1 2 Prof. Dr. Klaus Krüger Praxiszentrum St. Bonifatius St. Bonifatiusstr. 5 81541 München [email protected] Tel.: +49 89 69142-22 Fax: +49 89 69142-30

Freitag, 29. Februar 2008 11.50 – 12.40 Uhr

RA: Diagnostik und Outcome • Klinik – typische und seltene Manifestationen • Diagnostik • Mortalität und Prognose • Outcome • Dokumentation • Ökonomische Aspekte • Epidemiologie

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RA: Diagnostik und Outcome, K. Krüger

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RA: DIAGNOSTIK UND OUTCOME

3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.2.1 3.1.2.2 3.1.2.3 3.1.3 3.1.4 3.1.4.1 3.1.4.2 3.1.4.3 3.1.4.4 3.1.4.5 3.1.5

Klinik-typische und seltene Manifestationen/Befunde Rheumaknoten Organmanifestationen Lunge Niere Auge und Ohr Knochen und RA Assoziationen und Komplikationen Anämie Depression Diabetes mellitus Malignome Infektionen Overlap-Syndrome und Differentialdiagnosen

3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6

Diagnostik (exkl. Bildgebung) Einfluss von Auto-Antikörpern, genetischen Faktoren und Biomarkern auf die Prognose Anti-CCP-Antikörper (sonstiges) Rheumafaktoren (sonstiges) C-reaktives Protein Weitere Laboruntersuchungen Leptin

3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5

Mortalität und Prognose Kardiovaskuläre Risikofaktoren Weitere Untersuchungen zur kardiovaskulären Co-Morbidität Vaskuläre Untersuchungen Protektive Einflüsse der TNF-Blocker-Therapie Weitere Untersuchungen zur Mortalität und Prognose

3.4 3.4.1 3.4.2

Ökonomische und methodische und Aspekte Ökonomie Studien zur Methodik

3.5

Verschiedenes

3.6

Literatur

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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3.1

Klinik-typische und seltene Manifestationen

Im Jahr 2007 fanden sich Publikationen zu klinischen Manifestationen der RA etwas zahlreicher und vielfältiger als in den beiden Jahren zuvor. Dies betrifft klassische Manifestationen wie Rheumaknoten, exotischere Themen wie Störungen des Gehörs, insbesondere aber Assoziationen und Komplikationen der Erkrankung. 3.1.1

Rheumaknoten

Der Rheumaknoten (RK) als klassische Systemmanifestation der RA findet erst in den letzten Jahren wieder etwas mehr Aufmerksamkeit, nicht zuletzt vermutlich durch divergente Auswirkungen der Therapie auf diese Manifestation. Ein lesenswertes Editorial wirft die grundsätzliche Frage auf, inwieweit diese Läsion möglicherweise eine zentrale und für die Pathogenese der Erkrankung exemplarische Rolle spielt (1). Hierfür sprechen u. a. die Fähigkeit zur Gewebsdestruktion sowie Eigenschaften wie die jüngst entdeckte Bildung von Lymphoid-Aggregaten, die auf eine enge Verwandtschaft mit der Synovialmembran hinweisen (2). Passend hierzu zeichnen sich RK ähnlich wie die interstitielle Pneumonitis im Rahmen der RA durch einen hohen Anteil citrullinierter Proteine aus, in einer Untersuchungsserie mit 26 Patienten waren 70% der RK Citrullin-positiv (3). Rheumaknoten können unter Methotrexat-Therapie bekanntermaßen vermehrt gebildet werden. In einem Fallbericht wird die exzessive Bildung pulmonaler Rheumaknoten unter Etanercept und Leflunomid geschildert, außerdem eine Übersicht über die bisher publizierten Fälle (je 5 unter Etanercept bzw. Leflunomid) gegeben (4). Beide Substanzen sind somit potenziell als Ursache einer verstärkten RK-Bildung anzusehen, wenn auch sicher nicht annähernd so häufig wie Methotrexat. In der Regel müssen RK mit symptomatischer Auswirkung operativ entfernt werden. Vor diesem Hintergrund ist ein Bericht über eine erfolgreiche RK-Verkleinerung durch Corticoid-Injektion bei 10 Patienten interessant (5). Kommentar: Ungeachtet der obengenannten Gemeinsamkeiten mit der Synovialis und möglicher pathogenetischer Übereinstimmungen ist ein „Eigenleben“ des RK unbestritten: Hierfür sprechen der eigenständige Verlauf (z.B. bei ansonsten gut eingestellter Grunderkrankung), das gelegentliche Auftreten Jahrzehnte vor sonstigen Krankheitsmanifestationen (siehe Update 2007, Lit. 17) und nicht zuletzt die hier geschilderten möglichen speziellen Auswirkungen der ansonsten erfolgreichen Therapie auf diese Manifestation. 3.1.2

Organmanifestationen

3.1.2.1 Lunge Der Frage, wie häufig bereits bei früher RA (< ein Jahr Krankheitsdauer) Hinweise für eine pulmonale Beteiligung zu finden sind, wurde in einer griechischen Studie bei 32 nichtrauchenden RA-Patienten nachgegangen und mit 18 Gesunden verglichen (6). Bei rund 80% der RA-Patienten fanden sich im hochauflösenden CT pathologische Befunde, am häufigsten in 69% Lufteinschlüsse, 58% Bronchiektasen, 52% Bronchialwand-Verdickung und 35% Milchglastrübung (im Sinne einer milden Alveolitis und/oder Fibrose), lokalisiert vor allem subpleural dorsal. Nur letzterer Befund trat signifikant Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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häufiger als bei den Kontrollen auf, allerdings lag das Ausmaß der Veränderungen auch bei den anderen Befunden signifikant höher als bei den Normalpersonen. Die Lungenfunktionsuntersuchung fiel nur im FEF(75%) pathologisch aus. Zu den für das kardiovaskuläre Risiko relevanten Größen gehört auch die pulmonale Hypertonie, nach deren Häufigkeit als eigenständiger Befund bei RA bisher selten gesucht wurde. Die Prävalenz wurde in einer indischen Studie bei 45 konsekutiven, unselektierten RA-Patienten sowie Kontrollen – jeweils ohne kardiale Grunderkrankung – bestimmt (7). Sowohl der durchschnittliche systolische Druck in der Pulmonalarterie (27.49 ± 12.66 vs. 20.4 ± 8.88 mmHg, p = 0.003) als auch der Anteil an Patienten mit Druckwerten > 30 mmHg (26.7 vs. 4.5%, p = 0.03) lag im RA-Krankengut signifikant höher, immerhin 20% der Patienten hatten eine manifeste pulmonale Hypertonie. Es bestand eine enge Korrelation zwischen Druckwerten und Krankheitsdauer (r = 0.68, p > 0.0001). Diese Zahlen korrespondieren gut mit einer früheren Untersuchung (8), was ihre Relevanz bestätigt. Auf die spezielle Problematik von Infektionen bei RA-Patienten wird im weiteren Verlauf noch in einem eigenen Kapitel nachgegangen. Eine britische Studie untersuchte speziell die Frage der Häufigkeit von akuten unteren Atemwegsinfektionen und ursächlichen Faktoren, 1486 Patienten wurden im Verlauf über ein Jahr beobachtet (9). Mit 2.3% fand sich eine hohe Inzidenz, insbesondere aber mit 22.5% eine außerordentlich hohe Mortalität. Höheres Alter, männliches Geschlecht und längere Krankheitsdauer waren risikosteigernde Faktoren. Patienten ohne DMARD-Einnahme hatten mit 10.6% eine deutlich höhere Inzidenz als Patienten unter Mtx mit 2.8%, ebenso Patienten unter Corticoid-Therapie. Kommentar: Bereits bei früher RA scheinen subtile pulmonale Veränderungen, insbesondere eine milde, noch subklinische Alveolitis, häufig zu sein. Die in der griechischen Untersuchung gefundenen Zahlen entsprechen früheren Untersuchungen, bei denen allerdings nicht ausschließlich Patienten mit früher RA aufgenommen waren. Lungenfunktionsuntersuchungen sollten demnach häufiger und früher zum Überwachungsprogramm gehören. Die pulmonale Hypertonie ist bisher im Spektrum kardiovaskulärer Faktoren mit möglichem Bezug zur deutlich erhöhten Mortalität eine eher vernachlässigte Größe gewesen. Die hier dargestellten Ergebnisse weisen auf die Notwendigkeit hin, nach diesem Befund nicht nur bei systemischen Bindegewebserkrankungen, sondern auch bei RA gezielt zu suchen. Eine Erhöhung der Rate an Atemwegsinfekten unter immunsuppressiver Therapie wie z.B. TNF-Blockern ist wohlbekannt, stellen diese Therapien aber auch tatsächlich den entscheidenden Risikofaktor dar? Die vorliegende Untersuchung demonstriert uns eindrucksvoll die Rolle der Krankheit selbst sowie der assoziierten Corticoid-Therapie als Risikofaktor und nicht zuletzt auch eine erhöhte Mortalität ganz ohne den Einfluss von Immunsuppressiva. 3.1.2.2 Niere Abgesehen von medikamentös bedingter Schädigung und der seltener werdenden Spätkomplikation Amyloidose wird eine renale Beteiligung bei RA eher als selten angesehen. Eine finnische Studie, die auf einer ursprünglichen populationsbasierten Querschnittsstudie basiert, verfolgte den Verlauf von 103 Patienten mit renaler Beteiligung und 102 ursprünglich nierengesunden RABesonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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Patienten über 15 Jahre (10). Im Verlauf trat bei 8% der Patienten mit ursprünglicher Hämaturie, 30% der Patienten mit Proteinurie und 57% der Patienten mit beiden Befunden 1988 eine substanzielle Verschlechterung der Nierenfunktion (Kreatinin über 200 µmol/l, ca. 2.2 mg/dl) auf, aber bei keinem der Patienten mit damals isolierter Nierenfunktionseinschränkung. Weniger als 10% der Nephropathie-Patienten wurden dialyse-pflichtig, bei 19% wurde eine Amyloidose gesichert. In der ursprünglich nierengesunden Kontrollgruppe entwickelten sich pathologische renale Befunde meist milder Natur in 28%, nur bei je 4% entstand ein Serum-Kreatinin > 200 µmol/l bzw. eine Amyloidose, 2% wurden dialyse-pflichtig. Kommentar: Die konsequente Überwachung renaler Parameter beim RAPatienten hat allein schon wegen der nicht direkt krankheits-assoziierten Einflussfaktoren (wie z.B. Medikamente) zum Standard zu gehören. Die vorliegende Untersuchung mit einem sehr langen überblickten Verlauf bestätigt immerhin, dass abgesehen von solchen Faktoren klinisch relevante renale Störungen im Rahmen der RA nicht häufig und – mit Ausnahme der Amyloidose - oft von sehr langsamer Progredienz sind, dies sogar vor dem Hintergrund der in diesem historischen Kollektiv noch eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten der Grundkrankheit. Chronische Hämaturie und/oder Proteinurie sind jedoch mit schlechterer Prognose verbunden. Im Zusammenhang mit renalen Manifestationen ist auf eine interessante deutschsprachige Übersicht zum Thema hinzuweisen (11). 3.1.2.3 Auge und Ohr Mit der Frage nach der Notwendigkeit von routinemäßigen ophtalmologischen Kontrollen bei RA-Patienten wurde bei 75 konsekutiven Patienten ohne Selektionskriterium (außer gesicherter RA) eine komplette rheumatologische und ophtalmologische Durchuntersuchung veranlasst (12). Zwar waren pathologische Befunde relativ häufig. Sie waren jedoch teils einer nicht RA-assoziierten Störung der Sehschärfe (38.7%), teils einer dem höheren Alter und/oder einer Corticoid-Dauertherapie zuzuordnenden Katarakt (22.7%) und schlussendlich häufig einem pathologischen Schirmer-Test (70.7%) zuzuordnen. Nur 12.0% der letzteren Patienten benötigten jedoch eine Substitutions-Therapie. Ein vorher unbekanntes Glaukom wurde bei 6.7% diagnostiziert. Kommentar: Sicca-Symptomatik und Therapie mit Antimalariamitteln und Corticoiden sind wohlbekannte Gründe für regelmäßige augenärztliche Kontrollen bei RA-Patienten. Darüber hinaus scheint ein routinemäßiges Screening nach den vorgestellten Ergebnissen kaum nötig, da der – sicher von Zeit zu Zeit sinnvolle – Schirmer-Test auch beim Rheumatologen durchgeführt werden kann. Der Frage, ob es bei RA-Patienten gehäuft zu einem Hörverlust kommt, wurde in einer Fall-Kontroll-Querschnittsstudie bei 29 RA-Patienten aus verschiedenen Altersstufen und 29 gematchten Kontrollen an der Mayo-Klinik nachgegangen (13). In keinem der untersuchten Parameter fanden sich zwischen den beiden Gruppen signifikante Unterschiede, audiometrisch fanden sich für zumindest einen Frequenzbereich pathologische Befunde bei 59% vs. 47% (n.s.). Interessanterweise stuften sich jedoch RA-Patienten im Fragebogen signifikant häufiger als hörgeschädigt ein (p 0.042). Kommentar: Die vorliegende Studie geht erstmals durch zusätzliche Verwendung von Fragebogen auf eine mögliche Diskrepanz zwischen objektivierBesonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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baren Befunden und subjektiver Wahrnehmung eines Hörverlustes ein. Dies könnte einer der Gründe für Unterschiede zu früheren, z.T. Jahrzehnte zurückliegenden Untersuchungen sein. Allerdings fanden zwei Studien der letzten Jahre einen signifikanten sensorineuralen Hörverlust bei RA im Vergleich zu Kontrollen (14,15). Vorerst ist somit unklar, ob es relevante und RA-spezifische Hörstörungen gibt. 3.1.3

