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Eur Respir J (edición española) 2004; 5(2): 106-19

SERIE “TRASPLANTE PULMONAR” R.D. Levy, M. Estenne, W. Weder y M.G. Cosio, editores Número 2 de la serie

Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante A. Boehlera y M. Estenneb

Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante. A. Boehler, M. Estenne. ©ERS Journals Ltd., 2003. RESUMEN: Durante la última década, las mejoras en las técnicas quirúrgicas, conservación pulmonar, inmunosupresión y control de la isquemia/lesión por reperfusión e infecciones han hecho de la supervivencia a plazo medio tras el trasplante de pulmón un objetivo realista. No obstante, la disfunción crónica de aloinjerto en forma de bronquiolitis obliterante continúa siendo un obstáculo importante que supone una amenaza para la calidad de vida y la supervivencia a largo plazo de los receptores. Afecta hasta el 50-60% de los pacientes con 5 años de supervivencia después de la cirugía y es la causante de más del 30% de todas las muertes que se producen después de 3 años de la operación. Este artículo trata los factores de riesgo aloinmunes-dependientes y no dependientes de la bronquiolitis obliterante, la comprensión actual de la patogenia de la bronquiolitis obliterante basándose en los resultados de estudios con animales y humanos, las etapas clínicas de la complicación, las estrategias que pueden contribuir a evitar o detectar de manera temprana la bronquiolitis obliterante y sugerencias para la investigación futura. Eur Respir J 2003; 22: 1007-1018.

Durante la última década, las mejoras en las técnicas quirúrgicas, conservación pulmonar, inmunosupresión y control de la isquemia/lesión por reperfusión e infecciones han contribuido a aumentar la supervivencia de los pacientes 1 año después del trasplante de pulmón (TPx) hasta el 70-80%1. Después de la reducción satisfactoria de las primeras complicaciones posteriores, la disfunción crónica de aloinjerto se ha convertido en el obstáculo principal para la supervivencia a largo plazo. Del mismo modo, se ha observado un cambio en la naturaleza de las complicaciones en la disfunción del injerto, tanto inicial como posteriormente, después del trasplante de otros órganos sólidos2. La bronquiolitis obliterante (BO) después del TPx se describió por primera vez en 1984 en la Stanford University, Stanford, CA, EE.UU., en receptores de trasplantes de corazón y pulmón, quienes presentaban un declive progresivo en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1)3. Las biopsias pulmonares de estos pacientes contenían pólipos intraluminales de tejido granuloso fibromixoide y placas de cicatrices densas eosinofílicas submucosas. Estas lesiones obstruyen las vías respiratorias pequeñas y causan una obstrucción progresiva del flujo respiratorio, acompañada a menudo por una infección recurrente del tracto respiratorio inferior.

aDivisión de Medicina Pulmonar, Hospital Universitario, Zurich, Suiza. bServicio Torácico, Hospital Universitario Erasmo, Bruselas, Bélgica.

Correspondencia: M. Estenne, Chest Service, Erasme University Hospital, 808, Route de Lennik, B-1070 Bruselas, Bélgica. Palabras clave: bronquiolitis obliterante, disfunción crónica de aloinjerto, rechazo crónico, trasplante de pulmón. Recibido: 8 de abril de 2003 Aceptado tras la revisión: 9 de abril de 2003 A. Boehler trabaja como profesor en la Swiss National Science Foundation

La BO y el síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO), correlacionado clínicamente, afecta hasta el 50-60% de los pacientes que sobreviven 5 años a la cirugía, independientemente del tipo de trasplante que se realice1,4-6. Esta incidencia es elevada si se compara con la disfunción crónica de injerto en receptores de trasplantes de hígado, corazón o riñón (tabla 1). El período de tiempo transcurrido entre el trasplante y la aparición de SBO puede oscilar desde pocos meses a varios años, pero en la mayoría de casos el tiempo medio hasta el diagnóstico es de 16-20 meses. En la mayoría de pacientes, el SBO es un proceso progresivo que tiene poca respuesta al aumento de inmunosupresión y es el responsable de > 30% de todas las muertes que se producen durante el tercer año posterior a la operación1. La supervivencia a 5 años tras la aparición de SBO sólo asciende hasta el 30-40%, y la supervivencia a 5 años después del trasplante es un 20-40% inferior en los pacientes con SBO que en los casos sin el síndrome7; esta diferencia se acentúa a medida que aumenta el seguimiento postoperatorio. Después de un TPx individual, la supervivencia después de SBO es mayor en aquellos receptores con enfisema en comparación con los receptores con fibrosis pulmonar idiopática8.

Presentación clínica Artículos anteriores de la serie: N.º 1: Glanville AR, Estenne M. Indications, patient selection and timing of referral for lung transplantation. Eur Respir J 2003; 22: 845-852.

Los síntomas clínicos en la aparición no son específicos o incluso es posible que no aparezcan, y muchos pacientes sólo se presentan con una caída asintomática de FEV1. No

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Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante

obstante, algunos pacientes sufren una presentación aguda con un episodio inicial de rechazo agudo o infección que no responde al tratamiento. Más adelante, en el curso de la enfermedad, los síntomas normalmente incluyen episodios repetidos de infección bacteriana, seguidos por la colonización permanente de las vías respiratorias con bacterias y hongos patógenos (p. ej., Pseudomonas y Staphylococcus spp. y Aspergillus fumigatus). Durante los primeros meses postoperatorios, puede aparecer hiperreactividad bronquial inespecífica en pacientes que desarrollarán SBO más adelante9. Hay que destacar que desde el punto de vista clínico, el SBO es un trastorno muy heterogéneo. Este hecho probablemente refleja la variedad de factores de riesgo y mecanismos subyacentes que incluye (véase a continuación). La tasa de progresión de la enfermedad, evaluada con el declive del FEV1, puede incluir los siguientes síntomas: a) aparición súbita y declive rápido de la función pulmonar; b) aparición insidiosa con declive lento, progresivo a lo largo del tiempo, y c) un declive inicial rápido de FEV1 seguido por un período prolongado de estabilidad10. No obstante, el último patrón no es muy común, dado que < 20% de los pacientes afectados no presentan degradación funcional a los 2 años del diagnóstico11. El riesgo de progresión aumenta con el número de episodios de rechazo agudo durante los 6 meses posteriores a la cirugía, y parece que sea más acentuado en los pacientes que desarrollan SBO antes del segundo año postoperatorio12. En un estudio reciente con 151 pacientes con SBO13, el 75% presentaba una aparición súbita de SBO (patrón 1) y el 25% tuvo una aparición crónica (patrón 2). La aparición aguda de SBO se produjo antes en relación con la cirugía que la aparición crónica, y conllevaba un peor pronóstico (supervivencia media después del diagnóstico: 29 frente a 58 meses). La aparición aguda de SBO se asoció significativamente al rechazo agudo durante los 6 primeros meses (aunque tal acontecimiento no se registró en muchos pacientes); a menudo un episodio de rechazo agudo o infección desencadenaba este acontecimiento. Existen indicios de que el número de infecciones respiratorias y la agresividad con la que éstas se tratan también influyen en la progresión de SBO11. Por ejemplo, según el conocimiento de los autores9, los pacientes con un declive muy lento de FEV1 (patrón 2) generalmente tienen pocas o ninguna infección respiratoria o colonización de las vías respiratorias. La presencia de SBO afecta negativamente a la supervivencia y a la calidad de vida relacionada con la salud14. Los pacientes con SBO tienen menos energía y movilidad física y más síntomas depresivos que los pacientes equivalentes sin la complicación. El SBO también se asocia a un aumento sustancial de los costes sanitarios, especialmente en cuanto a hospitalizaciones y medicamentos15.

Factores de riesgo Se han descrito muchos factores como factores de riesgo para el SBO16. Sin embargo, a menudo la calidad de los datos es un problema, porque la mayor parte de toda la información que existe proviene de estudios retrospectivos sin grupos de control o refleja la experiencia individual de cada centro. Los números suelen ser pequeños y, normalmente, difíciles de interpretar. En algunos casos parece que los factores de riesgo sean más importantes durante

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Tabla 1. Disfunción crónica de aloinjerto en trasplante de órganos sólidos Órgano

Características patológicas

Hígado

Síndrome del conducto biliar evanescente Esclerosis glomerular/ atrofia tubular Esclerosis arterial coronaria Bronquiolitis obliterante

Riñón Corazón Pulmón

Incidencia a 5 años después del trasplante (%) 5 30 20 50-60

Tabla 2. Factores de riesgo para el síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) Factores de riesgo probables para SBO

Factores de riesgo potenciales para SBO

Rechazo agudo Bronquitis/ bronquiolitis linfocítica

Infección CMV (sin neumonitis) Infección vírica respiratoria comunitaria Reactividad específica del antígeno del donante Incumplimiento médico Reflujo gastroesofágico Edad avanzada del donante combinado con un mayor tiempo isquémico del injerto

Neumonitis CMV Pretrasplante antiHLA

CMV: citomegalovirus; HLA: antígeno de leucocito humano.

los primeros años del TPx, p. ej., infección de citomegalovirus (CMV) (véase más adelante). Los factores de riesgo destacados en la bibliografía se dividen entre factores de riesgo probables y potenciales en la tabla 2. Factores aloinmune-dependientes

La mayor parte de los indicios sugiere que la BO está mediada por una lesión inmunológica dirigida hacia las células epiteliales y endoteliales. Varios estudios apoyan esta idea, dado que han demostrado que la histología del rechazo agudo, caracterizada por infiltración perivascular o peribronquial de linfocitos activados en el tejido de injerto, es un factor de riesgo estadístico para el SBO; el riesgo aumenta cuando el rechazo agudo es histológicamente grave o cuando es persistente o recurrente después del tratamiento11,16-21. Tres o más episodios de rechazo agudo durante los primeros 6-12 meses después de la cirugía aumentan 3-4 veces el riesgo de desarrollar SBO11. De modo parecido, se ha demostrado que la bronquitis linfocítica y la bronquiolitis sin rechazo perivascular agudo ni infección es anterior al SBO en un número significativo de pacientes19,21,22. El rechazo agudo posterior durante el período postoperatorio es otro factor de riesgo importante12,23; en un estudio23, aproximadamente el 50% de los pacientes bajo tratamiento por rechazo agudo tras los 6 meses poste-

