznych (jako zakaŜenie ,,zawleczone”) i powinna być brana pod uwagę jako przyczyna stwierdzanej hemofagocytozy. Przedstawiamy przypadek 5-letniej dziewczynki, zamieszkałej na terenie Polski, u której rozwinęła się trzewna postać leiszmaniozy po wakacyjnym pobycie w Turcji i trudności diagnostyczne związane z rozpoznaniem VL.

OPIS PRZYPADKU 5-letnia dziewczynka, rozwijająca się dotąd prawidłowo i szczepiona zgodnie z kalendarzem szczepień, została skierowana do Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej z przychodni rejonowej we Wrocławiu w styczniu 2003 roku z podejrzeniem białaczki.

Leiszmanioza trzewna u dziecka

349

U dziecka od dwóch tygodni utrzymywały się objawy ostrego nieŜytu nosa, od tygodnia stany podgorączkowe, a 5 dni przed przyjęciem do Kliniki nastąpił wzrost temperatury do 38,8oC. Od tego czasu obserwowano nawroty gorączki do 39oC, głównie w nocy z towarzyszącymi bólami brzucha oraz potami nocnymi. Dziewczynka przyjmowała kotrimoksazol i leki przeciwgorączkowe zalecone przez pediatrę, bez efektu. Podczas kolejnego badania w poradni rejonowej stwierdzono powiększenie śledziony i wątroby, w morfologii niedokrwistość, co było przyczyną skierowania pacjentki do Kliniki. W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu stwierdzono bladość powłok skórnych, na skórze podudzi pojedyncze drobne wynaczynienia w fazie resorpcji, węzły chłonne podŜuchwowe i szyjne o średnicy 0,6 cm, pachowe do 0,4 cm, pachwinowe pojedyncze i drobne do 0,3 cm. Brzuch wysklepiony w poziomie klatki piersiowej, palpacyjnie tkliwy w okolicy pępka, objawy otrzewnowe ujemne, wątroba ok. 4–5 cm poniŜej łuku Ŝebrowego (płŜ), śledziona do linii pępka, 5–6 cm płŜ. Migdałki podniebienne były powiększone, szczególnie po stronie prawej, przekrwione i rozpulchnione, podobnie jak tylna ściana gardła. W badaniach laboratoryjnych przy przyjęciu stwierdzono: liczba krwinek białych (WBC) 5,39×103/ul, w rozmazie 30% neutrofili, 48% limfocytów, 2% bazofili, 5% eozynofili, 15% monocytów, hemoglobina – 9,16 g/dl, płytki krwi – 166×103/ul, objętość krwinki czerwonej (MCV) – 67,7 fl. W badaniach biochemicznych z odchyleń stwierdzono: stęŜenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) nieznacznie powyŜej normy – 203 IU/l (norma 90–200 IU/ml), niski poziom Ŝelaza (Fe) – 12 ug/dl (norma 50–170 ug/dl), obniŜoną całkowitą zdolność wiązania Ŝelaza (TIBC) – 246 ug/dl (norma 250– 450 ug/dl), podwyŜszony poziom białka ostrej fazy (CRP) – 76,4 mg/l (norma do 10,0 mg/l) oraz immunoglobulin w klasie IgG do 23,2 g/l (norma 7–16 g/l). Po wykonaniu mielogramu wykluczono chorobę rozrostowi układu krwiotwórczego. Rozpoznano niedokrwistość niedobarwliwą z niedoboru Ŝelaza. Na podstawie obrazu klinicznego, wywiadu oraz wyników badań dodatkowych (obecne przeciwciała anty-CMV w klasie IgM i IgG) wysunięto podejrzenie mononukleozy indukowanej przez wirusa cytomegalii i przekazano dziewczynkę do Kliniki Chorób Zakaźnych celem dalszej obserwacji. Po dwóch miesiącach dziewczynka została przyjęta ponownie do Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej celem dalszej diagnostyki hematologicznej. Pacjentka nadal bardzo wysoko gorączkowała, w badaniu stwierdzano utrzymującą się hepatosplenomegalię i narastającą pancytopenię. W wykonanych kilkakrotnie mielogramach i trepanobiopsjach wykluczono chorobę rozrostową układu krwiotwórczego. Z odchyleń od normy utrzymywały się: 1. hipergammaglobulinemia, głównie w zakresie IgG – 23,2 g/l (norma do 16g/l) 2. hiperferrytynemia ze stęŜeniem ferrytyny do 20000 ng/ml. 3. podwyŜszone LDH do 1050 IU/l 4. hepatosplenomegalia 5. gorączka do 40oC pojawiająca się najczęściej w godzinach południowych i ustępująca bez leków przeciwgorączkowych

