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Tese ATIVIDADE FÍSICA E EXERCÍCIO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES NA REDUÇÃO DE FATORES DE RISCO PARA ATEROSCLEROSE: Análise transversal em uma Coorte Clínica, Ensaio Clínico Randomizado e Revisão Sistemática com Metanálise Claudia Ciceri Cesa

! INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia

ATIVIDADE FÍSICA E EXERCÍCIO EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES NA REDUÇÃO DE FATORES DE RISCO PARA ATEROSCLEROSE: Análise transversal em uma Coorte Clínica, Ensaio Clínico Randomizado e Revisão Sistemática com Metanálise

Autora: Claudia Ciceri Cesa Orientadora: Profª. Drª. Lucia Campos Pellanda

Tese submetida como requisito para obtenção

do

grau

de

doutor

ao

Programa de Pós-Graduação da Saúde, Área de Concentração: Cardiologia, da Fundação Universitária de Cardiologia / Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul.

Porto Alegre 2013

C421a

Cesa, Claudia Ciceri. Atividade física e exercício em crianças e adolescentes na redução de fatores de risco para aterosclerose: análise transversal em uma coorte clínica, ensaio clínico randomizado e revisão sistemática com metanálise / Claudia Ciceri Cesa; orientação [por] Lucia Campos Pellanda – Porto Alegre, 2013. 154f ; tab. Tese (Doutorado) - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia - Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde, 2013. 1.Exercício.2.Atividade física.3.Aterosclerose.4.Criança. 5.Adolescente.I. Lucia Campos Pellanda.II. Título. CDU: 616.13-004.6:796-053.2/-053.6 Bibliotecária Responsável: Marlene Tavares Sodré da Silva CRB 10/1850

! Ata de Defesa

A QUEM INTERESSAR POSSA

Declaramos, para os devidos fins, que CLAUDIA CICERI CESA recebeu Capes para realizar Doutorado Sandwich no exterior, conforme os dados abaixo:

bolsa da

PERÍODO DA BOLSA: 02/2012 a 01/2013. ÁREA: CARDIOLOGIA INSTITUIÇÃO: DUKE UNIVERSITY PAÍS: ESTADOS UNIDOS

Brasília, 26 de Setembro de 2013.

GERALDO NUNES SOBRINHO Coordenador-Geral de Bolsas no Exterior

_____________________________________________________________________________________________ CAPES / DRI / CGBE / DAE - Divisão de Acompanhamento de Egressos do Exterior - 3º andar E-mail: [email protected] - Fone: 61-2022.6930 - Fax: 61-2022.6926 DOCUMENTO DE ENVIO DIGITAL

Dados dos Orientadores de Doutorado Sandwich:

Orientadora no Brasil: Dra. Lucia Campos Pellanda Co-orientador no exterior: Dr. Ricardo Pietrobon Período de estágio: 02/2012 a 01/2013 Área: Cardiologia Instituição: Duke University País: Estados Unidos

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DEDICATÓRIA Dedico este trabalho ao meu marido, Marcos Viedo Facin, pois sem o seu constante apoio e incentivo não teria conseguido caminhar toda essa jornada.

! AGRADECIMENTOS

Ao começar o doutorado não pude imaginar como seria essa longa jornada. As vitórias e conquistas deste período só foram possíveis pois tive ao meu lado pessoas muito especiais. Inicio agradecendo a minha família que sempre esteve ao meu lado dando suporte, apoio e incentivo. Obrigada pai, mãe e mana! Gostaria de agradecer também aos meus tios, primos, cunhado e a todos que pertencem a grande família Ciceri Cesa. Com carinho especial, gostaria de agradecer a Ana Elizabeth Viedo Facin, que considero uma segunda mãe, e a toda família Viedo Facin que me acolheu como parte integrante da mesma. Aos amigos, que sempre estiveram ao meu lado, com os quais compartilhei momentos de alegria e de cumplicidade, agradeço do fundo do meu coração. Tenho a felicidade de ter muitos bons e leais amigos. Não sei o que seriam dos meus dias durante o período de doutorado sanduíche sem o Skype com a Karina Zorzato. Ou ainda, a felicidade de abrir a caixa de correio e encontrar uma cartinha manuscrita enviada pela Beatriz Steinstrasser. Neste período, novas amizades floresceram e gostaria de agradecer à Lyssandra Tascone, ao Gary Lehew, à Jing Wang, à Sankaranarayani Rajangam. Como são muitos amigos e muitas histórias, não terei como citar a todos e especificamente cada momento, mas todos vocês moram no meu coração. Quando comecei no Grupo de Cardiologia Pediátrica Preventiva (PREVINA) conheci duas pessoas que se tornaram muito mais que colegas. Sandra Mari Barbiero e Rosemary de Oliveira Petkowicz, muito obrigada por toda a amizade e parceria. Aprendo muito com vocês todos os dias e espero que eu consiga retribuir à altura a amizade de vocês. A dedicação, os ensinamentos e o carinho que a Lucia Campos Pellanda sempre dedicou a mim são imensuráveis. Lucia, não tenho palavras suficientes para expressar todo o meu agradecimento e reverência por tudo o que fizeste e investiste em mim. Além da relação de trabalho excelente que temos, gostaria de agradecer a amizade que aos poucos foi se formando ao longo desses anos. O Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia (IC-FUC), por meio das pessoas que ali trabalham ou trabalharam, permitiu que muitos vínculos de trabalho e de amizade se formassem. Sendo assim,