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riores al trasplante desarrollaron SBO durante los 3 meses de tratamiento por rechazo. En estos pacientes, la ausencia de un largo intervalo de tiempo de intervención sugiere que el rechazo agudo puede conducir directamente a la obstrucción de las vías respiratorias. No obstante, muchos pacientes con rechazo agudo no desarrollan SBO y algunos pacientes con SBO nunca han experimentado un rechazo agudo13. Por lo tanto, la relación entre rechazo agudo y SBO parece que es compleja y que depende de varios factores, como el tiempo después del trasplante, la aparición de histología de rechazo agudo en el paciente sintomático o asintomático y la intensidad de la terapia que se siga. En un estudio reciente, se produjeron episodios de rechazo A3 o múltiples A2 sólo en el 13% y 7% de los 96 pacientes que se estudiaron, y su aparición no predijo SBO. Swanson y cols.24 sugirieron que el uso de la inducción intensa y mantenimiento de la inmunodepresión y el tratamiento agresivo de rechazo agudo puede evitar la asociación entre rechazo agudo precoz y SBO. Varias líneas de pruebas apoyan la posibilidad de que la alorreactividad dirigida hacia los antígenos de leucocitos humanos (HLA) participa en la patogenia del SBO. Los pacientes con anticuerpos anti-HLA previos al trasplante tienen una mayor incidencia de rechazo agudo y SBO25. El líquido de lavado broncoalveolar (LBA) de los receptores de trasplante pulmonar estable presenta un porcentaje constantemente elevado de células T CD8+, hecho que sugiere una estimulación alogénica subclínica en marcha26. La expresión de los antígenos de HLA de clase I y II por parte de las células epiteliales de los bronquios se regula al alza durante el rechazo crónico27-30. El desarrollo de SBO está asociado o posiblemente precedido por la identificación de anticuerpos anti-HLA, dirigidos hacia estos antígenos en receptores no sensibilizados previamente31,32. Además, la reactividad de los linfocitos broncoalveolares33 y de la sangre periférica34 de aquellos pacientes con SBO normalmente está dirigida hacia los antígenos de HLA de clase I específicos del donante. A pesar de estas observaciones y de los informes unicéntricos de una asociación entre el error de apareamiento entre HLA y SBO35, el análisis de la base de datos de la United Network for Organ Sharing/International Society for Heart and Lung Trans-plantation (ISHLT)36 y una revisión reciente de la bibliografía publicada16 no contempla el error de apareamiento como un factor de riesgo establecido para el rechazo crónico. Esto probablemente se relacione con el hecho de que muy pocos pacientes tienen dos o menos errores de apareamiento de HLA debido a que no se intenta aparear el HLA. Se ha descrito que la reactividad persistente de los linfocitos T del receptor frente al donante provoca índices mayores de SBO y, reciprocamente, que la hiporreactividad específica frente al donante (asociada generalmente al microquimerismo alogénico de la sangre periférica) es protectora en algunos estudios37,38 pero no en todos39. Las experiencias preliminares del grupo de trasplantes de Pittsburgh (PA, EE.UU.) han demostrado que la infusión de médula ósea del donante en combinación con el trasplante aumenta el quimerismo de las células del donante y la hiporreactividad específica frente a él, además de asociarse a una incidencia menor de SBO40. En este estudio, dos de los 22 pacientes (9%) que recibieron infusión de médula ósea desarrollaron BO o SBO frente a cinco de los 12 pacientes

control (42%); sin embargo, la significación de estos resultados está limitada por el número reducido de pacientes estudiados y la corta duración del seguimiento. Factores aloinmune-independientes

Aunque se cree que el SBO está mediado por una lesión aloinmunológica, es probable que también influya algún trastorno inflamatorio no aloinmunológico. El pulmón está expuesto continuamente a agentes inhalados, como antígenos, toxinas e irritantes, que causan inflamación local. Además, el aloinjerto es particularmente susceptible a los agentes infecciosos exógenos inhalados41-43. Se desconoce si las infecciones bacterianas y fúngicas contribuyen directamente en la patogenia de SBO, aunque pueden aumentar el riesgo de rechazo agudo21. En cambio, las patologías relacionadas con CMV se han asociado al rechazo vascular crónico de los trasplantes de órganos sólidos no pulmonares y, en algunos estudios, la neumonitis CMV se correlacionó con el desarrollo de SBO12. En el registro ISHLT1, el error de apareamiento CMV se considera factor de riesgo para la mortalidad a 1 y 5 años. Sin embargo, el impacto de CMV sobre el desarrollo de SBO continúa siendo controvertido, posiblemente por varios factores, como el apareamiento de receptores seronegativos de CMV con donantes seronegativos de CMV, el control prospectivo de la antigenemia de CMV como técnica de seguimiento para la infección CMV, el uso de tratamientos antivíricos profilácticos o preventivos y los cambios en la pauta inmunosupresora; todos estos factores pueden enmascarar las posibles asociaciones44. Diversos centros han descrito un riesgo menor de CMV en el desarrollo de SBO, ya sea una menor incidencia o una aparición tardía, después del uso de profilaxis CMV45-47. Las infecciones víricas respiratorias comunitarias, que incluyen virus sincitial respiratorio, virus de la parainfluenza, adenovirus y gripe A y B, aparecen frecuentemente en los receptores de trasplante pulmonar48,49. Aunque estos virus no se hayan asociado inequívocamente a SBO, tampoco puede excluirse su influencia. En el estudio de Billings y cols.48, los pacientes con infecciones víricas comunitarias que afectan el tracto respiratorio inferior estaban predispuestos al desarrollo del SBO de grado elevado. Se desconoce el papel que desempeña la isquemia de las vías respiratorias en la patogenia de SBO. La isquemia puede aparecer como resultado de dos mecanismos. El primero, la isquemia crónica por interrupción del riego arterial bronquial posterior a la reimplantación del injerto posiblemente puede facilitar las pequeñas lesiones posteriores; sin embargo, el hecho de que la revascularización arterial bronquial durante la cirugía no haya reducido significativamente la prevalencia de SBO va en contra del papel de la isquemia crónica de las vías respiratorias50. El segundo, la “isquemia fría”, que aparece durante el intervalo de tiempo entre la llegada del órgano y su trasplante, se ha sugerido que aumenta el riesgo de muerte y disfunción crónica de injerto después del TPx. En el estudio de Novick y cols.51, aumentó el efecto del tiempo isquémico sobre la incidencia del SBO a medida que aumentaba la edad del donante, hecho que sugiere que la susceptibilidad hacia la lesión isquémica al llegar el órgano depende de más características intrínsecas del donante. Recientemente se ha descrito que la enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE) está asociada a SBO.

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Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante

Normalmente aparece ERGE después del TPx, en parte debido a la lesión intraoperatoria del nervio vagal y la gastroparesia inducida por la medicación. La denervación aferente de las vías respiratorias también reduce la tos crónica asociada a ERGE. Los receptores del trasplante pueden ser insensibles a la microaspiración que puede causar la inflamación crónica y las infecciones bacterianas en las vías respiratorias inferiores y, por lo tanto, puede ser un factor de riesgo para el SBO52. La cirugía antirreflujo (fundoplicación) en pacientes de trasplantes puede mejorar la función pulmonar52-54. El incumplimiento de la medicación puede representar un factor de riesgo importante, pero subestimado a menudo, para el rechazo crónico55,56. Por ejemplo, 12 meses después del trasplante de riñón, el índice de cumplimiento con un régimen inmunodepresor multifármaco sólo llegó al 48%56. Aunque no se disponen de estudios similares con receptores de trasplante pulmonar, el incumplimiento de la medicación debería considerarse un factor de riesgo potencial para el SBO. Se han propuesto diversos factores adicionales como factores de riesgo para el SBO, aunque hacen falta datos convincentes que apoyen su contribución16. Estos factores incluyen un historial de tabaquismo o asma en el donante, la edad del donante, lesión cefálica como causa de la muerte, lesión por reperfusión, hipertensión pulmonar primaria como enfermedad principal del receptor, neumonía organizativa y susceptibilidad genotípica relacionada con polimorfismos genéticos de la citocina57,58.

Patogenia Las características histopatológicas de BO sugieren que las lesiones e inflamación de las células epiteliales y las estructuras subepiteliales de las vías respiratorias pequeñas causan una fibroproliferación excesiva por una regeneración epitelial ineficaz y reparación aberrante del tejido59. Junto con el concepto de “respuesta a la lesión” propuesto para explicar la disfunción crónica de otros aloinjertos de órganos60, el concepto que se está desarrollando es que la BO representa una lesión de la “vía común final”, en la que diversas agresiones (véase anteriormente) pueden llevar a unos resultados histológicos parecidos. Según esto, todos los mecanismos celulares que se tratan aquí pueden contribuir al desarrollo de la BO, independientemente de la naturaleza de la lesión inicial y el agente que la cause. Modelos animales

Los estudios experimentales han utilizado el modelo TPx ortotópico y el de trasplante de vía respiratoria heterotópico. El primero consiste en un solo TPx izquierdo ortotópico realizado sobre animales pequeños, como ratas61, y animales grandes, como cerdos62. Se utiliza principalmente para estudiar acontecimientos agudos, dado que los cambios crónicos, como la BO, aparecen con poca frecuencia en este modelo62-64. En cambio, el modelo de trasplante de vía respiratoria heterotópico lleva a una obstrucción constante y reproducible de las vías respiratorias y causa una lesión histológica, muy parecida a la BO humana. El modelo, que se desarrolló a principios de los noventa con ratones65 y ratas66,67, es menos exigente técnicamente que el modelo ortotópico y puede producirse en mayores cantida-

