Diplomarbeit
Therapeutische Intervention bei obstruktiven Atemwegserkrankungen Etablierte Therapien & neue pharmakologische Ansätze bei Asthma bronchiale und COPD
eingereicht von
Daniel Oberndorfer
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der
Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof.i.R. Mag.pharm. Dr. Eckhard Beubler Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef Donnerer
Graz, am 22.05.2017
Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.
Graz, am 22.05.2017
Daniel Oberndorfer eh
i
Danksagungen Vorweg möchte ich mich bei meinen Betreuern Univ.-Prof.i.R. Mag.Pharm. Dr. Eckhard Beubler und Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef Donnerer für die Ermöglichung und gemeinsame Planung dieser Arbeit bedanken, sowie deren Geduld und Unterstützung in Bezug auf die Erstellung selbiger besonders hervorheben. Durch ihre fachliche Kompetenz habe ich mit zu jeder Zeit gut angeleitet gefühlt. In erster Linie gilt mein Dank meiner Familie, die mir mein Studium überhaupt erst ermöglicht und mir stets bei jedem Unterfangen und jedem Stolperstein in meiner Studienzeit kompromisslos beigestanden hat. Nicht unerwähnt sollen an dieser Stelle meine Freunde sein, die mir über die Jahre hinweg stets mit gutem Rat beigestanden und mir trotz Rückschlägen und Schwierigkeiten immer wieder Mut zugesprochen haben. An dieser Stelle besonders zu erwähnen ist meine Lebenspartnerin Katharina, der das Gros meines Dankes gebührt. Es war eine schwierige Zeit voller Höhen und Tiefen für uns beide, doch sie stand mir in jeder Lebenslage mit ihrem Rat und ihrer Hingabe bei. Mit ihrer liebevollen Art und ihrem Humor hat sie mich zu jedem Zeitpunkt motiviert und bestärkt, nicht aufzugeben.
ii
Zusammenfassung Allgemeiner Teil: Das Spektrum der obstruktiven Atemwegserkrankungen umfasst im herkömmlichen Sinne das Asthma bronchiale und die COPD. Auch das klinische Erscheinungsbild des AsthmaCOPD-Overlap Syndroms (ACOS) kann dieser Gruppe zugerechnet werden. Während das Asthma bronchiale eine reversible Atemwegsobstruktion aufweist und sich bereits häufig im Kindesalter manifestiert, so handelt es sich bei der COPD hingegen um eine Entität mit irreversibler, persistierender Atemwegsobstruktion, welche insbesondere bei Erwachsenen fortgeschrittenen Lebensalters vorgefunden wird. Liegen sowohl charakteristische Symptome eines Asthma bronchiale als auch einer COPD vor, so kann von einem AsthmaCOPD-Overlap Syndrom gesprochen werden. Die Aktualisierung der internationalen GINA-Leitlinie sieht vor, das ACOS künftig nicht mehr als eigenständige Krankheitsentität und Syndrom anzusehen und führt den Begriff des Asthma-COPD-Overlaps (ACO) ein. Spezieller Teil: Das
Management
der
obstruktiven
Atemwegserkrankungen
umfasst
allgemeine
therapeutische Maßnahmen sowie medikamentöse Strategien. International anerkannte Empfehlungen zur medikamentösen Therapie werden für das Asthma bronchiale in der GINA-Leitlinie und für die COPD in der GOLD-Leitlinie veröffentlicht. Sowohl beim Asthma bronchiale als auch bei der COPD steht die inhalative medikamentöse Therapie im Vordergrund. Während beim Asthma bronchiale die inhalativen Kortikosteroide (ICS) einen unverzichtbaren und zentralen Bestandteil im pharmakologischen Management darstellen, so stehen bei der COPD die Bronchodilatatoren aus den Gruppen der β2-Sympathomimetika und der Muskarinrezeptor-Antagonisten im Mittelpunkt. Abgesehen von konventionellen und gut etablierten Therapien gewinnen auch moderne pharmakologische Ansätze zunehmend an Bedeutung. Dazu kann einerseits die Entwicklung neuer Substanzen aus altbewährten Substanzgruppen wie der β2-Sympathomimetika und der MuskarinrezeptorAntagonisten gezählt werden, andererseits finden neuartige Kategorien wie beispielsweise jene der monoklonalen Antikörper Eingang in die therapeutischen Empfehlungen.
iii
Diskussion & Conclusio: Einen zentralen Punkt der Diskussion stellen die Neuerungen in den aktuell gültigen Empfehlungen der “Global Initiative for Asthma” (GINA) sowie der “Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease” (GOLD) dar. Die GOLD-Leitlinie 2017 für das Management der COPD wurde grundlegend überarbeitet und bietet eine Vielzahl an Änderungen zu ihrer Vorgängerversion. Hervorzuheben ist hier insbesondere die steigende Bedeutung der inhalativen Bronchodilatatoren und im Gegensatz hierzu die Empfehlung zu einer zunehmend restriktiven Handhabung der Kortikosteroide. Die GINA-Leitlinie 2017 weist hingegen kaum Neuheiten im Stufenschema der medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale auf. Allgemein gültige, konkrete therapeutische Empfehlungen für das Management des Asthma-COPD-Overlaps sind bislang nicht vorhanden. Weiters wird der Benefit durch moderne pharmakologische Substanzen thematisiert. Material und Methoden: Diese Arbeit stellt eine Literaturrecherche dar. Einbezogen wurden sowohl renommierte Fachbücher sowie aktuelle Leitlinien und Veröffentlichungen in Fachzeitschriften. Zur Literatursuche wurden die Datenbanken “PubMed” und “Google Scholar” sowie auch die Online-Sammlung “UpToDate” herangezogen.
iv
Abstract General Part: In a conventional sense, the range of obstructive airway diseases includes bronchial asthma and COPD. The clinical appearance of asthma-COPD-overlap syndrome (ACOS) can also be classified to this group. While bronchial asthma indicates a reversible airway obstruction often manifested as early as in childhood, COPD is an entity with irreversible, persistent respiratory obstruction, commonly found in adults of advanced age. If both characteristic symptoms of bronchial asthma and COPD are present, an asthma-COPD-overlap syndrome may be diagnosed. The update of the international GINA guideline states, that ACOS shall no longer be considered as an independent disease entity and introduces the concept of asthma-COPD-overlap (ACO). Special Part: Management of obstructive airway diseases includes general therapeutic options as well as pharmacological strategies. Internationally accepted drug therapy recommendations for bronchial asthma are published in the GINA guideline, for COPD in the GOLD guideline. In both bronchial asthma and COPD, inhaled drug therapy is focused on. While inhaled corticosteroids (ICS) are an indispensable and central component of pharmacological treatment in bronchial asthma, bronchodilators from the groups of β2-sympathomimetics and muscarinic receptor antagonists are primarily used for combatting COPD. Apart from conventional and well-established therapies, modern pharmacological approaches are becoming increasingly important. On the one hand, development of new substances from well-established substance groups such as β2-sympathomimetics and muscarinic receptor antagonists strides ahead. On the other hand, new categories, such as monoclonal antibodies, gain more significance in therapeutic recommendations. Discussion & Conclusion: Changes in the current guidelines of The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) and The Global Initiative for Asthma (GINA) present a central topic of discussion. The latest recommendations in GOLD guideline 2017 for management of COPD were fundamentally revised and show a variety of changes to their previous versions. The increasing importance of inhaled bronchodilators and, in contrast, a recommendation to an increasingly restrictive handling of corticosteroids are particularly noteworthy. GINA v
guideline 2017, on the other hand, shows hardly any innovations concerning the existing step-by-step model of therapy of bronchial asthma. Generally applicable therapeutic recommendations for the management of asthma-COPD-overlap are not available yet. The benefit of modern pharmacological substances is addressed additionally. Materials and methods: This piece of work is a literature search. It includes well-known specialist books as well as current guidelines and publications in medical journals. The databases "PubMed" and "Google Scholar" as well as the online collection "UpToDate" were consulted in the quest for literature.
vi
Inhaltsverzeichnis
Danksagungen ....................................................................................................................... ii Zusammenfassung ................................................................................................................ iii Abstract.................................................................................................................................. v Inhaltsverzeichnis ................................................................................................................ vii Glossar und Abkürzungen ..................................................................................................... x Abbildungsverzeichnis ....................................................................................................... xiii Tabellenverzeichnis ............................................................................................................ xiv 1
2
Einleitung ...................................................................................................................... 1 1.1
Anatomie der Atmungsorgane ............................................................................... 1
1.2
Physiologie der Atmung ........................................................................................ 2
1.3
Ventilationsstörungen ............................................................................................ 3
Allgemeiner Teil ............................................................................................................ 4 2.1
Asthma bronchiale ................................................................................................. 4
2.1.1
Definition ........................................................................................................... 4
2.1.2
Epidemiologie.................................................................................................... 4
2.1.3
Klassifikation ..................................................................................................... 5
2.1.4
Ätiologie & Risikofaktoren ............................................................................... 7
2.1.5
Pathophysiologie ............................................................................................... 8
2.1.6
Klinische Manifestation & Komplikationen...................................................... 9
2.1.7
Diagnostik........................................................................................................ 10
2.1.8
Differentialdiagnosen ...................................................................................... 13
2.1.9
Prognose .......................................................................................................... 14
2.2
Chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD) ....................................... 15
2.2.1
Definition ......................................................................................................... 15
2.2.2
Epidemiologie.................................................................................................. 15
2.2.3
Ätiologie & Risikofaktoren ............................................................................. 16
2.2.4
Pathophysiologie ............................................................................................. 17
2.2.5
Klinische Manifestation & Komplikationen.................................................... 18
2.2.6
Diagnostik........................................................................................................ 20
2.2.7
Klassifikation ................................................................................................... 20
2.2.8
Differentialdiagnostik ...................................................................................... 22
2.2.9
Prognose .......................................................................................................... 22
2.3
Asthma-COPD-Overlap Syndrom (ACOS) ........................................................ 23 vii
3
2.3.1
Definition und Diagnosekriterien .................................................................... 23
2.3.2
Epidemiologie.................................................................................................. 25
2.3.3
Risikofaktoren ................................................................................................. 25
2.3.4
Diagnostik........................................................................................................ 26
2.3.5
Klinische Manifestation................................................................................... 26
2.3.6
Prognose .......................................................................................................... 27
Spezieller Teil - Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen ......................... 28 3.1
Allgemeine therapeutische Maßnahmen ............................................................. 28
3.2
Medikamentöse Therapie .................................................................................... 30
3.2.1
Beta-2-Sympathomimetika .............................................................................. 30
3.2.2
Muskarinrezeptor-Antagonisten ...................................................................... 34
3.2.3
Theophyllin...................................................................................................... 37
3.2.4
Phosphodiesterase-4-Inhibitoren ..................................................................... 38
3.2.5
Leukotrienrezeptor-Antagonisten .................................................................... 39
3.2.6
Glukokortikoide ............................................................................................... 40
3.2.7
Mastzellstabilisatoren ...................................................................................... 42
3.2.8
Monoklonale Antikörper ................................................................................. 42
3.3
Klinischer Einsatz medikamentöser Therapien bei Asthma, COPD und ACOS 45
3.3.1
Empfehlungen zur Pharmakotherapie des Asthma bronchiale – GINA 2017 . 45
3.3.2
Stufenschema der medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale ............ 46
3.3.2.1
Stufe 1 ...................................................................................................... 46
3.3.2.2
Stufe 2 ...................................................................................................... 47
3.3.2.3
Stufe 3 ...................................................................................................... 47
3.3.2.4
Stufe 4 ...................................................................................................... 48
3.3.2.5
Stufe 5 ...................................................................................................... 49
3.3.3
Empfehlungen zur stufenadaptierten Reduktion der medikamentösen Therapie ........................................................................................................... 50
3.3.4
Management der akuten Exazerbation ............................................................ 52
3.3.5
Empfehlungen zur Pharmakotherapie der COPD – GOLD 2017 ................... 53
3.3.6
Die medikamentöse Therapie der COPD anhand des ABCD-Schemas .......... 53
3.3.6.1
Gruppe A ................................................................................................. 54
3.3.6.2
Gruppe B ................................................................................................. 54
3.3.6.3
Gruppe C ................................................................................................. 55
3.3.6.4
Gruppe D ................................................................................................. 56
3.3.7
Management der akut exazerbierten COPD .................................................... 57
3.3.8
Empfehlungen zur Pharmakotherapie des ACOS ........................................... 59
viii
4
Diskussion ................................................................................................................... 61 4.1 Neuerungen in den aktuellen GOLD-Empfehlungen für das Management der COPD ....................................................................................................................... 61 4.2 Neuerungen in den aktuellen GINA-Empfehlungen für das Management des Asthma bronchiale ................................................................................................... 65 4.3 Moderne pharmakologische Substanzen in der Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen .......................................................................................... 67
5
Conclusio ..................................................................................................................... 69
6
Material und Methoden ............................................................................................... 69
7
Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 70
ix
Glossar und Abkürzungen α
=
alpha
β
=
beta
ACO
=
Asthma-COPD-Overlap
ACOS
=
Asthma-COPD-Overlap Syndrom
ACTH
=
Adrenocorticotropin
ATP
=
Adenosintriphosphat
BOLD
=
Burden of Obstructive Lung Disease
cAMP
=
cyclisches Adenosinmonophosphat
CAT™
=
COPD Assessment Test
CO2
=
Kohlenstoffdioxid
COPD
=
chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Atemwegserkrankung
CRP
=
C-reaktives Protein
ERV
=
exspiratorisches Reservevolumen
etc.
=
et cetera
FEV1
=
forced exspiratory pressure in 1 second = forcierte Einsekundenkapazität
FRV
=
funktionelles Resudialvolumen
FVC
=
forcierte Vitalkapazität
GINA
=
Global Initiative for Asthma
GM-CSF
=
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender-Faktor
GOLD
=
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
H
=
Stunden
ICS
=
inhaled corticosteroid = inhalatives Kortikosteroid
IE
=
internationale Einheiten
IL
=
Interleukin
Ig
=
Immunglobulin
i.v.
=
intravenös
l
=
Liter
IRV
=
inspiratorisches Reservevolumen
kPa
=
Kilopascal
x
LABA
=
long-acting beta-2 agonist = langwirksamer Beta-2 Agonist = langwirksames Beta-2 Sympathomimetikum
LABD
=
long-acting bronchodilator = langwirksamer Bronchodilatator
LAMA
=
long-acting muscarinic antagonist = langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist
LTOT
=
Langzeit-Sauerstofftherapie = long-term oxygen therapy
LTRA
=
Leukotrienrezeptor-Antagonisten
mg
=
Milligramm
ml
=
Milliliter
mmHg
=
Millimeter Quecksilbersäule
mMRC
=
Modified British Medical Research Council
NKT-Zellen =
natürliche Killer-T-Zellen
NO
=
nitric oxid = Stickstoffmonoxid
O2
=
Sauerstoff
OCS
=
oral corticosteroid = orales Kortikosteroid
PDE
=
Phosphodiesterase
PG
=
Prostaglandin
PEF
=
peak expiratory flow = exspiratorischer Spitzenfluss
p.i.
=
per inhalationem
PKA
=
Proteinkinase A
p.o.
=
per os
RV
=
Residualvolumen
SABA
=
short-acting beta-2 agonist = kurzwirksamer Beta-2 Agonist = kurzwirksames Beta-2 Sympathomimetikum
SABD
=
short-acting bronchodilator = kurzwirksamer Bronchodilatator
SAMA
=
short-acting muscarinic antagonist = kurzwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist
SEPAR
=
Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery
SLIT
=
sublingual immunotherapy = sublinguale Immuntherapie xi
TNF- α
=
Tumornekrosefaktor α
u-LABA
=
ultra- long-acting beta-2 agonist = ultra-langwirksamer Beta-2 Agonist = ultra-langwirksames Beta-2 Sympathomimetikum
VCAM-1
=
vascular cell adhesion molecule = vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1
VK
=
Vitalkapazität
WHO
=
World Health Organization = Weltgesundheitsorganisation
z.B.
=
zum Beispiel
µg
=
Mikrogramm
%
=
Prozent
®
=
registrierte Marke
TM
=
Trademark
>
=
größer
1 pro Woche
60-80%
20-30%
Beeinträchtigung von Schlaf und körperlicher Aktivität bei Exazerbationen mit täglichem Bedarf an SABA
IV schweres persistierendes Asthma
täglich
häufig
≤ 60%
>30%
Beeinträchtigung der alltäglichen Aktivität
Tabelle 1: Klassifikation des Asthma bronchiale anhand des Schweregrades (4, 7)
Die Einteilung anhand der Krankheitskontrolle erfolgt in 3 Stufen - kontrolliertes Asthma, teilweise kontrolliertes Asthma und unkontrolliertes Asthma. Im Vergleich zur Klassifikation des Schweregrades kann hier auf die Notwendigkeit einer Änderung des therapeutischen Managements rückgeschlossen werden. (7) Tabelle 2 stellt die Klassifikation anhand der Krankheitskontrolle dar. Symptome in den letzten 4 Wochen
kontrolliertes Asthma
teilweise kontrolliertes Asthma
unkontrolliertes Asthma
kein Kriterium wird erfüllt
1-2 Kriterien werden erfüllt
3-4 Kriterien werden erfüllt
Asthma-Symptome tagsüber häufiger als 2x pro Woche nächtliches Erwachen aufgrund von asthmatischen Beschwerden Bedarfsmedikation wird häufiger als 2x pro Woche benötigt Aktivitätseinschränkung sämtlicher Art aufgrund asthmatischer Beschwerden Tabelle 2: Symptomorientierte Kontrolle des Asthma bronchiale (4)
6
2.1.4 Ätiologie & Risikofaktoren Bei Kindern und Jugendlichen steht in der überwiegenden Anzahl der Fälle eine allergische Entzündung im Mittelpunkt, bei Erwachsenen spielt die allergische Diathese eine eher untergeordnete Rolle. In Hinblick auf die steigende Prävalenz in den Industrieländern wird insbesondere die Rolle der verbesserten Hygienestandards und die damit verbundene Veränderung der mikrobiellen Belastung des Immunsystems heftig diskutiert. Einerseits hat die Exposition gegenüber diversen Mikrobiota in der Umwelt sowie auch in der Nahrung erheblich abgenommen, durch die Zunahme der globalen Mobilität und des globalen Warenhandels sind wir jedoch zunehmend einem fremdartigen Mikrobiomspektrum ausgesetzt. (10) Weitere wichtige Einflussfaktoren stellen genetische Prädispositionen, Atopie, Ernährung, Adipositas, diverse Umwelteinflüsse und Infektionen dar. (8, 11) All diese Faktoren führen zu einer überschießenden Immunantwort und in weiterer Folge zu einer symptomatischen allergischen Reaktion. (10) Unter Atopie versteht man eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von IgE-Antikörpern gegen spezifische Allergene. Atopie gilt als der stärkste Risikofaktor für die Entstehung eines Asthma bronchiale. (11) Eine genetische Komponente ist folglich bei der allergischen Form des Asthma bronchiale sehr oft vorherrschend. Das Vorliegen einer atopischen Diathese eines Elternteils wirkt bereits begünstigend auf die Entstehung eines Asthmas der Kinder, sind beide Eltern AsthmatikerInnen, so liegt das Erkrankungsrisiko der Kinder bereits bei 25 %. (8, 10) Die Rolle des gastroösophagealen Reflux als möglicher Triggerfaktor ist durch die Reizung der Bronchien infolge der Säureeinwirkung zu erklären. (8) Auch Ernährung und Adipositas geraten zunehmend in den Verdacht eines Risikofaktors für die Entstehung eines Asthma bronchiale. Unter adipösen Menschen kann Asthma häufiger beobachtet werden im Vergleich zur normalgewichtigen Bevölkerung, zudem weisen adipöse AsthmatikerInnen häufiger Exazerbationen auf. Bezüglich der Geschlechterverteilung ist zu sagen, dass Asthma doppelt so viele männliche wie weibliche Kinder betrifft, im Erwachsenenalter hingegen ist die Prävalenz bei Frauen höher als bei Männern. (11) Tabelle 3 bietet einen ausführlichen Überblick über Risikofaktoren sowie Triggerfaktoren.