Knochen und RA

Im Kräftefeld zwischen krankheitsbedingtem Verlust an Knochenmasse durch die Grunderkrankung sowie protektiven bzw. schädigenden Einflüssen von Medikamenten ist zur Risikoabschätzung die Verlaufsbeobachtung von großer Bedeutung. Veränderungen der Knochendichte über zwei Jahre bei 74 prämenopausalen RA-Patientinnen (mit = a und ohne = b Corticoid-Therapie) sowie einer gematchten Kontrollgruppe (= c) wurden in einer finnischen Studie untersucht (16). Die Knochendichte ging in Gruppe a sowohl an der LWS (2.2%, 0.0%, - 0.9%) als auch am Schenkelhals (- 2.6%, + 0.4%, - 0.9%) signifikant stärker zurück als in Gruppe b und c, die Unterschiede zwischen beiden RA-Gruppen waren signifikant. Eine Korrelation zwischen Verlauf der Knochendichte und des radiologischen Scores war nicht festzustellen. In einem Kohortenvergleich (Patienten mit bzw. ohne RA = a / b) innerhalb eines definierten Überwachungsprogramms von Patienten über 60 Jahre (NHANES III-Projekt) wurde in beiden Gruppen (n=106 bzw. 4277) die Knochendichte bestimmt und verglichen (17). Nach Adjustierung für bekannte Osteoporose-Risikofaktoren fand sich in dieser Altersgruppe kein Unterschied in den Knochendichte-Werten. Innerhalb der RA-Gruppe fand sich ein Trend für niedrigere Werte bei RF-positiven Frauen, CRP über 1.0 mg/dl und bei MtxBehandelten. Eine holländische Untersuchung bei 381 Patienten mit frisch diagnostizierter, noch nicht mit DMARD behandelter RA ergab das Vorliegen einer Osteoporose (T-Score≤ 2.5 SD) bzw. einer Osteopenie (≤ 1.0 SD) an Wirbelsäule und Femur bei 11% bzw. 25% (18). Die einzigen RA-bezogenen Risikofaktoren waren lange Symptom-Dauer und positiver RF, nicht jedoch Zeichen der hohen Krankheitsaktivität. Weitere assoziierte Faktoren waren wie bekannt postmenopausaler Status bei Frauen, niedriger BMI sowie positive Familienanamnese für Osteoporose, aber überraschend auch männliches Geschlecht. Das Verhalten der Knochendichte nach einem Jahr Therapie bei 90 Patienten unter Infliximab + Mtx im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe von 99 Patienten unter Mtx mono wurde in einer französischen Studie untersucht (19). Während in der Mtx-Gruppe die Knochendichte sowohl an der LWS als auch am Femur signifikant abgenommen hatte, gab es in der Infliximab-Gruppe keine Änderungen, dieses Ergebnis war bemerkenswerterweise vom therapeutischen Ansprechen seitens der RA unabhängig. Kommentar: Die vorliegenden Studien liefern eine Bestätigung des ungünstigen Einflusses der Grunderkrankung auf die Knochendichte im Frühstadium sowie bei jüngeren, jedoch nicht im gleichen Umfang bei älteren Patienten, wo offenbar die RA den altersbezogenen Verlust an Knochenmasse nicht weiter steigert. Der bekannte negative Einfluss von Corticoiden wurde zumindest in einer der Studien bestätigt. Im Einjahresverlauf scheint eine MtxTherapie nicht protektiv zu wirken, ganz im Gegensatz zur Therapie mit TNF-

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Blockern, welche – eine Parallelität zum Verhalten radiologischer Scores – auch bei klinischem Nichtansprechen osteoprotektiv wirkt. Zwei Untersuchungen beschäftigten sich mit dem Zusammenhang zwischen Body Mass Index und radiologischer Destruktion und gelangten zu ähnlichen Resultaten. In einer Studie des Deutschen Rheumaforschungszentrums bei 767 Patienten mit früher RA (< 2 Jahre Krankheitsdauer) wurden über drei Jahre u.a. radiologischer Verlauf und BMI verfolgt (20). Es fand sich ein signifikanter inverser Bezug zwischen Höhe der radiologischen Schädigung und BMI bereits zu Beginn und dann im dreijährigen Verlauf. Der radiologische Score lag nach drei Jahren bei normalgewichtigen Patienten doppelt so hoch wie bei Adipösen. Ein niedriger BMI wirkte sich jedoch in erster Linie bei RFpositiven Patienten ungünstig aus. Ein ähnlicher inverser Bezug zwischen Höhe des BMI und Ausmaß der destruktiven Veränderungen ließ sich auch in holländischen Kohorten bei 570 Patienten mit undifferenzierter Arthritis (UA) und 488 Patienten mit früher RA signifikant bestätigen (21). Dieser Bezug fand sich jedoch nur bei Anti-CCP-positiven Patienten. Die Wahrscheinlichkeit, eine RA zu entwickeln, wurde in der UA-Kohorte durch den BMI nicht beeinflusst. Kommentar: Die Übereinstimmung der Ergebnisse in beiden Studien legt einen klaren Zusammenhang zwischen BMI-Status und Ausmaß der Destruktion nahe – jedoch nicht für alle RA-Patienten. Dieser Zusammenhang besteht offenbar in erster Linie für die nosologisch relativ homogenen Gruppen der RF-positiven (Studie A) bzw. der Anti-CCP-positiven Patienten. 3.1.4

Assoziationen und Komplikationen

3.1.4.1 Anämie Eine Post-hoc-Analyse von drei kontrollierten Infliximab-Studien (Attract, Aspire Start) wurde bei 2495 Patienten mit dem Ziel vorgenommen, die Häufigkeit einer Anämie (WHO-Definition < 12 g/dl bei Frauen, < 13 g/dl bei Männern) sowie ihren Bezug zur Funktionseinschränkung (HAQ) herauszufinden (22). Bei Studienstart wiesen 37% der Patienten eine Anämie auf, es fand sich ein signifikanter Zusammenhang mit schlechtem Funktionsstatus (p < 0.001). Eine Analyse nach 22 Wochen Therapie zeigte, dass eine Besserung des Hämoglobin einen unabhängigen Faktor für Verbesserung des HAQ darstellte. Eine logistische Regressionsanalyse ergab, dass ein Hb-Anstieg > 1 g/dl unabhängig zu einem klinisch relevanten HAQ-Abfall (> 0.25) mit einer OR von 1.43 (1.10-1.86, p > 0.01) beitrug. Kommentar: Eine begleitende Anämie wurde früher bei bis zu 50% aller RAFälle festgestellt, diese Rate ist in den letzten Jahren – wohl durch bessere therapeutische Einstellung – rückläufig. Die hier gefundenen 37% korrespondieren sehr gut mit weiteren jüngeren Untersuchungen (z.B. Wolfe 2006 31.5%, siehe Update 2007, Lit.21). Dass die Anämie unabhängig zur Verschlechterung des Funktionsstatus beiträgt, wurde hier ähnlich wie bei Wolfe im Vorjahr gezeigt. Es ist dementsprechend bei RA-Patienten unbedingt darauf zu achten, dass auch Anämien anderer Genese konsequent korrigiert werden sollten.

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3.1.4.2 Depression Eine in Ungarn und Österreich durchgeführte Studie untersuchte bei 118 Patienten mit früher RA die Häufigkeit von depressiven Symptomen (mittels u. a. Beck Depressions Inventar=BDI) sowie den Verlauf über drei Jahre (23). Über 20% der Patienten in Ungarn zeigten depressive Symptome, der durchschnittliche BDI-Wert lag im RA-Kollektiv deutlich höher als in der ungarischen Bevölkerung, ein pathologischer Angst-Index wurde sogar bei 32% gefunden – alle drei Werte lagen deutlich höher als im österreichischen RA-Kollektiv. Die Befunde waren unabhängig von Co-Medikation mit Corticoiden, im Dreijahres-Verlauf änderte sich der depressive Status nicht. Abgesehen vom Ausgangsstatus korrelierte der BDI zu allen Zeitpunkten mit dem HAQ. Kommentar: Auf die wichtige und unterschätzte Rolle der Depression für RAPatienten wurde anhand entsprechender Originalbeiträge bereits in den beiden letzten Update-Ausgaben hingewiesen. Die jetzige Untersuchung zeigt zum einen, dass dieser Status bereits bei früher RA oft gegeben ist, dass er sich unabhängig von der antirheumatischen Therapie über drei Jahre nicht verändert, und dass interessanterweise Häufigkeitsunterschiede zwischen den beiden Nachbarn Ungarn und Österreich bestehen. 3.1.4.3 Diabetes mellitus (DM) Bei einer Auswertung aus dem 5302 Teilnehmer über 60 Jahre umfassenden NHANES III – Patienten-Register wurden 144 Fälle von RA und darunter 24 mit koexistierendem DM gefunden (17%), die Häufigkeit bei 5152 Non-RAFällen lag bei 16%. Die adjustierte Odds-Rate für eine Assoziation lag bei 1.3 (1.1-1.5) und erreichte keine Signifikanz (24). Antimalariamittel wie Hydroxychloroquin (HCQ) verbessern bekanntermaßen die Sekretion und periphere Utilisation von Insulin. In einer prospektiven, über rund 20 Jahre laufenden Beobachtungsstudie bei 4905 RA-Patienten (1808 unter HCQ, 3097 ohne HCQ-Einnahme) ohne bekannten DM bei Studieneintritt wurde der Frage nachgegangen, ob HCQ protektiv wirkt (25). Ein DM wurde im Verlauf mit einer Inzidenzrate von 5.2 bzw. 8.9/1000Pat.jahre unter bzw. ohne HCQ gefunden (p < 0.001). Es ergab sich somit eine Hazard-Rate von 0.62 für die Einnahme von HCQ, die einen signifikanten protektiven Effekt beweist. Kommentar: Verschiedene Untersucher haben in der Vergangenheit gezeigt, dass RA-Patienten eine erhöhte Insulin-Resistenz aufweisen (zuletzt bei 26) Eine mögliche Erhöhung der Prävalenz von DM bei RA-Patienten ist hingegen bisher nie in einer größeren Studie direkt untersucht worden. Studien, die diese Assoziation neben anderen Fragestellungen mitbearbeiteten, kamen zu ganz unterschiedlichen Resultate, die hier referierte Untersuchung spricht eher für das Fehlen einer solchen Assoziation – allerdings mit dem Limit einer sehr kleinen Fallzahl. Letztlich reicht die bisherige Datenlage nicht für eine Klärung der Frage aus, zu diesem Schluss kommt auch ein lesenswertes Editorial zum Thema (27). Der Nachweis einer Risikoreduzierung durch Antimalarika könnte für die DMARD-Wahl bei RA-Patienten mit koexistierendem DM von praktischer Bedeutung sein.

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3.1.4.4 Malignome Drei große Datenbank- bzw. Register-Auswertungsstudien beschäftigten sich mit der Frage einer möglicherweise erhöhten Malignom-Inzidenz bei RA und bei RA-Therapien. Die Malignom-Inzidenz bei 13001 RA-Patienten in einem Zeitraum von sieben Jahren (ca. 49000 Patienten-Jahre) wurde in einer amerikanischen Studie in Relation zu Eigenschaften der Erkrankung sowie Therapien gesetzt und mit Bevölkerungs-basierten Daten aus dem nationalen Malignom-Register verglichen (28). 49% der Patienten standen unter Biologika-Therapie. Die Odds-Rate (OR) für Malignome unter dieser Therapie lag insgesamt bei 1.0. Folgende standardisierten Inzidenz-Raten im Vergleich zum MalignomRegister ergaben sich im Einzelnen: Malignome gesamt 1.0, Mamma-Ca 0.8, Colon-Ca 0.5, Bronchial-Ca 1.2, Lymphom 1.7 – sämtlich ohne signifikanten Unterschied. Der einzige signifikante Unterschied zuungunsten der Biologikabehandelten Patienten zeigte sich bei nicht-Melanom-Haut-Malignomen (OR 1.5, p < 0.001), eine nicht-signifikant, aber im Trend erhöhte OR von 2.3 (bei geringer Fallzahl) noch bei Melanomen. Kommentar: Dieses prinzipiell eher beruhigende Ergebnis ist sicherlich vor dem Hintergrund einer im Schnitt erst dreijährigen Beobachtungszeit unter dieser Therapie noch mit Vorsicht zu interpretieren. Es relativiert aber die deutlich schlechteren, methodisch jedoch eher problematischen Ergebnisse von Metaanalysen, die im vorigen Jahr veröffentlicht worden waren und zu einer OR von 3.3 (29) bzw. 2.02 (30) gelangt waren. In einer Untersuchung aus dem Norfolk-Arthritis-Register wurde die MalignomInzidenz bei 2105 Arthritis-Patienten mit einer medianen Überwachungszeit von 8.4 Jahren mit Daten aus der regionalen Normalbevölkerung verglichen (31). Auch in dieser Studie war die gesamte Malignom-Rate bei den ArthritisPatienten nicht erhöht, eine Erhöhung mit einem RR von 1.6 ergab sich nur für hämatopoietische Tumoren. Allerdings lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei den Arthritis-Patienten niedriger, nach Adjustierung betrug die Hazard-Rate für die Mortalität 1.4 (1.1-1.7). Kommentar: Auch in dieser Studie finden sich bezüglich der Inzidenz eher günstige Resultate. Neu ist die Beobachtung einer erhöhten Mortalität (die aufgrund der dokumentierten Todesursachen auch tatsächlich in 80% auf das Malignom zurückzuführen war), Untersuchungen hierzu waren bisher nicht existent. Die Ursache für diese schlechtere Prognose bleibt vorerst unklar. Im Update einer früheren ähnlichen Untersuchung 2004 stellte die Arbeitsgruppe um Wolfe Daten von 19591 Patienten mit 89710 überblickten Patientenjahren (Zeitraum 1998-2005) vor, bei denen der Frage nachgegangen wurde, welchen Einfluss die Therapie mit Mtx und/oder TNF-Blockern auf die Rate an beobachteten Lymphomen hat (32). Insgesamt 10815 der Patienten waren mit TNF-Blockern behandelt. Es fand sich eine Lymphom-Rate von 105.9 pro 100000 Patientenjahre, die SIR lag im Vergleich zur bevölkerungsbasierten Lymphom-Datenbank bei 1.8 (1.5-2.2). Die Odds-Rate für Patienten unter TNF-Blocker vs. ohne TNF-Blocker lag bei 1.1. die einzelnen TNFBlocker boten identische Ergebnisse. Kommentar: Bei einer im Vergleich zur Normalbevölkerung leicht erhöhten Lymphom-Rate, wie sie für das RA-Krankengut bekannt ist, ergaben sich in Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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dieser großen Studie erneut keine Hinweise für ein TNF-Blocker-spezifisches Lymphom-Risiko, wie schon früher in einer ähnlich großen skandinavischen Untersuchung gezeigt (33). 3.1.4.5 Infektionen Infektiöse Komplikationen stellen für RA-Patienten ein Risiko dar, welches sowohl der schweren Grunderkrankung und der häufig bestehenden Multimorbidität als auch den verwendeten Therapien zuzuschreiben ist. Dies gilt in besonderem Maße für die septische Arthritis. In einer großen britischen Studie wurde die Rolle der Erkrankung selbst und ihrer Therapie für das Auftreten dieser Komplikation näher beleuchtet (34). In einer Fall-Kontroll-Studie wurden aus der britischen GPRD-Datenbank 34250 RA-Patienten und 102.247 gematchte Kontrollen aufgenommen und über einen Zeitraum von 15 Jahren verfolgt. Insgesamt 236 Fälle septischer Arthritis traten bei RA, 85 bei Kontrollen auf, die Inzidenz-Rate-Ratio (IRR) war damit bei RA fast 13 x höher. Eine ähnlich hohe Rate zeigten ansonsten nur Patienten mit Nierenversagen (IRR 9.47). Unter den untersuchten DMARD (noch ohne Biologika) wiesen Corticoide (IRR 2.94), DMARD-Kombinationen (IRR 2.50), D-Penicillamin (IRR 2.51) und Sulfasalazin (IRR 1.74) eine signifikant erhöhte Rate auf, jedoch nicht Mtx, Gold, Azathioprin oder Hydroxychloroquin. Nur die Hälfte der Patienten mit septischer Arthritis hatten die Substanzen jedoch in den zwei Monaten vor dem Ereignis eingenommen. Kommentar: Diese umfangreiche Studie bestätigt, dass die septische Arthritis einerseits bei RA massiv gehäuft auftritt und dass andererseits im PräBiologika-Zeitalter die Krankheit selbst eine mindestens ebenso wichtige Rolle als begünstigender Faktor spielte wie die Medikamente, von denen wiederum Mtx hier nicht mit erhöhtem Risiko verbunden war. Zwei umfangreiche Studien beschäftigten sich in den vergangenen 12 Monaten mit dem Zusammenhang zwischen der RA, ihrer Behandlung und dem Auftreten von Herpes zoster. In einer Auswertung von Daten aus einer großen amerikanischen Managed care-Datenbank (A) im Zeitraum 1998 – 2002 sowie aus der britischen GPRD-Datenbank (B) von 1990-2001 wurden die Daten von 160.893 RA-Patienten zusammengeführt (35). Die Hazard-Rate für RA- vs. Non-RA-Patienten lag in A bei 1.91 (1.80-2.03), in B bei 1.65 (1.57-1.75). In A war sowohl die Odds-Rate für Auftreten unter Biologika (OR 1.54) als auch unter traditionellen DMARDs (OR 1.37) erhöht, in B wurden nur DMARDs untersucht, die OR lag hier bei 1.27. Corticoide erhöhten das Risiko in beiden Datenbanken unabhängig von sonstiger Begleittherapie erheblich. Im Unterschied hierzu untersuchte die Arbeitsgruppe um Wolfe Rate und Risikofaktoren von Herpes zoster-Infektionen mittels halbjährlicher Fragebogenaktion. 10614 RA-Patienten und 1721 mit nicht-entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates wurden verglichen, Patienten mit früherem Herpes zoster waren hier ausgeschlossen (36). Zwischen beiden Gruppen ergab sich nach Adjustierung kein Häufigkeits-Unterschied (13.2 bzw. 14.6/1000 Patientenjahre), die Häufigkeit lag jedoch über der der Normalbevölkerung.. Hingegen ergaben sich bei RA-Patienten für einige Medikamente signifikant erhöhte Raten: HR für Cyclophosphamid 4.2, Azathioprin 2.0, Prednison 1.5, Leflunomid 1.4 und Coxibe 1.3. Mtx, Sulfasalazin, Cyclosporin und TNF-Blocker wiesen keine erhöhte Rate auf.