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des68. Aunque se ha demostrado que el modelo de trasplante de vía respiratoria heterotópico es muy útil para entender mejor la patogenia de BO, difiere de la situación clínica en muchos aspectos. Primero, las vías respiratorias trasplantadas no se revascularizan primariamente, sino que dependen de la neovascularización y, por lo tanto, están expuestas a isquemia pronunciada. No obstante, en este modelo la isquemia de las vías respiratorias por sí sola no causa obstrucción en estas vías69. Además, la BO clínica es un proceso crónico que normalmente se inicia unos meses después de la cirugía. En cambio, la obstrucción de las vías respiratorias aparece tras pocas semanas del trasplante en el modelo del trasplante de vía respiratoria, especialmente si no se realiza inmunodepresión y cuando se utilizan aloinjertos de complejos con histocompatibilidad mayor completa o cepas animales con error de apareamiento. Desde un punto de vista histológico, la tráquea trasplantada de manera heterotópica presenta una fase isquémica inicial69, seguida por una infiltración linfocítica pronunciada con pérdida epitelial completa y finalmente por la obstrucción fibrosa del lumen de las vías respiratorias. En el modelo de aloinjerto traqueal, la lesión del epitelio está mediada por el sistema inmunitario; no obstante, un hecho interesante es que una lesión del epitelio no mediada por este sistema en isoinjertos traqueales (p. ej., causada por la digestión de la proteasa) también puede provocar una obstrucción de las vías respiratorias70. En ambos modelos, el aloinjerto y el isoinjerto, la pérdida de epitelio desempeña un papel central en este proceso. Por lo tanto, la sustitución de células epiteliales en isoinjertos limpios puede reducir significativamente la obstrucción de las vías respiratorias71. Después de la pérdida de epitelio, se puede observar cómo se ensancha y se fragmenta la membrana basal72. La pérdida de integridad de la membrana basal permitirá a los linfocitos infiltrarse en la mucosa traqueal y producir un cuadro histológico que se parece mucho a la bronquitis linfocítica y bronquiolitis que se observan en los humanos. Por lo tanto, la inflamación linfocítica de las vías respiratorias parece ser la precursora de la BO69. Las células que se infiltran incluyen células T CD4+ y CD8+ (con una proporción superior de células CD8+ al principio67,73), célula agresora natural y macrófagos74 y, más adelante, miofibroblastos73. Las células T del receptor reconocerán los aloantígenos de clase I y clase II de los complejos mayores de histocompatibilidad del donante por vía directa e indirecta75,76. La activación de las células T requiere señales coestimulantes. Se ha demostrado que la infiltración celular y la obstrucción de las vías respiratorias dependen en gran medida del ligando CD40 del huésped y, en menor grado, de CD2872; la interacción de CD28 con su ligando B7-2, pero no con B7-1, participa en la regulación al alza de las respuestas proinflamatoria y a las citocinas coadyuvantes de células T 177. Esto coincide con el tratamiento de 4-inmunoglobulina G de antígeno de linfocito T citotóxico (CTLA4-IgG), que bloquea la vía coestimuladora CD28/B7, retrasa la lesión epitelial y atenúa los cambios obstructivos. Cuando se combina la administración de CTLA4-IgG y FTY720 (que induce la apoptosis de células T y quelación de linfocitos maduros en circulación), se mantiene la integridad del epitelio y la luz de las vías respiratorias78. Entre los mediadores que participan en el proceso se halla una respuesta potente y persistente de tipo Th1 con regulación al alza de interferón-γ e interleucina (IL)-2,

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acompañada por una regulación al alza leve de las citocinas Th2, como IL-4 e IL-1079. La respuesta Th1 continúa incluso después de completar la obstrucción de las vías respiratorias, hecho que indica una estimulación inmunológica permanente80. Las quimiocinas CC y CXC y sus receptores desempeñan un papel importante en el reclutamiento de leucocitos dentro del injerto. Se ha demostrado que RANTES (expresado y secretado por las células T normales y regulado por la activación), un quimiotáctico para las células T de memoria, monocitos y eosinófilos, se expresa en gran medida en las células mononucleares que se infiltran en el aloinjerto traqueal80; el uso de un anticuerpo neutralizante antiRANTES reduce el número de células T CD4+ infiltrantes y evita la obstrucción de las vías respiratorias81. De forma similar, la proteína monocito quimiotáctica (MCP)-1, que actúa a través de su receptor CCR2, es un quimiotáctico potente para las células mononucleares. La pérdida de la señal de MCP-1/CCR2 reduce significativamente el reclutamiento de células mononucleares y, más adelante, la obstrucción de las vías respiratorias82. Las células típicas que participan en la fase fibroproliferativa de fibras son células parecidas a fibroblastos que expresan ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para colágeno de tipo III83. Entre los mediadores se incluyen citocinas profibróticas, como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento transformador (TGF)-β, factor de crecimiento insulínico (IGF)-1 y endotelina (ET)-184. Estas células y mediadores promueven la deposición de matriz extracelular, la proliferación de células de músculo liso, la angiogénesis y la fibroproliferación excesiva. Además de contribuir en la identificación de diversos mecanismos celulares en la BO, se han utilizado los modelos de animales para entender cómo la infección por CMV puede empeorar la BO85, con objeto de probar protocolos de tolerancia inducida oral63 para evaluar la eficacia de agentes inmunodepresores nuevos (y otros productos) y evitar la obstrucción de las vías respiratorias86-92. Estudios humanos

Igual que en el modelo animal, existen indicios de que el daño en el epitelio de las vías respiratorias desempeñan un papel clave en la cadena de acontecimientos que causan SBO humano. Como se ha destacado anteriormente, el alorreconocimiento indirecto de los péptidos HLA de clase I del donante en los pacientes con SBO puede causar sensibilización de las células T34 y producción de anticuerpos anti-HLA de clase I31. A su vez, estos anticuerpos pueden inducir la proliferación de células epiteliales de vías respiratorias in vitro93. Además, se hallan anticuerpos no HLA dirigidos contra células epiteliales de vía respiratoria en algunos pacientes con SBO; la unión de estos anticuerpos a las células epiteliales puede regular al alza los factores de crecimiento, como TGF-β94. En pacientes con SBO, las células epiteliales bronquiales expresan en exceso el antígeno Ki-6730 (un indicador de proliferación) y las moléculas B7 coestimuladoras95. Como resultado de la destrucción de epitelio, existe un declive en la función de las células de Clara y la producción de proteínas, con una reducción de la concentración en el líquido de LBA96. Esta reducción puede hacer que el epitelio bronquiolar sea más sensible al estrés oxidativo (véase más ade-

lante) y promover la inflamación y la fibroproliferación. El epitelio bronquial también es una fuente importante de quimiocinas que atraen neutrófilos (véase más adelante). Las biopsias endobronquiales demuestran que el epitelio bronquial de los pacientes con SBO contiene un número superior de células dendríticas (CD)97,98, con una proporción superior de células con antígeno y una proporción inferior de macrófagos “supresores”. Además, estas CD expresan moléculas coestimuladoras de la familia B7 (especialmente, B7-2), capaces de inducir una estimulación óptima de las células T97. Por lo tanto, las CD epiteliales de los receptores de trasplante pulmonar posiblemente activen las respuestas inmunes locales y sistémicas, lo que puede contribuir al proceso de rechazo crónico. Con el desarrollo de SBO, la neutrofilia (y eosinofilia) del LBA aumenta99-102 por encima de los niveles que se han observado en pacientes estables26,101,103,104. Sin embargo, aún se discute si es una característica específica de SBO o si refleja una infección concomitante de las vías respiratorias. Esta neutrofilia elevada también se halla en el esputo inducido105 y en el tejido pulmonar30. Aparte de la función fisiológica de lavar los microorganismos invasores, los neutrófilos activados poseen un gran potencial para dañar el tejido pulmonar mediante la generación de especies de oxígeno reactivo (EOR) y la liberación de proteasas106. Los indicadores de activación granulocítica, como los enzimas oxidativos mieloperoxidasa y la proteína catiónica eosinofílica, pueden detectarse en los líquidos de LBA meses antes de la aparición clínica de SBO107-111. Los receptores del trasplante pulmonar sin SBO también presentan un estado antioxidante comprometido112, pero el estrés oxidativo aumenta de manera sustancial cuando se desarrolla SBO109,110. Puede ser que este estrés oxidativo superior simplemente refleje el flujo entrante de neutrófilos a las vías respiratorias; no obstante, la sobrecarga de hierro causada por la pérdida microvascular también puede ser un mecanismo adicional113,114. El SBO también está asociado a la actividad antiproteasa alterada, evidente en las concentraciones reducidas de inhibidor de proteasa leucocitaria secretora en el LBA109. Además, la actividad de elastasa neutrófila sin oposición se observa con frecuencia en los receptores de trasplante pulmonar, normalmente asociada a una infección bacteriana endobronquial en el contexto del SBO111. Actualmente no está completamente claro si el mayor estrés oxidativo y el equilibrio proteasa/antiproteasa alterado deberían considerarse simplemente indicadores de SBO o si deberían tenerse en cuenta directamente como mecanismos patogénicos. El papel importante que desempeñan los neutrófilos en la patogenia de SBO humano difiere de lo que se observa en los modelos animales, en los que la infiltración del injerto es principalmente de origen linfocítico (véase anteriormente). Diversos factores pueden explicar esta diferencia. En primer lugar, en ratas las concentraciones de linfocitos en la sangre circulante son superiores (el 40-80% del recuento leucocitario total) a las de los humanos. Segundo, los animales están bajo condiciones estériles estrictas y el aloinjerto, en la zona subcutánea, no entra en contacto con el entorno; por lo tanto, la lesión primaria que causa la obstrucción de las vías respiratorias es de naturaleza aloinmune, por lo que está impulsada por los linfocitos. En cambio, en el entorno clínico puede aparecer infección bronquial o aspiración, que típicamente provocan infiltración neutrofílica. Por consiguiente, al contrario que lo que