! gostaria de agradecer a todos integrantes do PREVINA e especialmente à Evelyn Vigueras, Fátima Cecchetto e Caroline Sica. Não esquecendo a dedicação e o empenho com que os alunos Mateus Augusto dos Reis e Natássia Bigolin Machado me auxiliaram na coleta de dados e na redação de artigos. Além do PREVINA, o IC-FUC fomentou e propiciou a formação do Programa de Pós-Graduação em Educação Física (PPG Educação Física – nível: latu senso). Dessa forma, gostaria de agradecer aos professores colaboradores do PPG Educação Física, destacando Daniel Umpierre e Paula A. B. Ribeiro. Sem a colaboração e parceria de vocês, este curso não teria o reconhecimento obtido. Os aprendizados e as vivências que o Projeto Research Coaching Duke University e da Sociedade Brasileira de Cardiologia foram de grande importância na minha formação acadêmica. Gostaria de agradecer especialmente ao Dr. Renato A. K. Kallil, a Karlyse Claudino Belli e ao João R. N. Vissoci, bem como aos outros desenvolvedores do projeto, pela experiência. Gostaria de agradecer à Fernanda Poester, Madalena Espindola, Kelly Barbosa e ao Rafael Pereira, da Secretaria do PPG IC FUC, por toda atenção e cuidados durante o período do doutorado. Da mesma forma, agradeço à Rita Timmers e todos da Unidade de Pesquisa por ela representados, bem como aos funcionários da Secretaria Geral. O fomento e o financiamento de projetos de pesquisas e de bolsas de estudos são fundamentais para o avanço da ciência. Dessa forma, tenho muito a agradecer a CAPES, a FAPERGS, ao CNPq, ao FAPICC e a todas agências de fomento à pesquisa por todo o incentivo e suporte financeiro. Caso não tivesse recebido bolsas de estudos e financiamento para os projetos, provavelmente não poderia ter cursado os níveis mais avançados da formação acadêmica e, portanto, não estaria defendendo o doutorado neste momento.

! SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ........................................................................................... 9 2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ............................................................... 11 2.1 Aterosclerose e Processo Inflamatório nas Primeiras Décadas de Vida .......... 11 2.1.1 Fatores de Risco Modificáveis ................................................................... 12 2.2 Fatores de Risco para Aterosclerose na Infância e Adolescência .................... 13 2.2.1 Obesidade .................................................................................................. 13 2.2.2 Dislipidemia ................................................................................................ 14 2.2.3 Hipertensão Arterial Sistêmica ................................................................... 15 2.2.4 Resistência Insulínica e Síndrome Metabólica .......................................... 16 2.2.5 Fenômeno de trilha (tracking) dos fatores de risco .................................... 17 2.3 Sedentarismo, Atividade Física e Exercício ...................................................... 18 2.3.1 Sedentarismo: onde estão as principais causas ........................................ 18 2.4 Prevenção e Tratamento dos Fatores de Risco Cardiovasculares Através da Atividade Física e do Exercício em Crianças e Adolescentes. .................................. 20 2.4.1 A Atividade Física e o Exercício ................................................................. 20 2.4.2 Revisões Sistemáticas e Diretrizes: Orientações sobre Atividade Física e Prescrição de Exercícios para Redução dos Fatores de Risco ............................. 21 2.5 Justificativa e Apresentação do Problema ........................................................ 23