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Kommentar: Ein erheblich erhöhtes Risiko für das Auftreten von Herpes zoster bei RA-Patienten wurde in der ersten der beiden Studien belegt, dies deckt sich mit den alltäglichen Erfahrungen in der Praxis. Es ließ sich aus dieser Studie nicht sicher entnehmen, welchen Anteil die Krankheit selbst und welchen die Medikamente haben. Leicht kontrovers hierzu fanden sich in der zweiten Studie erhöhte Risiken nur für bestimmte Medikamente – der Unterschied könnte methodisch bedingt sein. In Ergänzung zu einer im Vorjahr publizierten britischen Beobachtungsstudie, bei der mit einer Inzidenz-Rate-Ratio (IRR) von 1.03 kein substanzieller Unterschied zwischen der Infektionsrate unter TNF-Blocker-Therapie und unter DMARD-Therapie im Zeitraum von knapp vier Jahren gefunden worden war (37), stellte die gleiche Arbeitsgruppe jetzt eine zeitlich differenzierte Analyse der gleichen Untersuchung mit sehr überraschendem Ergebnis vor (38). Adjustiert auf die Zeit der tatsächlichen Einnahme der Substanzen stieg die IRR unwesentlich auf 1.22. Im zeitlichen Profil jedoch lag die IRR innerhalb der ersten 90 Therapie-Tage unter TNF-Blockern bei 4.6, was auch durch eine sehr niedrige Rate bei DMARD-Patienten in dieser frühen Phase mitbedingt war. Ein über die Gesamtperiode abnehmendes Infektionsrisiko unter TNFBlockern könnte durch eine hohe Abbruchrate bei Patienten mit höherem Risiko mitbedingt worden sein. Kommentar: Die vorgelegte Nachanalyse ist ein Lehrbeispiel, wie vorsichtig Ergebnisse von Langzeit-Beobachtungsstudien interpretiert werden müssen, und welche zunächst schwer erkennbaren Faktoren die Ergebnisse beeinflussen können. Im vorliegenden Fall lässt sich die ursprüngliche Annahme eines nicht wesentlich gesteigerten Infektionsrisikos unter TNF-Blockern nicht halten: Schwere Infektionen unter TNF-Blocker-Therapie sind und bleiben seltene Ereignisse, sie treten jedoch – zumindest im ersten Therapie-Jahr – deutlich häufiger als unter DMARD auf. In einer Untersuchung mittels Fragebogen und Auswertung von Krankenakten wurde bei 101 ambulanten rheumatologischen Patienten unter immunsuppressiver Therapie der Influenza- und Pneumokokken-Impfstatus ermittelt und mit anderen Gruppen mit erhöhtem Infektionsrisiko verglichen (39). Im Vergleich mit anderen Risikopatienten lag der Impfstatus bei Rheumapatienten sowohl bei Influenza- (53% vs. 93%, p < 0.001) als auch bei PneumokokkenVakzination (28% vs. 64%, p 0.001) signifikant niedriger. Erst bei Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren stieg die Impfrate signifikant an. Kommentar: Das Wissen um die problemlose und nützliche Durchführung von Influenza- und Pneumokokkenimpfung bei Rheumapatienten ist noch eher gering, was erstaunlicherweise nicht nur für Patienten, sondern für viele Ärzte zutrifft – oft irrational begründet. Die hier für britische Patienten festgestellten Zahlen dürften nach eigener Erfahrung in Deutschland nicht viel anders aussehen. Abschließend ist auf eine ausführliche und sehr instruktive Übersicht über Inzidenz und Risikofaktoren der Coccidiomykose bei Rheumapatienten hinzuweisen (40). Auch wenn diese in amerikanischen Wüstenregionen endemisch vorkommende Pilzinfektion hierzulande eher exotisch einzustufen ist, erscheint bemerkenswert, dass sie bei RA-Patienten etwa doppelt so häufig wie in der Normalbevölkerung auftritt, die jährliche Inzidenz beträgt bei frisch diagnostizierter RA 1%, bei Patienten unter Infliximab-Therapie 2%. Ein

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disseminierter extrathorakaler Befall ist extrem selten, nur zwei Patienten fielen mit Gelenkinfektion auf. 3.1.5

Overlap-Syndrome und Differentialdiagnosen (DD)

Eine ungarische Arbeitsgruppe stellte eine Fallserie mit 22 Patienten vor, die die ACR-Kriterien sowohl für RA als auch für systemische Sklerose erfüllten (41). Folgende Manifestationen und Laborbefunde traten bei diesen Patienten häufiger auf: Hautbeteiligung 100%, Destruktionen am Handskelett 82%,, Lungenfibrose 77%, Oesophagusmotilitätsstörung 55%, Herzbeteiligung 50%, Nierenbeteiligung 23%, ANA 100%, anti-Scl70 23%, IgM-RF 73%, Anti-CCP 82% - nur zwei Patienten waren jedoch ACA-positiv. Das HLA-Muster dieser Patienten weist auf eine mögliche genetische Entität hin. Mehrheitlich trat die RA erst im Langzeitverlauf (1 – 16 Jahre nach SSc-Diagnose) auf. Kommentar: Bereits mehrfach wurde über SSc-RA-Overlap-Fälle berichtet, man kann von einer Prävalenz von 4 – 5% unter allen SSc-Fällen ausgehen. Hier wird die bisher größte Serie präsentiert und erstmals nahegelegt, dass es sich um eine genetisch determinierte Entität handeln könnte. Zwei Beiträge liefern wichtige Erkenntnisse zur DD der RA. Eine französische Arbeitsgruppe stellte die Merkmale der paraneoplastischen Arthritis anhand einer Fallserie mit 26 Patienten vor (42). 20 Patienten hatten ein Carcinom (am häufigsten Adeno-Ca der Lunge), sechs ein hämatologisches Malignom. 85% der Patienten fielen mit einer symmetrischen Polyarthritis der Hand- und Fingergelenke auf, in 88.5% der Fälle wurde der Tumor erst nach der Arthritis diagnostiziert, die mittlere Latenzzeit betrug 3.6 Monate. Die Tumoren wurden – möglicherweise durch die Arthritis – früh diagnostiziert und wiesen eine relativ gute mediane Überlebenszeit von 1.21 Jahren auf. Die DD zwischen frische Polymyalgia rheumatica mit Begleitsynovitis und neu begonnener RA vom Alterstyp mit Begleitmyalgien ist oft in der ersten Krankheitsphase nicht sicher vorzunehmen. Vor diesem Hintergrund sind die Unterschiede interessant, die eine englische Arbeitsgruppe morphologisch bei Untersuchung von je 10 Patienten mit früher PMR bzw. RA kernspintomographisch fand (43). Zwar waren bezüglich Volumen der Synovitis, Ausmaß der Tenosynovitis der Beuger, periartikulären Erosionen und Ausmaß des Knochenödems keine relevanten Unterschiede feststellbar, jedoch zeigten bei PMR sämtliche MCP-Gelenke ausgeprägte extraartikuläre Entzündungszeichen im Vergleich zu nur 50% bei RA (p 0.03). Kommentar: Bei in vielen Fällen identischem klinischem Anfangsbefund stellt die paraneoplastische Arthritis aufgrund ihrer Konsequenzen eine sehr wichtige DD der anlaufenden RA dar, an die bei Atypien (z.B. ausgeprägte BSymptomatik, schlechtes Ansprechen auf Corticoide) unbedingt gedacht werden sollte, wenngleich sie – ungeachtet der umfangreichen französischen Serie – im rheumatologischen Alltag ein eher seltenes Ereignis darstellt. Häufiger begegnet dem Rheumatologen die knifflige Frage anlaufende AltersRA oder PMR. Die Kernspintomographie könnte nach den britischen Daten hier helfen. Überraschend erscheint sicherlich, dass frühe Erosionen im NMR bei beiden Diagnosen gleich häufig zu finden waren, denn die Begleit-Arthritis bei PMR galt bisher als nicht-erosiv.

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3.2

Diagnostik (exkl. Bildgebung)

Der Einfluss von Auto-Antikörpern, Biomarkern und genetischer Disposition auf Früherkennung, Merkmale und Prognose der Erkrankung stellt nach wie vor ein zentrales Thema für die klinische rheumatologische Forschung dar. Daneben treten weitere Marker wie z.B. Antikörper gegen mutiertes und citrulliniertes Vimentin und Marker des Knochenstoffwechsels in den Vordergrund, über in ihrer Bedeutung noch unklare Parameter wie das Serum-Leptin wird intensiv diskutiert. 3.2.1

Einfluss von Auto-Antikörpern, genetischen Faktoren und Biomarkern auf die Prognose

In einer indischen Studie bei 129 Patienten mit fortgeschrittener RA (φ Krankheitsdauer 7.37 Jahre) fand sich bei 82.2% ein positiver IgM-RF, 82.2% AntiCCP-AK und 51.9% Anti-Keratin-AK (44). Unter den 23 RF-negativen Patienten waren 11 anti-CCP-positiv. Alle drei Antikörper zeigten eine enge, signifikante Korrelation mit Erosionen und Deformitäten, aber überraschend nicht mit extraartikulären Manifestationen. Der miterfasste und bei 45% positive IgA-RF zeigte mit keinem der Parameter eine Korrelation. Aus einer Kohorte mit 238 RA-Patienten konnten 125 über zehn Jahre bezüglich ihres radiologischen Verlaufes untersucht werden (45). Anti-CCP (OR 4.0), weibliches Geschlecht (OR 3.3), hohe BSG (OR 3.2) und IgM-RF (OR 3.1) waren die stärksten unabhängigen Prädiktoren für einen ungünstigen radiologischen Verlauf. Die Höhe des Anti-CCP-AK-Wertes korrelierte mit dem Risiko: Im Vergleich zu Anti-CCP-negativen Patienten lag die OR bei niedrigem bis mittlerem Spiegel bei 2.6, bei hohem Wert bei 9.9. Die Assoziation von RF und Anti-CCP-AK mit schweren extra-artikulären Manifestationen wurde in einer schwedischen Fall-Kontroll-Studie untersucht (46). 35 konsekutive Patienten mit solchen Manifestationen (= A) wurden hier mit 70 gematchten RA-Patienten ohne solche Manifestationen (= B) verglichen. Anti-CCP-AK waren bei 77 vs. 56% vorhanden (p 0.03) und waren bei A tendenziell höher. Ein positiver IgM-RF fand sich bei 94 vs. 71% (p 0.006), der Spiegel lag ebenfalls signifikant höher (245 vs. 73 IU/ml, p 0.001). Bezüglich ANA fanden sich keine Unterschiede. Die 5 Patienten mit Felty-Syndrom zeichneten sich durch sehr hohe Anti-CCP-Werte aus. Kommentar: Auch in den vorgestellten Studien ließ sich der hohe prädiktive Wert von Anti-CCP und IgM-RF für einen ungünstigen radiologischen Verlauf sowie in der schwedischen Studie auch für klinischen Schweregrad der Erkrankung bestätigen. Ein interessanter Aspekt ist die Höhe der Werte, die offenbar zumindest mit dem Destruktions-Risiko korreliert. Die Auswirkungen einer Kombination aus genetischer Prädisposition und Umweltfaktoren auf das Risiko für Anti-CCP-Positivität wurde in einer dänischen Studie mittels Vergleich von 309 Anti-CCP-positiven und 136 – negativen Patienten mit frischer RA und 533 gematchten Kontrollen aus der Normalbevölkerung untersucht (47). Homozygote Patienten mit Shared EpitopGenen (SE) wiesen ein massiv erhöhtes Risiko für Anti-CCP-positive, aber nicht –negative RA auf (OR 17.8 bzw. 1.07). Exogene Faktoren wie starkes Rauchen Kaffeetrinken und orale Kontrazeptiva-Einnahme erhöhten das Risiko massiv, insbesondere im Vergleich zu SE-negativen Patienten ohne Einfluss