7
Risikofaktoren
Triggerfaktoren
genetische Prädisposition
Atemwegsinfektionen
Atopie
Medikamente
bronchiale Hyperreagibilität
Schwangerschaft
Adipositas
emotionale/körperliche Überbelastung
Geschlecht
gastroösophagealer Reflux
Umwelt-/Nahrungsmittelallergene
klimatische Veränderung
Infektionen
Menstruation
Zigarettenrauch
unspezifische Faktoren
Tabelle 3: Risikofaktoren und Triggerfaktoren des Asthma bronchiale (11)
2.1.5 Pathophysiologie Im Zentrum der Pathophysiologie steht die Einschränkung des Atemflusses bedingt durch eine Bronchokonstriktion auf dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität. (11) Auf der histopathologischen Ebene kann eine Infiltration von Entzündungszellen in die Atemwege nachgewiesen werden, diese führt in weiterer Folge zu einer Zerstörung des Bronchialepithels, einer Verbreiterung der Basalmembran, einer Muskelhypertrophie sowie -hyperplasie, einer bronchialen Hypersekretion und Fibrosierung sowie zu einer Neovaskularisierung. (7) Die strukturellen Veränderungen der Atemwege aufgrund der chronisch entzündlichen Aktivität werden unter dem Begriff des „Remodelling“ zusammengefasst. (11) Die erste Phase der allergischen Atemwegsentzündung stellt die Allergenerkennung dar, im weiteren Verlauf kommt es zur Amplifikation der eingeleiteten immunologischen Prozesse durch Differenzierung spezifischer Lymphozyten. Im nächsten Schritt werden die Atemwege durch aktivierte Entzündungszellen infiltriert. Durch die Entzündungsreaktion wird letztlich eine bronchiale Obstruktion verursacht. (7) Bislang konnte über 100 Entzündungsmediatoren eine Beteiligung in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale nachgewiesen werden. Die asthmatische Frühreaktion wird von IgEAntikörpern und Mastzellen verrichtet, bei der verzögerten Spätreaktion stehen Eosinophile und T-Zellen im Mittelpunkt. Insbesondere die TH2-Zellen sind durch die Produktion von Zytokinen wie der Interleukine (IL) IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 für die entzündliche Reaktion verantwortlich. An dieser Stelle sollen aber auch Zytokine wie IL-1β und TNF-α, welche zur Verstärkung der immunologischen Antwort führen, sowie der GranulozytenMakrophagen-Kolonie-stimulierende-Faktor (GM-CSF), welcher die Lebensdauer von Eosinophilen in den Atemwegen prolongiert, erwähnt werden. Weiters finden sich 8
spezifische Leukotriene, welche von Mastzellen und Eosinophilen ausgeschüttet werden, als potente Bronchokonstriktoren agieren, eine Schädigung des Bronchialepithels verursachen und die Ödembildung und Mukoproduktion anregen. (11) Von Bedeutung in der Pathogenese des Asthma bronchiale sind insbesondere die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4. (3) Prostaglandin (PG) D2 und Histamin werden von Mastzellen produziert, sie wirken wie auch die Leukotriene bronchokonstriktorisch und sind an der immunologischen Antwort beteiligt. (11) Die Basophilen produzieren ebenso wie die TH2Zellen Zytokine (IL-4, IL-13) und setzen zudem Histamin und Leukotriene frei. Auch den natürlichen Killer-T-Zellen (NKT-Zellen) wird eine immunmodulierende Funktion in der Pathogenes des Asthma bronchiale zugeschrieben, indem durch die Expression eines spezifischen T-Zell-Rezeptors die Interleukine IL-4 und IL-13 freigesetzt werden. (12) Tabelle 4 liefert einen Überblick über die wichtigsten Immunmodulatoren und deren Funktion in der Pathogenese des Asthma bronchiale. Eine Korrelation zwischen dem Schweregrad des Asthmas und dem Ausmaß der Entzündung konnte bislang nicht eindeutig nachgewiesen werden. Die entzündlichen Prozesse sind im gesamten Respirationstrakt vorhanden, die pathophysiologischen Veränderungen sind jedoch in den mittleren Bronchien vorherrschend. (11)
2.1.6 Klinische Manifestation & Komplikationen Dyspnoe, thorakales Engegefühl, Husten, Giemen und pfeifende Atemgeräusche zählen zu den klassischen Hauptsymptomen des Asthma bronchiale. (7, 11) Zudem gehen Asthmaanfälle allermeist mit Begleitsymptomen wie Tachykardie, Angst und Agitiertheit einher. (8) Die Symptomatik tritt je nach Schweregrad der Erkrankung nur schubweise und in sehr variabler Ausprägung auf, auch längere Episoden vollkommener Beschwerdefreiheit sind durchaus möglich. (5)
9
Entzündungsmediatoren
Funktion
IL-1β
- Verstärkung der immunologischen Antwort
IL-3
- Verlängerung der Lebensdauer von Eosinophilen und Basophilen
IL-4
- Differenzierung der T-Zellen zu TH2-Zellen - IgE-Produktion - Vermittlung der spezifischen Rekrutierung von Eosinophilen, Basophilen, T-Zellen durch die Expression von VCAM-1
IL-5
- Differenzierung und Verlängerung der Lebensdauer von Eosinophilen
IL-13
- Einwanderung von Eosinophilen in die Atemwege - IgE-Ausschüttung - Hyperplasie schleimproduzierender Drüsen - Fibrosierung der Atemwege - „Remodelling“
GM-CSF
- Verlängerung der Lebensdauer von Eosinophilen
TNF-α
- Verstärkung der immunologischen Antwort
Leukotriene
- Bronchokonstriktion - proinflammatorisch - Mukoproduktion - Schädigung des Bronchialepithels - Ödembildung
PGD2
- Bronchokonstriktion - TH2-Rekrutierung
Histamin
- Bronchokonstriktion - vermehrte Freisetzung von Entzündungsmediatoren
NO
- Assoziation mit Atemwegseosinophilie
Tabelle 4: Entzündungsmediatoren und ihre Wirkung in der Pathogenese des Asthma bronchiale (11, 12)
2.1.7 Diagnostik Die Kernbereiche der Diagnostik des Asthma bronchiale werden durch den klinischen Befund, die Lungenfunktion sowie durch die Abklärung hinsichtlich einer allergischen Sensibilisierung dargestellt. Die ersten Schritte in der diagnostischen Kaskade stellen die ausführliche Anamneseerhebung und die klinisch-physikalische Untersuchung dar. In der Anamnese werden die aktuellen Symptome sowie die Beschwerden innerhalb der letzten 12 Monate erfasst, hierbei werden insbesondere die klassischen Hauptsymptome, die jahreszeitliche Variabilität der Symptome, die Familienanamnese hinsichtlich Allergien und Asthma sowie mögliche Triggerfaktoren abgefragt. (5, 7) Bei der Auskultation im Rahmen 10
der klinisch-physikalischen Untersuchung wird typischerweise ein exspiratorisches Giemen und Brummen mit verlängertem Exspirium festgestellt. Im Falle einer ausgeprägten Überblähung der Lunge, einem sogenannten Lungenemphysem, sind häufig keine Atemgeräusche zu detektieren, man spricht in diesem Falle von einem „Silent-Lung Phänomen“. (8) Bei der initialen Diagnosestellung bei PatientInnen ohne medikamentöse Therapie kann die Einteilung des Schweregrades - wie in Kapitel 2.1.3 ausführlich erläutert - herangezogen werden. Den nächsten Schritt in der diagnostischen Kaskade stellt die Lungenfunktionsprüfung dar. Im Rahmen einer Spirometrie kann das Ausmaß der Atemwegsobstruktion anhand der forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) sowie der Vitalkapazität (VK) beurteilt werden. Kann die Verdachtsdiagnose eines Asthma bronchiale aufgrund eines pathologische Befundes der Lungenfunktionsprüfung erhärtet werden, so kann weiterführend eine Reversibilitätstestung durch Inhalation kurzwirksamer Beta-2Sympathomimetika (SABA) oder inhalativer Kortikosteroide (ICS) und anschließender Wiederholung der Lungenfunktionsmessung durchgeführt werden, eine Verbesserung der FEV1 weist auf ein vorliegendes Asthma hin. (5, 7) Als signifikant gelten hier ein Anstieg der FEV1 um mehr als 200ml und um zumindest 15% des Ausgangswerts. (13) Der Quotient aus der FEV1 und der inspiratorischen Vitalkapazität (FEV1 /VK) – der sogenannte TiffenauIndex
-
repräsentiert
einen
wichtigen
Parameter
zur
Quantifizierung
der
Atemwegsobstruktion. (1, 14) Ein unbehinderter, physiologischer Atemfluss spiegelt sich in einem Wert von mehr als 80% oder 0,8 im FEV1 1/VK-Quotienten nieder, bei erniedrigtem Wert kann der Verdacht auf eine Atemwegsobstruktion erhoben werden. Die Bestimmung des exspiratorischen Spitzenflusses (PEF) stellt ein wichtiges Tool sowohl zur Diagnosestellung sowie auch zur Quantifizierung des Therapieerfolgs und somit zur Verlaufskontrolle dar. Dem klinischen Vollbild einer akuten Exazerbation geht ein Abfall des PEF oftmals einige Tage voraus, weshalb die Peak-Flow-Messung große Bedeutung im Monitoring des Asthmas einnimmt. (5) Normale PEF-Werte schließen ein Asthma nicht mit Sicherheit aus, ein Anstieg des PEF um 15% des Ausgangswertes nach SABA-Inhalation stützt hingegen die Verdachtsdiagnose eines Asthmas. (15) Abbildung 2 zeigt den spirometrischen Normalbefund sowie den pathologischen Befund bei Asthma bronchiale.
11
Abbildung 2: Spirometrischer Normalbefund versus pathologischer Befund bei Asthma bronchiale im FlussVolumen Diagramm (1)
Ergänzend ist im Rahmen der Erstabklärung auch eine Thorax-Röntgenaufnahme als sinnvoll zu erachten, hierbei steht der Ausschluss von Differentialdiagnosen im Vordergrund. (5) Abbildung 3 stellt die diagnostische Kaskade des Asthma bronchiale bei Erwachsenen dar.
Abbildung 3: Diagnostischer Algorithmus des Asthma bronchiale (4, 5)
12
Für die Diagnosestellung bei Kindern und Jugendlichen gelten altersadaptierte Normwerte, eine Obstruktion gilt bei einem FEV1 /VK- Quotienten < 75% als gesichert, in der Reversibilitätstestung beträgt die Zunahme der FEV1 zumindest 15% vom Ausgangswert und unterscheidet sich somit nicht vom Grenzwert der Erwachsenen. (5) Bei PatientInnen mit asthmatischen Beschwerden und unauffälligem Befund der Lungenfunktionsdiagnostik kann dennoch eine bronchiale Hyperreagibilität als leichteste Manifestationsform eines Asthma bronchiale vorliegen. Eine bronchiale Hyperreagibilität kann durch eine Provokationstestung mit Inhalation von Histamin, des Muskarinrezeptor-Agonisten Metacholin oder auch durch Kaltluftinhalation dargestellt werden. Der Provokationstest kann als positiv gewertet werden, wenn die FEV1 zumindest um 20% abfällt. Ein positiver Provokationstest weist eine hohe Sensitivität für ein Asthma bronchiale auf, ein negativer Provokationstest spricht im Gegensatz gegen ein Asthma. Die allergische Diathese ist bei der Mehrzahl der AsthmatikerInnen die Hauptursache für die Erkrankung, folglich ist bei Erstdiagnose eines Asthma bronchiale weiterführend eine allergologische Stufendiagnostik indiziert. Die allergologische Abklärung umfasst eine ausführliche Anamnese hinsichtlich Allergenexposition, eine Prick-Hauttestung, eine IgE-Bestimmung im Blut sowie Provokationstestungen. Wird eine Infektion als Triggerfaktor für eine Exazerbation suspiziert, können erweiterte Laboruntersuchungen Aufschluss bieten, als hinweisend für eine Atemwegsinfektion gelten eine Erhöhung der Leukozytenzahl, eine eosinophile Granulozytose sowie ein Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP). (5)
2.1.8 Differentialdiagnosen Die Differentialdiagnosen des Asthma bronchiale umfassen einerseits Erkrankungen mit Atemwegsobstruktion sowie auch Erkrankungen ohne Atemwegsobstruktion. (11) Die Differenzierung zwischen Asthma und COPD ist in der klinischen Praxis insbesondere in Hinblick auf die Unterschiede im therapeutischen Management von großer Bedeutung, im Falle eines Asthma-COPD-Overlap Syndroms (ACOS) können beide Entitäten nebeneinander bestehen. (16) Im Kapitel 2.2.8 werden die Unterscheidungskriterien für Asthma und COPD detailliert beleuchtet. Tabelle 5 stellt einen Überblick über die häufigsten Differentialdiagnosen des Asthma bronchiale dar.
13
Differentialdiagnosen
Differentialdiagnosen
mit Atemwegsobstruktion
ohne Atemwegsobstruktion
COPD
Hyperventilationssyndrom
chronisch obstruktive Bronchitis
Vocal-Cord-Dysfunktion
Bronchiektasien
gastroösophagealer Reflux
Bronchialkarzinom
Herzinsuffizienz
Sarkoidose
Pulmonalarterienembolie
Tuberkulose
Lungenfibrose
primäre ziliäre Dysfunktion
chronisch persistierender Husten
Fremdkörperinhalation
Pneumothorax
alpha-1-Antitrypsinmangel
kongenitale Kardiopathie
Tabelle 5: Differentialdiagnosen des Asthma bronchiale (4, 5, 11)
2.1.9 Prognose Beim Asthma bronchiale handelt es sich um eine chronische-persistierende Erkrankung, die Prognose ist jedoch individuell sehr variabel. Die Lebenserwartung bei PatientInnen mit Asthma bronchiale ist von multiplen Faktoren abhängig und wird primär durch den Schweregrad und die Kontrollierbarkeit der Erkrankung bestimmt. Ein besonders hohes Risiko für ein Versterben im Rahmen der Grunderkrankung weisen PatientInnen mit rezidivierenden
schweren
Exazerbationen
und
häufiger
Notwendigkeit
einer
Hospitalisierung auf, weitere Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität stellen das Ausmaß der benötigen
Bedarfsmedikation,
ein
erniedrigter
sozioökonomischer
Status
sowie
schwerwiegende Komorbiditäten dar. (7) Bei AsthmatikerInnen mit guter Kontrollierbarkeit unter adäquater Therapie ist die Lebenserwartung im Vergleich zur gesunden Normalbevölkerung nicht signifikant erniedrigt. Das Ziel einer Krankheitskontrolle kann bei dem Großteil der PatientInnen erreicht und auch längerfristig erhalten werden. (5)
14
2.2 Chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD)
2.2.1 Definition Die chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD) bezeichnet ein häufiges, vermeidbares und behandelbares Krankheitsbild, welches durch eine persistierende Behinderung des Atemflusses und damit einhergehenden respiratorischen Symptomen charakterisiert
wird.
(17)
Kennzeichnende
Merkmale
sind
eine
persistierende
Atemwegsobstruktion, ausgelöst durch toxische Partikel und Gase, welche einen progredienten und irreversiblen Verlauf aufweist. (10, 17) Gemäß der WHO - Definition von 1959 ist eine COPD vorliegend, wenn Husten und Auswurf über mindestens 3 Monate in mindestens 2 aufeinander folgenden Jahren bestehen. (18) Im klinischen Alltag findet diese Definition heutzutage keine Anwendung mehr, weswegen sie auch keine Erwähnung in den aktuellen Leitlinien findet. (10) Alternativ kann der Terminus der COPD auch als Sammelbegriff verstanden werden und umfasst irreversibel fortgeschrittene Stadien der chronisch obstruktiven Bronchitis, eine Sonderform des Asthma bronchiale mit chronisch fixierter Atemwegsobstruktion und das Lungenemphysem. (8) Die aktuelle GOLD-Leitlinie zur Diagnose, Behandlung und Prävention der COPD sowie auch die vorausgehenden Versionen klammern die Begriffe des Lungenemphysems sowie der chronischen Bronchitis aus der Definition jedoch aus. (17)
2.2.2 Epidemiologie Aktuell
repräsentiert
die
COPD
die
vierthäufigste
Todesursache
weltweit,
epidemiologischen Studien zufolge wird ein Vorrücken auf den dritten Platz bis zum Jahre 2020 vorhergesagt. 2005 wurde in der internationalen Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) Studie (19) die Prävalenz der COPD in Österreich untersucht und ein Anstieg dieser um bis zu 25% bis zum Jahre 2020 vorhergesagt. Derzeit sind Männer zirka 3-mal häufiger betroffen als Frauen, allerdings wird eine Verschiebung dieses Verhältnisses in den kommenden Jahren bei jährlicher Zunahme der rauchenden Frauen suspiziert. (10, 19)
15
2.2.3 Ätiologie & Risikofaktoren Als Hauptursache für die COPD kann das Inhalationsrauchen genannt werden, wobei beim Auftreten im höheren Lebensalter beinahe jede/r zweite Betroffene als NichtraucherIn klassifiziert werden kann. In der Gruppe der über 40-jährigen, rauchenden Bevölkerung hat sich bei 50 % der Konsumenten bereits eine COPD manifestiert. Bei PatientInnen mit chronischer Bronchitis ist in 90 % der Fälle eine positive Anamnese für Nikotinabusus in der Vergangenheit oder Gegenwart auffällig. Umgekehrt ist festzuhalten, dass ab einem kumulativen Konsum von 20 bis 30 pack years1 eine chronische Bronchitis mit einer Wahrscheinlichkeit von 80-90 % objektiviert werden kann. (7, 10) Interessanterweise kann die Beendigung des Inhalationsrauchens auch im fortgeschrittenen Krankheitsstadium den weiteren Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. (10) Die Tabellen 6a und 6b präsentieren die wichtigsten exogenen und endogenen Risikofaktoren, welche mit der Entstehung einer COPD in Zusammenhang gebracht werden können. exogene Risikofaktoren Zusammenhang bewiesen
Zusammenhang angenommen
Inhalationsrauchen
Zigarettenrauchexposition passiv
Staubinhalation (Baumwoll-, Holz-, Getreide-, Kohle- und Papierstaub)
Infektionen (Viren, Bakterien)
Verbrennung von Biomassen (Herd, Heizung)
Nikotinabusus in der Schwangerschaft
Tabelle 6a: Exogene Risikofaktoren der COPD (8, 10) endogene Risikofaktoren Zusammenhang bewiesen
Zusammenhang angenommen
alpha-1-Antitrypsinmangel
weibliches Geschlecht
primäre Ziliendyskinesie
fortgeschrittenes Alter
IgA-Mangel
chronischer Husten niedriges Geburtsgewicht familiäre Disposition
Tabelle 6b: Endogene Risikofaktoren der COPD (8, 10)
1
1 pack year = kontinuierlicher Konsum von 1 Packung Zigaretten täglich über eine Dauer von 1 Jahr
16
2.2.4 Pathophysiologie
Die pathologischen Veränderungen der COPD sind von multifaktorieller Genese und betreffen die Atemwege, das Lungenparenchym und das pulmonale Gefäßsystem. Dabei kann das klinische Bild abhängig von der zugrundeliegenden Entität (chronische Bronchitis, Emphysem etc.), individueller Anfälligkeit und Schweregrad der Erkrankung stark variieren. (11, 17) Zu den charakteristischen Pathologien der Atemwege zählen eine chronisch entzündliche Aktivität, eine Vermehrung der Becherzellen sowie eine Hyperplasie der mukösen Drüsen. Weiters kommt es zu einer Verengung und Verminderung der Anzahl der kleinen Atemwege, zu einer Fibrose und einem Kollaps im Bereich der Alveolen durch Destruktion und zu emphysematösen Veränderungen. Einen zentralen Stellenwert nimmt dabei die durch inhalative Noxen ausgelöste chronische Entzündung der kleinen Atemwege ein. (11) Neben einer Hyper- und Dyskrinie findet ein Umbauprozess der Atemwege mit einhergehender struktureller und funktioneller Obstruktion statt. (20) Durch die Inhalation diverser Noxen wird initial eine vermehrte Aktivierung und Rekrutierung von Makrophagen, neutrophilen Granulozyten und CD8+-T-Lymphozyten ausgelöst. Die durch Makrophagen und Neutrophilen bedingte Entzündung der Atemwege bewirkt eine Proliferation der Becherzellen, eine Hypertrophie der glatten Muskulatur und eine Plattenepithelmetaplasie. (7) Die fortschreitende Destruktion der Alveolen resultiert in einem Lungenemphysem, welches distal der terminalen Bronchiolen auftritt. (7, 8) Abhängig vom Befallsmuster kann eine Unterscheidung zwischen einem zentroazinärem (= zentrilobulärem) Emphysem, welches vorherrschend bei Rauchern angetroffen wird, sowie einem panazinärem (= panlobuläres) Emphysem im Rahmen eines alpha-1-Antitrypsin-Mangels getroffen werden. (8) Abhängig von der individuellen Ausprägung des Kollapses der kleinen Bronchien in der Exspirationsphase kommt es zu einer Einschränkung des Atemflusses und in weiterer Folge aufgrund eines erhöhten Sauerstoffbedarfs zu einer Tachypnoe. Zusätzlich führt die verkürzte Exspirationszeit zu einer vermehrten Überblähung der Lunge im Sinne eines „air trapping“. (7) In Hinblick auf die Alterationen im pulmonalen Gefäßsystems sind eine Intimahyperplasie sowie eine Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Muskelzellen im Bereich der Arteriolen zu nennen, welche auf eine chronische alveoläre Hypoxie und eine hypoxische Vasokonstriktion zurückzuführen sind. Der progressive vaskuläre Umbau resultiert schlussendlich in einem pulmonalen Hypertonus und einem Cor pulmonale. (7, 11)
17
2.2.5 Klinische Manifestation & Komplikationen Zu den Kardinalsymptomen der COPD zählen chronischer Husten mit Auswurf und Dyspnoe. Das häufigste Symptom im frühen Krankheitsstadium stellt eine Dyspnoe dar, welche insbesondere bei körperlicher Belastung auftritt und die Leistungsfähigkeit zunehmend limitiert. (20, 21) Abhängig vom Stadium der Erkrankung manifestieren sich die Symptome in variabler Ausprägung, die Ruhedyspnoe stellt ein wesentliches Charakteristikum des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums dar. (7) Im Gegensatz zum AsthmatikerInnen oder bei Vorliegen einer asthmatischen Komponente besteht bei der COPD eine Dyspnoe typischerweise nach dem morgendlichen Aufstehen und bei körperlicher Anstrengung. (10) Weitere Symptome umfassen ein thorakales Engegefühl, bedingt
durch
eine
vermehrte
Atemarbeit.
