CMH Y RESPUESTA INMUNE La capacidad de un animal para montar una respuesta inmune (valorada mediante la producción de anticuerpos) depende de su haplotipo CMH y, más concretamente, de la pesentación antigénica controlada por los genes de clase II. Hay dos posibles explicaciones para la diferencia de respuesta entre distinto haplotipos. De acuerdo con el modelo de selección de determinantes las distintas moléculas de clase II difieren en su capacidad para fijar antígenos procesados. El modelo alternativo de “agujeros en el repertorio” defiende que aquellas células T con receptores que reconocen antígeno extraños muy parecidos a autoantígenos se eliminan durante la selección tímica. Como en la respuesta T a un antígeno intervienen TCR, péptido antigénico y moléculas Clase II, ambos modelos pueden ser correctos. RESTRICCION CMH Una vez establecida la relación entre CMH y respuesta inmune se comprobó que las células T CD4+ y CD8+ solo pueden reconocer a un antígeno cuando se le presenta con una molécula propia del CMH, una cualidad conocida como restricción CMH. Experiencias posteriores mostraron que la restricción se ejerce por las moléculas Clase II frente a las células T CD4+ y por las moléculas Clase II frente a las células T CD8+. Los descubridores de estas restricciones (Doherty y Zinkernagel) recibieron el Premio Nóbel en 1996 por su “contribución al conocimiento del papel del CMH en la inmunidad mediada por células”. PAPEL DE LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS (CPAs) Ya en 1959 los inmunólogos tuvieron que enfrentarse con la dura realidad: los datos experimentales indicaban que células T y células B reconocían a los antígenos mediante mecanismos diferentes. El dogma en aquellos tiempos (que persistió hasta los 80) era que las células del sistema inmune reconocían a la proteína entera y en su conformación nativa. El procesamiento es imprescindible para el reconocimiento por las células T El dogma “el reconocimiento antigénico por las células b y T es básicamente similar” se viene abajo con los trabajos de K. Ziegler y E.R. Unanue, que comprobaron que la activación de las células Th (CD4+) por antígenos proteicos bacterianos no se produce si se trata a las CPAs con p-formaldehído antes de la exposición al antígeno. Pero si se fijaban con p-formaldehido entre 1 y 3 horas después de añadir el antígeno ya lo habían procesado y presentado sobre la membrana en una forma capaz de activar a las células T. Otros trabajos indican que no hacen falta proteínas nativas, y que la activación puede conseguirse con péptidos procedentes de las proteínas nativas, finalmente se concluye que el procesamiento es un proceso metabólico que degrada las proteínas a péptidos que entonces se pueden presentar sobre la membrana celular junto con moléculas CMH La mayoría de las células pueden presentar antígenos con clase I, pero la presentación con clase II está restringida a las CPAs Como todas las células que expresan moléculas CMH pueden presentar péptidos a las células T por lo que, en un sentido estricto, todas son células presentadoras. Sin embargo, se denominan CPAs a las que expresan de forma constitutiva moléculas clase

II (que presentan péptidos y activan a las células T CD4+), mientras que las que los presentan con clase I a las T CD8+ (Tc) se denominan “células diana o células blanco”. Hay una serie de células que pueden actuar como CPAs; el carácter que las distingue es su capacidad de expresar moléculas clase II y producir señales coestimuladoras. Células dendríticas (DCs), macrófagos (MCFs) y células B (LB) actúan como presentadoras, aunque difieren entre ellas en los mecanismos de ingestión de antígenos, en la expresión constitutiva de las moléculas clase II y en la actividad coestimuladora. • • •

Las DCs son las más efectivas como CPAs. Expresan constitutivamente niveles altos de clase II y tienen acción coestimuladora, por lo que pueden activar a los linfocitos Th vírgenes. Los MCFs tienen que activarse fagocitando antigenos antes de expresar las moléculas clase II y las moléculas coestimuladoras de membrana. Los LB expresan constitutivamente moléculas clase II, pero deben activarse para expresar las moléculas coestimuladoras.