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Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante

se observa en el SBO humano (véase más adelante), la proteína inflamatoria macrofágica 2, el análogo funcional en los roedores de la IL-8 humana, con unas propiedades neutrofílicas-quimiotácticas potentes, se regula al alza sólo durante los primeros días después del trasplante80. Uno de los mediadores principales de la inflamación de las vías respiratorias en el SBO humano es IL-8, un miembro de la familia de la quimiocina CXC y un quimiotáctico clave y factor de activación para los neutrófilos. IL-8 se produce en las células epiteliales bronquiales115 y de músculo liso116, y su concentración en el líquido del LBA de los pacientes con SBO se correlaciona en gran medida con la neutrofilia de las vías respiratorias99,102,107,115,116. ET-1 también puede inducir la atracción de neutrófilos y eosinófilos; ET-1 se regula al alza en caso de infección bacteriana en receptores de trasplante pulmonar117. ET-1 posee propiedades profibróticas y participa en la remodelación de las vías respiratorias en diversas enfermedades inflamatorias. Igual que en el modelo de vías respiratorias heterotópicas en animales, se hallan concentraciones superiores de MCP199, RANTES102 y factores de crecimiento (PDGF118, IGF1119 y TGF-β115, 120-122) en LBA de SBO humano. Estas citocinas profibróticas son las responsables de una mayor actividad proliferante de fibroblastos en sobrenadante de LBA123. Además de los efectos de los factores de crecimiento, la actividad “fibrolítica” de IL-1 se inhibe con los niveles superiores del antagonista del receptor IL-1, y da como resultado un entorno profibrótico local123. Resumen

Al juntarse toda la experiencia acumulada en estudios humanos y animales, se sugiere que las lesiones aloinmunes o no aloinmunes del epitelio de las vías respiratorias desencadenan una entrada masiva de células inflamatorias,

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a través de la membrana basal fragmentada, y la secreción de citocinas proinflamatorias –IL-2, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF)-α– y las quimiocinas (IL-8, RANTES, MCP-1) por parte de las células epiteliales, células T, macrófagos activados y células de músculo liso (fig. 1). En el SBO humano, esto provoca la atracción y acumulación de neutrófilos activados; estas células promueven la producción de citocinas y quimiocinas adicionales que amplifican la recogida celular y liberan grandes cantidades de EOR y proteasas tóxicas que lesionan más las vías respiratorias. Los macrófagos normalmente producen citocinas profibróticas que provocan la atracción y proliferación de fibroblastos, hecho que provoca una deposición de matriz extracelular y la proliferación de células de músculo liso. Por lo tanto, después de una lesión epitelial inicial, la regeneración epitelial ineficaz y la inflamación masiva finalmente causa una reparación tisular aberrante cuyo tejido cicatrizante obstruye el lumen de la vía respiratoria.

Estadificación El diagnóstico de BO se basa en la histología, pero a menudo es difícil obtener pruebas histológicas utilizando biopsias pulmonares transbronquiales. Por ello, en 1993, un comité patrocinado por ISHLT propuso una descripción clínica de SBO basándose en los cambios en FEV1124. Los objetivos eran ofrecer un sistema de clasificación para las patologías de las vías respiratorias después del TPx que no dependiese de los hallazgos histopatológicos, que fuese sensible y específico, dependiese de las técnicas de diagnóstico al alcance de todos los médicos de trasplante pulmonar y relativamente simple de entender y aplicar. Para cada paciente, se definió un valor basal de FEV1 estable posterior al trasplante como etapa 0 de SBO; en aquellos

Normal

Fibrosis Lesión primaria del epitelio de las vías respiratorias (lesión por isquemia-reperfusión), rechazo, infección, aspiración

Respuesta inflamatoria a la lesión IL-1, IL-6 IL-8, IL-12, TNF-α MCP-1, complemento

Respuesta de reparación con proliferación de fibroblastos y depósito de matriz extracelular

Respuesta inmune adaptativa (linfocitos T y B)

Respuesta de la inmunidad IL-2, IL-12, natural (leucocitos IFN-γ RANTES (IL-4, IL-10, IL-13) polimorfonucleares ROS perióxidos, NO, leucotrienos [PMN], macrófagos y células dentríticas)

PDGF, IGF, FGF TGF-β

Figura 1. Los daños primarios del aloinjerto pulmonar causan la activación del sistema inmunitario innato, y por interacción con las células dendríticas y los linfocitos T, la activación del sistema inmunitario adaptativo. La lesión del epitelio de las vías respiratorias y la pérdida de epitelio hace que los mecanismos de reparación acaben finalmente con la formación de cicatrices intrabronquiolares. PMN: polimorfonuclear; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; MCP: proteína quimiotáctica de monocitos; IFN: interferón; RANTES: expresada y secretada por células T normales, regulada por activación; EOR: especies de oxígeno reactivo; NO: óxido nítrico; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; IGF: factor de crecimiento insulínico; FGF: factor de crecimiento de fibroblastos; TGF: factor de crecimiento transformador.

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Tabla 3. Sistema de clasificación del síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO)

SBO 1 SBO 2 SBO 3

Clasificación de 1993

Clasificación de 2002

FEV1 ≥ 80% del valor basal

FEV1 > 90% del valor basal y FEF25-75%> 75% del valor basal FEV1 81-90% del valor basal o FEF25-75% ≤ 75% del valor basal FEV1 66-80% del valor basal FEV1 51-65% del valor basal FEV1 ≤ 50% del valor basal

FEV1 66-80% del valor basal FEV1 51-65% del valor basal FEV1 ≤ 50% del valor basal

SBO 0 SBO 0-p SBO 1 SBO 2 SBO 3

FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEF25-75%: tasas de flujo entre el 25% y el 75% forzado.

pacientes que experimentaron una reducción de FEV1, se definieron las etapas progresivas de SBO, de 1 a 3, según la magnitud de la reducción (tabla 3). La alteración funcional debe ser irreversible (es decir, que esté presente durante un período ≥ 3 semanas) y no puede explicarse por otros trastornos que puedan alterar la función del injerto; cuando se hallen estos trastornos, el diagnóstico de SBO sólo podrá realizarse si la alteración funcional permanece después del tratamiento pertinente17. Aunque los centros de trasplante de todo el mundo han adoptado este sistema de clasificación como un descriptor útil de la disfunción crónica de aloinjerto, existen preocupaciones por la capacidad para detectar pequeños cambios en la función pulmonar. Hace poco, esta preocupación llevó a formular un sistema de clasificación revisado para SBO17, que incluye una nueva etapa de “SBO potencial” (SBO 0-p), definida como una reducción en las tasas de flujo entre el 25% y el 75% forzado (FEF25-75%) o FEV1 (tabla 3). La razón de inclusión FEF25-75% proviene de los estudios que demostraron que este parámetro se deteriora antes que el FEV1 en la aparición de SBO100,125,126. El nuevo estadio SBO 0-p está diseñado para alertar al médico e indicar la necesidad de un control estricto de las funciones y la evaluación profunda utilizando indicadores indirectos de SBO (véase más adelante). La mayor parte de datos que apoyan la utilidad del control de FEF25-75% se han obtenido en receptores de corazón y pulmón y bipulmonar, y no en injertos de un solo pulmón. En este último caso, la presencia del pulmón propio puede hacer que la interpretación de los cambios sea más difícil. La progresión patológica en el pulmón propio y las complicaciones que afectan a este pulmón pueden contribuir a un cambio en la función pulmonar global. En pacientes con enfisema, la hiperinflación progresiva del pulmón propio puede causar cambios clínicos y funcionales parecidos a los que causa el SBO127. Estos factores enmascaradores pueden explicar, como mínimo parcialmente, que en un estudio retrospectivo reciente realizado a receptores de trasplante de un pulmón, el FEF25-75% se demostró que era un indicador muy sensible, pero no específico, del desarrollo posterior del SBO128. El sistema de clasificación del SBO ha demostrado ser útil para clasificar pacientes según su grado de disfunción crónica de injerto, y ha hecho que los centros de trasplantes utilicen la misma terminología para comparar los resultados y las terapias de sus programas. No obstante, la implicación de que un paciente individual se clasifique en una etapa concreta queda menos clara, porque los diferentes pacientes pueden tener patrones muy diferentes de aparición y posterior progreso de SBO (véase anteriormente).

Ésta es la razón por la cual el sistema de clasificación no está diseñado para utilizarse como guía para establecer algoritmos de tratamiento y tomar decisiones terapéuticas. Estos algoritmos deberían incluir información sobre los factores de riesgo del paciente, el historial de rechazo e infección, inmunosupresión previa y actual, así como un patrón de aparición y progresión del SBO129.

Prevención y detección precoz Las terapias actuales intentan detener o frenar el progreso del SBO, principalmente mediante un efecto antiinflamatorio y no antifibrótico. Por lo tanto, es más probable que sean eficaces en las primeras etapas del SBO. Por esta razón, se han evaluado diferentes parámetros para determinar si son útiles como marcadores precoces de la pérdida de eficacia del injerto. Biopsia transbronquial de seguimiento

Diversos estudios han demostrado que la biopsia transbronquial de seguimiento (BTB) que se realiza durante los primeros meses postoperatorios puede detectar la histología de rechazo agudo en el 22-73% de los pacientes clínicamente y fisiológicamente estables24,130,131. De forma similar, un estudio reciente que utilizó el control en casa de FEV1 y FEF25-75% a través de Internet para detectar el rechazo (e infección) agudo descubrió una sensibilidad de tan sólo el 63%, dado que muchos episodios que se detectaron por BTB de seguimiento no se asociaban a cambios funcionales significativos132. Por lo tanto, el resultado de BTB de seguimiento durante los primeros meses posteriores a la cirugía ofrece un medio para detectar y tratar los episodios de rechazo clínicamente asintomáticos y puede dirigir hacia el uso de una inmunosupresión de mantenimiento mucho más intensa. Esta estrategia puede demostrarse eficaz para evitar la asociación entre rechazo agudo y SBO24. Además, Bando y cols.18 han notificado que la BO desaparecía o se estabilizaba en el 87% de los pacientes, en los que diagnóstico se realizó por BTB de seguimiento (es decir, asintomáticos y en la etapa 0 de SBO al realizar el diagnóstico). Sin embargo, no se dispone de información sobre la evolución funcional a largo plazo de estos pacientes, y la aparente desaparición de la histología de BO podría simplemente reflejar un error de muestreo al hacer biopsias posteriormente. Aún queda por establecer si el inicio precoz de una mayor inmunosupresión puede frenar el progreso de la enfermedad, constantemente y a largo plazo.