Klinisch
manifestiert
sich
die
Atemwegsobstruktion häufig durch ein Giemen und Brummen, diese Symptomatik kann jedoch auch ausbleiben. (8, 21) Je nach vordergründiger klinischer Symptomatik kann zwischen einem „Pink Puffer“ und einem „Blue Bloater“ differenziert werden. Bei dem „Pink Puffer“ herrscht pathophysiologisch das Lungenemphysem vor, klinisch präsentiert sich dieser Typ von PatientInnen mit einer Kachexie, Husten und Dyspnoe sowie einem pinkfarbenen Hautkolorit. (22) Die Bezeichnung eines „Blue Bloater“ ist auf die Zyanose in Folge einer Hypoxie zurückzuführen, dieses Kollektiv weist im Allgemeinen einen erhöhten Ernährungszustand auf und leidet an stark ausgeprägter Dyspnoe und Husten. (23) Die klinische Beschwerdesymptomatik kann mithilfe des COPD - Assessment – Tests (CATTM) und der Modified Medical Research Council Scale (mMRC) erhoben werden. (24, 25) Der CATTM ist ein validierter Fragebogen und umfasst insgesamt 8 Fragen über Husten, Auswurf, thorakales Engegefühl, körperliche Belastung, häusliche Aktivität, Schlaf und Energie mit dem Ziel einer Objektivierung der individuellen Beschwerdesymptomatik. Tabelle 7 stellt den CATTM- Fragebogen dar, wobei für jede Frage abhängig von der Ausprägung des jeweiligen Symptoms 0 bis 5 Punkte vergeben werden. (25)
18
Husten Schleim thorakales Engegefühl Dyspnoe bei Belastung
häusliche Aktivität
außerhäusliche Aktivität Schlaf Energielevel
Ich huste niemals Ich bin nicht verschleimt Ich verspüre keinerlei thorakales Engegefühl Ich verspüre keine Dyspnoe bei milder Steigung sowie beim Treppensteigen (1 Stockwerk) Ich fühle mich nicht eingeschränkt bei alltäglichen Tätigkeiten im häuslichen Bereich Ich fühle mich imstande, das Haus zu verlassen Ich schlafe tief und fest Ich bin voller Energie
□0 □1 □2 □3 □4 □5 □0 □1 □2 □3 □4 □5 □0 □1 □2 □3 □4 □5 □0 □1 □2 □3 □4 □5
□0 □1 □2 □3 □4 □5
□0 □1 □2 □3 □4 □5 □0 □1 □2 □3 □4 □5 □0 □1 □2 □3 □4 □5
Ich huste ständig Ich bin vollkommen verschleimt Ich verspüre ein starkes thorakales Engegefühl Ich verspüre eine starke Dyspnoe bei milder Steigung sowie beim Treppensteigen (1 Stockwerk) Ich fühle mich stark eingeschränkt bei alltäglichen Tätigkeiten im häuslichen Bereich Ich fühle mich nicht imstande, das Haus zu verlassen Ich schlafe sehr schlecht Ich fühle mich energielos
Tabelle 7: Erhebung der Symptomausprägung und der Einschränkungen bei alltäglichen Tätigkeiten bei PatientInnen mit COPD anhand des CAT™-Fragebogens (24) (Alle Fragen beziehen sich auf die Erhebung der COPD-assoziierten Symptome)
Der mMRC-Fragebogen stellt ein Tool zur Evaluierung des Schweregrades der Dyspnoe dar und wird in Tabelle 8 zur Darstellung gebracht. (24) Beide hier explorierten Fragebögen finden Anwendung in der ABCD-Klassifikation der aktuellen GOLD-Leitlinie für die COPD. (17) Zu den häufigsten pulmonalen und extrapulmonalen Komplikationen zählen rezidivierende akute Exazerbationen, nächtliche Hypoxämien, der Pneumothorax, die Pulmonalarterienembolie, die pulmonale Hypertonie und das chronisches Cor pulmonale. (7, 26) Bezüglich der Komorbiditäten sind das Bronchialkarzinom, die Osteoporose, kardiovaskuläre Erkrankungen, die Myopathie und Muskelatrophie sowie depressive Zustandsbilder zu nennen. (7)
mMRC Grad 0
Dyspnoe bei schwerer körperlicher Anstrengung
mMRC Grad 1
Dyspnoe beim schnellen Gehen in der Ebene sowie bei leichter Steigung
mMRC Grad 2
Geschwindigkeitsreduktion beim Gehen in der Ebene im Vergleich zu Gleichaltrigen oder ein Stehenbleiben aufgrund von Dyspnoe erforderlich
mMRC Grad 3
Gehstreckeneinschränkung auf < 100 Meter oder auf wenige Minuten aufgrund von Dyspnoe
mMRC Grad 4
Stark einschränkende Dyspnoe bereits bei alltäglichen Tätigkeiten wie Kleidungswechsel, Verlassen des Hauses nicht möglich
Tabelle 8: Erhebung des Schweregrades der Dyspnoe bei COPD anhand des modifizierten Fragebogens des Modified British Medical Research Council (mMRC) (25)
19
2.2.6 Diagnostik Die Diagnose einer COPD basiert auf dem Vorliegen von Dyspnoe, chronischem Husten oder Auswurf, einer positiven Anamnese für die Exposition mit Risikofaktoren und dem Nachweis einer nicht vollständig reversiblen Atemwegsobstruktion. (27) Nach Ausschluss anderer Ursachen der vorliegenden Symptome wird zur Diagnosesicherung die Spirometrie inklusive einer Reversibilitätstestung herangezogen. Eine Ratio der FEV1/FVC mit einem Wert unter 0,7 stützt die Diagnose einer COPD. Ein weiteres Diagnosekriterium stellt die inkomplett reversible Atemwegsobstruktion nach Verabreichung eines β2-Mimetikums dar, additiv kann bei unklarem Befund auch eine Reversibilitätstestung mit einem inhalativen Kortikosteroid ergänzt werden. Umgekehrt gilt die COPD bei kompletter Reversibilität der Atemwegsobstruktion als ausgeschlossen. Im Falle einer inkompletten Irreversibilität mit einer Änderung der FEV1 von < 15% im Bronchospasmolysetest kann jedoch auch ein Asthma bronchiale nicht vollständig ausgeschlossen werden. (28) Eine Einteilung des Schweregrades der stabilen COPD in 4 GOLD-Stadien wird anhand des spirometrischen Befundes nach Inhalation eines Bronchodilatators vorgenommen und wird in Tabelle 9 zur Darstellung gebracht. (7, 17, 28) GOLD-Stadium
Schweregrad
spirometrischer Befund
GOLD 1
mild
FEV1 ≥ 80%
GOLD 2
moderat
FEV1 50-79%
GOLD 3
schwer
FEV1 30-49%
GOLD 4
sehr schwer
FEV1 < 30%
Tabelle 9: Klassifikation des Schweregrades der Atemflusseinschränkung bei PatientInnen mit einer FEV1 /FVC < 0,7 gemessen anhand der FEV1 nach Verabreichung eines Bronchodilatators – GOLD 2017 (FEV1 in Prozent bezogen auf den Sollwert) (17)
2.2.7 Klassifikation Eine Möglichkeit zur Klassifikation der COPD stellt die Einteilung des Schweregrades anhand des spirometrischen Befundes in die GOLD-Stadien 1 bis 4 dar. (Kapitel 2.2.6) Die aktuelle GOLD-Leitlinie für das Jahr 2017 empfiehlt ein therapeutisches Management der stabilen COPD anhand der ABCD-Klassifikation. Die ABCD-Klassifizierung bezieht die Anzahl der Exazerbationen und die klinische Beschwerdesymptomatik, welche anhand des mMRC- und des CATTM-Fragebogens evaluiert wird, ein und trifft anhand dieser Daten eine
20
Aussage zum Exazerbationsrisiko und zur Symptomausprägung. In weiterer Folge wird eine Zuteilung in eine Gruppe A, B, C oder D vollzogen und demzufolge die medikamentöse Strategie vorgegeben. Der gültigen GOLD-Empfehlung zufolge wird das GOLD-Stadium und die damit beschriebene spirometrische Atemwegsobstruktion nicht in die therapeutische Entscheidung
miteinbezogen.
Weiterführende
Erläuterungen
zum
Einsatz
der
pharmakologischen Behandlung der COPD finden sich im Kapitel 3.3.6. Tabelle 10 präsentiert an dieser Stelle die ABCD-Klassifikation. PatientInnen -gruppe
Charakteristik
Exazerbationen pro Jahr
mMRC
CAT
A
niedriges Exazerbationsrisiko Symptome gering
≤1
0-1
< 10
B
niedriges Exazerbationsrisiko Symptome stärker
≤1
≥2
≥ 10
C
hohes Exazerbationsrisiko Symptome gering
≥2
0-1
< 10
D
hohes Exazerbationsrisiko Symptome stärker
≥2
≥2
≥ 10
Tabelle 10: Die ABCD-Klassifikation: Einschätzung des Risikos für Exazerbationen und der Ausprägung der Symptome bei PatientInnen mit COPD– GOLD 2017 (17)
Eine weitere Klassifikation des Schweregrades der COPD kann anhand des lungenfunktionellen Befundes und einer groben Einschätzung der klinischen Symptomatik erfolgen. Diese Klassifikation hat heutzutage keinen Einfluss auf die therapeutische Entscheidungsfindung und besitzt in erster Linie deskriptiven Charakter. (29)
Schweregrad I (leicht)
Kriterien o o
FEV1 ≥ 80 %, FEV1/VK < 70 % ohne oder mit Symptomatik (Husten, Auswurf)
II (mittel)
o o
50 % ≤ FEV1 < 80 %, FEV1/VK < 70 % mit chronischen Symptomen/ ohne chronische Symptome (Husten, Auswurf, Dyspnoe)
III (schwer)
o o
30 % < FEV1 < 50 %, FEV1/VK < 70 % mit chronischen Symptomen/ ohne chronische Symptome (Husten, Auswurf, Dyspnoe)
IV (sehr schwer)
o o
FEV1 ≤ 30 %, FEV1/VK < 70 % oder FEV1 < 50 % plus chronisch respiratorische Insuffizienz
Tabelle 11: Klassifikation der COPD anhand von 4 Schweregraden basierend auf lungenfunktionellen Befunden und klinischer Symptomatik. (FEV1 in Prozent bezogen auf den Sollwert) (29)
21
2.2.8 Differentialdiagnostik Die häufigste Differentialdiagnose wird in der klinischen Praxis durch das Asthma bronchiale präsentiert. An dieser Stelle soll insbesondere die Abgrenzung zum Asthma bronchiale dargestellt werden. Ein Überblick der Unterscheidungskriterien wird in Tabelle 12 zur Darstellung gebracht. Weiters sollte differentialdiagnostisch eine Herzinsuffizienz, ein Immunglobulin-Mangel, Bronchiektasien, Tuberkulose sowie diverse Formen der Bronchiolitis erwogen werden. (7)
COPD
Asthma bronchiale
Beginn
langsam progredient über Jahre
rasch
Manifestationsalter
> 40. Lebensjahr
< 40. Lebensjahr
allergische Diathese
selten
meist
Nikotinabusus
meist kausal
keine Kausalität
Leitsymptom
chronische Dyspnoe, produktiver Husten, Ateminsuffizienz
anfallsartige Dyspnoe, nichtproduktiver Husten
Verlauf
persistierend-progredient
episodisch mit symptomfreien Intervallen
bronchiale Hyperreagibilität
möglich
eindeutig nachweisbar
Reversibilität
partiell oder vollständig irreversibel
reversibel
Tabelle 12: Klinische Abgrenzungskriterien für die Differentialdiagnostik zwischen Asthma und COPD. (7)
2.2.9 Prognose Die Prognose der COPD wird wesentlich durch den Schweregrad der Atemwegsobstruktion sowie durch die Ausprägung einer pulmonalen Hypertonie bestimmt. Im Emphysemstadium ist eine Reversibilität bei Karenz gegenüber den kausalen Noxen möglich. Sind jedoch bereits irreversible Umbauprozesse in der Lunge initiiert, so lässt sich im optimalen Falle zwar eine Verlangsamung der Krankheitsprogression erzielen, eine Restitutio ist in diesem Stadium jedoch nicht mehr erreichbar. Die FEV1 erlaubt Rückschlüsse auf die Mortalität zu ziehen. Bis zu einer FEV1 von 50% ist die Mortalitätsrate mit jener der Allgemeinbevölkerung vergleichbar, darunter kann ein signifikanter Mortalitätsanstieg verzeichnet werden. (7)
22
2.3 Asthma-COPD-Overlap Syndrom (ACOS)
2.3.1 Definition und Diagnosekriterien Das Asthma-COPD-Overlap Syndrom hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen,
da
insbesondere
bei
PatientInnen
fortgeschrittenen
Alters
gehäuft
charakteristische Symptome beobachtet werden, die sowohl die Diagnose eines Asthma bronchiale als auch die einer COPD erlauben. Demzufolge kann das ACOS als ein klinisches Erscheinungsbild mit chronischer Einschränkung des Atemflusses und einer Kombination aus Symptomen, wie man sie bei Asthma bronchiale und bei COPD vorfindet, definiert werden. (30) Eine universell anerkannte, spezifische Definition des ACOS existiert bislang nicht. Der Begriff des ACOS wurde in Zusammenarbeit der globalen Initiativen für Asthma („Global Initiative for Asthma“, GINA) und jener für COPD („Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease“, GOLD) ins Leben gerufen. Im klinischen Alltag hat sich die GINA/GOLD Koproduktion für die Diagnosestellung eines ACOS als nicht sehr praktikabel erwiesen. Eine bessere klinische Anwendbarkeit scheinen hier Empfehlungen wie jene der Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (SEPAR) (31) oder auch jene Konsensusempfehlung, welche im Rahmen einer Roundtable-Diskussion entstand und 2016 publiziert wurde (32), eine bessere klinische Anwendbarkeit aufzuweisen. (33) Tabelle 13 bietet eine Gegenüberstellung der Charakteristika von Asthma, COPD und ACOS zufolge der aktuellen GINA/GOLD Leitlinie (34). In der SEPAR Empfehlung werden Hautdiagnosekriterien („major criteria“) und Nebendiagnosekriterien („minor criteria“) definiert. Ein ACOS liegt demzufolge vor, wenn bei PatientInnen mit persistierender Atemflusseinschränkung und einer FEV1 /FVC-Ratio < 0,7 zumindest ein Hauptkriterium oder 2 Nebenkriterien erfüllt sind. Die Hauptkriterien umfassen die bestehende Diagnose eines Asthma bronchiale sowie einen Anstieg der FEV1 um zumindest 15% oder um zumindest 400ml nach Verabreichung des Bronchodilatators Salbutamol. Zu den Nebenkriterien zählen eine nachweisbare Erhöhung des Serum-IgE > 100 IE (internationale Einheiten) oder eine positive Anamnese für Atopie sowie ein Anstieg der FEV1 um mehr als 12% des Ausgangswertes oder um mehr als 200 ml nach Verabreichung von Salbutamol in zumindest zwei Fällen oder eine Eosinophilie im Blut > 5%. (31)
23
Asthma
COPD
ACOS
Alter (in Jahren)
primär altersunabhängig, Erstmanifestation jedoch häufig bereits im Kindesalter
≥40
≥40
Zigarettenkonsum
unabhängig vom Rauchverhalten
≥ 10 pack years
≥ 5 pack years
Atopie
Asthma Allergien
keine
Asthma Allergien
Lungenfunktion
variable Atemflusslimitierung
FEV1 /FVC persistiert < 0,7 nach Verabreichung eines Bronchodilatators
Atemflusslimitierung nicht vollständig reversibel, jedoch variabel
Lungenfunktion im symptomfreien Intervall respiratorische Symptome
häufig Normalbefund
persistierende Atemflusslimitierung
persistierende Atemflusslimitierung
große zeitliche Variabilität, Triggerung durch emotionale oder körperliche Belastung, Allergenexposition
chronischkontinuierliche Symptompersistenz mit geringer Variabilität
chronischkontinuierliche Symptompersistenz mit großer Variabilität
Tabelle 13: Charakteristika und Diagnosekriterien von Asthma, COPD und ACOS basierend auf den GINA/GOLD Empfehlungen 2015 (34)
In der Roundtable-Empfehlung werden ebenso wie im SEPAR-Konsensus Haupt- und Nebendiagnosekriterien definiert. Für die Diagnosestellung eines ACOS müssen hier jedoch alle 3 Hauptkriterien und mindestens ein Nebenkriterium vorliegen. Die Hauptkriterien umfassen eine persistierende Atemflusslimitierung, eine Raucheranamnese mit ≥10 pack years oder alternativ eine Biomassenexposition und ein dokumentiertes Asthma bronchiale oder bei fehlender vorbestehender Asthmadiagnose einen Anstieg der FEV1 um mindestens 400 ml nach Applikation eines Bronchodilatators. Zu den Nebenkriterien zählen eine dokumentierte Atopie oder allergische Rhinitis, ein Anstieg der FEV1 um ≥ 200 ml nach Verabreichung eines Bronchodilatators in zumindest 2 Fällen und das Vorliegen einer peripheren Eosinophilie. (32) Abgesehen von den hier explorierten Modellen sind viele weitere Definitionen und Diagnosekriterien des ACOS publiziert, zumindest namentlich genannt werden sollen an dieser Stelle die Arbeiten von Zeki et al. (35), Louie et al. (36), Lee at al. (37), Hardin et al. (38), Milanese et al. (39) und Miravitlles et al. (40).
24
2.3.2 Epidemiologie Betrachtet man die Gesamtheit aller PatientInnen mit COPD, so können unter Berücksichtigung multipler Datenanalysen bei etwa 25% additiv auch Asthma-typische Symptome erhoben werden. Umgekehrt hingegen ist die Prävalenz von COPD im Kollektiv der PatientInnen mit einem vorbestehenden Asthma bronchiale weniger gut untersucht. (33) De Marco et al. (41) konnten aufzeigen, dass die Prävalenz des ACOS in der Allgemeinbevölkerung mit zunehmendem Alter ansteigt. Während bei den 20 bis 44Jährigen nur bei 1,6% ein ACOS vorliegt, so sind hingegen 4,5% in der Altersgruppe der 65 bis 84-Jährigen von einem ACOS betroffen. Soriano et al. (42) beschreiben eine geschätzte Prävalenz von bis zu 50% bei vorbestehender COPD in der Altersgruppe der über 80Jährigen, in der Gruppe der unter 50-Jährigen wird die Prävalenz hingegen auf unter 10% geschätzt. Untersuchungen in der koreanischen (43) sowie der lateinamerikanischen (44) Bevölkerung konnten vergleichbare Prävalenzen aufzeigen. Die teilweise stark variierenden Zahlen für die Prävalenz des ACOS sind nicht zuletzt auch davon abhängig, welche Definition für die Diagnosestellung eines ACOS herangezogen wird. Allen Untersuchungen ist jedoch die mit zunehmenden Alter signifikante Zunahme der Prävalenz gemein.
2.3.3 Risikofaktoren Auch wenn der Zigarettenkonsum als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer COPD genannt werden kann, so sind geschätzte 30% aller PatientInnen mit der Diagnose einer COPD als NichtraucherIn zu klassifizieren. Für diese PatientInnen können als Hauptrisikofaktoren eine positive Anamnese für ein Asthma bronchiale sowie ein erhöhtes Lebensalter definiert werden. (33) Thomsen et al. (45) konnten aufzeigen, dass das Risiko für eine COPD bei PatientInnen mit positiver Asthma-Eigenanamnese auf das bis zu 5-fache erhöht ist. Unabhängig vom Raucherstatus sowie dem Alter ist das Risiko für die Entstehung einer COPD bei vorhandener Hyperreagibilität des Bronchialsystems um das 4-fache erhöht. (46)
25
2.3.4 Diagnostik Die Diagnostik des ACOS umfasst dieselben Tools wie sie bereits in den Kapiteln zur Diagnostik des Asthma bronchiale (Kapitel 2.1.7) und auch der COPD (Kapitel 2.2.6) eingangs ausführlich dargestellt wurden. Neben der ausführlichen Anamnese und der klinisch-physikalischen Untersuchung nimmt die Spirometrie einen besonders wichtigen Stellenwert ein. Tabelle 14 stellt die spirometrischen Charakteristika der obstruktiven Atemwegserkrankung dar. spirometrischer Befund
Asthma
COPD
ACOS
normwertige FEV1/FVC vor oder nach Verabreichung eines Bronchodilatators
vereinbar mit Asthma
nicht vereinbar mit COPD
nicht vereinbar mit ACOS
FEV1/FVC < 0,7 nach Verabreichung eines Bronchodilatators
möglich, bessert sich jedoch spontan oder durch Therapie
erforderliches Diagnosekriterium für COPD
meist vorhanden
FEV1 ≥ 80%
vereinbar bei guter Symptomkontrolle oder im symptomfreien Intervall
vereinbar mit milder COPD wenn FEV1/FVC < 0,7
vereinbar mit mildem ACOS
FEV1< 80%
vereinbar mit Asthma
vereinbar mit COPD
vereinbar mit ACOS
ΔFEV1 ≥ 12% und 200 ml vom Ausgangswert nach Verabreichung eines Bronchodilatators
prinzipiell möglich, wenn keine spezifische Therapie oder unzureichende Kontrolle
häufig, insbesondere bei niedrigem Ausgangswert der FEV1
häufig, insbesondere bei niedrigem Ausgangswert der FEV1
ΔFEV1 ≥ 12% und 400 ml vom Ausgangswert nach Verabreichung eines Bronchodilatators
hohe Wahrscheinlichkeit für Asthma
untypisch für COPD
vereinbar mit ACOS
Tabelle 14: Spirometrische Befunde der obstruktiven Atemwegserkrankungen (34)
2.3.5 Klinische Manifestation Das ACOS bietet ein buntes klinisches Erscheinungsbild und kann sämtliche Symptome eines Asthma bronchiale und einer COPD in variabler Ausprägung aufweisen. Eine retrospektive Studie von Brzostek und Kokot (47) wurde mit dem Ziel der Charakterisierung 26
des typischen klinischen Erscheinungsbildes von PatientInnen mit einem ACOS initiiert. Eingeschlossen wurden PatientInnen mit rezenten oder in der medizinischen Historie dokumentierten Symptomen von sowohl Asthma als auch COPD. Bei 68% der Studienpopulation konnte eine Belastungsdyspnoe als COPD-assoziiertes Charakteristikum erhoben werden, 63% bestätigten eine paroxysmale Dyspnoe mit giemender Atmung wie man sie klassisch beim Asthma bronchiale vorfindet. Chronisch produktiver Husten zählt zu den Hauptsymptomen der COPD und wurde bei 72% vorgefunden.