Hay otras células, clasificadas como “CPAs no profesionales” en las que se puede inducir la expresión de clase II o de señales coestimuladoras. La mayoría solo presentan antígenos por periodos cortos, durante una respuesta inflamatoria mantenida. CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS PROFESIONALES

DCs MCFs LB

NO PROFESIONALES

Fibroblastos (piel) Células gliales (SNC) Células β del páncreas

Células epiteliales (timo) Células epiteliales (tiroides) Células endoteliales (vasos)

Como las células nucleadas expresan moléculas clase I (que presentan antígenos endógenos) suelen ser dianas apropiadas para las células Tc (citotóxicas). La mayoría son células infectadas por virus u otros patógenos intracelulares, pero también pueden serlo células cancerosas, de viejos y procedentes de trasplantes. EVIDENCIAS DE QUE HAY DOS VIAS DE PROCESAMIENTO El sistema inmune usa vías diferentes para eliminar a los antígenos intra y extracelulares Como norma general, los antígenos endógenos (producidos por la célula) se procesan por la vía citosólica y se presentan sobre la membrana con moléculas clase II. En cambio, los exógenos (capturados del exterior por endocitosis) se procesan por la vía endocítica (también conocida como vía vesicular) y se presentan sobre la membrana con moléculas clase II. Esto se pudo comprobar experimentalmente mediante el uso alternativo de inhibidores de la síntesis proteica (inhiben la presentación con clase I) y de cloroquina (sustancia anti-palúdica que inhibe la presentación con clase II). Estos y otros datos llevan a la conclusión de que los péptidos presentados por ambas clases de moléculas CMH discurren por compartimentos celulares distintos y separados. ANTIGENOS ENDOGENOS: LA VIA CITOSOLICA Los niveles de proteínas están estrechamente regulados en las células eucariotas y la velocidad de degradación se expresa como vida media (Vm); algunas proteínas normales (p.e. ciclinas, etc.,) y las anormales (desnaturalizadas, mal plegadas, etc.,) se

degradan con rapidez. Los péptidos mal sintetizados (o derivados defectuosos de ribosomas [DRiPs]) son el núcleo principal de los productos que se degradan con rapidez. La Vm de las proteínas celulares es de unos dos días, pero muchas se degradan en 10 minutos y la consecuencia de esta renovación constante (tanto de proteínas normales como defectuosas) es una avalancha de productos de degradación en las células. La mayoría se degradan hasta el nivel de aminoácidos, peo otros persisten en el citosol como péptidos a los que el sistema inmune chequea para determinar si se deben presentar sobre la membrana, asociados a moléculas clase I, o no. Los péptidos destinados a la presentación se generan en complejos de proteasas llamados PROTEASOMAS. Las proteínas intracelulares se degradan a pequeños péptidos mediante un sistema citosólico, llamado proteasoma, presente en todas las células, formado por 14 subunidades (algunas con actividad proteasa y otras no) agrupadas en forma de cilindro de anillos simétricos, con un tamaño 20S; en cada extremo hay unos canales por donde entran las proteínas. Muchas de las proteínas destinadas a la proteolisis tienen acoplada a un extremo otra pequeña proteína llamada ubiquitina. Estos conjugados U-P pueden degradarse en otro tipo de proteasoma, formado por la unidad 20S más otra unidad reguladora 19S. La estructura resultante (26S) rompe los enlaces peptídicos en forma ATP-dependiente. Además del proteasoma estándar, presente en todas las células, hay otro del mismo tamaño, pero con algunas subunidades diferentes, inducido por IFN-γ y TNF-α en las células con actividad inmune y denominado inmunoproteasoma. Su presencia en las células infectadas por virus indica un papel en el procesamiento de las proteínas virales para su presentación junto con moléculas clase I. El inmunoproteasoma degrada más rápido que el proteasoma normal y es posible que este mayor nivel de degradación tenga otras consecuencias que el “marcado” de las células infectadas por virus. Es posible que la autoinmunidad sea consecuencia del aumento del nivel de procesamiento de proteínas propias, en células con niveles altos de inmunoproteasomas. Los péptidos pasan desde el citosol al retículo endoplásmico rugoso (RER) Hay una línea celular (RMA-S) que solo expresa sobre la membrana el 5% de la tasa normal de moléculas Clase I, a pesar de sintetizar cantidades normales de la cadena α.Towsend y col. Comprobaron que “alimentando” a estas células con péptidos se restauraba el nivel de expresión sobre la membrana, e interpretaron que los péptidos son necesarios para estabilizar la unión entre cadenas α y β2-microglobulina. La restauración del número de moléculas clase I sobre la membrana indica que esta línea celular debe tener un defecto en el transporte de péptidos. Experiencias posteriores indican que el defecto está en las proteínas que transportan los péptidos desde el citosol hasta el RER, donde se sintetizan las moléculas clase I. Ciando estas células se transfectan con los genes que codifican las proteínas transportadoras expresan cantidades normales de moléculas clase I sobre la membrana. La proteína transportadora, denominada TAP (Transporters Associated with antigen Processing) , es un heterodímero formado por dos proteínas (TAP-1 y TAP-2), cuyo fragmento transmembrana atraviesa esta repetidamente: Además de sus múltiples segmentos transmembrana, las proteínas TAP tienen un dominio que se proyecta en el lumen del RER y un dominio fijador que se proyecta en el citosol.. TAP 1 y 2 pertenecen a la familia de proteínas “casette” fijadoras de ATP que se encuentran en la membrana de

