Leitthema Gynäkologische Endokrinologie 2003 · 1:128–134 DOI 10.1007/s10304-003-0029-2 Online publiziert: 15.August 2003 © Springer-Verlag 2003

T. Strowitzki1 · P. H.Vogt1,2 1 Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen,Universitätsklinikum Heidelberg 2 Sektion Molekulare Genetik und Fertilitätsstörungen,Universitätsklinikum Heidelberg

Genetik des Prematureovarian-failure-Syndroms E

ine hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz findet sich bei 5% der Frauen unter 45 Jahren [52]. Tritt die hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz unter 40 Jahren auf, so spricht man definitionsgemäß von einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz oder vom POF-Syndrom („premature ovarian failure“). Das POF-Syndrom findet sich bei ca.1% der Frauen unter 40 Jahren,wie in einer Analyse von 1.858 Frauen aus Rochester von Coulam et al. berichtet [12]. Bei Frauen unter 30 Jahren liegt die Häufigkeit bei ca. 1‰ [12].

> Das POF-Syndrom ist in vielen

Fällen spontan reversibel Die Definition ist uneinheitlich. Klinisch liegt eine hypergonadotrope Amenorrhö vor; i. Allg. werden Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) über 40 IE/l für die Diagnose gefordert. Einzelbestimmungen des FSH sind aber zur Sicherung der Diagnose ungeeignet. Das POF-Syndrom ist oft reversibel; selbst bei FSH-Werten über 40 IE/l finden sich Frauen mit spontaner Erholung der Ovarfunktion. Rebar et al. beschrieben bei 50% der Frauen mit FSH >40 IE/l eine spontane follikuläre Reifung (9/18), 5 Frauen ovulierten und eine Schwangerschaft trat ein [48]. Diese Daten wurden in einer Studie von Nelson et al. [40] bestätigt. Der Begriff „vorzeitige Menopause“ oder „vorzeitige hypergonadotrope ovarielle Dysfunktion“ ist deshalb stigmatisierend und oft nicht angebracht [4]. Es werden aber auch Formen dem POF-Syn-

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drom zugerechnet,bei denen primär Follikel nicht ausreichend angelegt waren oder bei denen es zu einem beschleunigten Abbau der Follikelkohorten kommt. Im engeren Sinne sollte diese primäre Ovarialinsuffizienz vom POF-Syndrom getrennt betrachtet werden.

Ursachen Die Ursachen für ein POF-Syndrom sind vielfältig. Im weitesten Sinne lassen sich alle Formen der primären oder sekundären hypergonadotropen Amenorrhö vor dem Alter von 40 Jahren subsumieren. Neben genetischen Faktoren spielen iatrogene Formen durch Ovarchirurgie, Chemotherapie oder Strahlentherapie eine wichtige Rolle (⊡ Tabelle 1). Weitere mögliche Ursachen liegen in Assoziationen mit einer Vielzahl autoimmuner Erkrankungen, Infektionserkrankungen oder Umweltnoxen. ▃ Im engeren Sinne werden als POF-Syndrom die Formen der vorzeitigen hypergonadotropen Amenorrhö definiert, bei denen iatrogene Maßnahmen, die zu dem Zustandsbild geführt haben, ausgeschlossen worden sind. ▃ In dieser Übersicht soll ausschließlich auf die genetischen Ursachen des POF-Syndroms eingegangen werden.

Genetik des Premature-ovarianfailure-Syndroms Eine familiäre Häufung des POF ist seit langem bekannt. Je nach Publikation

schwanken die Angaben zur familiären Häufung zwischen 4% und 31% [11, 25, 65]. In einer Stammbaumstudie von van Kasteren et al. findet sich eine Häufigkeit familiärer POF-Syndrome von 12,7%; die Stammbaumanalyse legt eine autosomal-dominante geschlechtsgebundene Transmission oder eine X-gebundene Vererbung mit inkompletter Penetranz nahe [25]. Gene, verantwortlich für die Regulierung einer normalen ovariellen Funktion,sind deshalb insbesondere auf dem XChromosom zu erwarten.

X-chromosomale Aberrationen und POF-Syndrom Für eine normale ovarielle Funktion (Follikulogenese) ist das Vorliegen von 2 intakten X-Chromosomen erforderlich.Eine ovarielle Entwicklung in der Embryogenese findet dagegen auch dann statt, wenn nur ein X-Chromosom vorhanden ist [41, 56, 70].