2.3.6 Prognose Im direkten Vergleich zum Asthma bronchiale weist die COPD eine signifikant höhere Sterblichkeit auf. Aus den USA sind Daten vorliegend, demnach ist die geschätzte Häufigkeit der beiden obstruktiven Atemwegserkrankungen relativ vergleichbar, dennoch sterben täglich 377 PatientInnen an COPD und hingegen nur 9 an Asthma. (48) In einer Follow-up Studie von Sorino et al. (49) wurde die 15-Jahres-Mortalität von PatientInnen mit ACOS verglichen mit jener von PatientInnen mit alleinigem Asthma und alleiniger COPD. Die höchste Mortalität wiesen PatientInnen mit alleiniger COPD auf, die niedrigste Mortalität hingegen PatientInnen mit alleinigem Asthma, die Mortalitätsrate jener PatientInnen mit ACOS zeigte sich im Mittelfeld angesiedelt. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass sich die Prognose von PatientInnen mit der primären Diagnose eines Asthma bronchiale verschlechtert, wenn COPD-typische Charakteristika auftreten und die Kriterien zur Diagnosestellung eines ACOS erfüllt werden. Eine retrospektive Datenanalyse von Kauppi et al. (50) untersuchte die Einschränkung der Lebensqualität von PatientInnen mit ACOS im Vergleich zu PatientInnen mit alleinigem Asthma bronchiale und alleiniger COPD, die ausgeprägteste Limitierung der Lebensqualität konnte hierbei im Kollektiv der PatientInnen mit ACOS objektiviert werden.
27
3 Spezieller Teil - Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen Die Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen umfasst allgemein-therapeutische Maßnahmen sowie die medikamentöse Akut- und Langzeittherapie. Die vordergründigen Ziele der Gesamtheit der therapeutischen Maßnahmen umfassen die Vermeidung akuter Exazerbationen und chronischer Krankheitsmanifestationen, die Normalisierung oder zumindest die Optimierung der Lungenfunktion, die Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität, das Vermeiden einer Krankheitsprogression, die Verminderung und Vermeidung von Nebenwirkungen der Therapie, die Reduktion der krankheitsspezifischen Letalität sowie auch die Verminderung und Vermeidung einer lebensstillimitierenden Einschränkung im Bereich der sozialen, psychischen und physischen Gesundheit. (5)
3.1 Allgemeine therapeutische Maßnahmen Im Zentrum der Behandlung sowohl des Asthma bronchiale sowie auch der COPD steht die medikamentöse Therapie, dennoch sind auch allgemeine therapeutische Maßnahmen von nicht zu vernachlässigender Bedeutung. Hiervon sind vor allem Schulungsmaßnahmen, Rehabilitationsverfahren,
sportliche
Aktivität,
Meiden
von
Allergenkontakt,
Ernährungsoptimierung und die Elimination kausaler Noxen zu nennen. (8, 10) Bei der COPD nehmen die Sauerstofftherapie sowie die Schutzimpfungen gegen Pneumokokken und Influenza ebenso einen wichtigen Stellenwert ein. (17) Schulungen von Betroffenen stellen
einen
fixen
Bestandteil
der
modernen
Therapie
der
obstruktiven
Atemwegserkrankungen dar. Das Erreichen eines erweiterten Verständnisses für die Erkrankung und die Notwendigkeit einer konsequenten Therapie, die Optimierung der Fähigkeiten in der Inhalationstherapie, die Möglichkeiten eines Selbstmanagements sowie auch die Verbesserung der Compliance repräsentieren hierbei die Kernpunkte. (7) Suffizienten
Schulungen
konnte
ein
signifikanter
positiver
Einfluss
auf
den
Krankheitsverlauf nachgewiesen werden, folglich sollte allen betroffenen PatientInnen die Möglichkeit zur Teilnahme an spezifischen Schulungen dargeboten werden. (8) Schulungen werden von Lungenfachärzten, pulmologischen Spezialkliniken sowie auch im Rahmen von Rehabilitationsprogrammen angeboten, die besten Erfolge konnten bislang durch 28
Einzelschulungen nachgewiesen werden. (8, 10) Rehabilitationsmaßnahmen nehmen insbesondere im Anschluss an akute Exazerbationen einen wichtigen Stellenwert ein und zielen primär darauf ab, die allgemeine Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität zu verbessern um somit die bestmögliche individuelle psychische und physische Gesundheit zu erlangen. Den PatientInnen stehen sowohl stationär geführte als auch ambulante Rehabilitationen zur Auswahl. Atem- und physiotherapeutische Maßnahmen sind im Großteil der Rehabilitationsprogramme integriert, bei Auftreten von Dyspnoe kann durch die erlernten Techniken eine Atemerleichterung erzielt werden. (5,7) Körperliches Training nimmt ebenso einen wichtigen Stellenwert unter den allgemeinen therapeutischen Maßnahmen insbesondere bei PatientInnen mit einer COPD ein. Geeignete sportliche Aktivität kann eine Verringerung der Beschwerden und eine gesteigerte körperliche Belastbarkeit erzielen, in weiterer Folge führen diese positiven Effekte zu einer erhöhten Lebensqualität und zu einer reduzierten Morbidität. (5, 51) Für PatientInnen mit COPD werden krankheitsadaptierte Sportprogramme empfohlen, hierbei kann in Gruppen unter fachkundlichem Coaching körperliche Betätigung ausgeübt werden. Für PatientInnen mit kontrolliertem Asthma scheinen Sportgruppen eher von untergeordneter Bedeutung, abhängig von den individuellen Ressourcen können AsthmatikerInnen unter optimaler Therapie eine absolute Beschwerdefreiheit erreichen und bestenfalls sogar Leistungssport betreiben.
Bei
sportlicher
Aktivität
im
Freien
ist
aufgrund
der
gesteigerten
Allergenbelastung sowie auch durch den höheren Kältereiz unter Umständen eine Intensivierung der antiasthmatischen Therapie erforderlich. (8, 10) Für PatientInnen mit der Diagnose einer COPD ist die jährliche Influenza-Impfung indiziert, die PneumokokkenSchutzimpfung mit dem 13-valenten (PCV13) und dem 23-valenten (PPSV23) Impfstoff wird bei COPD-PatientInnen ab einem Alter von 65 Jahren empfohlen. (17) Bei signifikanten
Komorbiditäten
im
Sinne
von
kardiovaskulären
und
pulmonalen
Erkrankungen wird die Schutzimpfung mit dem 23-valenten Impfstoff bereits vor dem 65. Lebensjahr angeraten. (52) Im Gegensatz zur Impfempfehlung für PatientInnen mit COPD stellt die alleinige Diagnose eines Asthma bronchiale noch keine obligatorische Indikation für eine Schutzimpfung gegen Influenzaviren und Pneumokokken dar. (5) Bei moderatem bis schwerem Asthma wird eine jährliche Influenza-Schutzimpfung dennoch empfohlen, die Exazerbationsrate wird dadurch jedoch nicht beeinflusst. (53) Einen wesentlichen Punkt stellt auch das Meiden von auslösenden Allergenen und Noxen dar. Insbesondere sollte an dieser Stelle die absolute Notwendigkeit einer Nikotinkarenz sowohl bei Asthma als auch bei COPD hervorgehoben werden. Tabakrauch führt nicht nur zu einer Progredienz des 29
Asthma bronchiale des Rauchers selbst, sondern wirkt sich auch negativ auf ein Asthma der passivrauchenden PatientInnen aus. (5, 54) Als weiterer Punkt soll auch die negative Einwirkung von Übergewicht besprochen werden. Adipositas wird mit einer Begünstigung für allergische Entzündungsreaktionen assoziiert, weshalb PatientInnen mit Asthma bronchiale im Falle von Übergewicht eine Gewichtsreduktion dringlich angeraten wird. (8) An dieser Stelle soll auch noch auf die Langzeit-Sauerstofftherapie (LTOT) bei PatientInnen mit COPD eingegangen werden. Eine Indikation hierfür besteht entweder bei Nachweis eines Sauerstoffpartialdruckes ≤ 7,3 kPa (entsprechend ≤ 55 mmHg) oder einer Sauerstoffsättigung ≤ 88% mit zumindest 2-facher Bestätigung innerhalb von 3 Wochen. Eine Hyperkapnie ist für die Indikationsstellung zur Langzeit-Sauerstofftherapie nicht zwingend erforderlich. Bei entsprechenden Komorbiditäten wie Polyzythämie, peripheren Ödemen im Rahmen einer Herzinsuffizienz und eines pulmonalen Hypertonus ist eine LTOT auch bei einem Sauerstoffpartialdruck zwischen 7,3 und 8,8 kPa (entsprechend 55 bis 60 mmHg) oder einer Sauerstoffsättigung > 88% indiziert. Die Indikationsstellung für eine LTOT ist nach 60 bis 90 Tagen neuerlich zu evaluieren. (17) Weitere Therapieoptionen des Asthma bronchiale stellen die bronchiale Thermoplastie sowie eine Hyposensibilisierung auf spezifische Allergene (Allergen-Immuntherapie) dar. Diese Varianten bleiben einem kleinen PatientInnenkollektiv vorbehalten und bedürfen einer strengen Indikationsstellung. (4) Bei PatientInnen mit COPD ist in Einzelfällen eine interventionell bronchoskopische sowie eine offen chirurgische Therapie zur Reduktion des Lungenvolumens zu erwägen. (17)
3.2 Medikamentöse Therapie In diesem Kapitel werden die einzelnen Substanzgruppen und ihre prominentesten Vertreter vorgestellt, der Schwerpunkt wird auf den Wirkmechanismus, pharmakologische Eigenschaften, das Nebenwirkungsprofil sowie Kontraindikationen und Wechselwirkungen gesetzt.
3.2.1 Beta-2-Sympathomimetika Die Wirkungen im Bereich des sympathischen Nervensystems werden durch die Bindung von Noradrenalin und Adrenalin an α- und β-adrenerge Rezeptoren vermittelt. Sowohl die
30
α- als auch die β- Rezeptoren können in weitere Subgruppen eingeteilt werden, wobei Adrenalin und Noradrenalin unterschiedliche Affinitäten für die einzelnen Subgruppen aufweisen. An der Bronchialmuskulatur finden sich adrenerge Rezeptoren vom Typ β2, Noradrenalin hat kaum einen Einfluss auf den Muskeltonus, Adrenalin hingegen bewirkt eine Verminderung des Tonus der Bronchialmuskulatur und somit eine Bronchodilatation. Unter einem β2-Sympathomimetikum versteht man eine Substanz, die die Wirkung von Adrenalin am β2-Rezeptor imitiert. Aus chemischer Sicht setzt die Affinität zum β2-Rezeptor das Vorhandensein eines Alkylrests am Stickstoffmolekül der Agonisten sowie auch der Antagonisten voraus. (55) Der Wirkmechanismus der β2-Sympathomimetika beruht auf einer Erregung G-Protein-gekoppelter β2-Rezeptoren durch Bindung eines Agonisten, wodurch
die
Adenylylcyclase
stimuliert
und
in
weiterer
Folge
cyclisches
Adenosinmonophosphat (cAMP) aus Adenosintriphosphat (ATP) gebildet wird. cAMP wiederum aktiviert die Proteinkinase A (PKA), welche eine Relaxation der Bronchialmuskulatur auslöst. (3) Abbildung 4 bietet einen Überblick über den Wirkmechanismus der β2-Sympathomimetika. 1986 konnte anhand des β2-adrenergen Rezeptors zum ersten Mal die Primärstruktur eines G-Protein gekoppelten Rezeptors mittels molekularer Klonierung dargestellt werden, 2012 erhielten Brian K. Kobilka der Stanford University und Robert J. Lefkowitz der Duke University für die Entschlüsselung von Struktur und Funktion der adrenergen Rezeptoren den Nobelpreis für Chemie. Unter den reinen β-Mimetika stellt Isoprenalin jenen Vertreter mit der stärksten Wirksamkeit dar, durch chemische Abwandlung ist es gelungen, Substanzen zu entwickeln, die eine überwiegende
Wirkung
am
β2-Rezeptor
besitzen.
(55)
Die
pharmakologische
Substanzgruppe der β2-Sympathomimetika, welche auch als β2-Adrenorezeptor-Agonisten bezeichnet werden, umfasst kurzwirksame (SABA, „short-acting beta agonists“) und langwirksame
(LABA,
„long-acting
beta
agonists“)
Substanzen.
(3)
Die
β2-
Sympathomimetika gelten als jene pharmakologischen Substanzen mit der stärksten bronchodilatatorischen Wirkung. Zu den kurzwirksamen Vertretern zählen Terbutalin, Fenoterol und Salbutamol, die langwirksamen β2-Sympathomimetika werden durch Formoterol, Salmeterol sowie die neueren Substanzen Indacaterol, Olodaterol und Vilanterol repräsentiert. Die Wirkdauer der kurzwirksamen Substanzen beträgt 4-6 Stunden, jene der langwirksamen Pharmaka hingegen um die 12 Stunden. Der erhebliche Unterschied in der Wirkdauer ist begründet im lipophilen Verhalten der langwirksamen β2Sympathomimetika, die kurzwirksamen Substanzen weisen hingegen eine lipophobe
31
Eigenschaft auf. (56) Allen Vertretern dieser Gruppe ist die selektive Wirkung am β2Rezeptor gemein. (57)
Abbildung 4: Wirkmechanismus der β2-Sympathomimetika am Bronchialepithel (3)
Die Hauptwirkung der β2-Agonisten beruht auf einer Bronchospasmolyse und somit auf einer Verminderung des Atemwegswiderstands, zusätzlich bewirken sie jedoch auch eine Förderung der mukoziliären Clearance und eine Hemmung der Mediatorfreisetzung aus den Mastzellen. (56) Ein wesentliches Merkmal der kurzwirksamen Vertreter sowie auch von Formoterol stellt der rasche Wirkungseintritt dar, bereits wenige Sekunden nach Inhalation kommt es zur Bronchodilatation. (58) Alle zur Verfügung stehenden β2-Agonisten werden vorrangig per inhalationem (p.i.) verabreicht, eine systemische Verabreichung ist nur im Falle einer unzureichenden Kontrollierbarkeit der Erkrankung durch inhalative Applikation indiziert. (3) Unter einer Dauertherapie mit β2-Sympathomimetika konnte eine Abnahme der β2-Rezeptordichte im Sinne einer Down-Regulation nachgewiesen werden, dennoch besteht bislang kein Hinweis für einen damit verbundenen signifikanten Wirkverlust. Zu den häufigsten
Nebenwirkungen
zählen
Tremor,
Tachykardie,
Hyperglykämie
und
Hypokaliämie. (56) Die Nebenwirkungen sind bei Verabreichung durch Inhalation meist überhaupt nicht oder in geringgradiger Ausprägung vorhanden, die systemische Anwendung ist hingegen mit starken systemischen Nebenwirkungen verbunden. (3, 58) Hervorzuheben sind insbesondere die kardialen Nebenwirkungen, diese umfassen Tachykardien bis hin zum potenziell lebensbedrohlichen Kammerflimmern. (58) An dieser Stelle soll noch Indacaterol (Onbrez®) als ultra-langwirksamer β2-Agonist (u-LABA) vorgestellt werden. Diese Substanz nimmt aufgrund des raschen Wirkungseintritts und einer Wirkdauer von 24 32
Stunden eine Sonderstellung ein. Aufgrund der langen Wirkdauer muss Indacaterol im Vergleich zu den konventionellen Vertretern folglich nur einmal täglich per Inhalation appliziert werden, wodurch ein positiver Einfluss auf die Compliance der PatientInnen suspiziert wird. (59, 60) Eine weitere neuere Substanz aus der Gruppe der β2Sympathomimetika ist Olodaterol (Striverdi®). Ebenso wie Indacaterol verfügt auch Olodaterol über eine Wirkdauer von bis zu 24 Stunden und kann somit auch als ultralangwirksame Substanz charakterisiert werden. (61) Rezente Studien konnten neben der bronchodilatatorischen Wirkung zusätzlich eine Verminderung der pro-fibrotischen Aktivität in Fibroblasten der Lunge durch Olodaterol aufzeigen. (62) Sowohl Indacaterol als auch Olodaterol sind nur für die Behandlung der COPD zugelassen. Eine weitere langwirksame Substanz stellt Bambuterol dar. Hierbei handelt es sich um ein Prodrug von Terbutalin, die Substanz wird systemisch verabreicht. Bambuterol wird angewandt, wenn durch die inhalative Therapie keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt werden kann. Durch die systemische Verabreichung ist vermehrt mit dem Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich zur inhalativen Applikation zu rechnen. (63) Der Vollständigkeit halber soll an dieser Stelle auch Vilanterol genannt werden. Diese Substanz kann ebenso der Kategorie der ultra-langwirksamen β2-Sympathomimetika zugeordnet werden und ist als Kombinationspräparat mit einem langwirksamen MuskarinrezeptorAntagonisten sowie einem inhalativen Glukokortikoid erhältlich. (64) Tabelle 15 fasst die Charakteristika der β2-Sympathomimetika zusammen. Unter der medikamentösen Therapie mit β2-Sympathomimetika muss die Möglichkeit sowohl einer Tachyphylaxie als auch jene einer Desensibilisierung bedacht werden. Unter Tachyphylaxie versteht man eine abgeschwächte bis ausbleibende Wirkung bei mehrfacher Applikation der Substanz innerhalb
kurzer
Abstände.
Die
Desensibilisierung
hingegen
ist
definiert
als
Wirkungsabschwächung bei längerfristiger Anwendung des Präparats. (55)
33
Wirkstoff
Handelsname
Applikation
Wirkdauer
Kombinationspräparate
Handelsname
Fenoterol
Berotec®
p.i.
+ Ipratropiumbromid
Berodual®
Salbutamol
Sutanol®
+ Ipratropiumbromid
Combivent®
Terbutalin
Bricanyl®
p.i. p.o. p.i. p.o. i.v.
Formoterol
Foradil® Oxis®
p.i.
4-6h SABA 4-6h SABA 4-6h (retardierte Präparate bis zu 12h) SABA 12(-24)h LABA
Salmeterol
Serevent®
p.i.
+ Beclometason + Budesonid + Fluticason + Fluticason
Foster® Symbicort® Flutiform® Seretide®
Bambuterol
Bambec®
p.o.
Indacaterol
Onbrez®
p.i.
+ Glycopyrroniumbromid
Ultibro®
Olodaterol
Striverdi®
p.i.
+ Tiotropium
Spiolto®
+ Fluticason + Umeclidiniumbromid
Relvar® Anoro®
p.i.
Vilanterol
12(-24)h LABA 12(-24)h LABA 24h u-LABA 24h u-LABA 24h u-LABA
Tabelle 15: Überblick der β2-Sympathomimetika und (p.i. = per inhalationem, p.o. = per os, i.v. = intravenös, h= Stunden)
deren
Kombinationspräparate
(3)
3.2.2 Muskarinrezeptor-Antagonisten Die Muskarinrezeptor-Antagonisten werden synonym auch als Parasympatholytika oder Anticholinergika bezeichnet. Diese Substanzen bewirken aktiv keine Bronchodilatation, sondern
erfüllen
über
die
anticholinerge
Wirkung
eine
Schutzfunktion
vor
bronchospastischen Einflüssen. (58) Zum besseren Verständnis soll eingangs auf die Rolle des Acetylcholins im parasympathischen Nervensystem eingegangen werden. Acetylcholin stellt die Überträgersubstanz des Parasympathikus dar und wird in cholinergen Neuronen aus Cholin und Acetyl-Coenzym A durch die Cholinacetyltransferase synthetisiert. Durch exozytotische Freisetzung in den synaptischen Spalt entfaltet Acetylcholin seine Wirkung an den prä- und postsynaptischen Rezeptoren und wird in weiterer Folge durch Cholinesterasen enzymatisch inaktiviert und in Cholin und Acetat gespalten. Cholin wird wieder in das Neuron rückaufgenommen und steht erneut der Synthese von Acetylcholin zur Verfügung. Die Wirkung von Acetylcholin beruht auf der Bindung an spezifische Rezeptoren, man unterscheidet muskarinerge und nikotinerge Acetylcholin-Rezeptoren. Diese Klassifikation kann von der Wirkung von Muskarin und Nikotin auf die jeweiligen
34
Rezeptoren abgeleitet werden. Der Rezeptor vom Muskarin-Typ gehört der Gruppe der GProtein-gekoppelten Rezeptoren an und ist an den parasympathisch innervierten Erfolgsorganen ausgeprägt. An der motorischen Endplatte sowie den Ganglien hat Muskarin hingegen keine Wirkung, hier finden sich Ionenkanal-Rezeptoren vom Nikotin-Typ. Die GProtein-gekoppelten Rezeptoren vom Muskarin-Typ können kurz auch als M-Rezeptoren bezeichnet werden und lassen sich in 5 Subgruppen unterteilen, an der glatten Bronchialmuskulatur findet sich der M3-Rezeptor. (55) Der Wirkmechanismus der Muskarinrezeptor-Antagonisten beruht auf der Besetzung der muskarinergen M3Rezeptoren an der Bronchialmuskulatur, wodurch Acetylcholin nicht andocken und in weiterer Folge seine bronchospastische Wirkung nicht entfalten kann, es handelt sich hierbei um einen kompetitiven Antagonismus. An der Bronchialmuskulatur führt Acetylcholin zu einem gesteigerten Muskeltonus, durch die Hemmung des M3-Rezeptors kommt es zu einer Bronchodilatation. (56) Der Wirkmechanismus der Muskarinrezeptor-Antagonisten wird in Abbildung 5 dargestellt.