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dieser Umgebungsfaktoren (OR 52.6, 53.3, 44.6). Heterozygote SE-Träger lagen in ihrem Risiko zwischen negativen und homozygoten Patienten. In Ergänzung dazu wurde in einer holländischen Studie die Auswirkung des Rauchens auf Anti-CCP-Subtypen untersucht (48). Sowohl IgA- als auch IgMSubtypen waren unter Rauchern häufiger nachweisbar (OR 2.8 bzw. 1.8), außerdem lagen die Spiegel aller Isotypen signifikant höher. Im Gegensatz zum Einfluss des Rauchens auf den generellen Status der Anti-CCP-Positivität zeigte sich der Einfluss auf die Art der Anti-CCP-Response vom SE-Status unabhängig (Anzahl der Anti-CCP-Isotypen bei Rauchern sowohl bei SEnegativer wie auch –positiver RA höher als bei Nichtrauchern). Der Zusammenhang zwischen genetischer Prädisposition und erhöhter kardiovaskulärer Mortalität wurde bei 767 Patienten einer Inzeptions-KohortenStudie mit früher RA (ERAS) untersucht, die Patienten wurden über 18 Jahre beobachtet (49). Vorhandensein von SE war zwar nicht generell mit erhöhter Mortalität korreliert, verdoppelte jedoch das Risiko für kardiovaskulär bedingte Mortalität (Hazard-Rate 2.02) und Malignität (HR 2.18). Für bestimmte Genotypen erhöhte sich das Risiko massiv: HLA-DRB 1*0101/0104 und *0404/0404 wiesen eine HR von 5.11 bzw. 7.55 auf. Malignität war vor allem mit den *0101-Genotypen assoziiert. Ein positiver IgM-RF erhöhte in dieser Studie das kardiovaskuläre Risiko nicht. Das Verhalten der Spiegel biochemischer Marker in Relation zum radiologischen Verlauf wurde bei 118 Patienten im zweijährigen Verlauf untersucht (50). 50 Patienten wiesen nach 2 Jahren einen verschlechterten Larsen-Score auf. Die untersuchten Biomarker (u.a. MMP 1, 3, 13, TIMP 1, COMP) zeigten einen signifikanten Bezug zum radiologischen Status am Anfang sowie im Verlauf. In einer Multivarianzanalyse zeigte die Kombination aus MMP3 sowie C-Telopeptid Typ II-Kollagen (CTX-II) den besten Vorhersage-Wert für den radiologischen Verlauf zu Beginn und die Kombination beider Parameter mit dem Swollen Joint Count für den Langzeitverlauf. Eine Subgruppe von 50 mit Mtx behandelten Patienten wies eine signifikante Reduzierung der MMP3Spiegel auf. Patienten-bezogene Parameter wie HAQ zeigten keine relevante Korrelation. Kommentar: Die Bedeutung einer genetischen Prädisposition für bestimmte Aspekte der Erkrankung wird durch die erste und dritte Studie mit unterschiedlichen Teilaspekten wieder in den Vordergrund gerückt. Die enge Verkoppelung von SE, Anti-CCP und exogenen Risikofaktoren für das Auftreten einer RA in prognostisch ungünstiger Form demonstriert die dänische Studie. Die Verknüpfung von SE und kardiovaskulärem Mortalitätsrisiko (ohne Berücksichtigung des Anti-CCP-Status, aber ohne Einfluss des IgM-RF) demonstriert die britische Studie. Offen bleibt vorerst die Frage, ob auch eine grundsätzliche Prädisposition zur klinisch stummen, sozusagen prä-mortalen kardiovaskulären Erkrankung besteht. Interessanterweise scheint die genetische Prädisposition für die Konstitution der Anti-CCP-Antwort durch Rauchen nicht die gleiche Rolle zu spielen wie für das generelle Auftreten dieser Antwort. Inwieweit zusätzliche Biomarker wie Matrix-Metalloproteinasen in praktisch verwertbarer Form zur Abschätzung zumindest der radiologischen Prognose beitragen können, wie durch die vierte Studie nahegelegt, bleibt abzuwarten. Interessant war hier der fehlende Bezug patienten-bezogener Parameter zum radiologischen Verlauf. Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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3.2.2

Anti-CCP-Antikörper (sonstiges)

Die diagnostische Wertigkeit der Anti-CCP-AK im Vergleich zum IgM-RF, AntiAgalaktosyl-IgG-AK sowie MMP-3 für die Erkennung der frühen RA mit einer Krankheitsdauer von < 6 Monaten wurde bei 55 VERA-Patienten im Vergleich zu einem Gesamt-RA-Krankengut mit 262 Patienten in einer japanischen Studie untersucht (51). Die Sensitivität von Anti-CCP im Gesamtkollektiv lag bei 82.4%, bei VERA aber nur bei 67.3% und damit unter der des RF (gesamt 84.0%, VERA 83.6%) und unter der von (Antiagalaktosyl-AK (90.5 bzw. 90.9%). Hingegen lieferten Anti-CCP-AK die besten Ergebnisse bezüglich Spezifität und positivem prädiktiven Wert (Spezifität 83% vs. RF 71%). Die Sensitivität ließ sich steigern, wenn entweder Anti-CCP oder RF positiv waren. Die Spezifität der Anti-Agalaktosyl-AK für RA lag nur bei 50%. Kommentar: Die Studie liefert einen Beleg dafür, dass es in der Frühdiagnostik sinnvoll ist und die besten Ergebnisse liefert, wenn sowohl AntiCCP-AK als auch der Rheumafaktor bestimmt werden, bezüglich Spezifität und als Prognose-Indikator liefert Anti-CCP die besten Ergebnisse. Ein Editorial in der gleichen Ausgabe wie die Originalarbeit liefert für diese Einschätzung unterstützende Argumente (52). Zwei weitere Krankheiten wurden bezüglich der Häufigkeit von Anti-CCP-AK getestet – mit unterschiedlichem Ergebnis. 87 Patienten mit gesicherter Hämochromatose, darunter 32 mit typischer Arthropathie, wiesen in 10 Fällen (11.5%) einen positiven Rheumafaktor, aber nur in einem Fall (ohne Arthropathie) positive Anti-CCP-AK auf (53). Im Unterschied dazu fand sich in einer brasilianischen Studie ein häufiges Vorkommen bei Down-Syndrom (54). Hier wurden zwei Gruppen von 42 RF-positiven und 44 RF-negativen DownPatienten getestet. Erstaunliche 52.3% wiesen Anti-CCP auf (57.1% mit RF, 47.7% ohne RF). Keiner dieser Patienten bot Gelenkbeschwerden. Kommentar: Neben Klinik und radiologischen Befunden scheinen Anti-CCP deutlich besser geeignet als der Rheumafaktor, um die HämochromatoseArthropathie in Zweifelsfällen von der RA unterscheiden. Das Down-Syndrom reiht sich offenbar in die winzige Gruppe von Erkrankungen mit erhöhter AntiCCP-Frequenz ein, zu der u.a. auch die Tuberkulose gehört. Die Begründung dafür ist vorerst unbekannt. Der Vollständigkeit halber ist anzumerken, dass für die Lepra als weitere mykobakterielle Erkrankung kürzlich das Fehlen einer solchen Assoziation - ebenfalls in einer brasilianischen Untersuchung berichtet wurde (55). Zwei Untersuchungsserien verglichen Sensitivität und Spezifität der Anti-CCPBestimmungstests der zweiten und dritten Generation (anti-CCP2 bzw. antiCCP3) und kamen zum leichten Resultat. Eine spanische Arbeitsgruppe testete die Sera von 234 Patienten mit früher Polyarthritis, bei 124 war nach einem Jahr die Diagnose einer RA gesichert (56). Die Sensitivität für AntiCCP3 und Anti-CCP2 lag im Gesamtkollektiv bei 51.5 bzw. 54.8%, die Spezifität bei 96.2 bzw. 98.1%. Beide Tests boten eine signifikante Korrelation. In Belgien wurden Serum-Proben von 120 RA-Patienten und 170 Kontrollen untersucht (57). Auch hier fanden sich identische Ergebnisse bezüglich der Sensitivität und Spezifität. Die Spezifität lag bei beiden Tests deutlich über der von RF und Anti-Keratin-AK. Der mögliche Wert von Antikörpern gegen mutiertes, citrulliniertes Vimentin (anti-MCV) wurde in einer Berliner Studie getestet (58). In den Sera von 1151 Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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RA-Patienten wurden diagnostischer und prognostischer Wert dieser AntiMCV-AK im Vergleich zu Anti-CCP-AK im ELISA untersucht. Die Sensitivität lag bei 82% vs. 72%, die Spezifität war weitgehend identisch (98 vs. 96%). Beim Vergleich von kleinen Patienten-Gruppen mit moderater (∅DAS 2.72) bzw. hoher (∅DAS 5.07) Krankheitsaktivität war eine Stratifizierung mittels anti-MCV möglich, außerdem konnte eine signifikante Korrelation zum DAS28 (p 0.0003) gezeigt werden. Kommentar: Nach diesen Ergebnissen scheint die dritte Generation der AntiCCP-Ak keine wesentlichen Vorteil mehr gegenüber der zweiten Generation zu bringen. Hingegen könnten Anti-MCV-AK nach diesen ersten Ergebnissen mit diagnostischen Fortschritten verbunden sein, weitere Untersuchungen hierzu sind abzuwarten. 3.2.3

Rheumafaktoren (sonstiges)

Der Zusammenhang zwischen RF-Isotypen und Krankheitsaktivität sowie – schweregrad wurde in einer türkischen Studie mittels 62 Patienten untersucht (59). Nach Durchführung einer multiplen Regressions-Analyse war einzig der IgA-RF, nicht jedoch IgG-, IgM-RF und der nephelometrisch bestimmte RF (RF-N) mit schweren Destruktionen korreliert. IgA- und IgM-RF waren signifikant mit Lungenbeteiligung und Rheumaknoten-Bildung assoziiert. Weitere signifikante Assoziationen ergaben sich nicht. Kommentar: Auch diese Untersuchung lieferte eher einen Beleg dafür, dass die Bestimmung von Rheumafaktor-Isotypen im Alltag unergiebig ist. Den IgARF betreffend könnte es eine Ausnahme geben: Im Vorjahr berichteten wir über eine italienische Untersuchung, bei der hohe IgA-RF-Titer vor Therapiebeginn ein schlechtes Ansprechen auf TNF-Blocker signalisierten (siehe Lit. 50, Update 2007). Die gleiche Arbeitsgruppe legte vor einigen Monaten eine Übersichtsarbeit zum prädiktiven Wert von Anti-CCP und RF-Isotypen bei TNFBlocker-Therapie vor (60). Ein lesenswertes Editorial diskutiert darüber hinaus die durchaus aktuelle Frage, ob die Bestimmung des RF im Zeitalter der AntiCCP-AK nicht entbehrlich geworden ist (61). Die Autorin kommt zum nachvollziehbaren Schluss, dass ungeachtet der Mehrkosten beide Tests ihre Berechtigung haben und durchgeführt werden sollten. 3.2.4

C-reaktives Protein

Die für den praktischen Alltag interessante Frage, unter welchen Bedingungen es zu einer Diskordanz zwischen Erhöhung der BSG und des CRP kommen kann, wurde in einer Harvard-Studie bei 2069 Patienten untersucht, bei denen die Bestimmung beider Werte am gleichen Tag vorgenommen werden konnte (62). 87 Patienten wiesen Diskordanzen auf, in 2.6% hohe BSG + niedriges CRP, in 1.5% hohes CRP und niedrige BSG. Eine zugrundeliegende Infektion war mit einer 14fachen Risikoerhöhung für hohe BSG+niedriges CRP verbunden (p < 0.001), ebenso war diese Wahrscheinlichkeit bei Niereninsuffizienz signifikant erhöht (p 0.003) – bei RA-Patienten lag die Wahrscheinlichkeit dieser Diskordanz jedoch niedriger. Niedrige Albumin-Spiegel wiesen beide Diskordanzen, niedrige BSG+erhöhtes CRP und umgekehrt vermehrt auf. Kommentar: Die Studie zeigt auf, dass Diskordanzen zwischen BSG und CRP prinzipiell selten sind, jedoch unter bestimmten Bedingungen mit deutlich Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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höherer Wahrscheinlichkeit auftreten können. Untersuchungen bei systemischen Bindegewebserkrankungen, wo die Kombination hohe BSG + niedriges CRP häufig zu beobachten ist, waren hier nicht mit eingeschlossen. Auf eine ausgezeichnete evidenz-basierte Übersichtsarbeit zur Rolle des CRP als Indikator für Progression und Remission bei RA, die in ihrer Bearbeitung aber weit über diese Thematik hinausgeht, ist hinzuweisen (63). Die Autoren schreiben dem CRP eine zentrale Rolle beim Monitoring der Krankheitsaktivität wie auch der therapeutischen Effektivität insbesondere der TNF-BlockerTherapie zu. 3.2.5