Ovarielle Gonadendysgenesie bei XXX Premature-ovarian-failure-Syndrome finden sich in Verbindung mit einer großen Variation autoimmuner Erkrankungen beim 47,XXX Karyotyp.Holland berichtete von einer 17-jährigen Patientin mit Triple-X-Karyotyp, hypergonadotroper sekundärer Amenorrhö und idiopathischzytopenischer Purpura [19].Generell wird das Auftreten eines vorzeitigen Ovarialversagens bei Triple X mit ca.37% der Fälle angegeben [41].

Tabelle 1

Tabelle 2

Ursachen des Premature-ovarianfailure-Syndroms

„Premature ovarian failure“ und Fragiles-X-Syndrom Autor

Autoimmunerkrankungen Morbus Addison Myasthenia gravis Morbus Crohn Vitiligo Lupus erythematodes Diabetes Typ I Hypothyreose Gonadotropinrezeptorantikörper Antiovarantikörper „Autoimmune polyglandular failure syndrome Typ I“ Iatrogene Ursachen Bestrahlung Operationen Chemotherapie Infektionen Varizellen Mumps Zytomegalie Malaria Shigellose Toxine Nikotinabusus X-chromosomale Störungen Triple X Ulrich-Turner-Syndrom (45;X0) X-Mosaike X-Deletionen Fragiles-X-Syndrom (Fra(X)-Syndrom, FRAXA) X-chromosomale Translokationen Autosomale Störungen Galaktosämie CDG1 BPES APECED FSH-Rezeptor-Mutationen Inhibingenmutationen CDG1 Karbohydratdefizientes Glykoproteinsyndrom Typ 1, BPES BlepharophimosisPtosis-Epicanthus-inversus-Syndrom,APECED autoimmune-Polyendokrinopathie-Candidiasisektodermale-Dystrophie,FSH follikelstimulierendes Hormon

Gonosomale Monosomie 45X0 (Ullrich-Turner-Syndrom) Klassischerweise wird das Vorliegen einer gonosomalen Monosomie X0 als UllrichTurner-Syndrom bezeichnet. Die klinischen Zeichen sind bekannt und umfas-

Marozzi et al. [34] Uzielli et al. [64] Allingham-Hawkins et al. [3] Sherman [59] Mallolas et al. [33]

POF bei Prämutation

Prämutation bei POF

(%)

(%)

– – 16 21 12,2

6 6,5 – – 4,65

POF„premature ovarian failure“

sen Kleinwuchs, Stigmata wie Pterygium colli, hypergonadotrope Amenorrhö mit primärer Ovarialinsuffizienz und konsekutiv mangelnder Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale sowie neurokognitive Störungen.Neben der reinen Monosomie sind auch Mosaike mit häufig nur partiellen Ausfällen beschrieben. Heute wird diskutiert,dass mit dem Turner-Syndrom verbundener Minderwuchs, hypergonadotrope Amenorrhö und weitere körperliche Stigmata nicht das Ergebnis der numerischen Aberration,sondern völlig unterschiedlicher molekulargenetischer Veränderungen sind [28].Die Formenvielfalt der ovariellen Funktionseinschränkung ist folglich sehr variabel. Von „streak gonads“ bei primärer hypergonadotroper Amenorrhö bis hin zu altersentsprechend fast normal großen Ovaranlagen mit Zeichen der Hormoneinwirkung mit Uteruswachstum und Brustentwicklung finden sich alle Zwischenformen [35]. ▃ Formen des Versagens der ovariellen Funktion werden in erster Linie mit einer inadäquaten Dosierung X-assoziierter Gene auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms [27, 69] oder einer unvollständigen meiotischen Paarung der Chromosomen [9] in Zusammenhang gebracht. Die meisten X-assoziierten Gene unterliegen in der frühen Embryogenese der X-Inaktivierung und sind so in der Entwicklung ohne Unterschied zwischen X0 und XX funktionell haploid [31]. Für die Entwicklung einer normalen Ovarfunktion ist aber das zweite X-Chromosom erforderlich,das während der Oogenese reaktiviert wird. Ein Locus, der auch mitverantwortlich für das POF-Syndrom bei

Turner-Patientinnen zu sein scheint, ist in der Region Xp11.2–22.1 lokalisiert [70]. Insgesamt ist die Genotyp-PhänotypZuordnung bei Turner-Patientinnen aufgrund der ausgesprochenen Formenvielfalt schwierig. Vor allem beim Vorliegen der häufigen Mosaike ist eine derartige Zuordnung fast unmöglich.