muchas células m incluidas bacterias. Estas proteínas median el transporte de aminoácidos, azúcares, iones y péptidos. Los péptidos generados en el citosol por el proteasoma se transportan por las proteínas TAP al RER, en un proceso que requiere la hidrólisis de ATP. TAP fija preferentemente péptidos de 8-16 aminoácidos, que se acercan al tamaño ideal para la fijación a las moléculas clase I. Pregunta ¿Cómo se consigue este tamaño? Respuesta: gracias a las amino-peptidasas presentes en el RER, que recortan los péptidos trasportados. Además, las moléculas TAP muestran preferencia por los péptidos con aminoácidos carboxi-terminales hidrófobos o básicos; Es decir, TAP está optimizada para transportar los péptidos que pueden interaccionar con las moléculas clase I. Los genes de TAP 1-2 están en el locus clase II del CMH (adyacentes a los que codifican para subunidades del proteasoma) y tienen distintos alelos distribuidos en la población. La deficiencia en TAp puede llevar a síndromes patológicos con aspectos de inmunodeficiencia y autoinmunidad. Los péptidos se asocian a las moléculas clase I ayudados por chaperones. Como otras proteínas, la cadena α y la β2-microglobulina se sintetizan en los polisomas del RER. La asociación de estos componentes en un complejo estable (que puede salir del RER) necesita que el péptido se una al surco de fijación. Esta unión puede tener varios pasos e incluye la participación de chaperones moleculares que facilitan el plegamiento de los polipéptidos. El primer chaperón que interviene se denomina calnexina (proteína residente en la membrana del RER) que se asocia a la cadena α y promueve su plegamiento y se separa tras la unión de β2-microglobulina a la cadena α. Ahora la molécula clase I se asocia con los chaperones calreticulina y tapasina. La tapasina arrastra al transportador TAP a las proximidades de la molécula recién formada facilitando la unión al péptido antigénico. Hay una proteína adicional con función enzimática, ERp57 que se une al complejo anterior, lo estabiliza y permite la liberación del complejo trimolecular (cadena α, β2-microglobulina-péptido).que pasa a la superficie celular vía complejo de Golgi En el RER las endopeptidasas actúan sobre los péptidos que no se han asociado y los degradan ANTIGENOS EXOGENOS: LA VIA ENDOCITICA DCs y MCFs pueden fagocitar y endocitar, mientras que el resto de las CPAs no fagocitan y solo internalizan los antígenos por endocitosis (tanto mediada por receptor como por pinocitosis). LA células B internalizan a los antígenos muy eficientemente por endocitosis mediada por receptor, usando el BCR para capturar específicamente a los antígenos. Los péptidos se generan en las vesículas endocíticas Una vez internalizado el antígeno se degrada a péptidos en los compartimentos de la vía endocítica de procesamiento. El Ag tarda 1-3 horas en atravesar el compartimento y aparecer sobre la membrana en forma de complejo péptido-Clase II. Parece que hay tres compartimentos que intervienen en la vía endocítica: • Endosomas tempranos, con un pH 6,0-6,5 • Endosomas tardíos (también llamados endolisosomas) con un pH 5,0-6,0

