Klinik, Genetik und Pathogenese

M E D I Z I N Olaf Riess1 Thorsten Schmidt1 Ludger Schöls2 Autosomal dominant vererbte spinozerebellare Ataxien Klinik, Genetik und Pathogenese Zus...
Author: Götz Amsel
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Olaf Riess1 Thorsten Schmidt1 Ludger Schöls2

Autosomal dominant vererbte spinozerebellare Ataxien Klinik, Genetik und Pathogenese

Zusammenfassung Fast alle bekannten autosomal dominanten spinozerebellaren Ataxien (SCA) werden durch die Expansion von drei Basenpaaren, den Trinukleotidrepeat-Einheiten, hervorgerufen, deren Länge in der Regel umgekehrt proportional zum Erkrankungsalter ist. Der Pathomechanismus, der zum Absterben spezifischer Gehirnbereiche meist im Erwachsenenalter führt, ist ungewiss. Bei der Mehrzahl der betroffenen Gene führt die Verlängerung von einem CAG-Trinukleotidrepeat zu einer verlängerten Polyglutaminkette im aberranten Protein mit neuartigen biochemischen Eigenschaften. Kürzlich konnten Einschlusskörperchen in den Zellkernen von Neuronen, überwiegend in den betroffenen Gehirnarealen, identifiziert werden. Damit haben Polyglutaminerkrankungen zahlreiche Ähnlichkeiten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Prionerkrankungen. Zwar wird bei diesen ebenfalls eine Proteinpräzipitation als Ur-

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ahlreiche Versuche zur Klassifizierung erblicher Ataxien auf der Grundlage rein klinischer Daten haben sich in der Vergangenheit als unzureichend herausgestellt. Neuropathologische Beschreibungen, wie sie von Friedreich, Marie und Holmes vorgenommen wurden und zu den Bezeichnungen „olivopontozerebellare Ataxie (OPCA)“, „Marie-Ataxie“ und „Holmes-Ataxie“ führten, mussten letztendlich an einer erst jetzt in Anfängen zu erfassenden Heterogenität scheitern. Es ist das Verdienst der kürzlich verstorbenen Neurologin Anita Harding, primär ätiologisch-genetische Aspekte und erst sekundär klinische und neuropathologische Daten für eine Klassifizierung der degenerativen Ataxien herangezogen zu haben (7). Ihre Systematik unterscheidet sekundäre Ataxien (zum Beispiel toxisch bedingte) von autosomal rezessiv vererbten (zum Beispiel Friedreich-Ataxie), X-chromosomal ver-

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sache der Erkrankung diskutiert, aber abweichend hiervon ist bei CAG-Repeat-Erkrankungen der subzelluläre Ort der Pathogenese überwiegend im Zellkern lokalisiert. Die intranukleären Aggregate enthalten neben dem mutierten Genprodukt weitere Proteine, wie Hitzeschockproteine, Ubiquitin und Proteasomen. Die Rolle dieser Proteinkomplexe für die Erkrankungen ist unklar. Schlüsselwörter: spinozerebellare Ataxie, intranukleärer Einschlusskörper, Neurodegeneration, Polyglutaminerkrankung

Summary Clinic, Genetics, and Pathogenesis of Autosomal Dominant Spinocerebellar Ataxias Almost all known autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCA) are caused by the expansion of trinucleotide repeats. The length of the expanded CAG-stretch is conversely pro-