Fragiles-X-Syndrom (Fra(X)-Syndrom, FRAXA) Das Fragiles-X-Syndrom ist eine Erkrankung mit Antizipation,d.h.mit von Generation zu Generation erhöhter Penetranz [15]. Molekulare Grundlage der vollständigen Mutation ist eine ungewöhnlich hohe Anzahl von Repeats des CGG-Trinukleotids in der 5’ Region des FMR1Gens bei Xq27,3 [66,68].In der Normalbevölkerung ist diese Zahl mit 6–54 Repeats sehr stabil und wird auch stabil vererbt. Bei Betroffenen mit vollständiger Mutation ist die Zahl der Repeats auf mehr als 200 gesteigert [58]. Das FMR1-Gen wird dadurch inaktiviert [38, 44]. Von besonderer Bedeutung für die Entwicklung eines POF-Syndroms sind aber nicht die Trägerinnen der Vollmutation mit mehr als 200 Repeats,sondern Trägerinnen mit Repeats zwischen 60 und 200, der sog. Prämutation. Klinisch sind diese Patientinnen ansonsten meist unauffällig. In einer Untersuchung an 264 Trägerinnen der Prämutation fand sich keine Häufung von menopauseassoziierten Erkrankungen,wie kardiovaskuläre Erkrankungen,Osteoporose und weiteren Krankheitsbildern [22]. Eine Assoziation mit dem Auftreten eines POF-Syndroms legten aber mehrere Studien nahe, die über eine höhere FreGynäkologische Endokrinologie 3 · 2003

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Zusammenfassung · Abstract Gynäkologische Endokrinologie 2003 · 1:128–134 DOI 10.1007/s10304-003-0029-2 © Springer-Verlag 2003

T. Strowitzki · P. H.Vogt

Genetik des Premature-ovarianfailure-Syndroms Zusammenfassung Neben autoimmunen und iatrogenen Faktoren stehen bei der Entstehung des Premature-ovarian-failure- (POF-)Syndroms genetische Aspekte im Vordergrund. Diese lassen sich im Wesentlichen in X-assoziierte und autosomale Störungen unterteilen. Zu den bekannten X-assoziierten Ursachen zählen das Turner-Syndrom, X-Brüche oder Translokationen und das Fragiles-X-Syndrom. Unter den autosomalen Ursachen sind Mutationen im Rezeptorgen für das follikelstimulierende Hormon (FSH), die Galaktosämie und insbesondere das Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndrom (BPES) zu nennen. Eine multifaktorielle Genese durch Dysfunktion verschiedener Gene, die an der Follikulogenese beteiligt sind, ist ebenso möglich. Schlüsselwörter POF-Syndrom · Hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz · Fragiles-X-Syndrom · Turner-Syndrom · Genetik

Genetics of the premature ovarian failure syndrome Summary The POF syndrome is caused by a large variety of different factors,for example autoimmune diseases,iatrogenic factors and in particular genetic dysfunctions.The genetic origin of POF can be classified as X-dependent alterations and autosomal disorders.X chromosomal disorders linked with the POF syndrome are the Turner syndrome, the fragile X syndrome and certain X translocations and deletions.Furthermore mutations of the FSHR gene,galactosemia and the BPES are associated with POF.Finally a multifactorial origin,involving several genes which control the process of folliculogenesis,is currently discussed. Keywords POF syndrome · Hypergonadotrophic ovarian insufficiency · Turner syndrome · Fragile X syndrome · Genetics