• Lisosomas, con un pH de 4,5-5,0 Los antígenos se mueven de los endosomas tempranos a los tardíos y, finalmente, a los lisosomas; durante el trayecto encuentran en cada compartimento enzimas hidrolíticas y menor pH. Los lisosomas, p. e., tienen más de 40 hidrolasas ácido-dependientes. En estos compartimentos los antígenos se degradan a oligo-péptidos de 13-18 aminoácidos que se unen a las moléculas de clase II y así quedan protegidos de una degradación hidrolítica posterior. Como las enzimas solo son activas a pH acido puede inhibirse el procesamiento mediante sustancias que eleven el ph de los compartimentos (p.e., con el antimalárico cloroquina) así como por inhibidores de proteasas. El mecanismo mediante el que los antígenos atraviesan el compartimento endocítico no está plenamente demostrado; • puede que los endosomas tempranos de la periferia se muevan hacia el interior para volverse endosomas tardíos y, finalmente, lisosomas • otra posibilidad es que los antígenos pasen de una zona del compartimento a la siguiente vehiculados en pequeñas vesículas de transporte. En un momento dado, los compartimentos endocíticos (o parte de ellos) vuelven a la superficie, donde se fusionan con la membrana plasmática. Este es el modo en el que se reciclan los receptores de superficie. La cadena invariante dirige el transporte de la molécula clase II a las vesículas endocíticas Como las CPAs expresan clase I y clase II tiene que haber algún mecanismo que impida a las moléculas clase II unirse a los péptidos que se unen a las moléculas clase I. Cuando las cadenas de la molécula clase II se sintetizan y caen al RER se asocian con una proteína llamada cadena invariante (CD74) que interacciona con el surco de fijación e impide que los péptidos de la vía endógena se unan mientras permanece en el retículo. La cadena invariante también interviene en el plegamiento de las cadenas de la molécula clase II, en su salida del RER y en la elección de la ruta que lleva a la vía endocítica desde el complejo de Golgi. Las experiencias han demostrado el papel de la cadena invariante en la dirección del movimiento de las moléculas clase II. Esta cadena contiene “señales de salida” en su tallo citoplásmico que dirigen el transporte del complejo desde la red trans-Golgi hasta el compartimento endocítico. Los péptidos desplazan a los resto de la cadena invariante y se unen a la molécula Clase II Los complejos cadena invariante-Clase II se mueven desde los endosomas tempranos, a través de los tardíos, hasta los lisosomas. Como la actividad proteolítica aumenta en cada compartimento sucesivo, la cadena invariante se degrada de modo progresivo hasta que solo queda un fragmento de la cadena, llamado CLIP (“Class II associated Invariant chaín Peptide) bloqueando el surco de fijación. Hace falta el concurso de una moléculas clase II no clásica (HLA-DM) para catalizar el intercambio de CLIP por péptidos antigénicos. DM es una molécula monomórfica que no se encuentra sobre la membrana celular, sino que se encuentra preferentemente en el compartimento endosomal. DM se expresa solo en aquellas células que expresan las moléculas clásicas clase II. La acción de HLA-DM se altera en presencia de HLA-DO, ya que esta molécula se une a HLA-DM y disminuye su eficiencia en la catálisis del intercambio CLIP-péptido. DO difiere de DM en que solo se expresa por las células B y en el timo y es posible que