3 CONTEXTUALIZAÇÃO DOS CENÁRIOS DE PESQUISA ..................... 25 4 OBJETIVOS ............................................................................................. 27 4.1 Objetivo Geral do Artigo I .................................................................................. 27 4.1.1 Objetivos Específicos do Artigo I ............................................................... 27 4.2 Objetivo Geral do Artigo II ................................................................................. 28 4.2.1 Objetivos Específicos do Artigo II .............................................................. 28 4.3 Objetivo Geral do Artigo III ................................................................................ 29

5 MÉTODOS................................................................................................ 30 5.1 Métodos do Artigo I ........................................................................................... 30 5.1.1 Título do Artigo I ......................................................................................... 30 5.1.2 Ética ........................................................................................................... 30 5.1.3 Tipo de Estudo e Delineamento ................................................................. 30 5.1.4 População da Pesquisa ............................................................................. 30 5.1.5 Coleta de Dados ........................................................................................ 31 5.1.6 Análise Estatística ...................................................................................... 33 5.1.7 Logística do Estudo .................................................................................... 35 5.2 Métodos do Artigo II .......................................................................................... 36 5.2.1 Título do Artigo II ........................................................................................ 36 5.2.2 Ética ........................................................................................................... 36 5.2.3 Tipo de Estudo e Delineamento ................................................................. 36 5.2.4 População da Pesquisa ............................................................................. 36 5.2.5 Randomização e Alocação dos Pacientes ................................................. 37 5.2.6 Intervenção ................................................................................................ 38 5.2.7 COLETA DE DADOS ................................................................................. 39 5.2.8 Análise Estatística ...................................................................................... 41 5.2.9 LOGÍSTICA DO ESTUDO .......................................................................... 42 5.3 Métodos do Artigo III ......................................................................................... 44 5.3.1 Título do Artigo III ....................................................................................... 44 5.3.2 Ética ........................................................................................................... 44 5.3.3 Tipo de Estudo e Delineamento ................................................................. 44 5.3.4 Estratégia de Busca ................................................................................... 44 5.3.5 Seleção dos Estudos e Extração dos Dados ............................................. 45

! 5.3.6 5.3.7

Desfechos de Interesse ............................................................................. 45 Análise Estatística ...................................................................................... 45

6 ARTIGO ORIGINAL I ............................................................................... 47 6.1 Cardiovascular Risk Factors in a Pediatric Preventive Cardiology Outpatient Clinic: Baseline Results of a Clinical Cohort Study .................................................... 47 6.2 Title page .......................................................................................................... 47 6.3 Abstract ............................................................................................................. 49

7 ARTIGO ORIGINAL II .............................................................................. 71 7.1 Physical exercise as a primordial intervention to reduce cardiovascular risk factors in youths: effectiveness randomized clinical trial ........................................... 71 7.2 Title page .......................................................................................................... 71 7.3 Abstract ............................................................................................................. 73

8 ARTIGO ORIGINAL III ............................................................................. 91 8.1 Physical Activity and Cardiovascular Risk Factors in Children: Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials......................................................................................... 91 8.2 Title page .......................................................................................................... 91 8.3 Abstract ............................................................................................................. 93

9 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................... 127 9.1 9.2 9.3

Artigo I ............................................................................................................. 127 Artigo II ............................................................................................................ 128 Artigo III ........................................................................................................... 128

10 CONCLUSÃO GERAL DO TRABALHO ............................................... 130 ANEXOS ...................................................................................................... 131 ANEXO A ................................................................................................................. 131 ANEXO B ................................................................................................................. 132 ANEXO C ................................................................................................................. 134 ANEXO D ................................................................................................................. 138 ANEXO E ................................................................................................................. 141

Referências ................................................................................................. 152

!

9

1 INTRODUÇÃO ! A doença aterosclerótica tem início ainda na infância e suas consequências geralmente são perceptíveis na vida adulta.1 Como exemplo, podemos citar o infarto agudo do miocárdio (IAM), o acidente vascular cerebral (AVC) e o óbito como desfechos no longo prazo. Atualmente, entende-se que a aterosclerose é um processo inflamatório, degenerativo e de progressão complexa.1, 2 A manifestação desta doença depende, além de fatores genéticos, do estilo de vida e de outros fatores ambientais.1 Excesso de peso, dislipidemia, sedentarismo e alimentação inadequada são considerados hoje os principais fatores modificáveis na prevenção da aterosclerose. Esses são fatores que estão associados no desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica (HAS), resistência insulínica, diabetes mellitus (DM), obesidade abdominal, degeneração precoce das articulações pelo excesso de peso, apnéia do sono e outras complicações advindas da progressão dos fatores de risco.3-8 Níveis elevados de pressão arterial, resistência insulínica e obesidade têm sido descritos cada vez mais precocemente em crianças e adolescentes.3,