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quenz hypergonadotroper Amenorrhöen bei FRAXA-Trägerinnen im Vergleich zur Normalbevölkerung berichteten [13, 42, 57, 59]. Trägerinnen der Vollmutation unterscheiden sich dagegen bezüglich des POF-Risikos nicht von der Normalbevölkerung [59]. Marozzi et al.untersuchten 106 Frauen mit POF auf FRAXA-Prämutationen [34]. Die Prämutation konnte mit einer Prävalenz von 6% diagnostiziert werden (95%Konfidenzintervall 3–11%). Uzielli et al. bezifferten die Häufigkeit der FRAXAPrämutation bei 108 POF-Patientinnen mit 6,5% [64].Umgekehrt zeigten Allingham-Hawkins et al. in einer Multizenterstudie,dass 16% von 395 Frauen mit FRAXA-Prämutation auch ein POF-Syndrom vor dem 40. Lebensjahr entwickelten [3], Sherman gibt das POF-Risiko für Prämutationsträgerinnen mit 21% an, im Vergleich zu 1% in der Normalbevölkerung [59]. In einer spanischen Studie an 98 Prämutationsträgerinnen betrug die POFInzidenz 12,2%; 2 von 43 zusätzlich untersuchten POF-Patientinnen entsprechend 4,65% zeigten die FRAXA-Prämutation (⊡ Tabelle 2) [33]. ▃ Betrachtet man die endokrinen Veränderungen bei Prämutationsträgerinnen, so finden sich bereits bei noch vorliegenden regulären Menstruationszyklen signifikant höhere FSH-Spiegel im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv im Sinne einer vorzeitigen ovariellen Funktionsstörung [21]. Die erhöhten FSH-Spiegel bei noch erhaltenem Zyklusgeschehen zeigen ein schon frühes hohes Risiko für ungewollte Kinderlosigkeit an und sollten in die Beratung der Betroffenen bezüglich ihrer Familienplanung beachtet werden. Es ist ungeklärt, welche molekulargenetische Veränderung bei der Prämutation für das Auftreten eines POF-Syndroms verantwortlich ist. Ein Imprinting paternal vererbter Prämutationen wird diskutiert. Hundscheid et al. konnten zeigen, dass ein POF-Syndrom signifikant häufiger bei Patientinnen auftritt, bei denen die Prämutation paternalen und nicht maternalen Ursprungs ist [20]. Dagegen belegt eine brasilianische Untersuchung an einer Familie,in der die Prämutationsträgerin die FMR1-Prämutation auf 5 ihrer 7

Töchter übertrug,eindeutig die maternale Übertragung [32]; 3 der 5 betroffenen Töchter entwickelten ein POF-Syndrom.

X-chromosomale Brüche und Translokationen In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden,dass v.a.proximale Regionen auf dem kurzen Arm und dem langen Arm des X-Chromosoms für die ovarielle Funktion wesentlich sind [60]. ▃ Bei Patientinnen mit Translokationen vom X-Chromosom auf ein autosomales Chromosom [t(X;A)] konnte die Region Xq13–q26 neben der FRAXA-Region Xq27 als zweite mögliche POF-Kandidatenregion identifiziert werden [53]. Brüche in dieser Region führen zum POFSyndrom [47]. Prueitt et al. haben 7 verschiedene Bruchstellen auf Xq bei Translokationen untersucht [47].Nur 5-mal fielen die Brüche in intragene Abschnitte, 1-mal war Dach2 betroffen, ein Gen, das nicht mit der ovariellen Funktion in Verbindung gebracht wird,und nur 1-mal das Aminopeptidasegen XPNPEP2. Das Auftreten von POF-Syndromen bei Translokationen wird deshalb eher als generalisierter chromosomaler Effekt eingestuft [54].Störungen durch Brüche oder Translokationen in Xq werden für die Paarung der Chromosomen und der X-Inaktivierung während der meiotischen Phase der Follikulogenese postuliert. Die beiden POF-Kandidaten-Regionen in Xq werden heute allgemein als POF1- und POF2-Loci definiert (⊡ Abb. 1) Der Beginn der POF-Symptomatik ist zeitlich bei POF1 und POF2 unterschiedlich,so dass hier von 2 verschiedenen Phasen in der Follikulogenese ausgegangen werden kann, die über Gene oder das Chromatin in POF1 bzw. POF2 reguliert werden.