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Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante

Función pulmonar

Una posible limitación del sistema de estadificación propuesto por ISHLT es que a veces la espirometría hospitalaria sólo puede realizarse con poca frecuencia, especialmente en los pacientes que viven a mucha distancia de los centros de trasplante. No obstante, esta limitación se puede superar utilizando una espirometría en casa con transmisión telemétrica de los datos registrados al centro de trasplantes133. Las alteraciones en la distribución de la ventilación de las vías respiratorias periféricas también pueden contribuir a detectar precozmente el SBO. Dos estudios prospectivos recientes con receptores de corazón y pulmón y bipulmonar han demostrado que la pendiente de la meseta alveolar de nitrógeno o helio, que se obtiene durante lavados de respiraciones únicas (que refleja la heterogeneidad de la distribución de la ventilación), puede aumentar durante varios meses antes de alcanzar los criterios de BOS 0-p100,125. Finalmente, la presencia de hiperreactividad bronquial no específica también puede aparecer antes del SBO. En un estudio longitudinal reciente que incluía 111 pacientes sometidos a TPx bilateral, se asoció una provocación positiva con metacolina a los 3 meses del trasplante con el desarrollo de SBO, con un valor de predicción positivo del 72%9. Esta observación puede estar relacionada con el hecho de que, en los sujetos trasplantados, la broncoconstricción inducida por metacolina afecta a las vías respiratorias pequeñas134. Lavado broncoalveolar

Como mínimo tres informes han demostrado que el LBA con neutrofilia puede ser anterior a los criterios espirométricos que definen el SBO 1100,102,116; los estudios transversales de pacientes con SBO han demostrado unas concentraciones superiores de diversas citocinas en el LBA (véase anteriormente)99,102,107,115,116,118,119. Estas alteraciones, igual que el aumento en la actividad proliferante de fibroblastos en el LBA123, pueden ser anteriores a la alteración funcional del SBO, lo que sugiere que la sobreexpresión de citocinas puede indicar la aparición de SBO. No obstante, el solapamiento de concentraciones halladas en los pacientes con y sin SBO, el hecho de que las determinaciones de estos indicadores no estén disponibles actualmente en la mayor parte de centros de trasplante y el coste de estas determinaciones puede limitar su aplicación clínica. Esputo inducido

Recientemente se evaluó la inducción de esputo, un método no invasivo, para determinar la inflamación del tracto respiratorio inferior en pacientes con SBO105. Se han hallado recuentos de neutrófilos elevados, parecidos a las observaciones en el LBA. Además, se ha observado que metaloproteinasa de matriz (MMP)-9 y la proporción entre MMP-9 y su inhibidor es elevada en pacientes con SBO; la MMP-9 se correlacionó negativamente con los valores de FEV1 y positivamente con los neutrófilos y TNF-α en el esputo135. La utilidad de los análisis de esputo inducido para la detección precoz deberá investigarse en estudios más amplios. Aire espirado condensado

Los indicadores volátiles y no volátiles con origen en el tracto respiratorio pueden determinarse en los condensados

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de aire136. Hasta la fecha, se han determinado eicosanoides, productos de peroxidación lipídica, aminas vasoactivas, productos relacionados con el óxido nítrico (NO), amoníaco, iones de hidrógeno y citocinas, y se espera que este método contribuya a la detección precoz del SBO en el futuro. En la población de trasplante pulmonar, sólo se han descrito sulfuro carbonilo espirado como indicador de rechazo agudo137 y leucotrieno B4 como indicador de infección138. Óxido nítrico espirado

La concentración de óxido nítrico espirado (NOe), propuesta como indicador no invasivo de inflamación de vía respiratoria, puede ser útil para detectar precozmente el SBO. Está elevada en los pacientes con bronquitis linfocítica y en los pacientes con SBO, particularmente cuando aparece el deterioro funcional (SBO 1). Las concentraciones de NOe se correlacionan con la expresión de sintasa NO inducible en el epitelio bronquial y con el porcentaje de neutrófilos en el LBA139-141. Estos datos indican que el NOe refleja el grado de inflamación de las vías respiratorias de los receptores de trasplante pulmonar142; sin embargo, queda por establecer el grado en que el NOe puede predecir el desarrollo de SBO en cada paciente individual. Tomografía computarizada

La presencia de atrapamiento de aire en tomografía computarizada (TAC) de alta resolución espiratoria es un indicador preciso de la obstrucción bronquiolar subyacente al SBO. En los pacientes con SBO, los lóbulos pulmonares con vías respiratorias normales aumentan su densidad durante la fase espiratoria, mientras que las áreas con vías respiratorias obstruidas no pueden vaciarse y permanecen radiolúcidas. Los estudios con adultos y niños han demostrado que la sensibilidad del atrapamiento de aire para permitir el diagnóstico de SBO y BO oscila entre el 74-91%, mientras que la especificidad oscila entre el 67-94%143,144. Esta variabilidad puede producirse por las diferencias en la técnica utilizada para cuantificar el grado de atrapamiento de aire y por el hecho de que algunos estudios incluían receptores de corazón y pulmón o bipulmonares y receptores de un solo pulmón144. Hay que destacar que en el estudio de Bankier y cols.143, cinco de los seis pacientes con hallazgos iniciales positivos falsos (con atrapamiento de aire significativo pero con FEV1 > 80% como valor basal) posteriormente desarrollaron SBO, lo que sugiere que la TAC espiratoria puede contribuir a la detección precoz del trastorno. En el caso contrario, el atrapamiento de aire posee un valor predictivo negativo muy elevado (> 90%), es decir, una puntuación baja de atrapamiento de aire en un paciente con función pulmonar a la baja hace que el diagnóstico de SBO sea muy poco probable. Se desconoce el grado en que estos resultados pueden aplicarse a los receptores de injerto de un solo pulmón.

Manejo clínico Se han descrito detalladamente los diferentes enfoques de tratamiento de SBO en un capítulo anterior. Diversos problemas pueden precisar una especial atención cuando se seleccione un tratamiento específico para el SBO. Como se ha tra-

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tado anteriormente, es probable que el SBO represente un síndrome heterogéneo, con mecanismos aloinmunes y no aloinmunes predominantes en diferentes grados en cada paciente. Los médicos encargados de trasplantes pulmonares deberían, en la medida de lo posible, intentar establecer su criterio sobre estas diferencias y realizar terapias personalizadas. Por ejemplo, será más adecuado tomar un enfoque terapéutico agresivo en los pacientes con aparición de SBO rápida, en contraposición a la aparición lenta. Muchos pacientes con SBO sufren infecciones bacterianas, víricas y fúngicas recurrentes que comprometen más la función pulmonar y que a menudo se convierten en la causa principal de muerte41-43. Por lo tanto, se exigen grandes esfuerzos para identificar y tratar infecciones durante las exacerbaciones de patologías respiratorias en receptores con SBO. También es probable, aunque esté por demostrar, que el tratamiento inmunosupresor agresivo de SBO predisponga a infecciones broncopulmonares intercurrentes; en pacientes con repetidas infecciones, algunos médicos tienen en cuenta la opción de reducir la inmunosupresión. Está claro que el riesgo de infección debe tenerse en cuenta en el análisis de riesgos-beneficios de aumentar la inmunodepresión. Las terapias actuales, si son eficaces, conservarán necesariamente la mayor parte de la función pulmonar si se emplean al principio de la evolución del proceso patológico. En este aspecto, es posible que los receptores de pulmón con factores de riesgo para rechazo crónico, como episodios anteriores de rechazo agudo, neumonitis CMV, bronquitis linfocítica o anticuerpos antiHLA, saquen provecho de la terapia inmunodepresora intensificada, incluso antes de observar una reducción de la función pulmonar (o durante SBO 0-p)24. No obstante, los médicos de trasplante pulmonar en pocas ocasiones siguen este enfoque, debido al valor predictivo relativamente bajo de los factores de riesgo que se reconocen actualmente y los riesgos conocidos de aumentar la inmunodepresión. Además del riesgo de infección que se ha mencionado antes, la insuficiencia renal progresiva y las fracturas óseas alterarán inevitablemente la supervivencia del paciente o su calidad de vida. Por lo tanto, un objetivo importante para la investigación futura será validar los indicadores indirectos que se han descrito antes en los estudios longitudinales, y desarrollar unos bioindicadores más sensibles y específicos no invasivos del riesgo de progresión a SBO.