8-10

A

presença precoce de precursores de doença aterosclerótica e de síndrome metabólica no curso da vida traz a preocupação com as futuras projeções com gastos em cuidados de saúde e trajetórias socioeconômicas das doenças.3, 11-13 Existem diferentes formas de abordagem da doença aterosclerótica. Entre as intervenções com maior potencial de impacto simultâneo sobre diferentes fatores de risco está o estabelecimento de hábitos saudáveis com a implementação da atividade física.11, 14 O exercício e a atividade física são intervenções de baixo risco à saúde e podem atuar tanto na prevenção quanto no tratamento da aterosclerose.

!

10 Desta forma, propostas de pesquisa que verifiquem, por meio de diferentes

metodologias, as possibilidades de aplicação da atividade física e do exercício nos contextos clínicos e populacionais para prevenção e tratamento da doença aterosclerótica são de grande valia para auxiliar o entendimento científico e prático de intervenções de modificação do estilo de vida. Esta tese foi organizada para refletir não somente um projeto de doutorado, mas também para apresentar em parte a trajetória do pensamento crítico e da pesquisa desenvolvidos pelo Grupo de Cardiologia Pediátrica Preventiva – PREVINA. A seguir será apresentada a fundamentação teórica desta tese e, na sequência, três projetos de pesquisa, com seus respectivos artigos. O primeiro artigo mostra o perfil de jovens atendidos no Ambulatório de Cardiologia Pediátrica Preventiva (ACPP) do Instituto de Cardiologia / Fundação Universitária de Cardiologia a partir de uma coorte clínica (IC / FUC). O segundo artigo relata um ensaio clínico randomizado de viabilidade e efetividade de uma intervenção de exercício em crianças com fatores de risco para doença aterosclerótica em atendimento clínico ambulatorial. O último artigo apresenta uma revisão sistemática sobre os efeitos da atividade física e do exercício sobre o índice de massa corporal (IMC), perfil lipídico e pressão arterial em escolares de 6 a 12 anos. Dessa forma, acreditamos que essas investigações possam, em parte, auxiliar na elucidação do papel da atividade física e do exercício na redução dos fatores de risco para aterosclerose em crianças e adolescentes.

!

11

2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

2.1 Aterosclerose e Processo Inflamatório nas Primeiras Décadas de Vida

A doença aterosclerótica tem início ainda na infância e suas consequências geralmente são perceptíveis na vida adulta. Atualmente, entende-se que a aterosclerose é um processo inflamatório, degenerativo e de progressão complexa.15 Há relatos de início da doença aterosclerótica na primeira fase da infância e até mesmo no período intrauterino.1, 2, 16, 17 A manifestação desta doença depende, além de fatores genéticos, do estilo de vida e de outros fatores ambientais. A progressão da doença aterosclerótica ao longo dos anos não se dá basicamente por apenas um fator, mas sim pelo conjunto deles.1 Desde a formação da estria gordurosa, passando pelo acúmulo da camada de gordura e formação da placa fibrosa, até a ruptura que deflagra eventos aterotrombóticos. O estilo de vida pode influenciar a gravidade e a progressão das lesões. Há na literatura um crescente aumento de publicações que evidenciam o processo inflamatório como primordial para o surgimento da aterosclerose. Apesar do desenvolvimento da doença aterosclerótica não ter sido completamente elucidado, sabe-se que um desarranjo no equilíbrio endotelial precede o surgimento da aterosclerose subclínica. Atividades mais acentuadas de citocinas, monócitos pró-inflamatórios e a agregação de macrófagos parecem indicar o começo da atividade inflamatória, com subsequente formação da placa aterosclerótica. Esse desarranjo na luz do vaso propicia o acúmulo lipídico a partir do colesterol e das lipoproteínas circulantes dando origem a células espumosas e, consequentemente, a estria gordurosa.2, 15, 18

!