erbten (zum Beispiel Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit) und autosomal dominant vererbten zerebellaren Ataxien (ADCA). Mit der fortschreitenden Identifizierung der molekulargenetischen Ursachen der ADCA ist der Begriff der spinozerebellaren Ataxien (SCA) für die progredient neurodegenerativ verlaufenden Formen eingeführt worden. Bisher werden 14 Unterformen der ADCA unterschieden (SCA1 bis 8 und 10 bis 14, zuzüglich der dentatorubropallidoluysianen Atrophie, DRPLA) (Tabelle 1); weitere Heterogenität ist gesichert. Fast alle bisher bekannten Unterformen werden durch die Expansion von Trinukleotidrepeat-Einheiten in den entsprechenden Genen oder in deren unmittelbarer Nähe hervorgerufen. Von 1 Abteilung für Medizinische Genetik (Leiter: Prof. Dr. med. Olaf Riess) der Universität Rostock 2 Neurologische Universitätsklinik, St. Josef-Hospital (Leiter: Prof. Dr. med. Horst Przuntek) der Ruhr-Universität Bochum

portional to the age of onset of the disease. The pathomechanism which leads to degeneration of specific brain regions in adults is unclear. It is likely that a “gain of function” of the affected proteins subsequently causes aggregation of toxic metabolites. Recently, inclusion bodies were identified in the nuclei of neurons of affected brain regions. Therefore polyglutamine diseases have numerous similarities with other neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and prion diseases where protein precipitation is also discussed to be pathogenetic. In contrast to these other diseases, in SCA the precipitation takes place in the nucleus. Among the mutated gene product these intranuclear inclusions contain additional proteins such as heat shock proteins, ubiquitin or proteasomes. The role of these protein complexes for the diseases remains unknown. Key words: spinocerebellar ataxia, intranuclear inclusion body, neurodegenerative disease, polyglutamine disease

der Gruppe der SCA sind die attackenweise auftretenden Ataxien klinisch meist gut abgrenzbar (episodische Ataxien, EA1 und EA2), über die unlängst im Deutschen Ärzteblatt berichtet wurde (19).

Klinisches Bild und neuropathologische Spezifika Die Ataxien sind eine klinisch, pathoanatomisch und genetisch heterogene Erkrankungsgruppe, deren Leitsymptom eine progrediente Gangunsicherheit (Gangataxie) durch Degeneration zerebellarer oder spinaler Systeme (Tractus spinocerebellaris, Hinterstrang) ist. Zur Gangunsicherheit treten häufig weitere zerebellare Symptome wie Dysarthrie, Okulomotorikstörung (sakkadierte Blickfolge, dysmetrische Blicksakkaden, Blickrichtungsnystagmus, mangelhafte Suppression des vestibulookulären Reflexes), muskuläre HyDeutsches Ärzteblatt½ Jg. 98½ Heft 23½ 8. Juni 2001

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potonie, Rumpfataxie, Extremitätenataxie, Dysmetrie, Dysdiadochokinese und Intentionstremor. Neben dem Kleinhirn können je nach Subtyp der Ataxie auch verschiedene weitere Neuronensysteme von der Degeneration betroffen werden. Häufig sind Beteiligungen extrapyramidalmotorischer Systeme mit Hypomimie, Rigor, Akinese und Bradykinesie sowie der Pyramidenbahnen (Spastik, gesteigerte Reflexe, spinale Automatismen, Babinski-Zeichen), des peripheren Nervensystems (Polyneuropathie) mit atrophischen Paresen, Reflexabschwächung und Dysästhesien und autonomer Systeme mit Leitsymptomen wie imperativer Harndrang, Urge-Inkontinenz, Impotenz oder orthostatischer Dysregulation. ´

Tabelle 1

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Nosologisch werden sekundäre Ataxien mit bekannter Ursache von hereditären Ataxien und idiopathischen Ataxien unterschieden. Die Ätiologie sekundärer Ataxien kann toxisch (zum Beispiel Alkohol), metabolisch (zum Beispiel Vitamin B12), autoimmun (zum Beispiel Gliadin-Antikörper) oder paraneoplastisch (zum Beispiel gynäkologische Tumoren, Bronchialkarzinom, Morbus Hodgkin) sein. Eine erbliche Ataxie ist vor allem dann zu vermuten, wenn mehrere Mitglieder einer Familie betroffen sind. Es kann jedoch insbesondere bei autosomal rezessivem Erbgang auch nur ein einzelnes Familienmitglied erkrankt sein, obwohl die Ataxie genetisch bedingt ist. Hier ist oft die Kennt-