Weitere Laboruntersuchungen

Ein signifikantes Ansteigen der Dehydroepiandrosteron-Spiegel (DHEAS, p< 0.05) nach zwei Jahren TNF-Blocker-Therapie fand eine schwedische Arbeitsgruppe, die insgesamt 48 RA-Patienten unter dieser Therapie untersuchte (64). Im Unterschied dazu veränderten sich die Spiegel von ACTH, Cortisol, LH, Östrogen und Testosteron nicht. DHEAS-Spiegel korrelierten nicht mit Entzündungsparametern oder klinischem Ansprechen auf Therapie, aber signifikant mit Verbesserung der körperlichen Funktion, d.h. des HAQ (p < 0.01). Eine Subgruppe von Patientinnen mit sehr niedrigen DHEAS-Spiegeln zeichnete sich durch Krankheitsbeginn in jungem Alter aus. Kommentar: Der DHEAS-Anstieg läßt nach Interpretation der Autoren auf eine verbesserte Funktion der Nebennierenrinde nach zwei Jahren Therapie mit TNF-Blockern schließen. Leider werden in der Publikation keine Aussagen zur möglichen Corticoid-Begleittherapie gemacht, die das Ergebnis im Verlauf sicher beeinflusst haben könnte. Die Zusammenhänge zwischen Krankheitsaktivität und den Serumspiegeln von Vitamin-D-Metaboliten wurden bei 206 Patienten mit frischer Polyarthritis aus dem Norfolk Arthritis-Register untersucht (65). Im Ausgangsstatus waren sowohl die Spiegel von 25(OH)D als auch weniger ausgeprägt 1.25(OH)2D invers mit Parametern der Krankheitsaktivität wie CRP, TJC, DAS28 Score und HAQ assoziiert. Bei den Patienten, wo nach einem Jahr Verlauf eine RA gesichert war, lagen signifikant niedrigere Spiegel der Vit.D-Metaboliten vor. Bezüglich HAQ und TJC zeigten die Patienten nach einem Jahr eine ausgeprägt inverse Relation zur Höhe der Spiegel, d.h. die Werte lagen umso niedriger, je höher die Vit.D-Metabolit-Spiegel waren. Der Ausgangsspiegel erwies sich als prädiktiv für den HAQ-Wert nach einem Jahr. Für Calprotectin, ein in Granulozyten und Makrophagen enthaltenenes Calcium-bindendes Protein, welches u.a. im entzündeten Gelenk im Überschuss gefundet wird, ist in mehreren Studien ein signifikanter Bezug zur Aktivität der Arthritis gefunden worden. In einer Querschnittsstudie bei 145 RAPatienten wurde deshalb der Bezug zur Gelenkdestruktion untersucht (66). Es fand sich in der Tat eine hochsignifikante Korrelation zwischen der Höhe des Calprotectin-Spiegels, des Sharp-Score und des RA Articular Damage Score, die auch nach Adjustierung u.a. für CRP, RF und DAS 28 bestehen blieb. Es bestätigte sich auch ein signifikanter Bezug des Calprotectin zu den serologischen und klinischen Markern der Entzündungsaktivität. Die Frage ob die Serumspiegel von RANKL (Receptor activator for nuclear kappaβ ligand) und OPG (Osteoprotegerin) als Prädiktoren für die therapeutische Response einer TNF-Blocker-Therapie geeignet sind, wurde bei 75 Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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Patienten mit langjähriger refraktärer RA untersucht, von denen 65 mit Adalimumab und 10 mit Infliximab behandelt wurden (67). Als wesentliches Ergebnis dieser Untersuchung zeigte sich, dass sRANKL-Spiegel und die RANKL/OPG Relation zu Beginn bei späteren Respondern auf die Therapie signifikant niedriger lagen als bei Non-Respondern, Dieses Ergebnis blieb auch nach einer multivarianten logistischen Regressions-Analyse bestehen, es zeigte sich, dass ein niedriger Ausgangs DAS 28 und der sRANKL-Spiegel unabhängig voneinander Prädiktoren für eine Remission darstellten. Es war jedoch nicht möglich, mittels des sRANKL spätere Non-Responder zu identifizieren. Kommentar: Drei unterschiedliche Parameter des Calcium- und Knochenstoffwechsels wurden in den referierten Studien mit unterschiedlichem Ziel und Ergebnis in ihrem Bezug zur RA untersucht. Die Ergebnisse der ersten Studie unterstützen die wiederholt veröffentlichte Hypothese, dass Vitamin D und seine Metaboliten möglicherweise immunmodulatorische Effekte besitzen – eine Spekulation mit großer praktischer Bedeutung, da Vitamin D-Substitution ein sehr günstiges Therapieprinzip darstellen würde. Calprotectin ist – wie sich in der vorliegenden Studie bestätigte – ein Marker der entzündlichen Aktivität und der Destruktion. Praktische Bedeutung könnte dieser Parameter bekommen, wenn er prognostisch auf ein hohes Risiko der Progression hinweist, dies muss jedoch erst in Langzeitstudien gezeigt werden. Dies gilt auch für sRANKL, welcher bei Bestätigung der spanischen Studienergebnisse tatsächlich ein Prädiktor für eine exzellente Therapieantwort (= Remission) sein könnte, jedoch offenbar nicht dafür taugt, Therapieversager zu identifizieren. 3.2.6

Leptin

Zusammenhänge zwischen dem Fettgewebe und seinen Zellen sowie entzündlich-rheumatischen Erkrankungen sind in den letzten Jahren immer mehr in den Fokus der Forschung gekommen – im wesentlichen aus zwei Gründen: Zum einen wegen der engen Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen und einem stark erhöhten kardiovaskulären Risiko, für das Entzündungsmechanismen eine zentrale Rolle spielen (siehe nächstes Kapitel). Zum anderen aufgrund der Erkenntnis, dass Adipozyten u.a. proinflammatorische Zytokine und biologisch aktive Proteine und Peptide produzieren, die ihrerseits vermutlich in der Lage sind, in die Pathogenese von Erkrankungen wie der RA einzugreifen. Auf eine deutschsprachige, sehr instruktive Übersichtsarbeit zum Thema ist hinzuweisen (68). Zu den bioaktiven vom Adipozyten sezernierten Zytokinen, die im Zusammenhang mit der RA intensiv beforscht werden, zählt Leptin. Allein in einer der größeren rheumatologischen Zeitschriften sind 2007 vier Beiträge zu diesem Thema erschienen – mit durchaus kontroversen Ergebnissen. Die Frage, ob Leptin-Spiegel im Plasma und in der Synovia mit der Krankheitsaktivität korrelieren, wurde in einer türkischen Studie bei 41 RA-Patienten und 25 gesunden Kontrollen untersucht (69). Die Leptin-Spiegel waren in beiden Gruppen mit dem BMI korreliert, hingegen nicht in der RA-Gruppe mit irgendwelchen Krankheitsmerkmalen. Zu anderen Ergebnissen kam eine koreanische Arbeitsgruppe, die 50 RAPatienten untersuchte (70). Hier wurden die Ergebnisse allerdings nicht mit geBesonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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sunden Kontrollen verglichen, sondern zwischen Patienten mit hoher (DAS28 > 3.2) und niedriger Krankheitsaktivität (≤ 3.2), bei 16 Patienten außerdem im Verlauf überprüft. Nach Adjustierung für BMI lagen die Spiegel bei hoher Aktivität im Mittel etwa doppelt so hoch wie in der low-DAS-Gruppe (p < 0.05), es bestand eine signifikante Korrelation mit der Höhe des DAS 28 und des CRP. Im Verlauf zeigte sich in der Gruppe mit Abfall des DAS 28 unter Therapie auf < 3.2 ein Abfall des Serum-Leptin-Spiegels auf die Hälfte (p < 0.05). In einer polnischen Studie wurden die Leptin-Spiegel bei je 30 RA- und Arthrose-Patienten verglichen (71). Hier zeigten die Spiegel bei RA eine erstaunliche Streubreite (1.8 – 81.1 ng/ml, Median 11.2), der Median der Spiegel bei Arthrose war mit 9.2 ng/ml nicht wesentlich unterschiedlich. Eie signifikante Korrelation fand sich auch hier zum BMI, hingegen keine Bezüge zu den Parametern der Krankheitsaktivität. Corticoid-Therapie zeigte keinen Einfluss auf die Spiegel. Erneut andere Resultate wurden in einer weiteren polnischen Studie gefunden, bei der 37 RA-Patienten untersucht wurden (72). Hier zeigte sich eine Korrelation zum BMI nur bei Patientinnen. Die Leptin-Spiegel waren bei erosiver Erkrankung signifikant höher. Bei Patienten mit Krankheitsdauer > 10 Jahre war ein signifikanter Bezug zwischen hoher Krankheitsaktivität (DAS28 > 5.1) und Höhe der Spiegel festzustellen. Schließlich war eine Korrelation der Spiegel mit DAS 28, BSG und TJC zu finden. Kommentar: Nimmt man einige weitere Untersuchungen aus den letzten Jahren hinzu, so ergibt sich gegenwärtig eine völlig kontroverse Datenlage, was den Vergleich von Leptin-Spiegeln zwischen RA und Vergleichskollektiven von Gesunden bzw. Arthrose-Patienten sowie den Bezug zu Merkmalen der RA betrifft, eindeutig scheint nur der Bezug zum BMI zu sein. Gründe für diese widersprüchlichen Ergebnisse könnten in zu kleinen Fallzahlen der einzelnen Studien und in völlig differenten methodischen Ansätzen liegen. Ein Editorial hat diese Problematik zusammengefasst (73). Gegenwärtig sind wir dementsprechend noch entfernt davon, die Bedeutung des Serum-Leptin in Bezug auf die RA richtig zu deuten, weiterer Forschungsbedarf wie auch Bedarf nach höherer Qualität der Studien ist gegeben.

3.3

Mortalität und Prognose

Die Zusammenhänge zwischen Entzündungsmechanismen im Generellen und der RA im Besonderen sowie Arteriosklerose und kardiovaskulärer Mortalität blieben auch 2007 ein die rheumatologische Forschung und Publikationen beherrschendes Thema, dieses interdisziplinäre Thema hat jedoch unterdessen auch ein angemessenes fachübergreifendes Interesse (z.B. in der Kardiologie) gefunden. Der Themenkomplex bildet dementsprechend in diesem Jahresüberblick ebenfalls einen Schwerpunkt. Ein lesenswerter Review-Artikel stellt die bekannten Daten zum Thema kurz zusammen und beschließt mit den drei wichtigsten Gesichtspunkten, die der Rheumatologe im klinischen Alltag zu beachten hat: a) Konsequente Erfassung und ggf. Behandlung der beim einzelnen Patienten vorbestehenden Risikofaktoren; b) vorsichtiger Umgang mit potenziell schädigenden Medikamenten (z.B. NSAR, höher dosierte Corticoide); c) strikte Kontrolle der Entzündungsaktivität (74). Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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3.3.1