Abbildung 5: Synthese und Wirkmechanismus von Acetylcholin (55)
Bei
jenen
Parasympatholytika,
welche
in
der
Therapie
der
obstruktiven
Atemwegserkrankung Anwendung finden, handelt es sich chemisch gesehen um quartäre Stickstoffverbindungen. Charakteristisch für diese Substanzen ist die schlechte Resorbierbarkeit
bei
peroraler
Verabreichung,
einen
Vorteil
gegenüber
den
Parasympatholytika mit tertiärem Stickstoff (z.B. Atropin) stellt jedoch die zentrale Unwirksamkeit dar. Quartäre Parasympatholytika können die Blut-Hirn-Schranke nicht 35
passieren, somit werden auch keine zentralen Nebenwirkungen durch diese Substanzen hervorgerufen. (3) Ipratropiumbromid (Atrovent®) stellt den prominentesten Vertreter der Substanzgruppe der Muskarinrezeptor-Antagonisten dar. Die Substanz verfügt über einen raschen Wirkungseintritt nach 3 bis 5 Minuten, die Wirkdauer beträgt bis zu 6 Stunden, weshalb Ipratropium den sogenannten SAMA („short-acting muscarinic antagonists“), den kurzwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten zugeordnet wird. Kombinationspräparate sind mit β2-Sympathomimetika (Berodual®, Combivent®) verfügbar. (3, 58) Tiotropium stellt eine neuere Substanz aus der Gruppe der Muskarinrezeptor-Antagonisten dar und steht als Einzel- (Spiriva®) oder Kombinationspräparat (mit dem β2-Agonisten Olodaterol als Spiolto®) zur Verfügung. (65, 66) In der Erhaltungstherapie der COPD kann Tiotropium aufgrund seiner langen Wirksamkeit von bis zu 24 Stunden als das Anticholinergikum der ersten
Wahl
angesehen
kostengünstigere
werden,
Substanzen
mittlerweile
sind
jedoch
(Aclidiniumbromid,
wirkstoffähnliche,
Glycopyrroniumbromid,
Umeclidiniumbromid) erhältlich. (61, 64) Abgesehen von Ipratropiumbromid werden alle hier erwähnten Substanzen aufgrund ihrer Wirkdauer von bis zu 24 Stunden den langwirksamen den LAMA („long-acting muscarinic antagonists“) zugeordnet. In Hinblick auf die bronchodilatatorische Potenz sind die β2-Sympathomimetika den MuskarinrezeptorAntagonisten überlegen. (3) Durch die Kombination von β2-Sympathomimetika und Parasympatholytika kann die Bronchodilatation durch die synergetische Wirkung der beiden Substanzgruppen im Vergleich zur alleinigen Verwendung von entweder einem β2Agonisten oder einem Anticholinergikum nochmals verstärkt werden, man kann in diesem Fall von einer dualen Bronchodilatation sprechen. (67) Als Nebenwirkungen können Mundtrockenheit oder Tachykardien auftreten, eine Kontraindikation zum Einsatz der Muskarinrezeptor-Antagonisten sind Miktionsstörungen und Engwinkelglaukom. (3) Wirkstoff
Handelsname
Wirkdauer
Kombinationspräparat
Handelsname
Ipratropiumbromid
Atrovent®
6h
+ Fenoterol
Berodual®
+ Salbutamol
Combivent®
Tiotropiumbromid
Spiriva®
24h
+ Olodaterol
Spiolto®
Aclidiniumbromid
Bretaris®
12h
+ Formoterol
Brimica®
Eklira®
Duaklir®
Glycopyrroniumbromid
Seebri®
24h
+ Indacaterol
Ultibro®
Umeclidiniumbromid
Incruse®
24h
+ Vilanterol
Anoro®
Tabelle 16: Überblick der Muskarinrezeptor-Antagonisten und deren Kombinationspräparate (64) (h = Stunden)
36
3.2.3 Theophyllin Das Xanthin-Derivat Theophyllin findet aufgrund seines bronchodilatatorischen sowie des suspizierten antiinflammatorischen Effekts Anwendung in der Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen. Der Wirkmechanismus konnte bislang noch nicht vollständig geklärt
werden,
eine
Schlüsselrolle
scheint
die
unspezifische
Hemmung
der
Phosphodiesterase zu spielen. Durch die Phosphodiesterase wird cAMP zu AMP gespalten, durch deren Hemmung werden hingegen erhöhte Konzentrationen von intrazellulärem cAMP erreicht, wodurch eine Bronchodilatation ausgelöst wird. Abgesehen von der Hemmung der Phosphodiesterase wird der bronchodilatatorische Effekt von Theophyllin zusätzlich über die Blockade des Adenosin-Rezeptors vermittelt. Die Blockade der Adenosin-Rezeptoren bewirkt zudem eine Verminderung der Histaminfreisetzung, dieser Effekt ist insbesondere in der medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale von Bedeutung. In der Therapie des Asthma bronchiale nimmt Theophyllin eher einen untergeordneten Stellenwert an, dies ist vorallem durch die geringe therapeutische Breite, das Nebenwirkungsprofil sowie auch den vergleichsweise geringen bronchodilatatorischen Effekt zurückzuführen. Eine Applikation ist intravenös (Respicur Ampullen®, Theospirex Ampullen®) oder peroral möglich. Retardpräparate (Respicur retard®, Theospirex retard®) haben abgesehen von ihrer langen Wirkdauer den Vorteil, dass unerwünschte Plasmaspitzenspiegel größtenteils verhindert werden können. Die Dosierung muss individuell adaptiert werden, die therapeutische Wirkstoffkonzentration im Plasma beträgt 5 bis 12 µg/ml. Nebenwirkungen treten in erster Linie dosisabhängig auf, ab einer Plasmakonzentration von 20 µg/ml ist mit zentralnervösen Affektionen, tachykarden Herzrhythmusstörungen sowie gastrointestinalen Beschwerden zu rechnen. Die wesentliche Wirkung der Katecholamine wird über denselben Wirkmechanismus erzielt, weshalb Theophyllin
auch
als
Katecholamin-Sensitizer
bezeichnet
wird.
Aufgrund
des
Nebenwirkungsprofils wird der Einsatz von Theophyllin generell restriktiv gehandhabt. Als relative
Kontraindikationen
sind
hepatologische
Krankheitsbilder,
kardiale
Vorerkrankungen (Herzrhythmusstörungen, Kardiomyopathien), Epilepsie sowie eine Hyperthyreose
anzusehen.
Wechselwirkungen
sind
für
Makrolid-Antibiotika,
Fluorchinolone und H2-Rezeptorantagonisten bekannt, durch gleichzeitige Einnahme dieser Substanzen konnte eine Erhöhung des Plasmawirkspiegels von Theophyllin nachgewiesen werden, wodurch in weiterer Folge das Auftreten von Nebenwirkungen begünstigt wird. Im Gegensatz dazu bewirkt die Einnahme von Enzyminduktoren eine verminderte 37
Plasmakonzentration. Eine Enzyminduktion kann bedingt sein durch Einnahme diverser Medikamente (Barbiturate, Carbamazepin, Rifampicin) sowie auch durch proteinreiche Ernährung und Alkohol- und Nikotinabusus. Auch die Einnahme von Glukokortikoiden beschleunigt den Abbau von Theophyllin. (3, 58) Eine weitere Substanz aus der Gruppe der Xanthine ist Koffein. Aufgrund der engen Verwandtschaft zu Theophyllin wurde auch Koffein auf eine bronchodilatatorische Wirkung untersucht. In einem Cochrane-Review konnte durch Konsum von Koffein eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion für eine Dauer von bis zu 4 Stunden objektiviert werden. (68)
3.2.4 Phosphodiesterase-4-Inhibitoren Die Substanzklasse der Phosphodiesterase-4-Inhibitoren – kurz auch als PDE-4-Inhibitoren bezeichnet – verfügen über eine antiinflammatorische sowie eine bronchodilatatorische Wirkung.
Ebenso
wie
auch
bei
Theophyllin
handelt
es
sich
hierbei
um
immunmodulatorische Substanzen, der wesentliche Unterschied besteht in der spezifischen Hemmung der PDE-4 in Entzündungszellen, wodurch der enzymatische Abbau von cAMP inhibiert und in weiterer Folge der antientzündliche sowie der relaxierende Effekt auf die Bronchialmuskulatur vermittelt wird. Der antiinflammatorische Effekt der PDE-4Inhibitoren ist nicht zuletzt auch auf die verminderte Freisetzung von TNF-α und multipler weiterer Entzündungsmediatoren zurückzuführen. Im Kapitel 2.1.5 zur Pathophysiologie des Asthma bronchiale wurde die Rolle des proinflammatorischen Zytokins TNF-α erläutert. Zu den Vertretern dieser Substanzklasse zählen Roflumilast und Cilomilast, weitere wie z.B. Oglemilast und Tetomilastin befinden sich in Entwicklung. Eine Zulassung für Cilomilast liegt nicht vor, Roflumilast ist im europäischen Handel als Daxas® erhältlich und für die Behandlung der COPD zugelassen. Das Präparat wird einmal täglich peroral eingenommen, verfügt über eine rasche Bioverfügbarkeit, die tägliche Dosis beträgt 500 µg. Im Falle einer eingeschränkten renalen sowie hepatischen Funktionstüchtigkeit ist eine Dosisreduktion auf 250 µg anzudenken. Die häufigsten Nebenwirkungen stellen gastrointestinale Beschwerden dar, hierzu zählen Nausea, Emesis, Diarrhö, Dyspepsie etc. (69, 70) Das Asthma bronchiale stellt ein weiteres mögliches Anwendungsgebiet dar, die beste Datenlage liegt jedoch zum Einsatz der PDE-4-Inhibitoren bei der COPD vor, hier konnte ein signifikanter Anstieg der FEV1 sowie auch eine Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen werden. (71, 72) In Studien der Phase I und II konnte neben einer Verbesserung der Lungenfunktion sowie ein
38
positiver Einfluss auf das Risiko für Exazerbationen aufgezeigt werden. (73) Roflumilast ist indiziert zur Erhaltungstherapie bei PatientInnen mit einer schweren COPD mit häufigen Exazerbationen als Ergänzung zu einer vorbestehenden Medikation mit einem Bronchodilatator. Ein erheblicher Vorteil durch Roflumilast im Vergleich zur konventionellen pharmakologischen Behandlung der COPD kann durch die antientzündliche Wirkkomponente begründet werden. (69)
3.2.5 Leukotrienrezeptor-Antagonisten Spezifische Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptorantagonisten finden in der medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale ihre Anwendung. Durch Hemmung des CysLT1-Rezeptors werden die Mukoproduktion, die Ödembildung, die Bronchokonstriktion und die Schädigung des Bronchialepithels verhindert. Hauptvertreter und auch die einzig bislang zugelassene Substanz ist Montelukast (Singulair®). Die Indikation für Montelukast ist insbesondere bei Anstrengungsasthma, bei Analgetika-induziertem Asthma sowie bei Asthma nach Provokation (z.B. durch diverse Allergene, kalte Luft etc.) gegeben. Allerdings ist Montelukast als „Add-on Präparat“ zu verwenden, welches zusätzlich zu inhalativen Glukokortikoiden oder auch bedarfsweise zu kurzwirksamen β2-Sympathomimetika verabreicht werden kann, zur akuten Anfallsbehandlung ist die Substanz nicht geeignet. Montelukast ist in Tablettenform erhältlich und wird peroral verabreicht, die orale Bioverfügbarkeit beträgt 65%. Aufgrund der Metabolisierung über CYP3A4 ist Vorsicht gleichzeitiger bei Einnahme von weiteren Medikamenten geboten. Die Halbwertszeit von Montelukast beträgt im Mittel 4 Stunden. Das Präparat wird abends vor dem Schlafengehen eingenommen, die Dosierung für Erwachsene beträgt 10 mg, Kinder und Jugendliche erhalten eine reduzierte Dosierung von 4 oder 5 mg je nach Alter. Als unerwünschte Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (Bauchschmerzen, Diarrhö, Nausea, Emesis, Sodbrennen, saures Aufstossen), Cephalgien, Husten, psychiatrische Nebenwirkungen (Aggressionen, Agitiertheit, Halluzinationen) und Fieber bekannt. Vereinzelt konnten auch Fälle eines Churg-Strauss-Syndroms2 sowie Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben
2
Churg-Strauss-Syndrom: Multisystemerkrankung aus der Gruppe der Vaskulitiden der kleinen und mittelgroßen Arterien, wird synonym auch als eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis bezeichnet. Charakteristische Symptome sind eine allergische Rhinusinusitis, Asthma bronchiale und eine Eosinophilie im peripheren Blut, Zeichen der Vaskulitis sind im Anfangsstadium der Erkrankung häufig nicht vorhanden. (74)
39
werden. Weitere Vertreter dieser Substanzgruppe sind Zafirlukast (Accolate®), Pranlukast, Pobilukast und Iralukast, sie spielen in der Klinik jedoch kaum eine Rolle. (3)
3.2.6 Glukokortikoide Glukokortikoide sind Steroidhormone, die physiologisch aus Cholesterin in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde gebildet werden. Die Sekretion von Cortisol wird angeregt durch ACTH (Adrenocorticotropin), ein im Hypophysenvorderlappen gebildetes Peptidhormon. Die körpereigene Sekretion von Cortisol unterliegt einem zirkadianen Rhythmus und beträgt pro Tag 20-25 mg, der Großteil wird während des Schlafens zwischen 4 und 8 Uhr morgens freigesetzt. In Situationen von physischem oder psychischem Stress wird die ACTH- und in weiterer Folge die Cortisol-Sekretion um das bis zu 10-fache gesteigert. Im Plasma sind bis zu 95% an Plasmaproteine gebunden, nur die übrigen 5% verfügen über eine biologische Wirksamkeit. Das freie Cortisol wird mit einer Halbwertszeit von 80 bis 150 Minuten aus dem Plasma eliminiert, trotz der kurzen Plasma-Halbwertszeit verfügt Cortisol jedoch über eine längere Wirkdauer, dieser Effekt lässt sich durch das Eingreifen in die Proteinsynthese erklären. Der Begriff der Kortikosteroide umfasst neben den Glukokortikoiden auch die Mineralokortikoide, welche in der äußersten Schicht der Nebennierenrinde, der sogenannten Zona glomerulosa, produziert werden. (2) Der Wirkmechanismus der Steroidhormone beruht auf der Ausbildung eines SteroidhormonRezeptor-Komplexes, der sich in weiterer Folge an DNA-Abschnitte anlagert und als Transkriptionsfaktor fungiert. Dadurch können die Transkription und somit auch die Synthese bestimmter Proteine verstärkt oder vermindert werden. Neben der genomischvermittelten Wirkung existieren auch Theorien zur nicht-genomischen Steroidwirkung, hier stehen die Hemmung von proinflammatorischen Zytokinen und Adhäsionsmolekülen und in weiterer Folge die Hemmung von IgE und die Unterdrückung von Eosinophilen im Vordergrund. (55) Zu den Glukokortikoiden zählen Cortisol und Cortisol-Derivate, sie werden in der Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen aufgrund ihres starken antiinflammatorischen und antiallergischen Effekts eingesetzt. (3) Die antiinflammatorische Wirkung der Glukokortikoide lässt sich durch die Unterdrückung der Bildung von Zytokinen (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF) erklären. Der Einsatz von Glukokortikoiden hat – insbesondere bei systemischer Applikation – einer strengen Indikationsstellung zu unterliegen, da bei längerer Verabreichungsdauer in hohen Dosen mit
40
starken Nebenwirkungen zu rechnen ist. Bei kurzer Verabreichungsdauer oder bei inhalativer Einnahme werden kaum Nebenwirkungen hervorgerufen. Das umfangreiche Nebenwirkungsprofil umfasst Wundheilungsstörungen, Infektanfälligkeit, Muskelschwund, Osteoporose,
Wachstumshemmung,
Striae,
Hautatrophie,
Hypertriglyzeridämie,
Mondgesicht, Büffelnacken, Stammfettsucht, Steroiddiabetes, Schlafstörungen, Psychosen, arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz, Katarakt, Nebennierenrinden-Atrophie etc. Bei Langzeittherapie besteht durch das Überangebot an Glukokortikoiden die Gefahr für die Entstehung eines Cushing-Syndroms, der Schwellenwert liegt bei einer Tagesdosis von 7,5 mg und einer Behandlungsdauer von 3 bis 6 Monaten. Die Vielfalt der Glukokortikoide umfasst Substanzen jeglicher Applikationsart. In der Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen werden vor allem inhalative Kortikosteroide eingesetzt. (55) Besonders gut geeignet sind Substanzen mit einem hohen „first-pass“-Effekt, diese umfassen Budesonid, Beclomethason, Ciclesonid, Fluticason und Mometason. Ciclesonid und Mometason nehmen unter den bisher bekannten inhalativen Kortikosteroiden eine Sonderstellung ein, da diese Substanzen ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil aufweisen. Ciclesonid zeichnet sich durch eine hohe Plasmaproteinbindung aus, Mometason hat den Vorteil einer sehr hohen Rezeptoraffinität inne. (75) Mometason weist die höchste Affinität zum Glukokortikoidrezeptor unter den bislang vorhandenen inhalativen Substanzen auf, wodurch eine Einsparung der Wirksubstanz möglich ist. Im direkten Vergleich konnte eine tägliche Dosierung von 400 mg Mometason dieselbe Wirkung wie Fluticason in einer Dosis von 500 mg aufweisen, im Falle von Budesonid sind sogar 800 mg und somit die doppelte Glukokortikoidbelastung erforderlich. (76) Tabelle 17 bietet einen Überblick über die verfügbaren Mono- und Kombinationspräparate inklusive der Dosierungsempfehlungen und Äquivalenzdosen. Zu den unerwünschten Wirkungen der inhalativen Glukokortikoide zählen in erster Linie lokale Nebenwirkungen wie Heiserkeit, Soor und Husten. Die perorale und intravenöse Applikation bleiben schweren Verlaufsformen und akuten Exazerbationen der obstruktiven Atemwegserkrankungen vorbehalten. (3, 55) Zur Anfallsprophylaxe werden Pulverinhalate und Dosieraerosole angewandt, die Wirkung tritt mit einer Verzögerung von einigen Tagen ein. (3)
41
Wirkstoff
Handelsname
Dosierung
Kombinationspräparate
Handelsname
Budesonid
Pulmicort®
400-800 µg
+ Formoterol
Symbicort®
Beclomethason
Aerocortin®
500-1000 µg
+ Formoterol
Foster®
Ciclesonid
Alvesco®
160-320 µg
Fluticason
Flutide®
250-500 µg
+ Salmeterol
Seretide®
+ Vilanterol
Relvar®
+ Formoterol
Flutiform®, Iffera®
Mometason
Aspanex®
220-440 µg
Tabelle 17: Überblick der inhalativen Glukokortikoide und deren Kombinationspräparate. (64) (Die genannten Dosierungen beziehen sich auf die mittlere Dosis des jeweiligen inhalativen Glukokortikoids und sollen primär auf die Äquivalenzen hinweisen).