Sugerencias para la investigación futura La BO posterior al trasplante ha sido el mayor obstáculo para la supervivencia a largo plazo después del TPx. Aunque se ha conseguido información considerable para entender la patogenia de esta complicación, su prevalencia no se ha reducido de manera sustancial y continúa siendo la primera causa de muerte tardía en los receptores de TPx. Esto se debe a que, hasta la fecha, ningún tratamiento se ha identificado como eficaz para invertir el SBO ya establecido o incluso para frenar el progreso del deterioro funcional. A continuación se presentan algunas sugerencias para la investigación futura. Clasificación del síndrome de bronquiolitis obliterante

El término SBO se utiliza actualmente para identificar la disfunción crónica de aloinjerto (independientemente de

la causa o mecanismo subyacente). Se ha demostrado que el sistema de estadificación es útil para clasificar pacientes según su grado de alteración funcional, y ha hecho que los centros de trasplantes utilicen la misma terminología para comparar los resultados de sus programas. Sin embargo, desde el punto de vista terapéutico, no se ha establecido la práctica de diagnosticar a un paciente individual en alguna categoría de SBO en particular, porque los pacientes de un estadio determinado pueden tener patrones muy diferentes de progreso patológico. La causa de SBO y el índice de reducción funcional, que actualmente no se incluyen en la clasificación, pueden tener implicaciones importantes a la hora de decidir el tratamiento129. Factores de riesgo

La mayor parte de los datos sobre factores de riesgo de SBO provienen de estudios retrospectivos. Deberían realizarse estudios longitudinales de evaluación de todos los factores de riesgo, con un número suficientemente grande de pacientes, para alcanzar el poder estadístico necesario con objeto de evaluar el riesgo relativo asociado con cada factor. Entre otros, deberían estudiarse los siguientes factores,: a) características preoperatorias del receptor (enfermedad principal, sensibilización a HLA) y del donante (causa de la muerte, edad, historial de asma y tabaquismo); b) coincidencia de sexos entre el donante y el receptor, estado CMV y antígenos HLA; c) presencia y gravedad de isquemia/lesión por reperfusión; d) episodios de infección CMV, rechazo agudo e infección vírica respiratoria comunitaria, y e) presencia de reflujo gastroesofágico. En estos estudios debería prestarse especial atención al aclaramiento de la relación entre el rechazo agudo y el desarrollo posterior del SBO. Patogenia

Se han observado una serie de anormalidades en el LBA de los pacientes con SBO, pero no contribuyen necesariamente de manera directa en la patogenia del SBO, es decir, simplemente pueden ser indicadores de enfermedad. Además, los mecanismos patogénicos variables y el desarrollo cronológico del SBO no se han correlacionado con las diferencias en los indicadores celulares y moleculares. Las tecnologías en desarrollo de genética y proteómica funcional, que permiten comparaciones simultáneas de grandes cantidades de ARNm o especies proteicas entre individuos o durante un período determinado en un solo individuo, probablemente ofrecerán una visión más amplia y repleta de información del desarrollo de la fibrosis bronquiolar. Detección precoz

Deberían realizarse estudios longitudinales utilizando diversos indicadores precoces potenciales (función pulmonar, análisis de LBA, análisis de gases espirados y condensado de aire, TAC, etc.), para evaluar el desarrollo cronológico de los cambios y su capacidad para predecir las pérdidas futuras de función pulmonar. Continúa sin establecerse la validez de algunos indicadores (p. ej., FEF25-75%, atrapamiento de aire en la TAC), en receptores de trasplantes de un solo pulmón.

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Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante

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Tratamiento

Son necesarios estudios prospectivos para determinar si los cambios (y cuáles) en las pautas inmunosupresoras que se apliquen al aparecer el SBO alteran la evolución posterior del proceso. Finalmente, la mejor opción de tratamiento para el SBO podría ser eventualmente el desarrollo de terapias antifibroproliferantes eficaces (basadas en agentes inmunodepresores nuevos o en antagonistas de citocinas/ quimiocinas81,84,120). Bibliografía 1.

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3.

4.

5. 6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

Hertz MI, Taylor DO, Trulock EP y cols. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: nineteenth official report - 2002. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 950-970. Pascual M, Theruvath T, Kawai T, Tolkoff-Rubin N, Cosimi B. Strategies to improve long-term outcomes after renal transplantation. N Engl J Med 2002; 346: 580-590. Burke CM, Theodore J, Dawkins KD y cols. Post-transplant obliterative bronchiolitis and other late lung sequelae in human heart-lung transplantation. Chest 1984; 86: 824-829. Boehler A, Kesten S, Weder W, Speich R. Bronchiolitis obliterans after lung transplantation. Chest 1998; 114: 1.4111.426. Boehler A, Estenne M. Obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Curr Opin Pulm Med 2000; 6: 133-139. Estenne M, Hertz MI. Bronchiolitis obliterans after human lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 440-444. Valentine VG, Robbins RC, Berry GJ y cols. Actuarial survival of heart-lung and bilateral sequential lung transplant recipients with obliterative bronchiolitis. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 371-383. Haider Y, Yonan N, Mogulkoc N, Carroll KB, Egan JJ. Bronchiolitis obliterans syndrome in single lung transplant recipients-patients with emphysema versus patients with idiopathic pulmonary fibrosis. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 327-333. Stanbrook MB, Kesten S. Bronchial hyperreactivity after lung transplantation predicts early bronchiolitis obliterans. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 2.034-2.039. Nathan SD, Ross DJ, Belman MJ y cols. Bronchiolitis obliterans in single-lung transplant recipients. Chest 1995; 107: 967-972. Heng D, Sharples LD, McNeil K, Stewart S, Wreghitt T, Wallwork J. Bronchiolitis obliterans syndrome: Incidence, natural history, prognosis, and risk factors. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 1.255-1.263. Kroshus TJ, Kshettry VR, Savik K, John R, Hertz MI, Bolman RM 3rd. Risk factors for the development of bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 195-202. Jackson CH, Sharples LD, McNeil K, Stewart S, Wallwork J. Acute and chronic onset of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS): are they different entities? J Heart Lung Transplant 2002; 21: 658-666. Van den Berg JW, Geertsma A, Van der Bij W y cols. Bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation and health-related quality of life. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1.937-1.941. Van den Berg JW, Van Enckevort PJ, Ten Vergert EM, Postma DS, Van der Bij W, Koeter GH. Bronchiolitis obliterans syndrome and additional costs of lung transplantation. Chest 2000; 118: 1.648-1.652.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

115

Sharples LD, McNeil K, Stewart S, Wallwork J. Risk factors for bronchiolitis obliterans: a systematic review of recent publications. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 271-281. Estenne M, Maurer JR, Boehler A y cols. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: An update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 297-310. Bando K, Paradis IL, Similo S y cols. Obliterative bronchiolitis after lung and heart-lung transplantation. An analysis of risk factors and management. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 110: 4-14. Husain AN, Siddiqui MT, Holmes EW y cols. Analysis of risk factors for the development of bronchiolitis obliterans syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 829-833. Sharples LD, Tamm M, McNeil K, Higenbottam TW, Stewart S, Wallwork J. Development of bronchiolitis obliterans syndrome in recipients of heart-lung transplantation - early risk factors. Transplantation 1996; 61: 560-566. Girgis RE, Tu I, Berry GJ y cols. Risk factors for the development of obliterative bronchiolitis after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 1.200-1.208. Ross DJ, Marchevsky A, Kramer M, Kass RM. Refractoriness of airflow obstruction associated with isolated lymphocytic bronchiolitis/bronchitisin pulmonary allografts. J Heart Lung Transplant 1997; 16: 832-838. Kesten S, Maidenberg A, Winton T, Maurer J. Treatment of presumed and proven acute rejection following six months of lung transplant survival. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1.321-1.324. Swanson SJ, Mentzer SJ, Reilly JJ y cols. Surveillance transbronchial lung biopsies: implication for survival after lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 27-37. Lau CL, Palmer SM, Posther KE y cols. Influence of panel reactive antibodies on posttransplant outcomes in lung transplant recipients. Ann Thorac Surg 2000; 69: 1.520- 1.524. Slebos DJ, Scholma J, Boezen HM y cols. Longitudinal profile of bronchoalveolar lavage cell characteristics in patients with a good outcome after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 501-507. Taylor PM, Rose M, Yacoub M. Expression of MHC antigens in normal human lungs and transplanted lungs with obliterative bronchiolitis. Transplantation 1989; 48: 506-510. Milne DS, Gascoigne AD, Wilkes J y cols. MHC class II and ICAM-1 expression and lymphocyte subsets in transbronchial biopsies from lung transplant recipients. Transplantation 1994; 57: 1.762-1.766. Milne DS, Gascoigne A, Wilkes J y cols. The immunohistopathology of obliterative bronchiolitis following lung transplantation. Transplantation 1992; 54: 748-750. Devouassoux G, Pison C, Drouet C, Pin I, Brambilla C, Brambilla E. Early lung leukocyte infiltration, HLA and adhesion molecule expression predict chronic rejection. Transplant Immunol 2001; 8: 229-236. Jaramillo A, Smith MA, Phelan D y cols. Development of ELISA-detected anti-HLA antibodies precedes the development of bronchiolitis obliterans syndrome and correlates with progressive decline in pulmonary function after lung transplantation. Transplantation 1999; 67: 1.155-1.156. Palmer SM, Davis RD, Hadjiliadis D y cols. Development of an antibody specific to major histocompatibility antigens detectable by flow cytometry after lung transplant is associated with bronchiolitis obliterans syndrome. Transplantation 2002; 74: 799-804. Rabinowich H, Zeevi A, Paradis IL y cols. Proliferative responses of bronchoalveolar lavage lymphocytes from heart lung transplant patients. Transplantation 1990; 49: 115-121. SivaSai KSR, Smith MA, Poindexter NJ y cols. Indirect recognition of donor HLA Class I peptides in lung transplant

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116

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

A. BOEHLER Y M. ESTENNE

recipients with bronchiolitis obliterans syndrome. Transplantation 1999; 67: 1.094-1.098. Schulman LL, Weinberg AD, McGregor CC, Suciu-Foca NM, Itescu S. Influence of donor and recipient HLA locus mismatching on development of obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 437-442. Quantz MA, Bennett LE, Meyer DM, Novick RJ. Does human leukocyte antigen matching influence the outcome of lung transplantation? An analysis of 3549 lung transplantations. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 473-479. McSherry C, Jackson A, Hertz MI, Bolman III RM, Savik K, Reinsmoen NL. Sequential measurement of peripheral blood allogeneic microchimerism levels and association with pulmonary function. Transplantation 1996; 62: 1.811-1.818. Duquesnoy R, Zeevi A. Immunological monitoring of lung transplant patients by bronchoalveolar analysis. Transplant Rev 1992; 6: 218-230. De Haan A, Van der Gun I, Hepkema BG y cols. Decreased donor-specific cytotoxic T cell precursor frequencies one year after clinical lung transplantation do not reflect transplantation tolerance: a comparison of lung transplant recipients with or without bronchiolitis obliterans syndrome. Transplantation 2000; 69: 1.434-1.439. Pham SM, Rao AS, Zeevi A y cols. Effects of donor bone marrow infusion in clinical lung transplantation. Ann Thorac Surg 2000; 69: 345-350. Chaparro C, Maurer JR, Chamberlain D y cols. Causes of death in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1994; 13: 758-766. Cahill BC, Hibbs JR, Savik K y cols. Aspergillus airway colonization and invasive disease after lung transplantation. Chest 1997; 112: 1.160-1.164. Grossi P, Farina C, Fiocchi R, Dalla Gasperina D. Prevalence and outcome of invasive fungal infections in 1,963 thoracic organ transplant recipients: a multicenter retrospective study. Italian Study Group of Fungal Infections in Thoracic Organ Transplant Recipients. Transplantation 2000; 70: 112-116. Zamora MR. Controversies in lung transplantation: management of cytomegalovirus infections. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 841-849. Speich R, Thurnheer R, Gaspert A, Weder W, Boehler A. Efficacy and cost effectiveness of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease after lung transplantation. Transplantation 1999; 67: 315-320. Duncan SR, Grgurich WF, Iacono AT y cols. A comparison of ganciclovir and acyclovir to prevent cytomegalovirus after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 146-152. Soghikian MV, Valentine VG, Berry GJ, Patel HR, Robbins RC, Theodore J. Impact of ganciclovir prophylaxis on heart lung and lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 881-887. Billings JL, Hertz MI, Wendt CH. Community respiratory virus infections following lung transplantation. Transpl Infect Dis 2001; 3: 138-148. Vilchez RA, McCurry K, Dauber J y cols. The epidemiology of parainfluenza virus infection in lung transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 2.004-2.008. Norgaard MA, Andersen CB, Pettersson G. Does bronchial artery revascularization influence results concerning bronchiolitis obliterans syndrome and/or obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 1998; 14: 311-318. Novick RJ, Bennett LE, Meyer DM, Hosenpud JD. Influence of graft ischemic time and donor age on survival after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 425-431.