350 J. OWOC-LEMPACH i wsp.

6. granulocytopenia w granicach 0,7–0,8 ×103/ul 7. niedokrwistość z minimalnym poziomem Hb – 6,7 g% i niską retikulocytozą 8. obecność przeciwciał przeciwjądrowych 9. rumień motylopodobny na skórze twarzy w czasie gorączki Na podstawie wyŜej wymienionych objawów rozpoznano toczeń trzewny rumieniowaty (SLE) i rozpoczęto leczenie sterydami we wzrastających dawkach od 1 do 4 mg/kg. W wyniku zastosowanego leczenia uzyskano niewielką poprawę parametrów morfologii krwi i zmniejszenie się wymiarów wątroby i śledziony. Kilka dni później dziecko zostało przyjęte ponownie w stanie ogólnym cięŜkim. Stwierdzono uogólnione obrzęki, hepatosplenomegalię (ok. 3–4 cm płŜ), ślad krwi w stolcu, a w badaniach znaczną niedokrwistość, małopłytkowość, znacznie podwyŜszoną wartość stęŜenia LDH (powyŜej 3000 IU/l). W kolejnej biopsji szpiku w rozmazach stwierdzono obecność nacieków histiocytarnych i makrofagów (stanowiły one łącznie 10,5% utkania szpiku). Na podstawie stwierdzenia obrazu HPS w szpiku wysunięto podejrzenie leiszmaniozy, co potwierdził wywiad, w którym ustalono, Ŝe dziecko było na wakacjach latem ubiegłego roku w Turcji. W związku z tym wysłano surowicę i rozmazy szpiku (z róŜnych okresów choroby) do Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni. Nie znaleziono wówczas form amastigoty w rozmazach szpiku oraz uzyskano wątpliwy wynik w teście immunofluorescencji pośredniej z uŜyciem antygenu L. donovani (w pierwszym badaniu z lutego 2003 roku miano 1:201:40). Biorąc jednak pod uwagę wywiad i objawy kliniczne zdecydowano o włączeniu leczenia swoistego. Zastosowano przez 3 dni liposomalną postać amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg masy ciała, uzyskując spektakularną poprawę stanu ogólnego dziecka. W leczeniu podtrzymującym przez kolejne 6 tygodni podawano flukonazol w dawce 5 mg/kg masy ciała. Trzy miesiące po leczeniu powtórnie wysłano surowicę do Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni, gdzie uzyskano dodatni wynik w teście immunofluorescencji pośredniej 1:80–1:160 (w wyniku narastania miana przeciwciał), co potwierdziło słuszność postawionej diagnozy. Obecnie 4 lata po leczeniu dziecko pozostaje wolne od jakichkolwiek objawów leiszmaniozy trzewnej. DYSKUSJA Leiszmanioza trzewna (VL) jest ogólnoustrojową chorobą pasoŜytniczą, wywoływaną przez pierwotniaki z gatunku Leishmania (2). W literaturze określana jest równieŜ jako leiszmanioza narządowa Starego Świata, Kala-azar, czarna choroba, a takŜe gorączka Dum-Dum. Po raz pierwszy jej występowanie opisano w Indiach, a przypadki tam występujące znane są jako indyjski typ leiszmaniozy. Postać ta występuje najczęściej u dzieci między 5–15 r.Ŝ., a wywoływana jest zakaŜeniem przez dominujący w Indiach typ L. donovani, podczas gdy na świecie choroba wywoływana jest głównie przez L. Chagasi (1). W basenie Morza Śródziemnego (Hiszpania, Francja, Włochy, Grecja, Chorwacja, Portugalia, Cypr) VL dotyczy głównie dzieci między 1–4 r.Ŝ. i jest wywoływana przewaŜnie przez L.infantum, a rezerwuarem pierwotniaka jest najczę-