intervenga también en la selección de los péptidos que se unen a las moléculas clase II en las células B. Como en el caso de las moléculas clase I, se requiere la unión el péptido para mantener la estructura y estabilidad de la molécula clase II. Tras la unión, el complejo clase IIpéptido se transporta a la membrana celular, donde el pH neutro permite al complejo asumir una forma compacta estable. El que un péptido antigénnico se asocie con clase I o clase II viene dictado por el mode de penetrar en la célula y por el sitio de procesamiento. PRESENTACION CRUZADA DE ANTIGENOS EXOGENOS Hay ciertos casos en los que las CPAs pueden presentar antígenos exógenos a las células Tc (citotóxicas) en el contexto de moléculas de clase I. El primero en comunicar tal hecho fue Michael Bevan y, más recientemente, se ha descrito con un cierto detalle por Meter Cresswell. El fenómeno de la presentación cruzada requiere que el antígeno internalizado, que debería manipularse normalmente por la vía exógena y presentarse en el contexto de moléculas de clase II, se cruce con la vía endógena y se una a moléculas clase I. Estos péptidos se presentan ahora como si fuesen endógenos. Entre los mecanismos propuestos para explicar la presentación cruzada está el cambio desde el compartimento endosomal al compartimento donde se realiza la unión de los péptidos a las moléculas clase I. También es posible que los péptidos exógenos tengan acceso al retículo endoplásmico para entrar en la secuencia de procesamiento. No se sabe si las CPAs capaces de presentación cruzada la usan como un mecanismo alternativo a la presentación normal de antígenos endógenos o si este mecanismo es la vía exclusiva de presentación en el contexto de las moléculas Clase I en estas células. Los ejemplos más claros de presentación cruzada están en las DCs, sin que esté claro si otras CPAs son capaces de ello. La presentación cruzada por las DCs supone una gran ventaja para el hospedador, pues permite a las DCs capturar virus, procesar los antígenos virales y generar linfocitos T citotóxicos que pueden atacar a los virus y a las células infectadas por virus antes de que se disemine la infección viral. Aunque las DCs carecen de los receptores celulares específicos que explotan los virus para su penetración en las células, pueden captar muchos tipos de virus diferentes para su procesamiento y presentación. La mayor incógnita que persiste respecto a la presentación cruzada es como y donde coinciden dos vías de presentación, que están relativamente bien definidas, para permitir que un antígeno exógeno se presente como un antígeno endógeno. PRESENTACION DE ANTIGENOS NO PEPTIDICOS Además del procesamiento y presentación de antígenos peptídicos CMH restringida el sistema inmunitario también puede reconocer y responder a antígenos no proteicos. A mediados de la década de los 1980s comienzan los informes de proliferación de células T en presencia de antígenos no proteicos derivados de agentes infecciosos. Informes más recientes indican que las células T con receptor γδ reaccionan con glucolípidos derivados de bacterias tales como Mycobacterium tuberculosis y que la presentación de

estos antígenos corre a cargo de moléculas de la familia CD1, asimilables a moléculas clase I no clásicas. Las proteínas CD1 se asocian con β2-microgobulina y, en humanos, la familia está representada por cinco genes (CD1A-E), que se localizan fuera del CMH, en el cromosoma 1. En función de sus homologías se clasifican en dos grupos: grupo 1 (CD1.A, B, C, E) y grupo 2 (CD1.D). Todos los mamíferos estudiados hasta la fecha tienen genes CD1, aunque su número varía. Por ejemplo, en los roedores solo existen genes del grupo 2. El surco de unión al antígeno de las moléculas CD1 es más profundo y voluminosos que el de las moléculas clase I clásicas. La distribución de las moléculas CD1 individuales varía entre las distintas células y su expresión se puede inducir por la exposición a ciertas citocinas, tales como GM-CSF e IL-3. En cuanto al patrón migratorio intracelular difiere entre las moléculas de la familia: • CD1a se encuentra, sobre todo, en endosomas tempranos o en la superficie celular • CD1b y CD1d se encuentran en endosomas tardíos • CD1c se encuentra presente en todo el sistema endocítico Ciertas moléculas CD1 se reconocen por las células T en ausencia de antígenos extraños y, en esas reacciones, puede demostrarse la auto-restricción. El examen de los antígenos presentados por las moléculas CD1 revela que son lípidos (ac. micólico) que forman parte de la pared celular de Mycobacterium tuberculosis. Estudios posteriores de presentación de lípidos indican que estas moléculas también pueden presentar unglucolípido (lipoarabinomanano) de M. leprae. Los datos concernientes a la presentación por CD1 de antígenos indican la existencia de una tercera vía para el procesamiento; una vía con distintos pasos intracelulares en la que no intervienen las moléculas que facilitan el procesamiento con Clase I. Por ejemplo, las moléculas CD1 son capaces de procesar antígenos en células TAPdeficientes. Datos más recientes también indican que hay diferencias en el tráfico de las moléculas de la familia CD1, con CD1a en la superficie o en los compartimentos endocíticos de reciclaje y CD1b, y CD1c en los compartimentos lisosomales. El como la vía CD1 interacciona o se cruza con las mejor conocidas vías Clase I y Clase II está en discusión. En cuanto a los tipos de células T que reaccionan con CD1 encontramos primero a los que tienen: TCRγδ y carecen de CD4 y CD8 o TCR con cadenas αα específicos de CD1 NKT (células T asesinas naturales) reconocen moléculas CD1 que presentan antígenos autólogos, así como esfingolípidos bacterianos, lo que sugiere un papel en las respuestas inmunes de tipo innato frente aciertas bacterias. Las células Tγδ El receptor T es un hetero-dímero con una estructura de dominios (V y C) muy similar a la del receptor B y también estabilizado mediante un puente disulfuro. Las regiones transmembrana de ambas cadenas son poco corrientes, pues contienen residuos de aminoácidos (aa.) con carga positiva, lo que les permite interaccionar con las cadenas del complejo receptor encargadas de la transducción de las señales.