52.

53.

54.

55. 56.

57.

58.

59.

60.

61. 62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

Hadjiliadis D, Davis RD, Lawrence CM y cols. Association of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) with gastroesophageal reflux disease (GERD) in lung transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: A325. Palmer SM, Hadjiiliadis D, Eubanks WS y cols. Impact of early fundoplication surgery on pulmonary function in lung transplant recipients with gastroesophageal reflux. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: A325. Lau CL, Palmer SM, Hadjiliadis D, Pappas TN, Eubanks WS, Davis RD. Anti-reflux surgery improves pulmonary function in lung transplant patients. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 108. Friedman A. Strategies to improve outcomes after renal transplantation. N Engl J Med 2002; 346: 2.089-2.092. Chisholm MA, Vollenweider LJ, Mulloy LL y cols. Renal transplant patient compliance with free immunosuppressive medications. Transplantation 2000; 70: 1.240-1.244. Awad M, Pravica V, Perrey C y cols. CA repeat allele polymorphism in the first intron of the human interferon gamma gene is associated with lung allograft fibrosis. Hum Immunol 1999; 60: 343-346. El-Gamel A, Awad MR, Hasleton PS y cols. Transforming growth factor-beta (TGF-beta1) genotype and lung allograft fibrosis. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 517-523. Yousem SA, Berry GJ, Cagle PT y cols. Revision of the 1990 working formulation for the classification of pulmonary allograft rejection: Lung rejection study group. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 1-15. Halloran PF, Homik J, Goes N y cols. The “injury response”: a concept linking nonspecific injury, acute rejection, and longterm transplant outcomes. Transplant Proc 1997; 29: 79-81. Marck KW, Wildevuur CR. Lung transplantation in the rat: I. Technique and survival. Ann Thorac Surg 1982; 34: 74-80. Al-Dossari GA, Kshettry VR, Jessurun J, Bolman RM 3rd. Experimental large-animal model of obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Ann Thorac Surg 1994; 58: 34-40. Yasufuku K, Heidler KM, Woods KA y cols. Prevention of bronchiolitis obliterans in rat lung allografts by type V collagen-induced oral tolerance. Transplantation 2002; 73: 500505. Hirt SW, You XM, Moller F y cols. Development of obliterative bronchiolitis after allogeneic rat lung transplantation: implication of acute rejection and the time point of treatment. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 542-548. Hertz MI, Jessurun J, King MB, Savik SK, Murray JJ. Reproduction of the obliterative bronchiolitis lesion after heterotopic transplantation of mouse airways. Am J Pathol 1993; 142: 1.945-1.951. Davreux CJ, Chu NH, Waddell TK, Mayer E, Patterson GA. Improved tracheal allograft viability in immunosuppressed rats. Ann Thorac Surg 1993; 55: 131-134. Huang XH, ReichenspurnerH, Shorthouse R, Cao W, Berry G, Morris R. Heterotopic tracheal allograft transplantation: a new model to study the molecular events causing obliterative airway disease in rats. J Heart Lung Transplant 1995; 14: S49. Hele DJ, Yacoub MH, Belvisi MG. The heterotopic tracheal allograft as an animal model of obliterative bronchiolitis. Respir Res 2001; 2: 169-183. Boehler A, Chamberlain D, Kesten S, Slutsky AS, Liu M, Keshavjee S. Lymphocytic airway infiltration as a precursor to fibrous obliteration in a rat model of bronchiolitis obliterans. Transplantation 1997; 64: 311-317. Adams BF, Brazelton T, Berry GJ, Morris RE. The role of respiratory epithelium in a rat model of obliterative airway disease. Transplantation 2000; 69: 661-664. Adams BF, Brazelton T, Lange E, Huang X, Morris RE. Airway epithelial cells prevent obliterative airway disease

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante

72.

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

(OAD) in heterotopically transplanted rat tracheal grafts. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 47. Rumbley CA, Silver SJ, Phillips SM. Dependence of murine obstructive airway disease on CD40 ligand. Transplantation 2001; 72: 1.616-1.625. Neuringer I, Mannon RB, Coffman TM y cols. Immune cells in a mouse airway model of obliterative bronchiolitis. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19: 379-386. Belperio JA, Keane MP, Burdick MD y cols. Critical role for CXCR3 chemokine biology in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome. J Immunol 2002; 169: 1.037-1.049. Szeto WY, Krasinskas AM, Kreisel D, Popma SH, Rosengard BR. Donor antigen-presenting cells are important in the development of obliterative airway disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120: 1.070-1.077. Smith MA, Jaramillo A, Sivasai KSR y cols. Indirect recognition and antibody production against a single mismatched HLA-A2-transgenic molecule precede the development of obliterative airway disease in murine heterotopic tracheal allografts. Transplantation 2002; 73: 186-193. Tikkanen JM, Lemström KB, Koskinen PK. Blockade of CD28/B7-2 costimulation inhibits experimental obliterative bronchiolitis in rat tracheal allografts: suppression of helper T cell type1-dominated immune response. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 724-729. Konishi K, Inobe M, Yamada A, Murakami M, Todo S, Uede T. Combination treatment with FTY720 and CTLA4IgG preserves the respiratory epithelium and prevents obliterative disease in a murine airway model. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 692-700. Neuringer IP, Walsh SP, Mannon RB, Gabriel S, Aris RM. Enhanced T cell cytokine gene expression in mouse airway obliterative bronchiolitis. Transplantation 2000; 69: 399- 405. Boehler A, Bai XH, Liu M y cols. Upregulation of T-helper 1 cytokines and chemokine expressionin post-transplant airway obliteration. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1.9101.917. Suga M, Maclean AA, Keshavjee S, Fischer S, Moreira JM, Liu M. RANTES plays an important role in the evolution of allograft transplant-induced fibrous airway obliteration. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1.940-1.948. Belperio JA, Keane MP, Burdick MD y cols. Critical role for the chemokine MCP-1/CCR2 in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome. J Clin Invest 2001; 108: 547556. Alho HS, Inkinen KA, Salminen U-S y cols. Collagens I and III in a porcine bronchial model of obliterative bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1.519-1.525. Aris RM, Walsh S, Chalermskulrat W, Hathwar V, Neuringer IP. Growth factor upregulation during obliterative bronchiolitis in the mouse model. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 417-422. Tikkanen JM, Kallio EA, Bruggeman CA, Koskinen PK, Lemstrom KB. Prevention of cytomegalovirus infection enhanced experimental obliterative bronchiolitis by antiviral prophylaxis or immunosuppressionin rat tracheal allografts. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 672-679. Boehler A, Chamberlain D, Xing Z y cols. Adenoviral mediated IL-10 gene transfer inhibits post-transplant fibrous airway obliteration in an animal model of bronchiolitis obliterans. Hum Gene Ther 1998; 9: 541-551. Roth-Eichhorn S, Schade I, Kasper M y cols. Antiproliferative properties of the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram can supplement immunosuppressive effects of cyclosporine for treatment of obliterative bronchiolitis in heterotopic rat allografts. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 1.1881.198.

88.

89.

90.

91.

92.

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

100.

101.

102.

103.