12 Entre o início do desenvolvimento da aterosclerose até o aparecimento de

eventos cardiovasculares, o endotélio passa por diferentes processos que influenciam diretamente na rigidez do vaso. Os níveis séricos de lipídios, de lipoproteínas e a pressão arterial possuem um papel importante e significativo no modelamento do vaso ao longo dos anos.2, 15, 18 Fatores como o excesso de peso, dislipidemia

e

hipertensão

podem

influenciar

de

maneira

negativa

no

estabelecimento e na progressão da doença aterosclerótica.1 Dessa forma, a crescente prevalência destes fatores de risco em jovens evidencia a necessidade de intervenções

precoces

para

a

prevenção

de

complicações

advindas

da

aterosclerose.2 A proteína C reativa ultra sensível (PCR-us) aparece neste cenário como um coadjuvante na identificação da aterosclerose subclínica. Apesar deste exame laboratorial ter pontos de corte bem estabelecidos para a investigação da aterosclerose em adultos, em crianças ainda não há consenso sobre valores de referência e nem da necessidade de solicitação para esse tipo de investigação clínica.19 O que se sabe até o momento, é que o estilo de vida, a prática de atividade física e hábitos saudáveis de alimentação estão associados a valores menores de pressão arterial, de PCR-us, de lipídios e lipoproteínas.15, 18, 20, 21

2.1.1 Fatores de Risco Modificáveis Excesso de peso, sedentarismo e alimentação inadequada são alguns dos principais fatores modificáveis para prevenção da aterosclerose. Esses fatores são associados ao desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica (HAS), resistência insulínica, diabetes mellitus (DM), obesidade abdominal e apnéia do sono, tanto em adultos quanto em crianças.3-8,

21-24

Atualmente, altas prevalências de fatores de

risco em crianças e adolescentes são verificadas em larga escala.5-8, 21-24 A presença destes precursores de doença aterosclerótica e síndrome metabólica, na infância e

!

13

adolescência, trazem a preocupação com projeções dos gastos em cuidados de saúde, trajetórias socioeconômicas das doenças e de morbimortalidade.3, 7, 12 Como a própria denominação indica, esses fatores de risco podem ser modificados a partir de intervenções no estilo de vida e adoção de hábitos saudáveis.

2.2 Fatores

de

Risco

para

Aterosclerose

na

Infância

e

Adolescência ! 2.2.1 Obesidade ! A obesidade infantil é uma condição clínica que acomete 42 milhões de crianças no mundo, sendo que 35 milhões dessas estão em países em desenvolvimento.25 Segundo a Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF 20082009) do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), o sobrepeso está presente em 34,8% das crianças (5-9 anos de idade) e 20,5% dos adolescentes (1019 anos de idade), enquanto a obesidade atinge 16,6% e 4,9%, respectivamente. Esses números da estatística brasileira estão muito próximos dos dados americanos, onde 18% das crianças com idades entre 6 e 11 anos estão com obesidade.26, 27 De forma geral, entende-se que a obesidade é o resultado de uma equação que envolve o gasto calórico e a ingestão alimentar. Além desses dois fatores, atualmente se discute o envolvimento genético e fatores ambientais que poderiam predispor ao excesso de peso.28 A obesidade é um fator independente para o surgimento de níveis elevados de pressão arterial, dislipidemias e diabetes, e é o fator de risco mais persistente quando colocado sob a perspectiva do fenômeno de trilha (fenômeno de tracking).

3,

! 6-8, 29

14 Dados do Bogalusa Heart Study mostram que 84% dos participantes que

tinham sobrepeso na juventude se tornaram adultos obesos.30 O sobrepeso também apresenta

influência

sobre

os

fatores

de

risco

que

mediam

a

doença

aterosclerótica.31 Além disso, o aumento do IMC está associado com níveis plasmáticos de PCR-us e do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), sendo estes marcadores de inflamação e de progressão da atividade aterosclerótica.32

2.2.2 Dislipidemia

Níveis elevados de colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), triglicerídeos ou baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) são indicadores de uma alteração no metabolismo das lipoproteínas. As dislipidemias em crianças podem ser de fundo genético, onde a hipercolesterolemia familiar é um traço, de causa secundária a outras doenças, ou ainda por inadequações alimentares e falta de atividade física.33,

34

Intervenções que preconizam a

modificação dos hábitos alimentares e a implementação de atividade física geralmente atuam favoravelmente para a redução dos níveis lipídicos circulantes.33, 34

Os pontos de corte para detecção de hipercolesterolemia são diferentes em crianças e adolescentes do que os valores apresentados para adultos. No Brasil há, desde 2005, a I Diretriz de Prevenção da Aterosclerose na Infância a Adolescência34 que

estabelece

valores

plasmáticos

aumentados

de

colesterol

total

(CT,

≥170mg/dL), LDL-C (≥130mg/dL) e triglicerídoes (TG, ≥130mg/dL), e valores baixos para HDL-C (