La mayor parte de las células T humanas expresan receptores codificados por los genes alfa y beta, que reconocen antígenos peptídicos previamente procesados y presentados en condiciones especiales por células especializadas, llamadas Células Presentadoras de Antígenos (CPAs). Pero datos iniciales indicaban que ciertas células T reaccionaban con antígenos no peptídicos, lo que no empezó a aclarase hasta que se comprobó que las moléculas CD1 (distintas de las del complejo de histocompatibilidad encargadas de presentar los antígenos peptídicos) podían presentar antígenos hidrocarbonados y lipídicos a la subpoblación T gamma-delta. Más recientemente, se ha visto que ciertas células T γδ reconocen antígenos que ni se procesan ni se presentan en el contexto del CMH. Trabajos estructurales más recientes indican que el receptor γδ puede fijar directamente moléculas proteicas (sin restricción CMH), lo que sugiere que este receptor se parece mucho, desde el punto de vista funcional, a los PRRs de la inmunidad innata. Mientras que el receptor αβ reconoce a los antígenos que se le presentan en el contexto de moléculas CMH, los datos acumulados indican que las células T γδ no precisan ni procesamiento ni presentación en el contexto CMH para reconocer a los antígenos. La función precisa de estas células todavía no se conoce y hay que aprender cual es su papel en la inmunidad frente a patógenos y, posiblemente, en la autoinmunidad. El reconocimiento de antígenos comunes a grupos de microorganismos y su capacidad para ligar a moléculas CMH no clásicas sugiere una respuesta rápida, que es más característica de la inmunidad innata que de la adaptativa. El número de células T γδ circulantes es pequeño, comparado con el de células T αβ, y sus segmentos génicos V tienen una diversidad limitada. Muchas de estas células carecen de CD4 y CD8 y la mayoría expresan la misma pareja γδ en su receptor. En los humanos, el receptor predominante que se expresa en las células γδ circulantes reconoce un antígeno que es un fosfolípido microbiano (3-formil-1-butil pirofosfato), propio de mycobacterium tuberculosis y otras bacterias y parásitos. Esta especificidad para antígenos de patógenos frecuentes apoya la hipótesis de que las γδ actúan como una rama de la inmunidad innata, presentando una respuesta rápida a ciertos antígenos sin necesidad de una fase de procesamiento. Es interesante notar que la especificidad de las células γδ circulantes de ratones, y otras especies estudiadas, no es paralela a la humana, lo que indica que esta respuesta debe dirigirse hacia los patógenos comunes de las distintas especies animales. En ciertos tipos de infección el número de células γδ circulantes o en ciertos órganos aumenta de forma dramática. Infecciones con una serie de bacterias, incluyendo mycobacterias y Haemophilus influenzae, así como por parásitos, como los de la malaria o la leishmaniosis, lleva al aumento del número de células T γδ. Estas células pueden matar a células infectadas u organismos por los mismos mecanismos que usan los linfocitos T citotóxicos y las células NK. Datos adicionales sobre las células T γδ las implican en procesos autoinmunes crónicos, incluyendo lupus, miositis y esclerosis múltiple. Además, los datos indican que las T γδ pueden secretar un espectro de citocinas y quimiocinas que sugieren lo que puede ser un papel regulador en el reclutamiento de células T αβ al sitio de la invasión por los patógenos. Estas células reclutadas deben presentar, presumiblemente, un amplio espectro de receptores entre los que se activarán y expandirán selectivamente los de mayor afinidad por el patógeno. Mecanismo y funciones de las T γδ son un campo activo de investigación actual, especialmente en lo que concierne a los antígenos que reconocen y a si pueden reconocer antígenos en el contexto de las moléculas CMH no clásicas. Estudios más

recientes también sugieren que las T γδ pueden servir como células presentadoras de antígenos (CPAs), lo que expandiría enormemente su potencial funcional.