3.2.7 Mastzellstabilisatoren Der antiinflammatorische Infekt der Mastzellstabilisatoren beruht auf einer Blockade der Mediatorfreisetzung durch Hemmung der Mastzelldegranulation. Der Einsatz von Mastzellstabilisatoren hat sich insbesondere bei Asthma bronchiale mit einer allergischen Komponente bewährt. Der exakte Wirkmechanismus ist bislang noch nicht zur Gänze aufgeklärt, dennoch konnte eine Reduktion der Asthmaanfälle nach 2- bis 6-wöchiger Inhalation nachgewiesen werden. Mastzellstabilisatoren eignen sich somit zur Prophylaxe des Asthma bronchiale, in der akuten Anfallstherapie konnte bislang kein relevanter Benefit aufgezeigt werden. Vertreter dieser Substanzgruppe sind Cromoglicinsäure und Nedocromil. Nebenwirkungen bestehen fast ausschließlich in Form lokaler Reizungen des Respirationstraktes. (3, 58) Heutzutage spielen die Mastzellstabilisatoren in der Therapie des Asthma bronchiale jedoch eine untergeordnete Rolle. In den aktuellen GINA-Empfehlungen zur Stufentherapie des Asthma bronchiale bleiben die Mastzellstabilisatoren unerwähnt. (4)
3.2.8 Monoklonale Antikörper Monoklonale Antikörper finden ihre Anwendung bei schwerem Asthma bronchiale. In der Klinik sind bislang der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab und die Anti-IL-5-Antikörper Reslizumab und Mepolizumab vertreten, wovon für Mepolizumab in Österreich noch keine Zulassung vorliegt. All diese Substanzen konnten eine Reduktion der Exazerbationsrate sowie eine Verbesserung der Krankheitskontrolle und einen Anstieg der Lebensqualität
42
nachweisen, unter Mepolizumab konnten zudem orale Glukokortikoide nachweislich eingespart werden. Omalizumab wird durch rekombinante DNA-Technologie in einer Säugetier-Zelllinie aus dem Ovar des chinesischen Hamsters hergestellt. (77) Der monoklonale Antikörper bindet im Blut sowie auch im Interstitium selektiv an IgE und nimmt dieses aus der Zirkulation. Die Verminderung des zirkulierenden IgE bewirkt in weiterer Folge eine Abnahme der Rezeptordichte. Weiters hemmt Omalizumab die Bindung von IgE an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche von Basophilen, Mastzellen und dendritischen Zellen. All diese Effekte münden in einer Hemmung der Mediatorfreisetzung und somit in einer verminderten Rekrutierung von Entzündungszellen. Unter Langzeittherapie mit Omalizumab konnte zudem eine positive Wirkung in Hinblick auf das „Airway-Remodelling“ aufgezeigt werden. Ein gutes therapeutisches Ansprechen auf Omalizumab wird bei PatientInnen mit initial erniedrigter FEV1, hohem Bedarf an inhalativen Kortikosteroiden und erhöhten IgE-Konzentrationen erwartet. (78) Einem Cochrane Review zufolge stellt Omalizumab eine sichere und effektive Therapie für PatientInnen mit therapierefraktärem, moderatem bis schwerem Asthma bronchiale allergischer Genese dar. (79) Omalizumab ist im Handel als Xolair® erhältlich und repräsentiert gemeinsam mit den oralen Glukokortikoiden die Stufe 5 im therapeutischen Management der aktuellen GINA-Empfehlungen. (4) Die Dosierung wird individuell basierend auf dem IgE-Ausgangswert vor Therapiebeginn und dem Körpergewicht berechnet. Je nach Schema wird in Abständen von 2 oder 4 Wochen eine Dosierung zwischen 75 und 600 mg subkutan verabreicht. Als häufigste Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien Kopfschmerzen, Lokalreaktionen an der Einstichstelle sowie bei Kindern auch Fieber beobachtet. Bei Kindern kann Xolair® ab dem 6. Lebensjahr angewandt werden. (77) Beim Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab handelt es sich ebenso um einen rekombinanten, humanisierten Antikörper, welcher darauf abzielt, IL-5 zu hemmen. IL-5 spielt eine essentielle Rolle in der Differenzierung, Reifung und Migration von Eosinophilen und schützt die Eosinophilen zusätzlich vor einem vorzeitigen Abbau. Durch Mepolizumab wird die Bindung von IL-5 an seinen spezifischen Rezeptor auf der Oberfläche von Eosinophilen verhindert, IL-5 kann somit seine Wirkung auf die Eosinophilen nicht entfalten. (78) Die multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte DREAM-Untersuchung
(80)
behandelte
PatientInnen
mit
wiederholt
schweren
Exazerbationen eines Asthma bronchiale und Zeichen der eosinophilen Inflammation in 13 Einzelsitzungen mit einem Abstand von jeweils 4 Wochen mit Mepolizumab in drei verschiedenen Dosierungen (75 mg, 250 mg, 750 mg) und kam zu dem Schluss, dass bei 43
guter Verträglichkeit Exazerbationen unter allen drei Dosierungsschemata signifikant reduziert werden können. Zudem konnte ein positiver Effekt auf die Eosinophilie in Blut und Sputum und weiters auch eine geringgradige Verbesserung der FEV1 auf Mepolizumab zurückgeführt
werden.
Die
MENSA-Studie
(81),
eine
ebenso
multizentrische,
randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie behandelte PatientInnen mit schwerem Asthma bronchiale über insgesamt 32 Wochen in 4-wöchentlichem Abstand in einer Gruppe mit Mepolizumab in einer Dosierung von 75 mg und intravenöser Applikation und in einer zweiten Gruppe mit Mepolizumab in einer Dosierung von 100 mg und subkutaner Applikation. In beiden therapeutischen Armen konnte eine signifikante Reduktion an Exazerbationen sowie eine Verbesserung der Lebensqualität und der Krankheitskontrolle aufgezeigt werden. Die SIRIUS-Studie (82) zielte darauf ab, die Möglichkeiten des Einsparens einer Erhaltungstherapie mit oralen Glukokortikoiden zu untersuchen und kam zu dem Ergebnis, das unter Behandlung mit Mepolizumab eine signifikante Dosisreduktion an oralen Glukokortikoiden vorgenommen werden kann. Mepolizumab ist im Handel unter dem Namen Nucala® erhältlich und wird 4-wöchentlich in einer Dosierung von 100 mg subkutan verabreicht. (83) Die häufigsten Nebenwirkungen umfassen ebenso wie bei Omalizumab Kopfschmerzen und Lokalreaktionen an der Einstichstelle. Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen sind bislang nicht bekannt, weshalb bis zu einem Alter von 18 Jahren für Mepolizumab keine Empfehlungen ausgesprochen werden können. (84) Reslizumab (Cinquaero®) wird zu den monoklonalen Antikörpern
mit
Angriffspunkt
an
IL-5
gezählt
und
bedient
sich
desselben
Wirkmechanismus wie Mepolizumab. Eine Zulassung ist für schweres eosinophiles Asthma mit unzureichender Kontrollierbarkeit bei vorbestehender medikamentöser Therapie mit hochdosierten, inhalativen Glukokortikoiden sowie einer Erhaltungstherapie mit einem anderen Antiasthmatikum vorhanden. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen des BREATH-Studienprogramms, hier konnte an über tausend PatientInnen mit schwerem Asthma bronchiale die Wirksamkeit und die Sicherheit von Reslizumab nachgewiesen werden. Als häufigste Nebenwirkung konnte ein Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut beobachtet werden. Cinquaero® wird in einer Dosierung von 3 mg pro Kilogramm Körpergewicht alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Alle Angaben beziehen sich auf die Verabreichung von Reslizumab bei Erwachsenen, für Kinder und Jugendliche liegen bislang keinerlei Empfehlungen vor. (85) Der monoklonale Antikörper Dupilumab wird gerade in einer Phase-III-Studie für die Indikationsstellung eines moderaten bis schweren Asthma bronchiale untersucht. Dupilumab greift am IL-4-Rezeptor an und hemmt die 44
Signaltransduktion von IL-4 sowie auch von IL-13. Eine Wirksamkeit wird sowohl für eosinophiles als auch für nicht-eosinophiles Asthma bronchiale suspiziert, wodurch sich ein Vorteil für diese Substanz gegenüber Omalizumab und Mepolizumab ergibt. (86)
3.3 Klinischer Einsatz medikamentöser Therapien bei Asthma, COPD und ACOS
3.3.1 Empfehlungen zur Pharmakotherapie des Asthma bronchiale – GINA 2017 Als langfristige Ziele im Management des Asthma bronchiale werden eine bestmögliche Symptomkontrolle, ein Erhalt der physischen Aktivität sowie das Minimieren und Vermeiden von Exazerbationen, fixierten Atemflusseinschränkungen und Nebenwirkungen durch die medikamentöse Therapie definiert. Um die Therapie für den PatientInnen individuell zu optimieren, empfehlen die aktuellen GINA-Richtlinien eine Kaskade bestehend aus 3 Hauptschritten wiederholt im Sinne eines Kreislaufs abzuarbeiten. An erster Stelle steht die Erhebung
des Status quo, darauf folgt
eine
entsprechende
Therapieadaptierung und im weiteren Verlauf ein Evaluieren des Therapieansprechens. Der Kreislauf zum Management des Asthma bronchiale orientiert sich an der Kontrollierbarkeit der Krankheitskontrolle und wird detailliert in Abbildung 6 zur Darstellung gebracht. (4)
Abbildung 6: Management des Asthma bronchiale basierend auf der Krankheitskontrolle - 2017 (4)
45
3.3.2 Stufenschema der medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale Der Einsatz der medikamentösen Therapie bei Asthma bronchiale orientiert sich am Stufenschema der GINA-Leitlinie. Die Therapie soll anhand dieses Stufenschemas adaptiert werden, sodass für den PatientInnen individuell die bestmögliche Krankheitskontrolle erreicht werden kann. Jede Stufe beinhaltet Empfehlungen für sogenannte „Controller“Substanzen für die prophylaktische Dauertherapie sowie für „Reliever“-Substanzen zur ergänzenden Bedarfsmedikation. Das Schema ist prinzipiell für die antiasthmatische Therapie bei Kindern und Erwachsenen gültig, bei Kindern sind in Stufe 2 bis 5 jedoch Anmerkungen zur Substanzauswahl vorhanden. (4) Die Grundlage der medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale stellen topische Therapeutika dar, welche durch Inhalation verabreicht werden. Die orale und die parenterale Applikation ist insbesondere vorübergehend im Rahmen von akuten Exazerbationen indiziert und wird in der Dauertherapie nur bei sehr schwerer Krankheitsausprägung berücksichtigt. (10)
3.3.2.1 Stufe 1 In Stufe 1 ist primär die bedarfsorientierte Gabe eines kurzwirksamen β2Sympathomimetikums Exazerbationsrisiko
(SABA) eine
zu
favorisieren,
Basistherapie
mit
ergänzend
einem
kann
niedrigdosierten
bei
hohem
inhalativen
Kortikosteroid (ICS) erwogen werden. Kurzwirksame β2-Sympathomimetika haben eine sehr hohe Wirksamkeit bei akuten asthmatischen Beschwerden nachweisen können (87), dennoch ist die alleinige Therapie mit diesen Substanzen aufgrund mangelnder Evidenz umstritten und soll folglich einem kleinen PatientInnenkollektiv vorbehalten bleiben. Eine Monotherapie mit einem SABA kann insbesondere bei PatientInnen mit vereinzeltem Auftreten von krankheitsspezifischen Symptomen und kurzem Andauern der Beschwerden ohne nächtliche Affektionen und bei normaler Lungenfunktion versucht werden. Sollte es zu einem gehäuften Auftreten von charakteristischen asthmatischen Beschwerden kommen (z.B. mehrmals monatlich) oder sind Risikofaktoren für Exazerbationen vorhanden, so gilt eine Basistherapie mit einem „Controller“ indiziert. Formoterol wird zur Gruppe der langwirksamen Vertreter der β2-Mimetika zugerechnet, aufgrund des schnellen Wirkeintritts ist die Substanz als „Reliever“ hinsichtlich ihrer Wirkung in der Akutsituation mit den 46
kurzwirksamen Vertretern gleichzusetzen. (88) Aufgrund des erhöhten Exazerbationsrisikos ist dennoch im Generellen von einer Monotherapie mit einem β2-Agonisten abzusehen und die Kombination mit einem ICS zu bevorzugen. (4)
3.3.2.2 Stufe 2 In Stufe 2 wird als Bedarfsmedikation unverändert zu Stufe 1 ein kurzwirksames β2Sympathomimetikum empfohlen, der „Controller“ mittels eines niedrigdosierten inhalativen Kortikosteroids stellt hier hingegen einen fixen Bestandteil der Therapie dar. Als Alternative zu einer Basistherapie mit einem ICS kann ein Leukotrienrezeptor-Antagonist oder Theophyllin erwogen werden. (4) Ein 2012 publizierter Cochrane-Review kam jedoch zu dem Ergebnis, dass Leukotrienrezeptor-Antagonisten gegenüber den
inhalativen
Kortikosteroiden
sind.
in
ihrer
Wirksamkeit
als
unterlegen
anzusehen
(89)
Leukotrienrezeptor-Antagonisten finden ihre Anwendung insbesondere wenn eine Basistherapie mit einem ICS nicht möglich ist oder vom PatientInnen abgelehnt wird. Theophyllin ist stufenunabhängig bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert. (4) Aufgrund der unterlegenen Wirksamkeit (90) sowie in Hinblick auf das häufige Auftreten von Nebenwirkungen (91) unter einer Therapie mit Theophyllin ist der Basistherapie mit einem inhalativen Kortikosteroid sofern möglich Vorzug zu gewähren.
3.3.2.3 Stufe 3 In der Stufe 3 wird als „Controller“ die Kombination aus einem niedrigdosiertem ICS und einem LABA bevorzugt, zur Bedarfsmedikation wird ein SABA oder alternativ die Kombination aus einem niedrigdosiertem ICS und dem LABA Formoterol empfohlen. Als Kombinationspräparate stehen hier Foster® (Formoterol und Beclomethason) und Symbicort® (Formoterol und Budesonid) sowie diverse neuere Kombinationspräparate wie Flutiform® (Fluticason und Formoterol), Seretide® (Fluticason und Salmeterol) und Relvar® (Vilanterol und Fluticason) zur Verfügung. Alle diese Präparate eignen sich zur Basistherapie der Stufe 3, zusätzlich können all jene Kombinationen auch als Bedarfsmedikationen herangezogen werden, welche als langwirksamen β2-Agonisten Formoterol enthalten. Dies ist im raschen Wirkungseintritt von Formoterol im Vergleich zu den anderen langwirksamen Vertretern der β2-Sympathomimetikum begründet. In der 47
Basistherapie der Stufe 3 gilt die Kombination aus einem ICS und einem LABA als erste Wahl, alternativ können in Sonderfällen auch entweder ICS in mittlerer bis höher Dosierung oder eine Kombination aus einem ICS und einem LTRA erwogen werden. In der Bedarfsmedikation ist die Kombination aus einem ICS und dem LABA Formoterol – insbesondere bei Basistherapie mit einem ICS und einem LABA – gegenüber einem SABA zu bevorzugen. Für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren gilt eine Basistherapie mit einem ICS in mittlerer Dosierung sowie eine bedarfsorientierte Medikation mit einem SABA zu favorisieren. (4) Die randomisiert-kontrollierte OPTIMA-Studie (92) untersuchte die Wirksamkeit von Budesonid und Formoterol bei PatientInnen mit mildem Asthma bronchiale. Das Outcome wurde anhand der Zeitspanne bis zum Auftreten einer schweren Exazerbation sowie der Anzahl der Tage mit asthmatischen Beschwerden gemessen. In dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass bei PatientInnen mit vorbestehender Therapie mit einem ICS durch Hinzugabe von Formoterol im Vergleich zu einer Verdoppelung der ICS-Dosierung eine bessere Symptomkontrolle erzielt werden konnte und auch weniger Exazerbationen verzeichnet wurden. Bei PatientInnen ohne Vorbehandlung mit Glukokortikoiden zeigte die alleinige Basistherapie mit Budesonid bereits eine signifikante Reduktion der Exazerbationen.
3.3.2.4 Stufe 4 Die Empfehlungen ersten Grades in der Stufe 4 sind zunächst ident zu jenen der Stufe 3 sowohl die „Controller“ als auch die „Reliever“ betreffend, der Unterschied besteht einzig in der Wahl einer höheren Dosierung für das ICS in der Kombination mit einem LABA in der Basistherapie. Für PatientInnen, welche in der Stufe 3 eine Erhaltungstherapie mit einem ICS und einem LABA und eine Bedarfsmedikation entweder mit einem ICS und Formoterol oder mit einem SABA erhalten und dadurch nur eine unzureichende Symptomkontrolle aufweisen, wäre somit im nächsten Schritt und somit in der Stufe 4 eine Dosiserhöhung des ICS in der Basistherapie vorzunehmen. Die besten Daten in Hinblick auf die Symptomkontrolle sowie das Vermeiden von Exazerbationen sind für die Kombination aus Budesonid und Formoterol (Symbicort®) vorhanden. (93) Zur Basistherapie mit einem ICS und einem LABA kann auch die Hinzugabe von Tiotropium angedacht werden, hierfür kommen insbesondere PatientInnen mit stattgehabten schweren Exazerbationen in Frage. (94) Tiotropium soll nicht an Kinder unter 12 Jahren verabreicht werden. Weiters konnte
48
eine bessere Symptomkontrolle sowie eine verminderte Anzahl an Exazerbationen beobachtet werden, wenn Budesonid 4 mal täglich anstatt von nur 2 mal täglich appliziert wird. (95) Eine alternative Behandlungsmöglichkeit stellt eine Basistherapie mit einem hochdosierten ICS und einem LTRA dar, die Kombination aus einem ICS und einem LABA ist jedoch als überlegen einzustufen und somit zu bevorzugen. Bevor ausgehend von der Stufe 3 eine Dosiserhöhung vorgenommen wird, sollten zuvor die Compliance der PatientInnen
und
die
Inhalationstechnik
überprüft
werden
sowie
eine
differentialdiagnostische Abklärung der vermeintlich asthmatischen Beschwerden erfolgen. (4)
3.3.2.5 Stufe 5 Die Stufe 5 betrifft all jene PatientInnen, die unter einer medikamentösen Therapie trotz korrekter Anwendung der Inhalationen und guter Adherence keine zufriedenstellende Symptomkontrolle erreichen. Zusätzlich zur Medikation der Stufe 4 wird hier zur Basistherapie entweder ein monoklonaler Antikörper, Tiotropium oder als Ultima Ratio auch ein orales Kortikosteroid (OCS) hinzugegeben. (4) Während der gegen IgE gerichtete, monoklonale Antikörper Omalizumab eine Option für PatientInnen mit moderatem bis schwerem allergischen Asthma und unzureichender Kontrollierbarkeit durch eine medikamentöse Therapie im Rahmen der Stufe 4 darstellt (79), kann bei PatientInnen mit schwerem eosinophilem Asthma hingegen der gegen IL-5 gerichtete Antikörper Mepolizumab oder Reslizumab zur bestehenden Therapie ergänzt werden. (80, 96–98) Für PatientInnen mit schwerem Asthma konnte ein Benefit durch eine zusätzliche Medikation mit einem oralen Glukokortikoid aufgezeigt werden (99), jedoch sind die beträchtlichen Nebenwirkungen zu bedenken. (100) Die Cushing-Schwellendosis entsprechend einem Prednison-Äquivalent von 7,5 mg soll hierbei nicht überschritten werden. (4, 55) PatientInnen, welche ein orales Kortikosteroid für eine Dauer über 3 Monate einnehmen, sollen additiv eine Osteoporose-Prophylaxe erhalten. (101) Abbildung 7 stellt das Stufenschema der aktuellen GINA-Empfehlungen 2017 zur Therapie des Asthma bronchiale dar.
49
Abbildung 7: Stufenschema der Therapie des Asthma bronchiale – GINA 2017 (4)
3.3.3 Empfehlungen zur stufenadaptierten Reduktion der medikamentösen Therapie Kann eine gute Krankheitskontrolle durch die spezifische antiasthmatische Medikation sowie durch allgemeine therapeutische Maßnahmen erreicht und für zumindest 3 Monate stabil gehalten werden, so ist eine Reduktion der medikamentösen Therapie möglich. Das Ziel besteht darin, für den PatientInnen jenes therapeutische Minimum zu definieren, worunter eine zufriedenstellende Symptomkontrolle erhalten werden kann. Zudem sollen auch ökonomische Aspekte sowie mögliche pharmakologische Nebenwirkungen in dieser therapeutischen Entscheidung berücksichtigt werden. Weiters ist es von großer Bedeutung, den PatientInnen zu einem konsequenten Fortführen der medikamentösen Therapie sowie zur Elimination und Reduktion von bestehenden Risikofaktoren (z.B. Übergewicht, Exposition gegenüber Zigarettenrauch und Allergenen) anzuhalten, um die erzielte Krankheitskontrolle erhalten zu können. Die aktuellen GINA-Richtlinien beinhalten eine Empfehlung für eine stufenabhängige Reduktion der medikamentösen Therapie bei stabiler Kontrolle der Grunderkrankung, diese werden detailliert in Tabelle 18 zur Darstellung gebracht.