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Aufgrund der bekannten Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei RFpositiven RA-Patienten untersuchte eine britische Arbeitsgruppe das Risiko bei RF-positiven Patienten ohne Vorhandensein einer RA (75). Insgesamt 1156 Patienten der Hertfordshire-Kohortenstudie wurden auf das Vorhandensein des RF sowie von ANA, Anticardiolipin-AK (ACA) und traditionellen Risikofaktoren für KHK getestet. RF-positive Männer wiesen ein dreifach erhöhtes Risiko auf, welches auch nach Adjustierung für traditionelle Risikofaktoren verblieb (OR 3.1 bzw. 2.9, p < 0.001). Eine solche Assoziation wurde bei Frauen nicht gefunden und bestand auch nicht für ANA oder ACA. Kommentar: Dieses spannende Ergebnis würde bei Bestätigung bedeuten, dass bei Männern der isoliert vorhandene RF ein ähnliches kardiovaskuläres Risiko darstellt wie z.B. Diabetes oder Hypertonie. Als Ursache können okkulte Autoimmunmechanismen eine Rolle spielen. Warum in dieser Studie nur Männer betroffen waren, bleibt vorerst unklar. Zwei aus der Mayo-Klinik stammende Studien verglichen das kardiovaskuläre Risiko bzw. die histologischen Merkmale der KHK zwischen RA- und Non-RAPatienten. In einer der Untersuchungen wurde die Frequenz traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren in einer aus je 603 RA- und Non-RA-Patienten bestehenden, bevölkerungs-basierten Inzidenz-Kohorte verglichen, der FollowUp betrug 15 bzw. 17 Jahre (76). Weitere kardiale Untersuchungen aus dieser Kohorte waren bereits 2005 und 2006 publiziert worden (siehe UpdateAusgaben der letzten beiden Jahre). Drei Risikofaktoren zeigten bei RA eine deutlich schwächere Assoziation mit KHK als in der Non-RA-Population: Rauchen, männliches Geschlecht und positive kardiale Anamnese. Die weiteren Risikofaktoren (positive Familienanamnese, Hypertonie, Dyslipidämie, BMI, Diabetes mellitus) wiesen keine Unterschiede auf. Die histologischen Eigenschaften arteriosklerotischer Läsionen wurden bei 41 autopsierten RA-Patienten und 82 gematchten Non-RA-Kontrollen in der gleichen Arbeitsgruppe untersucht (77). Stenosegrade und Anzahl der akuten Läsionen unterschieden sich in beiden Gruppen nicht. Grad 3 – 4-Läsionen im linken Hauptast der Koronararterie waren bei 54% der Kontrollen und nur 7% der RA-Patienten zu finden (p 0.023), umgekehrt zeigten sich vulnerable Plaques in der LAD-Arterie signifikant häufiger bei RA (p 0.018) Zeichen der Entzündung waren sowohl in der Media des li. R.circumflexus als auch in der Adventitia der LAD-Arterie bei RA signifikant häufiger feststellbar (p 0.005 bzw. 0.024). Kommentar: Sowohl das Risikoprofil (zumindest partiell) als auch die histologischen Merkmale von Läsionen zeigten sich in diesen Untersuchungen bei RA-Patienten und bei Kontrollen unterschiedlich. Bemerkenswert ist vor allem die Kombination aus vorherrschender Entzündung und einer weniger schweren Ausprägung der Gefäßveränderungen in der Biopsie-Studie, die für eigenständige Entstehungsmechanismen bei der RA-assoziierten Form der KHK im vergleich zur Non-RA-Form spricht. Dass eine genetische Prädisposition für eine solche eigenständige Entstehung wie auch die Ausprägung eine wichtige Rolle spielt, legt das Ergebnis einer spanischen Studie nahe (78). 182 konsekutive RA-Patienten wurden hier mit ihren epidemiologischen und klinischen Merkmalen erfasst sowie HLA-typisiert. Im Vergleich zur spanischen Bevölkerung lag die adjustierte kardiovaskuläre Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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Mortalitätsrate bei 1.78. Sowohl kardiovaskuläre Ereignisse als auch Mortalität zeigten einen signifikanten Bezug zur durch CRP und BSG definierten Entzündungsaktivität als auch in eindrucksvoller Ausprägung zu den HLADRB1*4-SE-Allelen (HR 4.15), insbesondere HLA-DRB1*0404 (HR für Ereignisse 4.47, für Mortalität 6.65, p 0.002). Kommentar: Die Studie bestätigt die wichtige Rolle der Entzündungsaktivität und zeigt in eindrucksvoller Ausprägung die Bedeutung genetischer Merkmale für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität. In einer weiteren Studie aus dem Norfolk Arthritis Register, welches uns in diesem Update an mehreren Stellen als ein Tool interessanter Studien und Ergebnisse begegnet, wurde eine Kohorte von 1010 Patienten mit neu diagnostizierter Polyarthritis bei Studieneintritt und nach einem Jahr untersucht (79). Im Weiteren wurden die Mortalitätsrate und Gründe dafür nach zehn Jahren erfasst. 171 Patienten waren nach zehn Jahren gestorben, 52% davon durch eine KHK. Der Funktionsstatus (HAQ) nach einem Jahr – in sehr viel geringerer Ausprägung der Ausgangs-HAQ - erwies sich als signifikanter Prädiktor sowohl für die gesamte (HR 1.46) als auch für die kardiovaskulär bedingte Mortalität (HR 1.49). Dies galt nicht nur für das gesamte Kollektiv, sondern auch für die Subgruppe mit gesicherter RA. Kommentar: Der HAQ war zuvor schon in mehreren Studien aus der Arbeitsgruppe von Pincus als wichtiger Prädiktor erhöhter Mortalität identifiziert worden. In der vorliegenden Studie wird erstmals vom Krankengut mit Früharthritis ausgegangen, darüber hinaus der HAQ nach einem Krankheitsjahr als der wichtigere Parameter erarbeitet. In einer Bevölkerungs-basierten, in Boston durchgeführten Studie wurden 131 RA-Patienten und 4444 Non-RA-Patienten im Alter ab 60 Jahren aus dem NHANES-III-Register erfasst und bezüglich Risikofaktoren bzw. früherer Anamnese einer KHK sowie Merkmalen der Entzündung und schließlich Antioxidantien-Status untersucht (80). Die Prävalenz früherer kardiovaskulärer Ereignisse und traditioneller Risikofaktoren war hier in beiden Gruppen gleich. Als wesentliche Unterschiede zwischen den beiden Patienten-Populationen zeigten sich nach Adjustierung in der RA-Gruppe ein signifikant höherer CRPWert (Odds-Rate 3.2 – 1.4, 7.2) sowie signifikant niedrigere Serum-Spiegel der Antioxidantien, insbesondere der Carotenoide. Kommentar: Die wesentliche Novität dieser Untersuchung ist die Einbeziehung defizitärer Antioxidantien-Spiegel als potenzieller Risikofaktoren für die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität bei RA-Patienten. In welchem Ausmaß dieser Risikofaktor tatsächlich wichtig ist, und ob eine diätetische Substitution risikomindernd wirken könnte, bleibt zu klären. Stellt der längerfristige Einsatz von Corticoiden einen eigenständigen kardiovaskulären Risikofaktor dar? Dieser Frage wurde in drei größeren Untersuchungen nachgegangen, von denen zwei aus der Mayo-Klinik stammen (81, 82). 603 RA-Patienten, deren Erkrankung zwischen 1955 und 1995 begann, wurden über längere Zeit (Median 13 Jahre) verfolgt und bezüglich ihrer Corticoid-Therapie mit drei Parametern erfasst: Tertilen mit kumulativer Dosis, aktuelle Anwendung (≤ 3 Monate) versus frühere Anwendung (über drei Monate) sowie durchschnittliche Tagesdosis (≤ 7,5 oder über 7.5 mg Tagesdosis). Der Corticoid-Verbrauch wurde in Relation zu kardiovaskulären Ereignissen gesetzt. RF-negative Patienten unter Corticoiden wiesen Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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unabhängig vom Ausmaß des Verbrauchs kein erhöhtes CV-Risiko im Vergleich zu RF-negativen Patienten ohne Corticoid-Exposition auf. Im Gegensatz dazu zeigte sich dieses Risiko bei RF-positiven Patienten signifikant erhöht, so führte z.B. eine hohe kumulative Dosis zu einer dreifachen Risikoerhöhung, ähnlich auch eine Durchschnittsdosis über 7.5 mg/Tag und eine aktuelle Corticoid Therapie. Unmittelbar damit korrespondierend untersuchte die gleiche Arbeitsgruppe eine Bevölkerungs-basierte Inzidenz-Kohorte von 364 Patienten mit gesicherter Polymyalgia rheumatica über einen Zeitraum von im Median 7.6 Jahren (82). 85% der Patienten erhielten Corticoide. Im Ergebnis zeigten sich keinerlei erhöhte kardiovaskuläre Risken in der Corticoid-behandelten Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen, im Trend eher ein protektiver Effekt (HazardRaten zwischen 0.58 und 0.85 für Myokardinfarkt, Herzversagen, peripher- und cerebro-vaskuläre Ereignisse). Ergänzend hierzu wurde in einer schwedischen Arbeitsgruppe die Auswirkung einer Low-Dose-Corticoid-Therapie (LDC) mit immerhin 7.5 mg Prednisolon tgl. bei 34 Patienten vs. 33 Patienten ohne Corticoid – beide Gruppen mit früher RA – untersucht (83). Alle 34 Patienten wurden über zwei Jahre, 13 davon sogar über den gesamten Beobachtungszeitraum von vier Jahren behandelt. Mittels B-Mode-Ultraschall wurde der Status der Carotiden, mittels Flowmediated Dilatation (FMD) die Endothelialfunktion in der Brachialarterie erfasst. In keinem der untersuchten vaskulären Parameter ergab sich zwischen den mit LDC behandelten und den unbehandelten Patienten ein relevanter Unterschied. Einzig die über vier Jahre behandelten wiesen einen erhöhten systolischen Blutdruck im nicht-signifikanten Bereich (157 vs. 141 mmHg) und höhere Cholesterin-Spiegel (5.6 vs. 4.9 mmol/l, p 0.03) auf. Angaben zum RFStatus der Patienten wurden nicht gemacht. Kommentar: Die Frage, ob und in welchem Maße eine Langzeit-CorticoidTherapie das kardiovaskuläre Risiko erhöht, ist von großem praktischem Interesse und dementsprechend viel diskutiert, war bisher aber nie eindeutig zu beantworten. Auch nach Veröffentlichung der zitierten Studien bleiben Fragen offen, aber einige interessante Details sind beantwortet – und dies mit einer zumindest in den Mayo-Studien hochwertigen Methodik und einer Langzeit-Untersuchung. Besonders prägnant – wenn auch noch nicht schlüssig erklärbar – ist die Fokussierung des Risikos auf RF-positive Patienten und dementsprechend das Fehlen eines erhöhten Risikos im PMR-Krankengut, wo die ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung vielleicht sogar einen Schutzfaktor darstellt. Die schwedische Studie scheint eine weitgehende Unbedenklichkeit der Tagesdosis von 7.5 mg bezüglich vaskulärer Effekte zu signalisieren, die kleine Fallzahl und fehlende Angaben zum RF-Status limitieren allerdings die Aussagekraft. In einer prospektiven holländischen Kohortenstudie zur kardiovaskulären Mortalität und Morbidität, an der 358 Patienten teilnehmen, wurde die Prävalenz der Hypothyreose und ihr Bezug zum kardiovaskulären Risiko untersucht (84). Die Häufigkeit einer klinisch manifesten Hypothyreose lag bei Patientinnen bei 6.8% (dreifach = signifikant häufiger als in der Normalbevölkerung), dazu kamen subklinische Fälle in weiteren 2.5%. Die Rate an KHK bei hypothyreoten RA-Patientinnen lag bei 37.5% und damit nach Adjustierung vierfach höher als bei euthyreoter RA. Die Assoziation von Hypothyreose und erhöhten kardiovaskulären Risiken bei RA wurde fast zeitgleich in einer zweiten Studie bestätigt (85). Hier wurden 91 RA-Patienten Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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auf das Vorhandensein von arteriosklerotischen Plaques in der Carotis untersucht, 34% wiesen Plaques auf. Neben den traditionellen Risikofaktoren Alter > 55 Jahre, Hypertonie und Rauchen wurden hier drei nicht-traditionelle, darunter Krankheitsdauer über acht Jahre und eben Hypothyreose mit einer Odds-Rate von 2.08 – 8.78 identifiziert. Mögliche Zusammenhänge zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulärer CoMorbidität bei RA-Patienten wurden in einer griechisch-britischen QuerschnittsStudie bei 400 konsekutiven RA-Patienten untersucht (86). Die HarnsäureSpiegel lagen bei RA mit KHK im Mittel höher als bei RA ohne KHK (5.68 vs. 5.06 mg/dl, p 0.001). Nach Adjustierung für relevante Harnsäure-beeinflussende Faktoren blieb ein signifikanter Zusammenhang zwischen Hyperurikämie und KHK (OR 1.36, p 0.025). Darüber zeigte sich ein Bezug zwischen kardiovaskulärem Risiko und Höhe der Spiegel, Patienten in der höchsten Quintile (≥ 6.38 mg/dl) wiesen ein sechsfach erhöhtes Risiko auf. Kommentar: Ein häufiges Zusammentreffen von RA und Hypothyreose ist seit langem geläufig, nicht zuletzt weil die Autoimmunthyreoiditis (mit nachfolgender Hypothyreose) gehäuft in Kombination mit weiteren Autoimmunerkrankungen wie RA zu finden ist. In den beiden vorliegenden Untersuchungen überrascht die ausgeprägte Assoziation zu gleichzeitiger Arteriosklerose bzw. KHK, die sicher im rheumatologischen Alltag bisher so nicht wahrgenommen wurde. Ebenso wie ein erhöhtes TSH muss offenbar auch eine koexistente Hyperurikämie Anlass zur Wachsamkeit sein. 3.3.2

Weitere Untersuchungen zur kardiovaskulären Co-Morbidität

Autonome Regulationsstörungen im Rahmen der RA und ihr Bezug zur kardiovaskulären Mortalität standen bisher nicht im Mittelpunkt des Interesses. Eine serbische Studie untersuchte die grundsätzliche Häufigkeit autonomer Dysfunktion in einem gemischten Krankengut (u.a. 54 x SLE, 39 x RA, 20 x Sjögren-Syndrom) und in einer Kontrollgruppe. Die Dysfunktion wurde mittels gängiger kardiovaskulärer Reflex-Tests (Ewing, Valsalva-Manöver u.ä.) ermittelt (87). Pathologische Befunde fanden sich bei RA wie auch bei SLE, SjS und Sklerodermie hochsignifikant häufiger als in der Kontrollgruppe. Die einzelnen Tests fielen bei den RA-Patienten mit einer Häufigkeit von 25 – 49% pathologisch aus. Methodisch aufwendiger war eine deutsche Querschnitt- und Längsschnittstudie mit gleicher Fragestellung, bei der zunächst 33 RA-Patienten einmalig und dann 30 dieser Patienten im Langzeitverlauf ca. acht Jahre später untersucht wurden (88). Insgesamt 60% der Patienten boten Auffälligkeiten (20% kardiovaskulär, 50% pupillär), der Ewing-Test lieferte die ungünstigsten Resultate. Vier Patienten starben im Beobachtungszeitraum, diese Patienten waren zuvor durch autonome Störungen aufgefallen. Kommentar: Diese vorerst noch mit geringen Fallzahlen durchgeführten Untersuchungen signalisieren zunächst einmal, dass im Rahmen der RA autonome Störungen häufig sind und vermutlich quantitativ eine ähnliche Rolle spielen wie im Rahmen der systemischen Bindegewebserkrankungen. Eine Auswirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität ist – wohl auch aufgrund der dünnen Datenlage – vorerst nicht zu erkennen oder zu widerlegen.

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Mittels eingefrorener Blutproben wurde bei 79 Patienten, die später eine RA entwickelten, das Lipidprofil in den Jahren vor Ausbruch der Erkrankung gemessen, die Daten wurden mit 1071 Non-RA-Kontrollen verglichen (89). Im Vergleich zu den gematchten Kontrollen wiesen die RA-Patienten mindestens zehn Jahre vor Diagnose-Stellung im Schnitt höheres Cholesterin (+ 4%), Triglyceride (+ 17%), Apo B (+ 6%) und niedrigeres HDL-Cholesterin (- 9%) auf, diese Unterschiede waren signifikant. Sie waren nur zu einem marginalen Teil (z.B. bei HDL 3.6%) durch Entzündung, festgestellt mittels CRP-Spiegel, zu erklären. Kommentar: Dieser spannende, erstmals in dieser Form präsentierte Untersuchungsansatz und das Ergebnis signalisieren, dass ein bereits frühzeitig vorhandenes und auch nach Adjustierung bestehen bleibendes atherogenes Lipidprofil möglicherweise zum erhöhten kardiovaskulären Risiko bei RAPatienten beiträgt. Es bleibt vorerst offen, ob die beobachteten Lipidveränderungen für das spätere Auftreten einer RA eine additive Rolle spielen, oder ob möglicherweise ein gemeinsamer genetischer Hintergrund für beides existiert. Eine weitere Untersuchung der griechisch-britischen Arbeitsgruppe bei 400 konsekutiven RA-Patienten (gleiche Arbeitsgruppe, gleiches Krankengut wie 86) hatte Prävalenz der arteriellen Hypertonie, ihre Behandlung und mögliche Bezüge zu Merkmalen der RA als Inhalt (90). Eine Hypertonie (Definition ≥ 140 syst., ≥ 90 mmHg diastol. oder Einnahme von Antihypertensiva) wurde mit der erstaunlichen Häufigkeit von 70.5% festgestellt. 60.6% dieser Patienten waren behandelt (davon nur 21.8% optimal kontrolliert), 39.4% undiagnostiziert (insbesondere jüngere Patienten!). Nach multivariabler logistischer Regressionsanalyse zeigte sich eine unabhängige Assoziation zum Alter, BMI und Prednisolon-Therapie, eine vorhandene KHK war mit unkontrollierter Form assoziiert. In einer französischen Studie wurde die myokardiale Kontraktilität mittels Tissue-Doppler Echokardiographie (TDE) bei 27 konsekutiven, klinisch herzgesunden RA-Patienten mit mittlerer Krankheitsaktivität (∅ DAS 4.3) und 27 gematchten Kontrollen untersucht (91). Die RA-Patienten wiesen eine signifikant vermehrte linksventrikuläre Masse sowie einen Trend zur Vergrößerung des li. Vorhofes auf. Außerdem war insbesondere die diastolische Dehnungsrate bei RA signifikant herabgesetzt (p < 0.001), 18 von 27 Patienten wiesen eindeutig pathologische Werte auf. Ein Bezug zu Krankheitsparametern war nicht festzustellen. Kommentar: Ein erstaunlich hoher Anteil an Hypertonie-Patienten und eine nicht erkannte bzw. schlecht eingestellte Hypertonie bei zu vielen Patienten sind die wichtigsten Ergebnisse der ersten Studie. Eine routinemäßige Überprüfung des Blutdrucks bei RA-Patienten sollte nicht nur bei Verwendung bestimmter Medikamente (Leflunomid, Cyclosporin), sondern generell Standard sein, bedenkt man die hier gefundene Häufigkeit und die wichtige Rolle der Hypertonie als Risikofaktor für KHK. Nach den Ergebnissen der zweiten Studie sind myokardiale Störungen bei asymptomatischen RAPatienten sehr häufig zu finden, wenn man denn mit geeignetem Werkzeug danach sucht. Longitudinalstudien müssen in Zukunft klären, welche prädiktive Bedeutung diese Störungen besitzen. Neben der konsequenten Suche nach Risikofaktoren, von denen wir im vorliegenden Überblick eine Vielzahl kennengelernt haben, und der ebenso konsequenten Beseitigung dieser Risiken (soweit möglich), dürfte es auch Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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sinnvoll sein, dass die Schulung rheumatologischer Patienten über rein rheumatologische Belange hinaus auf wichtige kardiovaskuläre Aspekte erweitert wird. Ein ausgezeichnetes Editorial betont einerseits, wie wichtig diese Maßnahme ist, stellt aber andererseits klar, dass es sich dabei um ein bisher weitgehend vernachlässigtes Thema handelt (92). 3.3.3