Leiszmanioza trzewna u dziecka

351

ściej pies. Typ śródziemnomorski dominuje równieŜ w Turcji. Typ afrykański VL wywoływany jest równieŜ przez L.infantum, ale dotyczy starszych dzieci i młodych dorosłych, a głównym rezerwuarem są gryzonie. Typowa VL rozwija się stopniowo, po róŜnym okresie inkubacji, od 2 tygodni do 8 miesięcy (zazwyczaj 2–6 miesięcy), w zaleŜności od wieku pacjenta, stanu immunologicznego i rodzaju Leishmania sp (1). Rozpoznanie opiera się na identyfikacji pasoŜyta (postać amastigoty lub promastigoty) w monocytach lub makrofagach w powtarzanych rozmazach barwionych metodą Giemsy ze szpiku kostnego, w aspiratach z wątroby, śledziony lub węzłów chłonnych (1, 2). W ostatnim czasie pojawiło się równieŜ wiele innych testów, wykorzystujących jako materiał surowicę (test wiązania dopełniacza, pośredniej immunofluorescencji, bezpośredniej aglutynacji, test immunoenzymatyczny-ELISA lub Dot-ELISA, łańcuchowa reakcji polimerazy – PCR) (2). JeŜeli nie ma moŜliwości przeprowadzenia diagnostyki laboratoryjnej, wstępne leczenie opiera się na objawach klinicznych i epidemiologicznych. W leczeniu jako leki pierwszego rzutu stosuje się antymonian megluminy (Glucantime®, Aventis Pharma, Bridgewater, New Jersey, USA) wraz z stiboglukonatem sodu (z wyjątkiem Indii, gdzie występuje pierwotna oporność na te leki) (3). W drugim rzucie stosuje się amfoterycynę B w dawce 3 mg/kg, w róŜnych schematach np.1–5, 14 i 21 dzień, 1–10 dzień, lub 1–5 i 10 dzień. Przypadek naszej pacjentki wskazuje, Ŝe leiszmanioza moŜe być spotykana w krajach nieendemicznych i powinna być brana pod uwagę w poszukiwaniu przyczyn hemofagocytozy u dzieci. Opisana pacjentka prezentowała wszystkie charakterystyczne objawy dla VL, ale poniewaŜ są one spotykane w wielu chorobach wieku dziecięcego, stawiano rozpoznania innych, częściej występujących chorób (mononukleoza, białaczka). Postawienie właściwej diagnozy utrudniło stwierdzenie krąŜących przeciwciał przeciwjądrowych (prawdopodobnie jako skutek poliklonalnej aktywacji limfocytów B), co zasugerowało istnienie choroby autoimmunologicznej i błędne rozpoznanie SLE. Dopiero stwierdzenie w rozmazach szpiku kostnego hemofagocytozy naprowadziło na poszukiwanie choroby z kręgu pasoŜytniczych chorób tropikalnych. Z powodu długiego czasu od momentu pojawienia się pierwszych objawów do postawienia diagnozy (2 miesiące) i braku właściwego leczenia u pacjentki doszło do zaostrzenia się choroby i pojawienia cięŜkich, schyłkowych objawów (obrzęki, krwawienia w przebiegu małopłytkowości). Po uzupełnienie wywiadu i ustaleniu, Ŝe dziecko spędzało ostatnie wakacje w Turcji wysunięto podejrzenie leiszmaniozy, która została potwierdzona w Instytucie Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni. Ze względu na łatwiejszy dostęp do liposomalnej postaci amfoterycyny B zastosowano ją jako lek pierwszego rzutu. W wyniku tego leczenia uzyskano spektakularną poprawę stanu ogólnego dziecka i jego pełne wyleczenie.

352 J. OWOC-LEMPACH i wsp. PIŚMIENNICTWO 1. Kafetzis DA. An overview of paediatric leishmaniasis. J Postgrad Med. 2003; 49: 31–38. 2. Queiroz MJ, Alves JG, Correia JB. Visceral leishmaniasis: clinical and epidemiological features of children in an endemic areaJ Pediatr (Rio J). 2004; 80: 141–146. 3. Gagnaire MH, Galambrun C, Stéphan JLHemophagocytic syndrome: A misleading complication of visceral leishmaniasis in children--a series of 12 cases.Pediatrics. 2000; 106: E58.

Praca wpłynęła do Redakcji 15.02.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 20.08.2007 r.

Adres Autora: Lek. med. Joanna Owoc-Lempach Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej AM we Wrocławiu, ul. Bujwida 44 Tel. (071) 733 19 18 Fax. (071) 733 19 09