50
Aktuelle Therapiestufe
Aktuelle Medikation, worunter eine stabile Symptomkontrolle erzielt wurde
Stufe 5 hochdosiertes ICS + LABA +additiv OCS
Stufe 4
Stufe 3
Stufe 2
Optionen für eine Reduktion der bestehenden medikamentösen Therapie Fortführen des hochdosierten ICS+LABA und Reduktion des OCS (z.B. OCS nur jeden zweiten Tag, Ersetzen des OCS durch eine Dosiserhöhung des ICS)
hochdosiertes ICS + LABA + sonstige additive Therapie (z.B. monoklonaler Antikörper)
Hinzuziehen einer Expertenmeinung
mittel- bis hochdosiertes ICS + LABA (Basistherapie)
Fortsetzen der Kombination ICS + LABA, Dosisreduktion der ICS-Komponente um 50%
mitteldosiertes ICS + Formoterol (Basistherapie und Bedarfsmedikation)
Dosisreduktion der Basistherapie, unverändertes Fortführen der Bedarfsmedikation
hochdosiertes ICS in Kombination mit einer weiteren „Controller“-Substanz
Dosisreduktion des ICS um 50%
niedrigdosiertes ICS + LABA (Basistherapie)
Reduktion auf einmal tägliche Applikation
niedrigdosiertes ICS + LABA (Basistherapie und Bedarfsmedikation)
Reduktion auf einmal tägliche Applikation der Basistherapie, unverändertes Fortführen der Bedarfsmedikation
Mitteldosiertes ICS (Bestandteil der Basistherapie)
Dosisreduktion des ICS um 50%
niedrigdosiertes ICS
Reduktion auf einmal tägliche Applikation
Tabelle 18: Empfehlung der GINA-Richtlinien 2017 zur Reduktion der medikamentösen Therapie bei guter Kontrollierbarkeit des Asthma bronchiale (4)
51
Bei Therapiestufe 5 steht eine Dosisreduktion oder wenn möglich eine Entwöhnung von den oralen Glukokortikoiden im Vordergrund. Bei bestehender Therapie mit einem monoklonalen Antikörper sollte in jedem Fall eine Expertenmeinung in die Planung des therapeutischen Procederes einbezogen werden. In der Stufe 4 wird der Hauptfokus auf eine Dosisreduktion des inhalativen Glukokortikoids gelegt. (4) Es wird empfohlen die LABATherapie fortzuführen, da ansonsten ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle besteht; dies gilt ebenso für die Reduktionsempfehlung der Stufe 3. (102) In der Stufe 3 kann versucht werden, die Basistherapie bestehend aus einem LABA und einem ICS auf eine einmal tägliche Verabreichung zu reduzieren. Ist eine Erhaltungstherapie mit einem inhalativen Kortikosteroid in zumindest mittlerer Dosierung vorbestehend, so kann hier die Dosis um 50% reduziert werden. In der Stufe 2 ist eine Reduktion der Basistherapie mit einem inhalativen Kortikosteroid im Sinne einer einmal täglichen Verabreichung möglich. (4) Ein Absetzten der Erhaltungstherapie wird aufgrund eines erhöhten Risikos für das Auftreten von Exazerbationen nicht empfohlen. (103)
3.3.4 Management der akuten Exazerbation Im Falle einer akuten Exazerbation ist eine rasche Adaptierung der bestehenden medikamentösen Therapie erforderlich. Unter einer Exazerbation versteht man eine progressive Zunahme der charakteristischen Symptome eines Asthma bronchiale (Atemnot, Husten, Giemen) mit einhergehender Verschlechterung der Lungenfunktion. Eine Exazerbation kann einerseits bei PatientInnen mit vorbestehender Diagnose eines Asthma bronchiale auftreten, andererseits kann eine Exazerbation auch die Erstmanifestation der Erkrankung darstellen. Die Diagnose einer akuten Exazerbation wird anhand des klinischen Erscheinungsbildes sowie der aktuellen Befunde der Lungenfunktionstestung – wenn möglich im Vergleich zu Vorbefunden – gestellt. PatientInnen mit bekanntem Asthma bronchiale sollten in jedem Fall hinsichtlich des Verhaltens bei Symptomverschlechterungen und Exazerbationen geschult werden. Im Falle einer Zunahme der asthmatischen Beschwerden kann die bestehende Medikation eigenständig im Sinne einer Erhöhung der Verabreichungsfrequenz
der
Bedarfstherapie
sowie
einer
Dosiserhöhung
der
Erhaltungstherapie entsprechend einem vorgegebenen Schema adaptiert werden. In der Erhaltungstherapie wird hier insbesondere die Dosierung der ICS-Komponente erhöht. Bei
52
sehr schweren Exazerbationen ist die Hinzugabe eines oralen Kortikosteroids möglich, in diesem Falle ist die Konsultation einer Notfallambulanz unbedingt indiziert. (4) Die Notfallsbehandlung eines akut exazerbierten Asthma bronchiale umfasst initial die Gabe von Sauerstoff sowie die Inhalation eines kurzwirksamen β2-Sympathomimetikums und eines Kortikosteroids. Bei klinischen Zeichen der Anaphylaxie sowie eines Angioödems wird zusätzlich Adrenalin intramuskulär verabreicht. Systemische Glukokortikoide sind indiziert, wenn unter der Behandlung mit einem kurzwirksamen β2-Sympathomimetikum eine unzureichende Symptomlinderung erreicht wird oder wenn die Exazerbation unter vorbestehender Medikation mit einem oralen Glukokortikoid auftrat oder auch wenn eine positive Anamnese für die Notwendigkeit eines oralen Glukokortikoids im Rahmen einer stattgehabten Exazerbation erhoben werden kann. Eine schwere Exazerbation kann eine intensivmedizinische Betreuung mit invasiver Beatmung und intravenöser Verabreichung von Kortikosteroiden erfordern und unter Umständen auch tödlich enden. (4)
3.3.5 Empfehlungen zur Pharmakotherapie der COPD – GOLD 2017 Als Hauptziele des therapeutischen Managements der COPD definiert die aktuelle GOLDLeitlinie für 2017 (17) eine maximale Symptomreduktion und eine Minimierung des Risikos für das Auftreten von Exazerbationen. Neben der pharmakologischen Therapie spielen auch allgemeine, nicht-pharmakologische Maßnahmen eine große Rolle, um das individuell gesetzte Ziel zu erreichen. Die weiteren Erläuterungen beziehen sich vorwiegend auf die pharmakologischen Optionen in der Therapie der COPD.
3.3.6 Die medikamentöse Therapie der COPD anhand des ABCD-Schemas Die geeignete medikamentöse Therapie wird individualisiert anhand des Risikos für Exazerbationen und der Ausprägung der spezifischen Symptome ausgewählt. Im Kapitel 2.2 wurden der CAT™-Fragebogen sowie auch der mMRC-Fragenbogen als Werkzeuge zur Klassifizierung des Schweregrades der krankheitsspezifischen Beschwerden bereits vorgestellt. Neben diesen beiden Tools wird zudem die Exazerbationsrate herangezogen, um jeden PatientInnen einer Kategorie des ABCD-Schemas zuzuordnen. Je nachdem in welche Kategorie ein/eine Patient/in eingestuft wird, besteht ein hohes oder ein niedriges Risiko für
53
das Erleiden einer Exazerbation. Weiters liefert die ABCD-Kategorie auch eine Aussage darüber, in welcher Ausprägung krankheitsspezifische Symptome vorhanden sind. Die GOLD-Empfehlungen für 2017 gliedern erstmalig die spirometrischen Befunde aus dem ABCD-Schema aus. Der aktuellen Leitlinie zufolge werden alle PatientInnen einerseits anhand des ABCD-Schemas und andererseits im Rahmen der GOLD-Klassifikation kategorisiert. Die Zuteilung zu einer Gruppe A, B, C oder D erfolgt nun einzig anhand der Anzahl der stattgehabten Exazerbationen sowie der klinischen Beschwerdesymptomatik. Die Kategorisierung GOLD 1, 2, 3 oder 4 basiert auf den spirometrischen Befunden. Die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie orientieren sich an der ABCD-Klassifikation und sind somit unabhängig von den lungenfunktionellen Befunden. Im Anschluss werden nun die Therapieempfehlungen für die einzelnen Kategorien nach dem ABCD-Schema präsentiert. (17)
3.3.6.1 Gruppe A Die Gruppe A umfasst jenes PatientInnenkollektiv mit einem niedrigen Exazerbationsrisiko und einer milden krankheitsspezifischen Beschwerdesymptomatik. Zur pharmakologischen Therapie der Gruppe A ist ein Bronchodilatator indiziert. Hier kann entweder ein langwirksames oder ein kurzwirksames Präparat herangezogen werden. Abhängig vom symptomatischen Benefit durch das auserwählte Therapeutikum kann die etablierte Medikation bei gutem Ansprechen fortgeführt werden, bei unzureichendem oder fehlendem Ansprechen wird hingegen die Umstellung auf eine andere Substanz oder auch auf eine andere Substanzklasse empfohlen. (17)
3.3.6.2 Gruppe B PatientInnen der Gruppe B wird zwar ein geringes Risiko für das Erleiden einer Exazerbation vorhergesagt,
dennoch
besteht
im
Vergleich
zur
Gruppe
A
eine
stärkere
Symptomausprägung. Die Therapie der ersten Wahl präsentiert ein langwirksamer Bronchodilatator, hier kann entweder ein β2-Agonist oder ein Muskarinrezeptor-Antagonist gewählt werden. Es liegt keine Evidenz vor, ob an dieser Stelle einem LABA oder einem LAMA Vorzug gegeben werden sollte, die Wahl des Präparats wird in erster Linie vom individuellen therapeutischen Ansprechen des PatientInnen bestimmt. Sollte durch eine 54
Monotherapie
mit
Symptomkontrolle
einem erreicht
langwirksamen werden,
so
Bronchodilatator ist
die
keine
Hinzugabe
ausreichende
einer
zweiten
bronchodilatatorischen Substanz indiziert. Wird auch durch die duale bronchodilatatorische Wirkung keine signifikante und zufriedenstellende Beschwerdereduktion erzielt, so wird empfohlen, eine Reduktion auf eine singuläre bronchodilatatorische Medikation vorzunehmen. Bei schwerer Kurzatmigkeit kann auch initial eine Kombinationstherapie aus zwei Bronchodilatatoren eingeleitet werden. (17) Abbildung 8a veranschaulicht die medikamentösen Empfehlungen in der Gruppe A und B.
Abbildung 8a: Empfehlungen für die medikamentöse Therapie der COPD in den Gruppen A und B – GOLD 2017 (17)
3.3.6.3 Gruppe C In der Stufe C wird primär die Monotherapie mit einem langwirksamen MuskarinrezeptorAntagonisten empfohlen. Hierbei handelt es sich um PatientInnen mit einem erhöhten Risiko für eine Exazerbation im Rahmen der Grunderkrankung, dennoch sind die subjektiv empfundenen Beschwerden von milder Ausprägung. (17) In Vergleichsstudien konnte der langwirksame Muskarinrezeptor-Antagonist Tiotropium gegenüber den langwirksamen β2Agonisten eine Überlegenheit in der Vermeidung von Exazerbation aufzeigen. Einerseits wurde hier der Vergleich zu Salmeterol gestellt (104), andererseits wurde Indacaterol gegenübergestellt. (105) Basierend auf dieser Datenlage kann ein LAMA als Erstlinienempfehlung der Gruppe C genannt werden. Bei persistierenden Beschwerden wird eine Kombinationstherapie aus einem LABA und einem LAMA empfohlen. Alternativ kann
55
auch die Kombination aus einem LABA und einem inhalativen Kortikosteroid erwogen werden. Die Verabreichung der letztgenannten therapeutischen Option ist aufgrund des erhöhten Risikos für das Erleiden einer Pneumonie eher restriktiv zu handhaben. (17) Den im Jahre 2016 veröffentlichten Ergebnissen der FLAME-Studie (106) zufolge ist die Kombination aus einem LABA und einem LAMA zu bevorzugen, da im Vergleich zu einer medikamentösen Therapie bestehend aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem LABA das Risiko für das Erleiden einer Exazerbation signifikant reduziert wird.
3.3.6.4 Gruppe D Die Gruppe D umfasst jenes PatientInnenkollektiv mit sowohl hohem Exazerbationsrisiko als auch einer stark ausgeprägten Beschwerdesymptomatik. Die medikamentöse Therapie soll hier primär mit einem Kombinationspräparat bestehend aus einem LABA und einem LAMA eingeleitet werden. Bei PatientInnen mit einer zusätzlichen asthmatischen Komponente im Sinne eines Asthma-COPD-Overlap Syndroms sowie bei laborchemischem Nachweis einer Eosinophilie im Blut kann die Kombination aus einem LABA und einem ICS versucht werden. Werden unter der medikamentösen Therapie mit einem LABA und einem LAMA weitere Exazerbationen verzeichnet, so stehen in diesem Falle 2 Optionen zum weiterführenden Management zur Verfügung. Eine Möglichkeit besteht in der Ergänzung durch ein inhalatives Kortikosteroid, die andere Variante wird durch die Kombinationstherapie aus einem LABA und einem ICS dargestellt. Sollte durch die zweitgenannte Option ebenso kein positiver Einfluss auf die Vermeidung von Exazerbationen verzeichnet werden, so kann hier ein LAMA ergänzt werden. Ist man auf einem dieser beiden Pfade bei einer dreifachen Inhalationstherapie bestehend aus einem LABA, einem LABA und einem ICS angelangt und kommt es weiterhin zu Exazerbationen, so stehen wiederum mehrere Möglichkeiten zur Auswahl. PatientInnen mit einer FEV1 < 50% sowie Zeichen einer entzündlichen Komponente im Sinne einer chronischen Bronchitis (107) eignen sich für eine additive Therapie mit dem PDE-4-Inhibitor Roflumilast. Diese Option ist auch bei PatientInnen mit zumindest einer Hospitalisierung aufgrund einer schweren Exazerbation der COPD in den letzten 12 Monaten geeignet. (108) Die beste Evidenz zur Exazerbationsprophylaxe bei PatientInnen der Kategorie D liegt jedoch für eine antibiotische Therapie mit dem Makrolid Azithromycin (Zithromax®) vor. (109, 110) Azithromycin
ist
insbesondere
bei
PatientInnen
mit
fortbestehender
positiver
56
Raucheranamnese zu favorisieren. Sollten unter einer Triple-Therapie bestehend aus einem LABA, einem LAMA und einem ICS weiterhin Exazerbationen auftreten, so sollte in Hinblick auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis das inhalative Kortikosteroid abgesetzt werden, da in diesem Falle bei augenscheinlich fehlendem Nutzen dennoch ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen und Komplikationen wie z.B. einer Pneumonie bestehen. (17) Abbildung 8b stellt die therapeutischen Optionen für die Kategorien C und D dar.
Abbildung 8b: Empfehlungen für die medikamentöse Therapie der COPD in den Gruppen C und D – GOLD 2017 (17)
Die aktuelle GINA-Richtlinie enthält detaillierte Empfehlungen für die stufenadaptierte Reduktion der medikamentösen Therapie bei Asthma bronchiale. (Kapitel 3.3.1) Die GOLD-Leitlinie als Äquivalent beinhaltet hingegen keine Stellungnahme ob, wann und in welcher Form die medikamentöse Behandlung der COPD eingeschränkt werden kann.
3.3.7 Management der akut exazerbierten COPD Unter einer Exazerbation der COPD versteht man eine akute Verschlechterung der krankheitsspezifischen Symptome mit dem Erfordernis einer forcierten Therapie. (111) Das Hauptsymptom der akut exazerbierten COPD stellt die Atemnot dar, weitere häufig vorzufindende Symptome sind ein vermehrtes eitriges Sputum, Husten und giemende Atemgeräusche. Eine Exazerbation kann durch diverse Triggerfaktoren ausgelöst werden, an erster Stelle ist hier die virale Atemwegsinfektion mit dem humanen Rhinovirus zu nennen, gefolgt von bakteriellen Infektionen und Umweltfaktoren. Eine Exazerbation dauert
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häufig zwischen 7 und 10 Tagen an und führt in weiterer Folge zu einer Progression der Grunderkrankung. Das Management der medikamentösen Therapie ist in erster Linie vom Schweregrad der Exazerbation abhängig. Eine leichtgradige Exazerbation spricht gut auf die alleinige Therapie mit einem inhalativen, kurzwirksamen Bronchodilatator (SABA oder SAMA) an. Im Falle einer mittelgradigen Exazerbation ist zusätzlich zu einem kurzwirksamen Bronchodilatator auch eine antibiotische Therapie sowie gegebenenfalls ein orales Kortikosteroid erforderlich. Leicht- und teilweise auch mittelgradige Exazerbationen werden oft im Selbstmanagement oder im ambulanten Setting behandelt. Schwere Exazerbationen können hingegen auch ein akut lebensbedrohliches Ausmaß annehmen und erfordern uneingeschränkt eine Notfallsbehandlung und eine Hospitalisierung. Den ersten Schritt stellt hier die Therapie mit Sauerstoff dar, im nächsten Schritt soll evaluiert werden, ob es sich um eine lebensbedrohliche Situation mit Indikation zur intensivmedizinischen Betreuung handelt. Diese Einschätzung beruht einerseits auf Basis des klinischen Zustandsbildes sowie andererseits auf dem Befund der Blutgasanalyse. Im Falle einer schweren, aber nicht akut lebensbedrohlichen Exazerbation wird eine hochfrequente, hochdosierte Therapie mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren (SABD) empfohlen, hier sollen β2-Agonisten und Muskarinrezeptor-Antagonisten kombiniert werden. Bei Erlangen einer zunehmenden Stabilisierung können auch langwirksame Bronchodilatatoren (LABD) eingeleitet werden.
Bei Anzeichen einer bakteriellen Infektion ist zusätzlich ein
Antibiotikum erforderlich, welches bevorzugterweise peroral appliziert wird. Der Einsatz von oralen Kortikosteroiden sollte individuell evaluiert werden, selbiges gilt für die nichtinvasive Beatmung. Der Einsatz von oralen Kortikosteroiden in der akuten Exazerbation konnte nachweislich die Lungenfunktion – gemessen an der FEV1 – verbessern und die Genesung beschleunigen. (17) Empfohlen wird eine Dosierung von 40 mg über eine Dauer von 5 Tagen. (112) In einer randomisiert-kontrollierten Studium aus dem Jahr 2007 konnte aufgezeigt werden, dass die perorale Verabreichung von Prednisolon im Vergleich zur intravenösen Applikation in der akuten Exazerbation als nicht unterlegen anzusehen ist. (113) Die antibiotische Therapie im Rahmen der akut exazerbierten COPD wird kontrovers diskutiert. Als hinweisend für das Vorliegen einer bakteriellen Atemwegsinfektion gilt insbesondere ein vermehrtes und eitriges Sputum, in diesem Falle gilt die Antibiose indiziert. Die antibiotische Therapie soll peroral über 5 bis 7 Tage verabreicht werden. Die empirische Antibiose bei akut exazerbierter COPD mit hochgradigem Verdacht auf eine bakteriell entzündliche Komponente soll initial mit einem Aminopenicillin in Kombination mit einem β-Lactamase-Inhibitor, mit einem Makrolid oder mit einem Tetracyclin begonnen werden. 58
(17) Tabelle 19 bietet eine Übersicht über die medikamentöse Therapie der akutexazerbierten COPD. Schweregrad der akut exazerbierten COPD
Empfehlungen zur medikamentösen Therapie
leicht
SABD
mittel
SABD + Antibiose + OCS
schwer
SABD in erhöhter Dosierung und erhöhter Frequenz (Kombination aus SABA und SAMA) LABD bei zunehmender Stabilisierung + ev. OCS + ev. Antibiose
Tabelle 19: Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der akut-exazerbierten COPD – GOLD 2017 (17)
3.3.8 Empfehlungen zur Pharmakotherapie des ACOS Das ACOS stellt nicht nur eine diagnostische, sondern auch eine therapeutische Herausforderung dar. Empfehlungen die Diagnostik betreffend wurden in einer Zusammenarbeit von GINA und GOLD (34) erarbeitet, allgemein gültige Anleitungen zum therapeutischen Management sind bislang nur sehr eingeschränkt vorhanden. Dies ist nicht zuletzt darauf zurückzuführen, dass kaum Studien zur pharmakologischen Therapie des ACOS existieren. Es besteht die generelle Annahme, dass PatientInnen mit einem ACOS mehr von einer Therapie mit einem inhalativen Kortikosteroid profitieren als jene mit einer reinen COPD. (33) Die 2015 veröffentlichte Stellungnahme der GINA-GOLD-Kooperation für das ACOS (34) empfiehlt folglich, sich für die Einleitung der medikamentösen Therapie im Falle eines gleichzeitigen Vorhandenseins von Charakteristika eines Asthma bronchiale sowie einer COPD primär am GINA-Schema zu orientieren. Die Pharmakotherapie des ACOS sollte demnach ein inhalatives Kortikosteroid in niedriger oder mittlerer Dosierung enthalten, in den meisten Fällen wird zusätzlich ein langwirksames β2-Sympathomimetikum oder ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist verabreicht. Die Kombination aus einem ICS und einem LABA gilt bei PatientInnen mit der Diagnose eines ACOS zu bevorzugen, diese Empfehlungen stützen sich auf die Ergebnisse der GLUCOLD-Studie (114). In dieser Studie wurden die Effekte auf die FEV1 sowie die bronchiale Hyperreagibilität durch die Monotherapie mit einem ICS sowie auch die Kombination mit einem LABA untersucht. Das gute therapeutische Ansprechen dieses PatientInnenkollektivs
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lässt sich durch das Vorhandensein einer bronchialen Hyperreagibilität erklären, wie sie bei der reinen COPD häufig nicht objektiviert werden kann. Bei Persistenz der Symptome und unzureichender Kontrollierbarkeit durch eine pharmakologische Therapie mit einem ICS und einem LABA wird die Ergänzung durch einen LAMA empfohlen. Für das ACOS besteht ebenso wie für die COPD die Indikation zu einer Pneumokokken-Schutzimpfung, diese sollte alle 5 bis 10 Jahre wiederholt werden. (33)
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4 Diskussion 4.1 Neuerungen in den aktuellen GOLD-Empfehlungen für das Management der COPD Die aktuell gültige GOLD-Leitlinie für das Jahr 2017 (17) wurde im November 2016 mit einer Strategieänderung in der medikamentösen Therapie der COPD veröffentlicht. Seit dem Jahr 2011 liegt nun erstmals wieder eine komplett überarbeitete Version vor. Im Kapitel 3.3.5 dieser Arbeit wurden die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie gemäß GOLD 2017 ausführlich erläutert. Während GOLD 2017 die Therapieentscheidung anhand des ABCD-Schemas,
basierend
auf
der
Exazerbationsrate
sowie
des
klinischen
Beschwerdebildes, trifft, wurde gemäß den Empfehlungen für 2016 noch die Spirometrie miteinbezogen. Die Ausgliederung der Lungenfunktion, welche nach wie vor anhand der Einsekundenkapazität FEV1 gemessen und einem GOLD-Stadium 1 bis 4 zugeordnet wird, zielt auf eine zunehmend individualisierte pharmakologische Behandlung der COPD ab. In der Vierfeldertafel der Leitlinie für 2016 (115) fanden sich zwei gleichwertige X-Achsen, einerseits repräsentiert durch die Spirometrie und andererseits durch die Exazerbationsrate. All jene PatientInnen, welche in einer der beiden Achsen einen hochgradigen Befund aufwiesen, wurden automatisch in die Hochrisikogruppe zugeteilt und dementsprechend auch therapiert. Dadurch wurde die Frage aufgeworfen, ob PatientInnen, welche aufgrund einer Reduktion der FEV1 und unabhängig von der Exazerbationsrate und der Beschwerdesymptomatik medikamentös eingestellt wurden, nicht etwa übertherapiert sind. Diese Frage scheint insbesondere berechtigt, da die Lungenfunktion oft nur sehr schlecht mit der Symptomatik sowie auch der Prognose korreliert. Dennoch wird der Lungenfunktion weiterhin eine wichtige Rolle in der Diagnostik sowie zur Abschätzung des Krankheitsstadiums und in der Verlaufskontrolle zugesprochen. (116) Auch in den einzelnen Therapiestufen haben sich einige Änderungen ergeben. Als Erstlinientherapie in der Gruppe A gilt sowohl in der Empfehlung für 2016 (115) als auch in jener für 2017 (17) die medikamentöse Therapie mit einem Bronchodilatator. Der Version für 2017 zufolge kann hier entweder ein kurz- oder ein langwirksames Präparat gewählt werden, geeignet sind hier Muskarinrezeptor-Antagonisten sowie β2-Agonisten. In der Stufe A wird keine Empfehlung zur Bevorzugung einer dieser beiden Wirkstoffklassen
61
ausgesprochen. In der Richtlinie für 2016 wird als Therapie der ersten Wahl ein kurzwirksamer Bronchodilatator empfohlen, die Behandlung mit langwirksamen Bronchodilatatoren wird hier nur als alternative Möglichkeit angeführt. Als weitere Option wird die Kombination aus einem kurzwirksamen Bronchodilatatoren aus der Gruppe der Muskarinrezeptor-Antagonisten und einem Vertreter der β2-Sympathomimetika genannt. Auch Theophyllin findet Eingang in die Empfehlungen für 2016, die Substanz wird in allen Stufen als mögliche Ergänzung genannt. In der aktuellen Veröffentlichung findet Theophyllin in keiner der 4 therapeutischen Stufen Erwähnung. In der Gruppe B herrscht Einigkeit in der Erstlinientherapie, hier soll sowohl der Version von 2016 als auch jener von 2017 zufolge ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist oder ein langwirksames β2Sympathomimetikum etabliert werden, alternativ können beide Substanzen kombiniert werden. In der Empfehlung für 2016 wird als weitere Option noch der Einsatz von kurzwirksamen Bronchodilatatoren sowie von Theophyllin ergänzt. In der Stufe C zeigen sich deutliche Abweichungen der therapeutischen Empfehlungen zwischen der aktuell gültigen und der abgelösten Leitlinie. In der Version von 2016 wird als primäre therapeutische Strategie ein inhalatives Kortikosteroid in Kombination mit einem LABA oder die Monotherapie mit einem LAMA genannt. Alternativ werden Kombinationen von zwei langwirksamen Bronchodilatatoren (LAMA und LABA) sowie von einem langwirksamen Bronchodilatator (LABA oder LAMA) mit einem PDE-4-Inhihitor beschrieben. Auch in der Stufe C wurde in der Veröffentlichung für 2016 die Option eines kurzwirksamen Bronchodilatators sowie von Theophyllin ergänzt. Ein völlig anderes Konzept stellt die Leitlinie für 2017 vor. Hier wird primär der Einsatz eines langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten empfohlen. Die aktuelle Studienlage belegt, dass durch den Einsatz eines LAMA die Exazerbationsrate im Vergleich zum LABA signifikant reduziert wird. (104, 105) Nur im Falle von fortbestehenden Exazerbationen unter laufender Therapie mit einem LAMA wird die Ergänzung durch einen LABA oder die Umstellung auf eine Kombination aus einem LABA und einem ICS empfohlen. Anhand dieser Änderung im medikamentösen Management ist der Trend zu einem restriktiven Einsatz der inhalativen Kortikosteroide eindeutig zu erkennen. Dieser Strategiewechsel wird durch die Ergebnisse der FLAME-Studie (106) gestützt, wo eine Überlegenheit der Kombination aus Glycopyrroniumbromid und Indacaterol (Ultibro®) gegenüber Salmeterol und Fluticason (Seretide®) nachgewiesen wurde. Inhalative Kortikosteroide sollen folglich nur angewandt werden, wenn sich unter dualer bronchodilatativer Medikation keine zufriedenstellende Besserung der Exazerbationsrate einstellt. In jedem Fall soll der Einsatz der inhalativen 62
Kortikosteroide einer strengen Nutzen-Risiko-Abwägung unterliegen, insbesondere da unter einer Behandlung mit diesen Substanzen das Risiko für die Entstehung einer Pneumonie signifikant ansteigt. Für die Stufe D wurde 2016 die Therapie mit einem inhalativen Kortikosteroid in Kombination mit einem LABA oder einem LAMA oder auch eine TripleTherapie (ICS + LAMA + LABA) empfohlen. Weiters werden diverse alternative Behandlungsmöglichkeiten
genannt,
unter
anderem
werden
hier
kurzwirksame
Bronchodilatatoren, PDE-4-Inhibitoren, sowie Mukolytika und Theophyllin beschrieben. Die Empfehlung für 2017 zeigt sich auch in der Stufe D deutlich zurückhaltender bezüglich des Einsatzes von inhalativen Kortikosteroiden, primär ist ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist als Monotherapie zu bevorzugen, im nächsten Schritt erfolgt bei fortbestehenden Exazerbationen die Ergänzung mit einem LABA. Erst bei weiterhin unzureichender Exazerbationskontrolle finden die inhalativen Kortikosteroide Eingang in die medikamentöse Behandlung der Stufe D. Die einzige Indikationsstellung für einen PDE4-Inhibitor (Roflumilast, Daxas®) gemäß den Empfehlungen für 2017 stellt das Auftreten von Exazerbationen unter einer Triple-Therapie bestehend aus einem LABA, einem LAMA und einem ICS in der Stufe D dar. Im Vergleich hierzu wird die Behandlung mit einem PDE4-Inhibitor in der Leitlinie für 2016 bereits in der Stufe C in Kombination mit einem langwirksamen Bronchodilatator als Option beschrieben. Zusammenfassend lässt sich zu den Änderungen für die medikamentöse Therapie in der aktuellen GOLD-Leitlinie für 2017 sagen, dass die Empfehlungen deutlich konkretisiert wurden und dass insbesondere in Hinblick auf den Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden eine strengere Indikationsstellung verlangt wird. Bei deutlich erhöhtem Risiko für das Erleiden einer Pneumonie ist der Benefit durch inhalative Kortikosteroide in der Therapie der COPD nicht unumstritten. Die WISDOW-Studie (117) konnte aufzeigen, dass das Absetzen der ICS bei bestehender TripleTherapie mit einem LABA und einem LAMA nicht mit einer Erhöhung der Exazerbationsrate einhergeht. In der GOLD-Version für 2017 wird folglich empfohlen, im Falle einer Triple-Therapie und fortbestehenden Exazerbationen das ICS abzusetzen. Durch den zurückhaltenden Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden wird hingegen die Bedeutung der Bronchodilatatoren in der aktuellen Leitlinie deutlich aufgewertet, sie bilden die alleinige Erstlinientherapie in allen 4 Gruppen. Tabelle 20 stellt die therapeutischen Empfehlungen für die COPD gemäß den Empfehlungen für 2016 vor.