nis eines Spezialisten erforderlich, um hinter dem Krankheitsbild die typische Symptomkonstellation einer speziellen hereditären Ataxieform zu erkennen. Leitsymptom der spinozerebellaren Ataxien ist die progrediente Ataxie ohne Remissionen. Nur anfangs kommt es gelegentlich zu phasenweise auftretender Gangunsicherheit oder Dysarthrie. Erstes Symptom ist in der Regel die Gangunsicherheit, beziehungsweise eine reduzierte Alkoholtoleranz. Seltener bestehen bereits vor der Gangataxie Doppelbilder; dann handelt es sich meist um eine SCA3 oder SCA6. Klinisch werden die so genannten „rein“ zerebellaren Ataxien (ADCA

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Genetische Klassifikation spinozerebellarer Ataxien Erkrankung

Vererbung

Genname

Chromosomale Lokalisation

RepeatSequenz

normal

Repeat-Anzahl expandiert

Typ 1 DRPLA

Ad

Atrophin-1

12p13

CAG

3–36

49–88

SCA1

Ad

Ataxin-1

6p23

CAG

6–39

40–83

SCA2

Ad

Ataxin-2

12q24.1

CAG

14–32

33–77

SCA3

Ad

Ataxin-3 / MJD-1

14q32.1

CAG

12–40

55–86

SCA6

Ad

CACNL1A4 (P/Q Calciumkanal)

19q13

CAG

4–18

21–30

SCA7

Ad

Ataxin-7

3p12-13

CAG

7–17

38–130

TATA-BP

Ad

TATA-Binde-Protein (Transkriptionsfaktor)

6q27

CAG

25–42

54–63

SCA8

Ad

Ataxin-8-Gen

13q21

(?) CTG, 3’-UTR

16–91 (?)

107–127 (?)

SCA10

Ad

E46

22q13-qter

ATTCT, intronisch

10–22

800–4600

SCA12

Ad

Proteinphosphatase PP2A-PR55b

5q13-33

CAG, 5’-UTR

7–28

66–78

SCA4

Ad



16q22.1







SCA5

Ad



11







SCA11

Ad



15q14-q21.3







SCA13

Ad



19q13.3-q13.4







SCA14

Ad



19q13.4-qter







Typ 2

Typ unbekannt

DRPLA, Dentatorubropallidoluysiane Atrophie; SCA, Spinozerebellare Ataxie; Ad, Autosomal dominant; UTR, Untranslatierte Region; (?), Trinukleotidexpansionen als Ursache der Ataxie nicht gesichert