117

Fahrni JA, Berry GJ, Morris RE, Rosen GD. Rapamycin inhibits development of obliterative airway disease in a murine heterotopic airway transplant model. Transplantation 1997; 63: 533-537. Koskinen PK, Kallio EA, Krebs R, Lemstrom KB. A dosedependent inhibitory effect of cyclosporine A on obliterative bronchiolitis of rat tracheal allografts. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 303-312. Morris RE, Huang X, Gregory CR y cols. Studies in experimental models of chronic rejection: Use of rapamycin (Sirolimus) and isoxazole derivatives (Leflunomide and its analogue) for the suppression of graft vascular disease and obliterative bronchiolitis. Transplant Proc 1995; 27: 2.0682.069. Maclean AA, Liu M, Fischer S, Suga M, Keshavjee S. Targeting the angiotensin system in posttransplant airway obliteration: the antifibrotic effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 310-315. Kallio EA, Lemström KB, Häyry PJ, Ryan US, Koskinen PK. Blockade of complement inhibits obliterative bronchiolitis in rat tracheal allografts. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1.332-1.339. Reznik SI, Jaramillo A, Zhang L, Patterson GA, Cooper JD, Mohanakumar T. Anti-HLA antibody binding to HLA class I molecules induces proliferation of airway epithelial cells: a potential mechanism for bronchiolitis obliterans syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 39-45. Jaramillo A, Naziruddin B, Zhang L y cols. Activation of human airway epithelial cells by non-HLA antibodies developed after lung transplantation: a potential etiological factor for bronchiolitis obliterans syndrome. Transplantation 2001; 71: 966-976. Elssner A, Jaumann F, Wolf WP y cols. Bronchial epithelial cell B7-1 and B7-2 mRNA expression after lung transplantation: a role in allograft rejection. Eur Respir J 2002; 20: 165-169. Nord M, Schubert K, Cassel TN, Andersson O, Riise GC. Decreased serum and bronchoalveolar lavage levels of clara cell secretory protein (CC16) is associated with bronchiolitis obliterans syndrome and airway neutrophilia in lung transplant recipients. Transplantation 2002; 73: 1.264-1.269. Leonard CT, Soccal PM, Singer L y cols. Dendritic cells and macrophages in lung allografts: a role in chronic rejection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1.349-1.354. Yousem SA, Ray L, Paradis IL, Dauber JA, Griffith BP. Potential role of dendritic cells in bronchiolitis obliterans in heart-lung transplantation. Ann Thorac Surg 1990; 49: 424-428. Scholma J, Slebos DJ, Boezen HM y cols. Eosinophilic granulocytes and interleukin-6 level in bronchoalveolar lavage fluid are associated with the development of obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2.221-2.225. Reynaud-Gaubert M, Thomas P, Badier M, Cau P, Giudicelli R, Fuentes P. Early detection of airway involvement in obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Functional and bronchoalveolar lavage cell findings. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1.924-1.929. Zheng L, Walters EH, Ward C y cols. Airway neutrophilia in stable and BOS patients following lung transplantation. Thorax 2000; 55: 53-59. Reynaud-Gaubert M, Marin V, Thirion X y cols. Upregulation of chemokines in bronchoalveolar lavage fluid as a predictive marker of post-transplant airway obliteration. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 721-730. Snell GI, Ward C, Wilson JW, Orsida B, Williams TJ, Walters EH. Immunopathological changes in the airways of stable lung transplant recipients. Thorax 1997; 52: 322-328.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

118

A. BOEHLER Y M. ESTENNE

104. Ward C, Whitford H, Snell G y cols. Bronchoalveolar lavage macrophage and lymphocyte phenotypes in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 1.064-1.074. 105. Beeh KM, Kornmann O, Lill J, Buhl R. Induced sputum cell profiles in lung transplant recipients with or without chronic rejection: correlation with lung function. Thorax 2001; 56: 557-560. 106. Elssner A, Vogelmeier C. The role of neutrophils in the pathogenesis of obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Transpl Infect Dis 2001; 3: 168-176. 107. Riise GC, Andersson BA, Kjellstrom C y cols. Persistent high BAL fluid granulocyte activation marker levels as early indicators of bronchiolitis obliterans after lung transplant. Eur Respir J 1999; 14: 1.123-1.130. 108. Riise GC, Williams A, Kjellstrom C, Schersten H, Andersson BA, Kelly FJ. Bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients is associated with increased neutrophil activity and decreased antioxidant status in the lung. Eur Respir J 1998; 12: 82-88. 109. Hirsch J, Elssner A, Mazur G y cols. Bronchiolitis obliterans syndrome after heart-lung transplantation. Impaired antiprotease defense and increased oxidant activity. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1.640-1.646. 110. Behr J, Maier K, Braun B, Schwaiblmair M, Vogelmeier C. Evidence for oxidative stress in bronchiolitis obliterans syndrome after lung and heart-lung transplantation. Transplantation 2000; 69: 1.856-1.860. 111. Meyer KC, Nunley DR, Dauber JH y cols. Neutrophils, unopposed neutrophil elastase, and alpha1-antiprotease defenses following human lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 97-102. 112. Williams A, Riise GC, Anderson BA, Kjellstrom C, Schersten H, Kelly FJ. Compromised antioxidant status and persistent oxidative stress in lung transplant recipients. Free Radic Res 1999; 30: 383-393. 113. Reid D, Snell G, Ward C y cols. Iron overload and nitric oxide-derived oxidative stress following lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 840-849. 114. Dai H, Xie C, Churg A. Iron loading makes a nonfibrogenic model air pollutant particle fibrogenic in rat tracheal explants. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 685-693. 115. Elssner A, Jaumann F, Dobmann S y cols. Elevated levels of interleukin-8 and transforming growth factor-beta in bronchoalveolar lavage fluid from patients with bronchiolitis obliterans syndrome: proinflammatory role of bronchial epithelial cells. Transplantation 2000; 70: 362-367. 116. DiGiovine B, Lynch JP III, Martinez FJ y cols. Bronchoalveolar lavage neutrophilia is associated with obliterative bronchiolitis after lung transplantation: role of IL-8. J Immunol 1996; 157: 4.194-4.202. 117. Charpin J-M, Stern M, Lebrun G, Aubin P, Grenet D, IsraelBiet D. Increased endothelin-1 associated with bacterial infection in lung transplant recipients. Transplantation 2001; 71: 1.840-1.847. 118. Hertz MI, Henke CA, Nakhleh RE y cols. Obliterative bronchiolitis after lung transplantation: A fibroproliferative disorder associated with platelet-derived growth factor. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 10.385-10.389. 119. Charpin JM, Stern M, Grenet D, Israel-Biet D. Insulin-like growth factor-1 in lung transplants with obliterative bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1.991-1.998. 120. El-Gamel A, Sim E, Hasleton P y cols. Transforming growth factor beta (TGF-beta) and obliterative bronchiolitis following pulmonary transplantation. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 828-837. 121. Magnan A, Mege JL, Escallier JC y cols. Balance between alveolar macrophage IL-6 and TGF-beta in lung-transplant

122.

123.

124.

125.

126.

127.

128.

129.

130.

131.

132.

133.

134.

135.

136. 137.

138.

recipients. Marseille and Montreal Lung Transplantation Group. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1.431-1.436. Charpin JM, Valcke J, Kettaneh L, Epardeau B, Stern M, Israel-Biet D. Peaks of transforming growth factor-beta mRNA in alveolar cells of lung transplant recipients as an early marker of chronic rejection. Transplantation 1998; 65: 752-755. Jonosono M, Fang KC, Keith FM y cols. Measurement of fibroblast proliferative activity in bronchoalveolar lavage fluid in the analysis of obliterative bronchiolitis among lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 972-985. Cooper J, Billingham M, Egan T y cols. A working formulation for the standardization of nomenclature and for clinical staging of chronic dysfunction in lung allografts. International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 1993; 12: 713-716. Estenne M, Van Muylem A, Knoop C, Antoine M. Detection of obliterative bronchiolitis by indexes of ventilation distribution. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1.047-1.051. Ouwens JP, Van der Mark TW, Koeter GH, De Boer WJ, Grevink RG, Van der Bij W. Bronchiolar airflow impairment after lung transplantation: an early and common manifestation. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 1.056-1.061. Moy ML, Loring SH, Ingenito EP, Mentzer SJ, Reilly JJ Jr. Causes of allograft dysfunction after single lung transplantation for emphysema: extrinsic restriction versus intrinsic obstruction. Brigham and Women’s Hospital Lung Trans-plantation Group. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 986-993. Nathan SD, Wolhrab J, Barnett SD. Retrospective validation of BOS 0-p as a predictor of BOS in single lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 76. McGiffin DC. Classification of bronchiolitis obliterans syndrome-taxonomic realism or skepticism. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 941-944. Boehler A, Vogt P, Zollinger A, Weder W, Speich R. Prospective study of the value of regular transbronchial lung biopsy in the management of lung transplant recipients. Eur Respir J 1996; 9: 658-662. Trulock EP, Ettinger NA, Brunt EM, Pasque MK, Kaiser LR, Cooper JD. The role of transbronchial lung biopsy in the treatment of lung transplant recipients. An analysis of 200 consecutive procedures. Chest 1992; 102: 1.049-1.054. Morlion B, Knoop C, Paiva M, Estenne M. Internet-based home monitoring of pulmonary function after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 694-697. Finkelstein SM, Snyder M, Stibbe CE y cols. Staging of bronchiolitis obliterans syndrome using home spirometry. Chest 1999; 116: 120-126. Van Muylem A, Paiva M, Estenne M. Involvement of peripheral airways during methacholine-induced bronchoconstriction after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1.200-1.203. Beeh KM, Beier J, Kornmann O, Micke P, Buhl R. Sputum levels of metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1, and their ratio correlate with airway obstruction in lung transplant recipients: relation to tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 1.144-1.151. Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled markers of pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1.693-1.722. Studer SM, Orens JB, Rosas I y cols. Patterns and significance of exhaled-breath biomarkers in lung transplant recipients with acute allograft rejection. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 1.158-1.166. Hofer M, Rechsteiner T, Becher G y cols. Leukotriene B4 in exhaled breath condensate of patients after lung transplantation. Eur Respir J 2001; 18: Suppl. 33, 297s.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/01/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Bronquiolitis obliterante posterior al trasplante

139. Gabbay E, Walters EH, Orsida B y cols. Post-lung transplant bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is characterized by increased exhaled nitric oxide levels and epithelial inducible nitric oxide synthase. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2.182-2.187. 140. Silkoff PE, Caramori M, Tremblay L y cols. Exhaled nitric oxide in human lung transplantation. A noninvasive marker of acute rejection. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1.822-1.828. 141. Fisher AJ, Gabbay E, Small T, Doig S, Dark JH, Corris PA. Cross sectional study of exhaled nitric oxide levels following lung transplantation. Thorax 1998; 53: 454-458.

119

142. De Soyza A, Fisher AJ, Small T, Corris PA. Inhaled corticosteroids and the treatment of lymphocytic bronchiolitis following lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1.209-1.212. 143. Bankier AA, Muylem AV, Knoop C, Estenne M, Gevenois PA. Bronchiolitis obliterans syndrome in heart-lung transplant recipients: Diagnosis with expiratory CT. Radiology 2001; 218: 533-539. 144. Lee E-S, Gotway MB, Reddy GP, Golden JA, Keith FM, Webb WR. Early bronchiolitis obliterans following lung transplantation. Radiology 2000; 216: 472-477