63
PatientInnengruppe
Therapie der 1. Wahl
alternative Optionen
A
SAMA oder SABA
LAMA oder LABA oder
weitere Möglichkeiten
Theophyllin
SABA + SAMA B
LAMA oder LABA
LAMA + LABA
SABA und/oder SAMA Theophyllin
C
ICS + LABA
LAMA + LABA
SABA und/oder SAMA
oder
oder
Theophyllin
LAMA
LAMA + PDE-4-Inhibitor oder LABA + PDE-4-Inhibitor
D
ICS + LABA
ICS + LABA + LAMA
Mukolytika
und/oder
Oder
SABA und/oder SAMA
LAMA
ICS + LABA + PDE-4-
Theophyllin
Inhibitor Oder ICS + LAMA + PDE-4Inhibitor Tabelle 20: Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der COPD nach dem ABCD-Schema – GOLD 2016 (115)
Der Vollständigkeit halber sollte an dieser Stelle noch erwähnt werden, dass die aktuellen Empfehlungen den nicht-medikamentösen therapeutischen Modalitäten eine zunehmende Bedeutung zuweisen. Diese Maßnahmen umfassen die Raucherentwöhnung, Schulungen für PatientInnen, Rehabilitation sowie körperliches Training in geeigneten Sportgruppen. Weiters enthält die aktuelle Version auch konkrete Empfehlungen bezüglich des Managements nach einer stattgehabten Exazerbation. Diese Maßnahmen zielen in erster Linie darauf ab, das neuerliche Auftreten von Exazerbationen zu vermeiden und umfassen das Überprüfen der adäquaten Therapieanwendungen, das Evaluieren der Beschwerden anhand von CATTM und mMRC sowie die Optimierung hinsichtlich der vorliegenden Komorbiditäten. Besonderes Augenmerk sollte auch auf die Überprüfung einer korrekten Inhalationstechnik gelegt werden, um das bestmögliche therapeutische Ansprechen durch die verabreichte Medikation zu erzielen. (116)
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4.2 Neuerungen in den aktuellen GINA-Empfehlungen für das Management des Asthma bronchiale Kürzlich wurde die Aktualisierung der GINA-Leitlinie für das Jahr 2017 (4) publiziert. Im Gegensatz zur grundlegenden Überarbeitung der GOLD-Leitlinie für die COPD (17) behalten die bestehenden Empfehlungen für die medikamentöse Behandlung des Asthma bronchiale, wie sie bereits in der Version für 2016 (118) dargestellt wurden, unverändert ihre Gültigkeit. Eine kleine Ergänzung ergibt sich für die Stufe 5, hier wird neben dem bereits in der Version für 2016 genannten Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab nun auch Reslizumab für PatientInnen ab dem vollendeten achtzehnten Lebensjahr als therapeutische Option genannt. Weiters wird darauf hingewiesen, eine sublinguale Immunotherapie (SLIT) bei einem spezifischen PatientInnenkollektiv zu erwägen. Als geeignet scheinen hier in erster Linie PatientInnen mit einer deutlichen allergischen Komponente im Sinne einer allergischen Rhinitis, die trotz der medikamentösen Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden
Exazerbationen
aufweisen
und
somit
eine
unzureichende
Symptomkontrolle erreichen. Die Option einer SLIT sollte generell bedacht werden, dennoch aber einer strengen Indikationsstellung unterliegen. (4) In Hinblick auf das ACOS nimmt die neue Version der GINA-Leitlinie eine Änderung in der Namensgebung dieses Erscheinungsbildes vor. Bislang wurde das gleichzeitige Vorhandensein von sowohl Asthma- als auch COPD-typischen Symptomen als AsthmaCOPD-Overlap Syndrom bezeichnet. Was die exakte Definition für dieses Erscheinungsbild betrifft herrscht weiterhin Uneinigkeit. Einige Definitionen wurden beispielshaft im Kapitel 2.3.1 erläutert. In Zusammenarbeit der Initiativen für Asthma und für COPD wurde 2015 eine Veröffentlichung mit Hauptaugenmerk auf die Diagnostik dieses Krankheitsbildes herausgegeben. (34) Die aktuelle GINA-Leitlinie nimmt sich erneut dieser Thematik an und vollzieht eine Namensänderung – aus dem Asthma-COPD-Overlap Syndrom (ACOS) wurde der Asthma-COPD-Overlap (ACO). Begründet wird diese Änderung dadurch, dass es sich um keine eigenständige Krankheitsentität handelt, sondern lediglich um das Vorliegen verschiedener Atemwegserkrankungen. In dieser Arbeit wurde dennoch darauf verzichtet, diese neue Namensgebung zu übernehmen, da die bislang verfügbaren Publikationen in medizinischen Fachjournalen, welche für die Erstellung des entsprechenden Kapitels herangezogen wurden, allesamt die nun bereits veraltete Bezeichnung benutzen. Der Asthma-COPD-Overlap stellt weiterhin eine Herausforderung für die Diagnostik sowie auch
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für das therapeutische Management dar. In der medikamentösen Therapie besteht insbesondere in Anbetracht der aktuellen Empfehlungen für die COPD sowie für das Asthma eine deutliche Diskrepanz. Während in der pharmakologischen Behandlung der COPD die inhalativen Kortikosteroide zunehmend an Bedeutung verlieren und deren Einsatz einer strengen Nutzen-Risiko-Abwägung unterliegen sollte, so stellt diese Substanzgruppe einen Grundstein der medikamentösen Therapie des Asthma bronchiale dar. Für die COPD gilt, inhalative Kortikosteroide - sofern möglich - zu meiden und die Therapie mit Bronchodilatatoren aus der Gruppe der Muskarinrezeptor-Antagonisten und der β2Sympathomimetika auszuschöpfen. Die aktuelle GINA-Leitlinie empfiehlt hingegen in allen 5 Stufen der Basistherapie auf ein inhalatives Glukokortikoid zurückzugreifen. Was die Studienlage betrifft herrscht weiterhin ein Mangel an Untersuchungen mit PatientInnen mit einem Asthma-COPD-Overlap. Aufgrund der unterschiedlichen Definitionen, deren sich die bislang vorliegenden Studien bedienen, kann auch die Vergleichbarkeit der Ergebnisse bei inkohärentem PatientInnenkollektiv in Frage gestellt werden. Zusammenfassend kann an dieser Stelle gesagt werden, dass es noch weiterer Forschung bedarf, um allgemein gültige, umfassende Empfehlungen zur Therapie des Asthma-COPD-Overlaps abgeben zu können. Im Kapitel 3.3.1 wurde der Kreislauf zur Hilfestellung der Therapieanpassung bei PatientInnen mit Asthma bronchiale vorgestellt. Der erste Schritt besteht in der Erhebung des Status quo, im zweiten Schritt wird die Therapie adaptiert, im dritten Schritt wird das Ansprechen auf die therapeutische Adaptierung evaluiert. Diese Kaskade soll wiederholt im Sinne eines Kreislaufs abgearbeitet werden, um für den PatientInnen die individuell maximale Symptomkontrolle zu erzielen. Im dritten Schritt dieser Kaskade wird auch die Lungenfunktionsprüfung angeführt. Die Aktualisierung der GINA-Leitlinie für 2017 (4) bezieht sich nun konkret darauf, wie die Lungenfunktionstestung in diesem Rahmen zu handhaben ist. Die aktuelle Empfehlung sieht vor, eine Lungenfunktionsüberprüfung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bzw. bei Einleiten der medikamentösen Therapie durchzuführen. Eine erste spirometrische Kontrolle soll nach 3 bis 6 Monaten der kontinuierlichen Verabreichung einer pharmakologischen Behandlung mit einem „Controller“ vorgenommen werden, danach sind Verlaufskontrollen zumindest alle 1 bis 2 Jahre empfohlen, eine engmaschigere Observanz ist bei Hochrisiko-PatientInnen indiziert. Geändert hat sich im Vergleich zur vorhergehenden Version, dass die Kontrollintervalle, wie sie hier nun genannt werden, genau definiert wurden. (4)
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4.3 Moderne pharmakologische Substanzen in der Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen In den letzten Jahren konnte eine Vielzahl pharmakologischer Substanzen auf den Markt gebracht werden, wodurch ein erheblicher Benefit für die medikamentöse Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen entstanden ist. Betrachtet man zum Beispiel die Gruppe der Bronchodilatatoren, welche sowohl β2-Sympathomimetika als auch Muskarinrezeptor-Antagonisten umfasst, so handelt es sich hierbei um Substanzgruppen, die schon als Urgesteine in der Therapie von Asthma und COPD angesehen werden können. Dennoch umfassen diese Substanzgruppen auch eine Vielzahl an modernen Präparaten, die gegenüber den gut etablierten, altbekannten Vertretern signifikante Vorteile aufweisen. Bei den Bronchodilatatoren ergibt sich ein enormer therapeutischer Benefit durch die Entwicklung der langwirksamen sowie der ultralangwirksamen Substanzen, welche nur mehr einmal täglich appliziert werden müssen. Durch diese vereinfachte, einmal tägliche Verabreichung wird eine bessere Compliance der PatientInnen suspiziert. Zunehmend werden auch Präparate auf den Markt gebracht, die bei nachweislich vergleichbarer Wirkung einen besseren Preis bieten, wodurch sich auch ein wirtschaftlich-ökonomischer Benefit ergibt. Als Beispiel hierfür kann Spiriva® genannt werden. Es handelt sich hierbei um den langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten Tiotropiumbromid, welcher gemäß den aktuellen GOLD-Empfehlungen für das Jahr 2017 (17) in allen 4 therapeutischen Stufen der COPD angewandt werden kann. Aus der Gruppe der langwirksamen MuskarinrezeptorAntagonisten wurden bereits weitere Substanzen entwickelt und auch zugelassen, welche bei vergleichbarem therapeutischen Effekt signifikant reduzierte Tagestherapiekosten aufweisen, ein Beispiel hierfür stellt Incruse® (Umeclidiniumbromid) dar. Ähnlich verhält es sich mit dem Kombinationspräparat Ultibro®, welches den langwirksamen β2-Agonisten Indacaterol
und
den
langwirksamen
Muskarinrezeptor-Antagonisten
Glykopyrroniumbromid beinhaltet. Das Präparat Ultibro ® wurde sehr stark beworben und präsentiert
ein
relativ
kostenintensives
Therapeutikum,
als
wirkstoffähnliche,
kostengünstigere Alternative steht hier Anoro® zur Verfügung und beherbergt ein großes Einsparungspotenzial. Ein weiterer Benefit in der Therapie des Asthma bronchiale kann durch die Etablierung der monoklonalen Antikörper verzeichnet werden. Es handelt sich hierbei um die Anti-IL-5-Antikörper Reslizumab (Cinaquaero®) und Mepolizumab (Nucala®) sowie um den Anti-IgE-Antikörper Omalizumab (Xolair®). Diese Substanzen stellen eine Behandlungsoption in der Stufe 5 gemäß der aktuellen GINA-Empfehlungen (4)
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dar. Für PatientInnen mit einem allergischen Asthma wird Omalizumab favorisiert, bei Vorliegen einer eosinophilen Komponente sind Reslizumab und Mepolizumab als geeignete Substanzen anzusehen. Der Einsatz der monoklonalen Antikörper ist insbesondere dann indiziert, wenn durch Therapeutika der Stufe 4 nur eine unzureichende Symptomkontrolle erzielt werden kann. Bei Benralizumab handelt es sich ebenso um einen monoklonalen Antikörper mit Angriffspunkt an IL-5, das Produkt befindet sich noch in der klinischen Entwicklung. (119) Bislang sind hierzu die Phase-III-Studien SIROCCO (120) und CALIMA (121) publiziert. Dupilumab stellt einen weiteren monoklonalen Antikörper dar, welcher jedoch seine Wirkung über die Hemmung der Signaltransduktion von IL-4 und IL13 entfaltet. Die Substanz befindet sich aktuell in einer Phase-III-Studie, ein Benefit für diesen Antikörper gegenüber den Anti-IL-5-Antikörpern sowie den Anti-IgE-Antikörpern wird durch die suspizierte Wirksamkeit sowohl bei eosinophilem als auch bei nichteosinophilem Asthma erhofft. (86) Als Gegenstand der aktuellen pharmakologischen Forschung können auch die PDE-4-Inhibitoren angesehen werden. Bislang ist einzig Roflumilast (Daxas®) für die Indikation der COPD zugelassen. Weitere Vertreter wie Oglemilast, Tetomilast oder Tetomilastin befinden sich noch in der Entwicklungsphase. Der PDE-4-Inhibitor Apremilast (Otezla®) ist in Europa seit dem Jahre 2015 für die Behandlung der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis zugelassen. (122) Zusammenfassend kann an dieser Stelle gesagt werden, dass die therapeutischen Möglichkeiten der obstruktiven Atemwegserkrankungen noch nicht ausgereizt scheinen. Eine Vielzahl an Substanzen befindet sich noch in der Entwicklungsphase in unterschiedlichsten Stadien, sodass zu diesem Zeitpunkt noch nicht abgeschätzt werden kann, inwiefern dadurch ein Benefit für die medikamentöse Therapie im Vergleich zu den etablierten Strategien in den aktuellen Empfehlungen in der GINA- sowie der GOLD-Leitlinie für 2017 dargestellt werden kann.
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5 Conclusio Diese Arbeit bietet einen Überblick über die aktuellen Empfehlungen zum Management der medikamentösen Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen basierend auf den aktuellen Leitlinien der „Global Initiative for Asthma“ (GINA) sowie der „Global Initiative for Chronic Lung Disease“ (GOLD). Neuerungen der therapeutischen Strategien in den gültigen Leitlinien-Versionen für 2017 im Vergleich zu den abgelösten Versionen wurden ausführlich unter Anführung der Evidenz dargestellt. Abgesehen von etablierten medikamentösen Therapien wurden auch moderne pharmakologische Ansätze anhand der aktuellen Studienlage präsentiert und in Hinblick auf deren therapeutischen Benefit diskutiert. Ergänzend wurde auch auf das klinische Erscheinungsbild des Asthma-COPDOverlaps eingegangen, hier bedarf es jedoch noch weiterer Untersuchung in klinischen Studien, um konkrete Aussagen zur therapeutischen Empfehlung treffen zu können.
6 Material und Methoden Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine Literaturrecherche. Ziel war es, die in verschiedensten Medien verfügbare Literatur zum Thema dieser Arbeit zu sammeln, den aktuellen Stand der Wissenschaft darzustellen und zu diskutieren. Herangezogen wurden einerseits renommierte, fachspezifische Bücher sowie andererseits die aktuellen Leitlinien und Publikationen von Studienergebnissen in Fachzeitschriften. Fachlexika wurden aus dem Repertoire der Bibliothek der Medizinischen Universität Graz bezogen. Als Leitlinien wurde auf die aktuellen Veröffentlichungen der „Global Initiative for Asthma“ (GINA) sowie der „Global Initiative for Obstructive Lung Disease“ (GOLD) zurückgegriffen, welche im Volltext auf der jeweiligen Webseite zur Verfügung stehen. Zur Erhebung von Studienergebnissen wurden die Datenbanken „PubMed“ und „Google Scholar“ bedient. Weiters wurde bei der Literatursuche auch auf die Online-Sammlung „UpToDate“ der Wolter Kluwer Health Company zugegriffen.
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