Autosomal assoziierte Formen des POF-Syndroms Galaktosämie Die Störung der Galaktose-1-phosphatUridyltransferase (GALT) führt zur Galaktosämie mit den klinischen Zeichen ei-

e g i e z n A e n i e t h e t n e Hier st m e s i t r e v d a This is an

123 (175 x 240 mm)

Leitthema

Abb. 1 ▲ POF-relevante Loci des X-Chromosoms

ner verzögerten Wachstumsentwicklung, verringertem IQ und neurologischen Auffälligkeiten. ▃ Von den Betroffenen zeigen 70–80% ein POF-Syndrom, das meist kurz nach der Pubertät einsetzt [49, 67]. Mehr als 150 Mutationen im GALT-Gen sind bei Galaktosämie dokumentiert.Ein POF-Syndrom entwickeln meist Patientinnen mit dem Genotyp Q188R/Q188R, wie in einer Studie an 53 Galaktosämiepatientinnen gezeigt werden konnte [17]. Erhöhte Galaktosespiegel sind für die ovarielle Entwicklung in der Fetalzeit [14,30] mit einem initialen Abbau der Oogonien toxisch.Zusätzlich wird auch der isoelektrische Punkt des FSH durch die Galaktosämie geändert,so dass auf diesem Wege eine Beeinträchtigung der ovariellen Entwicklung möglich scheint [46]. Eine veränderte biologische FSH-Aktivität ist aber nicht in allen Studien belegt worden.

Karbohydratdefizientes Glykoproteinsyndrom Typ 1 Das Jaeken-Syndrom oder karbohydratdefizientes Glykoproteinsyndrom Typ 1 (CDG1) beruht auf einem Defekt der Glykosilierung.Ursächlich sind Mutationen in den Genen der Phosphomannomutase (PMM) [55], die Mannose-6-phosphat in Mannose-1-phosphat während der Synthese der GDP-Mannose überführt.Muta-

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Abb. 2 ▲ Phänotyp des Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus-inversusSyndroms (BPES)

tionen sind im PMM2-Gen auf Chromosom 16p13 beschrieben worden [36]. Der Hypogonadismus steht im klinischen Bild des Syndroms aber an untergeordneter Stelle. Die Klinik wird von der Enzephalopathie, der axialen Hypotonie, psychomotorischer Retardierung und einer 20%igen Letalität in den ersten Lebensjahren geprägt.

FSH-Rezeptor-Mutationen Die ovarielle Funktion hängt im Wesentlichen von der Steuerung durch endokrine Regelkreise ab. Eine bedeutende Rolle spielen dabei das FSH zur Induktion der Follikulogenese und der Produktion von Sexualsteroiden sowie das Inhibin als ovarieller Regulator der hypophysären Ovarstimulation. Genetische Veränderungen in diesen endokrinen Regelkreisen können ebenfalls zu POF-Syndromen führen. Das FSHR-Gen ist auf Chromosom 2p21–2p15 lokalisiert [50].Im Jahr 1995 beschrieben Aittomaki et al.in Finnland Defekte des FSH-Rezeptorgens,die bei Frauen zu Sterilität und zu vorzeitiger hypergonadotroper Amenorrhö führten [1].Sie konnten eine Punktmutation in Exon 7 des FSHR-Gens (566C→T) feststellen. Phänotypisch gesehen sind die Patientinnen etwas kleinwüchsiger als POF-Patientinnen ohne FSHR-Mutation, haben aber in der Sonographie und in der Histologie in höherer Inzidenz nachweisbare Follikel. Dies wurde im Sinne einer va-

riablen Restaktivität des FSH-Rezeptors interpretiert [2].In Ovarbiopsien von Patientinnen mit FSHR-Gen-Mutationen konnten von Touraine et al.ebenfalls normale primordiale Follikel gefunden werden [63].Außerhalb der finnischen Population konnte eine FSHR-Mutation in Zusammenhang mit einem POF-Syndrom aber nicht bestätigt werden. In den USA tritt die FSHR-Genmutation bei Frauen mit POF-Syndrom äußerst selten auf [10, 58]. Bei Japanerinnen konnte keine inaktivierende Mutation im FSHR-Gen entdeckt werden [61]. In einer vergleichenden Studie an insgesamt 4.981 Proben haben Jiang et al.die Häufigkeit in Finnland mit 0,96% angegeben.In 1.162 Proben aus der Schweiz fand sich nur eine Trägerin, Proben aus Dänemark und Singapur waren unauffällig (1.095 bzw. 540 Proben) [24].Insgesamt ist die FSHR-Mutation als sehr seltene Ursache des POF-Syndroms einzustufen. Mutationen des FSHβ-Gens sind bislang bei POF-Patientinnen nicht gefunden worden [29, 62].