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Typ III) von den systemübergreifenden Formen unterschieden. Bei letzteren unterscheidet man nochmals zwischen solchen, die mit pigmentöser Retinadegeneration einhergehen (ADCA II) und der Hauptgruppe der ADCA I, bei der in variabler Weise verschiedene neuronale Systeme mit betroffen sind, unter anderem mit Optikusatrophie, Blickparesen, extrapyramidalmotorischen Symptomen, Spastik, Polyneuropathie, Inkontinenz und in seltenen Fällen Demenz. Die „rein“ zerebellaren Formen (ADCA III) können auch gelegentlich eine milde Polyneuropathie oder Pyramidenbahnzeichen aufweisen, diese sind jedoch regelhaft leicht ausgeprägt und prägen den Verlauf nicht. Jüngst wurde eine Form mit fakultativer Epilepsie, die SCA10, beschrieben (23). Das zerebellare Syndrom steht mit Okulomotorikstörung (sakkadierter Blickfolge, Blickrichtungsnystagmus, reduzierter Suppression des vestibulookulären Reflexes und reduzierter optokinetischer Nystagmus), Dysarthrie, Gang-, Stand- und Extremitätenataxie im Vordergrund. Der Verlauf ist insofern „benigne“, als diese Formen in der Regel nicht lebensverkürzend sind. Aber auch die ADCA III kann zu schwerer Behinderung bis hin zum Angewiesensein auf einen Rollstuhl, Verlust der feinmotorischen Fähigkeiten, Sehproblemen durch die mangelhafte Augenkoordination und eingeschränkter Artikulation aufgrund der Dysarthrie führen. Diesen drei klinisch definierten Gruppen lassen sich folgende genetische Unterformen zuordnen: ❃ ADCA I: SCA1, SCA2, SCA3, SCA4, SCA8, SCA12, SCA13, TATA-BP ❃ ADCA II: SCA7 ❃ ADCA III: SCA5, SCA6, SCA10, SCA11, SCA14 Die bildgebenden Verfahren (MRI, CT) spiegeln die makroskopisch-pathoanatomischen Befunde wider. Es finden sich Formen mit vorwiegend zerebellarer Atrophie (CA) und Formen, bei denen der Hirnstamm in die Degeneration mit einbezogen ist (OPCA). Diese pathoanatomische Einteilung besitzt jedoch nur einen begrenzten Wert, da sowohl Übergänge Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 98½ Heft 23½ 8. Juni 2001

zwischen den Formen bestehen, eine Erkrankung von einer CA zu einer OPCA fortschreiten kann, und weil Klinik und Genetik nur bedingt mit den makroskopischen Befunden korrelieren. Letztlich ist die klinische Variabilität aber auch innerhalb einer genetisch definierten SCA-Form so groß, dass die exakte genetische Diagnose nur in einem Teil der Fälle von klinischer Seite vorherzusagen ist. Häufige klinische Symptomkonstellationen für die einzelnen genetischen Unterformen sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Molekulare Grundlagen Nahezu alle bekannten SCA, wie auch die Friedreich-Ataxie, die Chorea Huntington, die myotonische Dystrophie und das Fragile-X-Syndrom, werden durch die Expansion von DNAEinheiten hervorgerufen, die aus drei Basen bestehen, den so genannten Trinukleotidrepeats. Dabei kann man gegenwärtig die TrinukleotidrepeatErkrankungen in zwei Gruppen einteilen (28). Zu einer (als Typ 2 bezeichneten) Gruppe gehören Erkrankungen, bei denen das expandierte Repeat in der 5’-untranslatierten Region eines Gens (CAG-Repeat als Ursache der SCA12), in der 3’-untranslatierten Region (CTG-Repeat-Expansion bei der myotonischen Dystrophie oder der SCA8) oder auch in intronischen Bereichen (GAA-Repeat bei der Friedreich-Ataxie) lokalisiert ist. Stark verallgemeinernd kann man sagen, dass bei dieser Erkrankungsgruppe keine mRNA und damit kein Protein gebildet wird. Es handelt sich daher um einen Funktionsverlust des betroffenen Genprodukts. In dieselbe Gruppe kann wahrscheinlich auch die SCA10 eingegliedert werden, für die kürzlich ein intronisch lokalisiertes ATTCT-Pentanukleotidrepeat als Ursache identifiziert werden konnte. Der endgültige Beweis, dass die CTG-Expansion im 3‘-untranslatierten Bereich des SCA8-Gens Ursache einer spinozerebellaren Ataxie ist, steht noch aus, da