Vaskuläre Untersuchungen

Die Zusammenhänge zwischen metabolischem Syndrom (MetS) und Entwicklung einer subklinischen Arteriosklerose wurden in einer Kohorte von 74 RA-Patienten untersucht (93). Von den drei Manifestationen des MetS zeigte sich die Hypertonie sowohl mit ultrasonographisch festgestellter Intima-MediaVerdickung der Carotis communis (CCA-IMT) als auch mit Plaque-Bildung signifikant assoziiert. Das MetS (nach WHO-Definition) war nur mit CCA-IMT, nicht aber mit Plaque-Bildung korreliert. Kommentar: Nur die Hypertonie als Teil des MetS zeigte eine komplette Assoziation (soweit untersucht) mit subklinischer Arteriosklerose, während das komplette MetS nur teilweise diesen Zusammenhang bot. Alle drei Komponenten sollten gleichwohl bei der Risiko-Abklärung untersucht werden, was ohne großen Aufwand möglich ist. Der Einfluss entzündlich-rheumatischer Erkrankungen auf eine Entzündung der Aortenwand wurde mittels bei CABG-Eingriffen gewonnener Proben aus der Gefäßwand bei 66 konsekutiven Patienten mit solchen Erkrankungen (darunter 23 x RA) und 51 Kontrollen untersucht (94). Entzündungsinfiltrate in der Adventitia zeigten sich bei den Patienten häufiger (47 s. 20%, p 0.002, OR 3.6), die Infiltrate waren außerdem ausgedehnter. Eine Multivarianz-Analyse ergab nicht nur eine unabhängige Assoziation mit entzündlich-rheumatischer Erkrankung (OR 2.99, p 0.02), sondern auch mit aktuellem Rauchen (OR 3.93, p 0.012). Die Entzündungsinfiltrate waren bei 6 von 7 Patienten mit anamnestischem Aortenaneurysma vorhanden. Infiltrate in der Media zeigten sich ausschließlich bei den Rheuma-Patienten. Kommentar: In-vivo-Studien mit Untersuchung von Proben aus der Gefäßwand gehören innerhalb des Forschungskomplexes RA und kardiovaskuläres Risiko zu den Raritäten, allein schon deshalb ist diese Untersuchung bedeutsam. Sie belegt sehr deutlich den direkten Zusammenhang zwischen systemischer Entzündung und sich entwickelnden vaskulären Folgen. Die Zusammenhänge zwischen RA, akzelerierter Arteriosklerose und prämenopausalem Status wurden in einer slowenischen Studie bei 70 Patientinnen und 40 Kontrollen untersucht (95). Mittels B-Mode-Sonographie wurden auch hier Intima-Media-Dicke (IMT) und Plaques in den Carotiden bestimmt. Sowohl IMT (0.59 vs. 0.47 mm, p < 0.0001) als auch Plaque-Menge (p 0.023) lagen bei RA-Patientinnen signifikant höher. Es bestand eine Korrelation zwischen IMT und Trigyceriden sowie eine inverse Korrelation mit HDL-Cholesterin, nach multipler Regressions-Analyse eine Assoziation zwischen IMT und sensitivem CRP. Eine ähnliche Untersuchung mit Bestimmung der IMT und zusätzlich des von Willebrand-Faktors (vWF), eines Markers für endotheliale Schädigung, wurde von einer mexikanischen Arbeitsgruppe bei 55 RA-Patientinnen ohne erkennbare kardiovaskuläre Risiken und 20 gematchten Kontrollen durchgeführt (96). Auch hier fand sich ein signifikanter Unterschied in der IMT (RA 0.67 vs. Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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Kontrollen 0.58 mm, p 0.01), ebenso beim vWF (Spiegel 145.6 vs. 121.8, p 0.007). Den zusätzlichen möglichen Einfluss von Anticardiolipin-AK auf die akzelerierte Arteriosklerose bei RA untersuchte eine israelische Arbeitsgruppe, die die IMT bei 17 RA-Patientinnen mit und 65 ohne Anti-Cardiolipin-AK (ACA) verglich, unter den 17 ACA-positiven Patientinnen waren 7 mit mittleren bis hohen Titern von 40 – 98 GPL (97). Diese sieben Patientinnen (nicht die restlichen mit niedrigen Titern) wiesen eine signifikant erhöhte IMT auf (1.23 vs. 1.02 mm, p 0.03) und zeigten eine Plaque-Prävalenz von 43% vs. 9% in der sonstigen RAPopulation. Kommentar: Diese Untersuchungen – die erste davon sogar bei prä-menopausalen Patientinnen – belegen erneut ein offenbar über einen langen Zeitraum bestehendes subklinisches Entzündungsgeschehen in der Gefäßwand, welches parallel zur RA auch ohne sonstige vaskuläre Risikofaktoren abläuft. Inwieweit zusätzlich vorhandene hochtitrige Anti-Cardiolipin-AK tatsächlich zur weiteren Risikoerhöhung beitragen, bedarf sicherlich der Bestätigung durch weitere Untersuchungen. 3.3.4

Protektive Einflüsse der TNF-Blocker-Therapie

Die sich unmittelbar an die obengenannten Ergebnisse anschließende Frage ist, wie sich eine hochwirksame Therapie auf die akzelerierte Arteriosklerose auswirkt. Dieser Frage wurde in einer TNF-Blocker-Studie nachgegangen, Hier wurden 30 Patienten ohne traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren über ein Jahr mit TNF-Blockern behandelt und zeigten eine gute klinische Response, als Kontrollgruppe dienten 10 nach ihren Merkmalen vergleichbare Patienten, die die TNF-Blocker-Therapie abgelehnt hatten (98). Die IMT zeigte sich in der Interventionsgruppe nach einem Jahr signifikant verringert (re. im Median von 0.71 auf 0.60 mm, li. 0.70 auf 0.61 mm, p 0.0001), in der Kontrollgruppe hatte sie zugenommen (re. um 1 mm, li. um 6 mm). Zwischen IMT und DAS44 bestand eine signifikante Korrelation. Kommentar: Diese – wenn auch methodisch begrenzt aussagekräftige – Studie gibt einen ersten Hinweis darauf, dass frühe entzündliche Veränderungen in der Carotis-Wand durch eine effektive Therapie zurückgedrängt werden können. Hieran schließt sich im gleichen Zusammenhang eine Untersuchung aus dem britischen Biologika-Register an, bei der die Myokardinfarkt-Raten zwischen 8670 eingeschlossenen RA-Patienten unter TNF-Blocker (A) und 2170 DMARD-behandelten Patienten (B) verglichen wurden (99). 63 Infarkte in 13233 Patientenjahren traten in A und 17 Infarkte in 2893 Patientenjahren in B auf (4.8 bzw. 5.9 MI pro 1000 Pat.jr.), nach Adjustierung lag die Inzidenz-RateRatio in der TNF-Blocker-Gruppe mit 1.44 nicht niedriger. Verglich man jedoch die TNF-Patienten, die innerhalb von 6 Monaten eine response zeige, mit den Non-Respondern, so war das Risiko auf ein Drittel reduziert (3.5 vs.9.4/1000 Pat.jr., IRR 0.36). Kommentar: Diese überaus wichtige Auswertung belegt, dass auch unter TNF-Blocker eine Response nötig ist, um das kardiovaskuläre Risiko zurückzudrängen. Leider beinhaltete die Publikation nicht die Aussage, ob sich bei Respondern in der DMARD-Kontrollgruppe eine ähnlich günstige RisikoReduktion zeigte. Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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3.3.5

Weitere Untersuchungen zur Mortalität und Prognose

Die Mortalitätsraten einer seit 1955 in Minnesota verfolgten RA-Kohorte und der Normalbevölkerung wurden über vier Jahrzehnte verfolgt und miteinander verglichen (100). Während sich die Rate in der Bevölkerung von 1.2/100 Pat.jr. auf 0.3 bei Männern und von 1.0 auf 0.2 bei Frauen reduzierte, blieb diese Rate in den 40 Jahren bei RA konstant (2.4 bei Frauen, 2.5 bei Männern). In einer britischen Untersuchung wurde eine 1991 für eine Familienstudie erfasste Kohorte von 257 RA-Patienten (1) und 371 gleichgeschlechtliche Geschwister (2) sowie eine Kontrollkohorte mit 485 gematchten ArthrosePatienten (3) über 15 Jahre verfolgt, die Mortalitätsraten sowie –ursachen wurden verglichen (101). 54% der RA-Patienten, aber nur 28% der Geschwister und 32% der Arthrose-Patienten starben. 1 und 3 unterschieden sich nicht signifikant im relativen Risiko für kardialen Tod (RR 1.66 bzw. 1.96), die Gruppe B lag jedoch hochsignifikant darunter (RR 1.05, p < 0.0001). Überraschend waren Todesfälle durch Malignome in der Geschwistergruppe deutlich häufiger (Rate beobachtet/erwartet bei RA 0.62). Kommentar: Es bestätigte sich in dieser Untersuchung eine reduzierte Lebenserwartung für RA-Patienten. Die kardiale Todesrate für Geschwister lag auf dem Niveau der Normalbevölkerung, was gegen ein losgelöst von der RA vererbtes kardiovaskuläres Risiko spricht. Die ernüchternden Zahlen der ersten Untersuchung bestätigen, dass über Jahrzehnte die Behandlung und Versorgung von RA-Patienten sich nicht wirklich verbessert und in einer besseren Prognose niedergeschlagen hat. Unsere Hoffnung und durch entsprechende Kurzzeitdaten getragene Überzeugung, dass dies seit zehn Jahren tatsächlich der Fall ist, lässt sich mit dieser Untersuchung noch nicht bestätigen, die Erarbeitung solcher Daten wird noch einige Jahre beanspruchen. Bei Patienten aus dem südschwedischen Arthritis-Register wurde das Mortalitäts-Risiko von 921 Patienten unter TNF-Blocker-Therapie mit dem von 652 Patienten ohne TNF-Blocker-Exposition in einem Zeitraum von 1997 bis 31.12.2004 verglichen, 188 Todesfälle in 7077 Patientenjahren wurden erfasst (102). Nach Adjustierung lag die Hazard-Rate für Mortalität bei den TNFBlocker-behandelten Patienten bei 0.65 (0.46-0.93). Der Effekt war jedoch nur bei Frauen mit 0.52 signifikant (HR bei Männern 0.95), er war von der Höhe des HAQ unabhängig. Ein Vergleich der Mortalitätsraten für TNF-Blocker behandelte Patienten vs. einer allgemeinen RA-Kohorte wurde anhand zweier großer spanischer Datenbanken (BIOBADASER bzw. EMECAR) vorgenommen (103). Die gesamte Mortalitätsrate-Ratio in der TNF-Blocker-Datenbank mit 4459 erfassten Patienten lag im Vergleich zur RA-Kohorte mit 789 erfassten Patienten mit 0.32 deutlich niedriger. Ebenso war die MRR für kardiovaskuläre Todesfälle (0.58) und Carcinome als Ursache (MRR 0.36) deutlich niedriger, umgekehrt die MRR für infektiös bedingte Todesfälle mit 0.52 in der RA-Kohorte halbiert. Kommentar: Eine Reduzierung der krankheitstypisch erhöhten Mortalitätsrate durch TNF-Blocker-Therapie konnte in dieser Studie eindeutig bestätigt werden. Warum sich dies bei Patientinnen viel ausgeprägter als bei Patienten zeigte, ist nicht ganz klar. Ein Grund könnte die bei Männern deutlich höhere Todesrate in beiden Vergleichsgruppen (insbesondere auch in der Kontrollgruppe) sein, die eine Annäherung an eine HR von 1 statistisch beBesonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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günstigt, möglicherweise auch die höhere Rate krankheitstypischer Todesursachen bei Frauen. Auch die spanische Studie weist Vorteile für TNFBlocker-behandelte Patienten aus (Ausnahme: Infektionen). Sie ist sicherlich mit dem Vergleich zweier nicht ganz homogener Datenbanken und z.T. sehr kleinen erfassten Fallzahlen in ihrer Aussagekraft limitiert, zeigt aber doch einen deutlichen Trend.