Inhibingene ▃ Inhibin reguliert die hypophysäre FSH-Sekretion; seine Gene sind somit potenzielle Kandidaten bei der Suche nach POF-Genen. Bei der Untersuchung von 43 POF-Patientinnen fanden Shelling et al.2 Varianten, eine 1032C→T-Mutation im INHssA-Gen

Abbruch oder zumindest eine Verzögerung der Eizellreifung zu erwarten ist [50] (⊡ Abb. 3).In Anbetracht dieser Tatsache und der in der Regel geringen Mutationsrate im Humangenom (10–5–10–6) ist es von fundamentaler Bedeutung, das heutige noch heterogene klinische Bild des POF-Syndroms so bald wie möglich in homogene Subgruppen zu untergliedern.Als möglicher Weg dazu muss auch die Einführung einer routinemäßigen Laparoskopie bei allen Patienten mit idiopathischem POF-Syndrom in Erwägung gezogen werden. Abb. 3 ▲ Expression des DAZL-Proteins in normalem humanem Ovarialgewebe

Korrespondierender Autor Prof. Dr. T. Strowitzki Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Frauenklinik, Universitätsklinikum Heidelberg,Voßstraße 9, 69115 Heidelberg E-Mail: [email protected]

als Polymorphismus bei einer Patientin und eine 769G→A-Mutation im Inhibinα-Gen bei 3 Patientinnen [58].Letztere Variante war auch signifikant mit dem POF assoziiert.

Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthusinversus-Syndrom Eine seltene genetisch bedingte faziale Dysmorphie ist das BlepharophimosisPtosis-Epicanthus-inversus-Syndrom (BPES; ⊡ Abb. 2), das in 2 Typen vorkommt. Typ I findet sich nur bei Frauen und ist mit einem POF-Syndrom assoziiert; Typ II beinhaltet ausschließlich die Dysmorphie ohne endokrine Auffälligkeiten [71]. Das BPES kommt entweder spontan oder autosomal-dominant vor. Ursächlich sind Mutationen auf Chromosom 3q23 [8, 16, 23, 45]. Darüber hinaus wird noch ein zweiter BPES-Locus auf Chromosom 7p21–p13 diskutiert [37]. Das mutierte Gen heißt FOXL2.Die Familie der Gene, zu denen FOXL2 zählt, ist für eine Reihe von Entwicklungsprozessen verantwortlich [26].De Baere et al.haben sowohl Patienten mit BPES Typ I und II als auch 30 POF-Patientinnen ohne BPES auf Mutationen des FOXL2-Gens gescreent [5]. Bei 67% der BPES-Patienten fanden sie insgesamt 21 verschiedene Mutationen und eine Mikrodeletion.In POFPatientinnen ohne die klinischen Zeichen des BPES war dagegen keine einzige FOXL2-Mutation nachweisbar, so dass

eine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation nachweisbar war.Die Zahl der beschriebenen FOXL2-Mutationen steigt ständig.Zu den 22 bekannten Mutationen beschrieben de Baere et al.[6] und Harris et al. [18] weitere Mutationen.

Autoimmune-PolyendokrinopathieCandidiasis-ektodermale-Dystrophie Die Autoimmune-PolyendokrinopathieCandidiasis-ektodermale-Dystrophie (APECED) ist eine autosomal-rezessive Störung. Verursacht wird sie durch Mutationen eines Einzelgens, das AIRE-Gen (Autoimmunregulatorgen); AIRE ist auf Chromosom 21q22.3 lokalisiert [7,39].Eine finnische Untersuchung zeigte bei mehr als 60% der weiblichen Betroffenen einen Hypogonadismus [43]. Die Zahl der entdeckten Mutationen wächst beständig und liegt weit über 40 [28].

Fazit für die Praxis Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das POF-Syndrom durch Dysfunktion verschiedener Gene hervorgerufen werden und somit einen multifaktoriellen Ursprung haben kann.So kann im Prinzip jedes Gen mit spezifischer Expression während der Follikulogenese als POF-Kandidatengen postuliert werden.Dazu gehört z.B.auch das hoch konservierte DAZl1- (Deleted-in-azoospermialike-1-) Gen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25), bei dessen Dysfunktion ein

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Gynäkologische Endokrinologie 3 · 2003

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