Expansionen auch bei Patienten mit Schizophrenie und manisch depressiver Erkrankung nachgewiesen wurden (37). Bei der zweiten Gruppe kodiert der expandierte Repeat-Abschnitt einen Teil des Proteins, das heißt, er wird in sich wiederholende Aminosäuren überschrieben. Meist handelt es sich dabei um CAG-Repeats, die auf Proteinebene zu einer verlängerten Glutaminsäurekette führen. Man spricht daher auch von Polyglutaminerkrankungen, auf die sich der vorliegende Artikel konzentriert. Zur Gruppe der Polyglutaminerkrankungen gehören die SCA1, 2, 3, 6 und 7, aber auch der Morbus Huntington (MH), die spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA oder auch Kennedy-Erkrankung) und die DRPLA (Tabelle 1). Die eigentliche Funktion der jeweils betroffenen Proteine ist bislang unbekannt. Eine Ausnahme bildet die SCA6, bei der sich der Polyglutaminbereich in einer Untereinheit eines Calciumkanals befindet. Unklar ist die Situation bei TATA-BP: Zwar wurde in dem TATA-Bindeprotein, einem Transkriptionsfaktor, eine CAG-Expansion nachgewiesen, allerdings nur bei einem einzelnen Ataxie-Patienten (17). Die Patienten entwickeln in der Regel erste Symptome zwischen der dritten und vierten Lebensdekade, obwohl es für die einzelnen Erkrankungen starke Unterschiede gibt (Tabelle 2). Der neurodegenerative Prozess ist bei den meisten Polyglutaminerkrankungen progredient und führt oft zum vorzeitigen Tod, wobei die SCA6 eine Ausnahme darstellt. Für keine der Erkrankungen gibt es momentan eine effektive medikamentöse Therapie. Die klinische Symptomatik dieser Erkrankungen wird bestimmt durch die vom Nervenzellverlust betroffenen Gehirnbereiche. Sowohl der Pathomechanismus des Zelltods als auch der Weg, der zu einem je nach Erkrankung unterschiedlichen selektiven Neuronenuntergang führt, blieben lange Zeit unbekannt. Interessant ist jedoch, dass die jeweiligen Gene sowohl im gesamten ZNS als auch in nicht betroffenen Körpergeweben ex-

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Tabelle 2

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Klinik der neurodegenerativen spinozerebellaren Ataxien Erkrankung

Erkrankungsalter

Charakteristische Symptome

CCT / MRI

Lokalisation pathologischer Veränderungen

SCA1

37 (5–65)

A, D, N Wechselnd: supranukleäre Okulomotorikstörung, Spastik, PNP MEP: periphere und zentrale motorische Leitungszeiten verlängert

OPCA

Purkinjezellen N. dentatus Inferiore Oliven Pontine Kerne Tractus spinocerebellaris Hinterstrang

SCA2

32 (1–65)

A, D Verlangsamte Blicksakkaden (Arm)muskeleigenreflexe abgeschwächt Tremor

OPCA (früh)

Purkinjezellen Inferiore Oliven Substantia nigra Pontine Kerne Hinterstrang

SCA3

36 (5–70)

A, D, N (ausgeprägt) Pseudoexophthalmus Dystonie (selten) Restless-Legs-Syndrom Früher Beginn: Ataxie u. Spastik Später Beginn: Ataxie u. PNP

4. Ventrikel erweitert milde OPCA

N. dentatus Substantia nigra Vorderhorn Tractus spinocerebellaris Hinterstrang

SCA4

39 (19–59)

A, D sensible axonale PNP Pyramidenbahnzeichen

unbekannt

unbekannt

SCA5

30 (10–68)

A, D Normale Lebenserwartung

CA

unbekannt

SCA6

52 (30–71)

A, D, N (deutlich) Später Beginn Normale Lebenserwartung Familienanamnese oft negativ

CA

Purkinjezellen

SCA7

35 (1–60)

A, D, langsame Sakkaden, Pyramidenbahnzeichen Früher Beginn: Visusverlust vor A Später Beginn: A vor Visusverlust

SCA8

40 (1–73)

A, D, N

CA

unbekannt

SCA10

36 (12–45)

A, D, N Epilepsie

CA

unbekannt

SCA11

25 (15–43)

A, D, N Muskeleigenreflexe gesteigert Normale Lebenserwartung

CA

unbekannt

SCA12

35 (8–55)

A, N Tremor

CA Globale Atrophie

unbekannt

SCA13

Kindheit (