3.4

Ökonomische und methodische Aspekte

3.4.1

Ökonomie

Die Entwicklung der durch Arthritis und verwandte rheumatische Erkrankungen verursachten Kosten im Vergleich zwischen 1997 und 2003 in den USA wurden von einer Arbeitsgruppe um Yelin dargestellt (104). Die GesamtKosten stiegen in diesem Zeitraum von 233.5 auf 321.8 Milliarden USD, was vor allem durch eine steigende Zahl von 46.1 Millionen Patienten (1997: 36.8 Millionen) und kaum durch Erhöhung der Kosten pro Fall bedingt war. Die Autoren schreiben diese Entwicklung Faktoren wie besserer Frühdiagnostik, vor allem aber der steigenden Lebenserwartung zu. Allein 108 Milliarden USD waren dem Arbeits- und Verdienstausfall zuzuschreiben Kommentar: Bei aller methodischen Problematik, die derart komplexe mit Schätzungen und Hochrechnungen verbundenen Analysen beinhalten, lassen sich einige eindeutige Schlussfolgerungen ziehen, die im Umgang mit den Kostenträgern Argumentationshilfen liefern, z.B.: Rheumatische, und insbesondere entzündlich-rheumatische Erkrankungen gehören zu den kostenintensivsten der gesamten Medizin, hierzu tragen indirekte Kosten wie Arbeitsplatzverlust und Invalidisierung entscheidend bei. Die Zahl betroffener Patienten scheint – zwar nicht strikt auf die RA bezogen, aber insgesamt – zuzunehmen. Die Entwicklung der Arbeitsfähigkeit in einem Zeitraum von 15 Jahren in einer Früh-RA-Kohorte mit 148 Patienten im arbeitsfähigen Alter wurde von einer schwedischen Arbeitsgruppe untersucht (105). Die Patienten wurden im Verlauf von einer „Team Care Unit“ intensiv betreut. Die Rate der Arbeitsunfähigkeit (AU) stieg im Fünfjahres-Rhythmus sehr moderat an: 28, 35, 39 und 44%. 47/148 Patienten reduzierten die Arbeitsstunden, 34 wechselten die Tätigkeit. Prädiktoren der AU waren höheres Alter, weniger Ausbildung, schwere manuelle Belastung und hoher HAQ, nur letztere Größe zeigte eine enge Korrelation über den gesamten Zeitraum. Kommentar: Die Studie zeigt eindrucksvoll den Wert einer intensiven und umfassenden Patientenbetreuung auch für die Arbeitsfähigkeit, denn die resultierenden Ausfalls-Zahlen waren wesentlich moderater als in der Literatur berichtet. In einer Studie mit Patienten aus der National Data Bank for Rheumatic Diseases wurden 1900 Patienten ohne TNF-Blocker-Therapie mit 1986 Patienten, die bei Erstvorstellung TNF-Blocker erhielten bezüglich des Verlaufes ihres Beschäftigungsstatus verglichen – alle Patienten waren bei Studieneintritt beschäftigt (106). Nach einer medianen Überwachungszeit von 12.8 Jahren waren noch 56.2% beschäftigt, unter den 43.8% Nichtarbeitenden stuften sich 22.7% als behindert ein. Nach Adjustierung für Co-Faktoren zeigte die TNF-Blocker-Therapie keinen Einfluss auf den Beschäftigungsstatus. Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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Kommentar: Die Untersuchung liefert ein Musterbeispiel dafür, dass mit der Auswertung großer Datenbanken und Überstülpung statistischer Auswertungsverfahren bei weitem nicht alle Fragestellungen ausreichend bearbeitet werden können. Umso unglücklicher, wenn dennoch Schlüsse gezogen werden, die zu schwerwiegender und folgenreicher Fehlinterpretation z.B. bei den Kostenträgern führen könnten. Um nur drei von vielen methodischen Problemen zu nennen: Im vorliegenden Fall wurden z.B. nur zu Beginn arbeitende Patienten erfasst, evtl. unter Therapie wieder arbeitsfähige Patienten aber nicht registriert, auch erfolgte keine Erfassung des Zeitraums bis zum Eintritt der AU, schließlich erfolgte keine Analyse, die das Ansprechen auf die Therapie in Relation zur AU gesetzt hätte. Auf die Schwachpunkte geht ein unbedingt lesenswertes Editorial in der gleichen Ausgabe ein (107). Dessen Schlussfolgerung. Die Frage, in welchem Maße therapeutische Inter-ventionen die Arbeitsfähigkeit beeinflussen, kann nur durch kontrollierte Studien beantwortet werden! Die Ergebnisse einer ersten solchen kontrollierten Studie mit dem primären Endpunkt Arbeitsfähigkeit wurden kürzlich als Poster auf dem europäischen Rheumatologie-Kongress sowie oral auf dem ACR-Kongress in Boston vorgestellt (108). Im einjährigen Vergleich Adalimumab+Mtx vs. Placebo+Mtx wurde hier u.a. der Arbeitszeitverlust in der TNF-Blocker-Gruppe um über 50% reduziert (18.4 vs. 8.6% Verlust), ebenso der Anteil der Patienten mit Arbeitsplatz-Verlust (39.7 vs. 18.7%, p 0.005). Andere Aspekte möglicher Einsparung von Ressourcen durch den primär kostenintensiven Einsatz von TNF-Blockern wurden in einer weiteren britischen Studie untersucht. Retrospektiv wurde hier bei 54 RA-Patienten der entstandene Ressourcenverbrauch in 17 Monaten unter TNF-Blocker mit dem gleichen Zeitraum vor Beginn dieser Therapie und mit einer Kontrollgruppe von 54 RA-Patienten ohne TNF-Blocker-Therapie verglichen (109). Sowohl der Verbrauch an oralen und intraartikulären Corticoiden als auch die benötigten DMARD-Wechsel waren in der TNF-Periode deutlich zu reduzieren (allerdings nicht in allen Einzelparametern signifikant). Die Anzahl der benötigten HospitalTage nahm unter TNF-Blocker signifikant von 9 auf 3 Tage/Jahr ab, HospitalKosten inkl. Arztkosten allerdings nur bei s.c.-Verabreichung mit einer Abnahme von 6862 auf 3831 £ (stabil in der Kontrollgruppe, ansteigend bei i.v.-Gabe des TNF-Blockers von 3840 auf 6761 £). 3.4.2

Studien zur Methodik

Die Frage, wie viele Individuen über 50 Jahre aus der Normalbevölkerung einerseits die ACR-Remissions-Kriterien und andererseits die OMERACTKriterien für minimale Krankheitsaktivität (MDA) der RA nicht erfüllen, wurde mittels Fragebogen (inkl. HAQ, Skala für Schmerz/Müdigkeit/Globalbefinden, Morgensteifigkeit und Anzahl schmerzhafter Gelenke) bei 1400 Kontrollen und zum Vergleich 1705 RA-Patienten untersucht (110). Nur 15% der NormalProbanden und 3% der RA-Patienten erfüllten die Remissions-Kriterien, 28% vs. 7% die MDA-Kriterien. Auch in den Einzelparametern lagen die Normalprobanden zwar stets unter den RA-Patienten, aber ein substanzieller Anteil (z.B. bei den ACR-Kriterien zwischen 37 und 76%, selbst beim HAQ 18%) war mitbetroffen. Kommentar: Selbst bei Berücksichtigung der methodischen Limitation der Datenerhebung ausschließlich durch Fragebogen verblüfft es doch, in welch geringem Ausmaß in der älteren Normalbevölkerung Kriterien erfüllt werden, Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.

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die in RA-Therapiestudien zum Maß der Dinge erhoben werden. Zumindest bei Patienten über 50 Jahre erscheint ein solches Therapieziel demnach wenig realistisch! Eine japanische Arbeitsgruppe verglich die Ergebnisse des DAS28+CRP mit dem traditionellen DAS28+BSG anhand von 3073 RA.Patienten aus einer nationalen Kohorten-Datenbank (111). Nach den Resultaten dieser Studie liefert der CRP-basierte Score wesentlich höhere Ansprechraten als der BSGbasierte: Durchschnittswert 3.59 vs. 4.31, erfüllte Remissionskriterien 22.9 vs. 9.7% der Patienten, hohe Krankheitsaktivität 11.6 vs. 27.4% der Patienten. Kommentar: Nach diesen differenten Ergebnissen sind die beiden Varianten keinesfalls als miteinander vergleichbar (oder gar austauschbar) zu betrachten. Eine Wiener Arbeitsgruppe wertete gepoolte Daten aus den großen kontrollierten TNF-Blocker-Studien bei 1342 Patienten mit früher RA aus und verglich die Daten in der frühen Behandlungsphase mit dem Outcome nach einem Jahr Therapie (112). Es fand sich eine enge Korrelation zwischen der Höhe der SDAI- CDAI- und DAS28-Werte zu Beginn und insbesondere in den ersten drei Therapie-Monaten und dem Outcome nach einem Jahr Therapie. Die Autoren schlussfolgern, dass bereits nach drei Monaten bei nicht ausreichendem Therapieerfolg zu einem aggressiveren Schema übergegangen werden sollte. Kommentar: Wie berechtigt ist diese Schlussfolgerung? Das ist für das Vorgehen im rheumatologischen Alltag eine zentrale Frage. Hierzu muss berücksichtigt werden, dass die Daten aus Studien mit festem Plan (z.B. mit engem Rahmen für die Mtx-Dosierung, ohne DMARD-Kombinationstherapie) gewonnen wurden und nicht aus einer „real life“-Patientenpopulation, also sicher nicht 1:1 zu übertragen sind. Dennoch unterstreichen die Ergebnisse die Notwendigkeit einer engmaschigen Patientenführung und eines konsequenten Therapie-Monitorings in den ersten Behandlungsmonaten. Eine spannende britische Untersuchung überprüfte bei 107 RA-Patienten unter Therapie, die von ihrem Rheumatologen als in Remission befindlich eingestuft worden waren, den klinischen Status sowie Gelenkbefunde in der Sonographie und im NMR (113). 57% der Patienten zeigten tatsächlich eine DASRemission, 19.6% eine niedrige, 22.4% eine moderate und 1 Patient (0.9%) eine hohe Aktivität. 55% erfüllten die ACR-Remissions-Kriterien. Im NMR boten u.a. 96% eine Synovitis, 46% ein Knochenmarksödem, sonographisch wiesen 84.9% Zeichen einer synovialen Hypertrophie, 60.4% ein verstärktes Power-Doppler-Signal auf. Nur 3 (18%) der Kontrollen fielen im NMR durch Zeichen einer milden Synovitis auf. Kommentar: Das Resultat dieser hochinteressanten Studie führt auf den ersten Blick das vielverbreitete Therapieziel Remission als nicht ausreichend ad absurdum. Doch die praktische Konsequenz bleibt vorerst offen, denn bisher hat niemand gezeigt, ob und in welchem Ausmaß der langfristige Outcome durch diese Diskrepanz tatsächlich verschlechtert wird, und ob bei maximaler Ausschöpfung der gegenwärtigen Therapie-Möglichkeiten ein völliges Fehlen von Entzündungsaktivität im NMR tatsächlich für die Mehrheit der Patienten realistisch ist.

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3.5

Verschiedenes

Zwei Untersuchungen beschäftigten sich mit der Frage, ob ältere Patienten medikamentös ausreichend behandelt werden. Eine Brief-Befragung von 480 amerikanischen Rheumatologen wurde von 204 beantwortet, 163 davon bevorzugten aggressive Therapie-Schemata (114). Ein zweifaches Fall-Szenario, welches bis auf das Alter (82 vs. 28 Jahre) identisch war, wurde jeweils der Hälfte der Gruppe zur Therapie-Entscheidung vorgelegt. 87% der Rheumatologen entschieden sich beim jüngeren, aber nur 71% beim älteren Patienten für ein aggressives Vorgehen, der Unterschied war signifikant (p 0.007). In einer weiteren Untersuchung wurden die Daten von 5864 RA-Patienten aus einem „State-Run Pharmaceutical Beneit Program“ in Pennsylvania ausgewertet und Angaben zur Therapie 1996 und 2003 verglichen, in diesem Programm besteht voller Zugang zur medikamentösen Versorgung (115). Die Einstellung auf DMARD nahm von 24 auf 43% zu, bei Patienten mit mindestens einer Vorstellung beim Rheumatologen von 41 auf 70%. Patienten im Alter von 75 – 84 Jahren hatten jedoch eine um 52% reduzierte Wahrscheinlichkeit, mit DMARD behandelt zu werden, Patienten ab 85 Jahre sogar eine um 74% reduzierte Wahrscheinlichkeit im Vergleich zur Altersstufe 65 – 74 Jahre. Kommentar: Werden ältere Rheumatiker zögerlicher therapiert als jüngere? Diese Frage erscheint nach den vorgestellten Daten berechtigt, und es sollte sich auch jeder Rheumatologe hierzulande fragen, ob er altersdefinierte Unterschiede macht – ob nun aus ökonomischen Gründen oder aus Angst vor Nebenwirkungen. Eine generelle Rechtfertigung für ein solches Verhalten gibt es jedenfalls nicht – bei Fehlen von Kontraindikationen und einer eindeutigen Indikation seitens der RA sollte der achtzigjährige Rheumatiker nicht anders behandelt werden als der dreißigjährige – zumindest bis jetzt. Die Frage nach saisonalen Schwankungen der Krankheitsaktivität bei RA wurde von einer japanischen Arbeitsgruppe untersucht (116). Fast alle untersuchten Parameter zeigten ein identisches Muster: Höhere Aktivität im Frühling und niedrigere Aktivität im Herbst. Die Unterschiede waren allerdings eher gering ausgeprägt (z.B. DAS28 3.68 vs. 3.80). Auf die Bedeutung circadianer Rhythmen für Hormonausschüttung, immunologische Parameter und Symptomausprägung weist ein lesenwerter Review hin (117). Die praktische Bedeutung dieser bisher eher vernachlässigten Mechanismen könnte z.B. in Möglichkeiten für optimierte Behandlung liegen, etwa Slow-Release-Varianten mit optimiertem Freisetzungszeitpunkt, ein Weg der bei einem neuen SR-Corticoid bereits beschritten wurde. Wie konsequent werden bei der Kinderplanung Richtlinien bezüglich der medikamentösen Therapie beachtet? Dieser Frage ging die Arbeitsgruppe um Østensen in einer postalischen Befragung bei 237 Patientinnen und 189 Patienten nach, von denen 72% bzw. 40% antworteten (118). 84% der Patientinnen, aber deutlich weniger Patienten hatten korrekte Beratung erhalten. 33% der Frauen und 50% der Männer, die mit potentiell teratogenen Substanzen behandelt waren, betrieben keine Geburtskontrolle. Insgesamt 66 Schwangerschaften waren unter Immunsuppressiva und/oder Biologika eingetreten (73% erfolgreich), davon 20% unter Mtx oder Leflunomid.

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Kommentar: Trotz ausreichender Aufklärung kein ausreichender Schutz in einem relativ hohen Anteil von Fällen – neue Wege sind gefragt, um eine noch größere Sicherheit der medikamentösen Therapie bei jungen Patienten/innen zu erreichen. Möglicherweise stößt man dabei aber auch an Grenzen. Dies gilt im Übrigen auch für den generellen Effekt von Patienten-Schulungsprogrammen, wie die nächste Studie zeigt. Hier wurden je 104 stationäre und ambulante RA-Patienten (Gruppen balanciert) mittels acht jeweils sechs Stunden dauernder Schulungen unterrichtet und nach einem Jahr evaluiert (119). Primärer Endpunkt war der HAQ, daneben wurden sekundär Kriterien wie medizinische Kenntnisse, globale Zufriedenheit u.a. jeweils zu Beginn und nach einem Jahr erfasst. Die beiden Gruppen unterschieden sich in keinem Parameter, eine signifikante Besserung ergab sich für Coping, Kenntnisse und Zufriedenheit. Der Funktionsstatus als primärer Endpunkt jedoch veränderte sich nicht. Abschließend ist auf einen Review hinzuweisen, der den evidenz-basierten Stand des Wissens zu nicht-medikamentösen therapeutischen Interventionen zusammenstellt (120). Bei Gegenüberstellung der relevanten Studien ist festzustellen, dass für die allermeisten dieser Interventionen die Datenlage im Vergleich zur medikamentösen Therapie nach wie vor sehr dürftig ist, und dementsprechend sehr wenig über tatsächliche Effektivität, insbesondere aber über Anwendungsprinzipien wie optimales Timing, Intensität und Dauer bekannt ist – nach wie vor großer Bedarf an qualitativ hochwertigen Studien und deren Finanzierung !

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