Schwerpunkt: Autoimmune Lebererkrankungen Gastroenterologe 2009 · 4:102–109 DOI 10.1007/s11377-008-0257-z Online publiziert: 11. März 2009 © Springer Medizin Verlag 2009

Redaktion

M. Manns, Hannover C.P. Strassburg, Hannover

Diagnose Hilfsmittel zur Diagnosesicherung

Die Diagnose einer Autoimmunhepatitis (AIH) ist schwierig, da keine krankheitsspezifischen Symptome und aktuell kein krankheitsspezifischer Test existieren. Die Diagnosesicherung erfordert den Ausschluss anderer Erkrankungen und Faktoren, die eine Hepatitis verursachen können (. Tab. 1). Im Jahr 1992 wurde ein Komitee zur Etablierung diagnostischer Kriterien der AIH gegründet, die International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG). Die IAIHG empfahl die Anwendung zweier Hilfsmittel zur Diagnosefindung der AIH [1]: F deskriptive Kriterien, F Scoring-Kriterien. Mit den sog. deskriptiven Kriterien lässt sich eine AIH in der Mehrzahl der Pati-

A. Vogel · H. Mix Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover

Autoimmunhepatitis Diagnostik und Therapie enten sichern oder ausschließen. Da sich die Diagnose der AIH aber nicht durch einzelne Befunde sichern lässt, wurden die Kriterien so ausgelegt, dass zwischen einer definitiven und einer wahrscheinlichen Diagnose unterschieden werden kann. Mit den deskriptiven Kriterien lässt sich eine Autoimmunhepatitis in der Mehrzahl der Fälle sichern oder ausschließen. Neben den deskriptiven Kriterien wurde ein „Scoring-System“ etabliert (. Tab. 2), das in erster Linie als wissenschaftliches Hilfsmittel gedacht war. Darüber hinaus soll es bei den Fällen hilfreich sein, bei denen die alleinige Anwendung der deskriptiven Kriterien an ihre Grenzen stößt. Aktuell erscheint die Anwendung eines vereinfachten Scoring-Systems ausreichend für eine verlässliche Sicherung der Diagnose einer AIH ([9]; . Tab. 3).

Deskriptive Diagnosekriterien

Die Diagnose einer AIH erfordert die Präsenz charakteristischer klinischer und bio­chemischer Befunde sowie den Ausschluss anderer Konditionen, die Ursache einer chronischen Hepatitis oder Zirrhose sein könnten. Im Rahmen der Anamneseerhebung sollte nach Alkoholkonsumgewohnheiten gefragt und eine komplette Medikamenten- und Drogenliste erstellt werden. Laborchemisch sollte nach Aminotransferasen und alkalischer Phosphatase als Marker aktiver Leberentzündungen gefahndet werden, darüber hinaus sollte eine Bestimmung von Serumalbumin, Gesamtglobulinen, Immunglobulinen, insbesondere Immunglobulin-G (IgG), konjugiertem und unkonjugiertem Bilirubin sowie eine Evaluation bestimmter Autoantikörper erfolgen. Zu den konventionellen serologischen Markern ei-

Tab. 1  Deskriptive Kriterien zur Diagnose einer Autoimmunhepatitis Befunde Leberhistologie

Klinische Chemie

Immunoglobuline Autoantikörper

Virusmarker Andere Faktoren

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Definitiv „Interface-Hepatitis“ mit mittelschwerer bis schwerer Aktivität, mit oder ohne lobulärer Hepatitis oder zentriportalen Brückennekrosen, keine biliären Läsionen oder Granulome oder Hinweisen auf eine andere Lebererkrankung Jede Erhöhung der Serumaminotransferasen, insbesondere bei nur geringer Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Normale Serumkonzentrationen von α-Antitrypsin, Kupfer und Zäruloplasmin Gesamtserumglobulin oder γ-Globulin oder IgG-Konzentrationen größer als das 1,5-fache des oberen Normwerts Seropositivität für ANA, SMA oder Anti-LKM-1 Antikörper mit einem Titer größer 1: 80. Niedrigere Titer (insbesondere AntiLKM-1) können ggf. signifikant sein (Kinder!). Kein Nachweis von AMA Negative Befunde für eine aktive Infektion mit Hepatitis-A-, -Boder -C-Viren Durchschnittlicher Alkoholkonsum Mit nur 6 Parametern

empfiehlt sich das vereinfachte Scoring-System für die Praxis

Dieses System berücksichtigt lediglich 6 Parameter: Geschlecht, Alter, Autoantikörper, IgG-Konzentration, Ausschluss einer Virushepatitis und histologische Kriterien. Der Score zeigte eine Sensitivität von 88% und eine Spezifität von 97% bei einem Cutoff ≥6 Punkten sowie eine Sensitivität von 81% und eine Spezifität von 99% bei einem Cutoff von ≥7 Punkten. Aufgrund dieser validierten Ergebnisse erscheint die Diagnose einer AIH bei einer Punktzahl von 6 als wahrscheinlich, ab einer Punktzahl von 7 als gesichert.

Therapie Die AIH spricht in der Regel prompt auf eine immunsuppressive Therapie an, so dass dieses Ansprechen auf die Therapie sogar Eingang in den AIH-Diagnosescore gefunden hat. Sie war auch die erste chronische Lebererkrankung, bei der durch eine medikamentöse Behandlung das Überleben der Patienten deutlich verlängert werden konnte. In den letzten placebokontrollierten AIH-Studien in den 1970er Jahren lag das 3- und 10-Jahres-Überleben der unbehandelten Patienten bei lediglich 50% bzw. 10%, und prospektive Studien haben eine Mortalität von fast 40% innerhalb von 6 Monaten beschrieben [11]. Durch eine adäquate Therapie kann bei vielen Patienten eine fast normale Lebenserwartung erreicht werden; das 10-JahresÜberleben liegt bei fast 95% [15]. Die Behandlungsindikation ergibt sich bei einer Erhöhung der Aminotransferasen um mehr als das 2,5- bis 5-fache der Norm und/oder dem histologischem Nachweis einer Interface-Hepatitis. Bei Patienten mit einer nur milden Hepatitis kann eine Behandlung aufgrund von Symptomen wie Müdigkeit, Schmerzen im rechten Oberbauch oder auf Grund von assoziierten immunologischen Erkrankungen notwendig sein. Liegen keine Symptome vor und besteht nur eine gering ausgeprägte Hepatitis, so sollte

Gastroenterologe 2009 · 4:102–109  DOI 10.1007/s11377-008-0257-z © Springer Medizin Verlag 2009 A. Vogel · H. Mix

Autoimmunhepatitis. Diagnostik und Therapie Zusammenfassung Die Autoimmunhepatitis (AIH)ist eine chronisch verlaufende Entzündung der Leber unklarer Genese. Verantwortlich für die Entstehung des Krankheitsbildes sind vermutlich äußere Faktoren, eine genetische Prädisposition und gestörte Immuntoleranzmechanismen. Charakterisiert ist das Krankheitsbild durch eine T-Zell-vermittelte Immunantwort gegenüber Leberantigenen mit fortschreitender Entzündungsreaktion, gefolgt von fibrotischen bis hin zu zirrhotischen Umbauprozessen. Symptome zu Krankheitsbeginn sind häufig unspezifisch. Gelegentlich bestehen Juckreiz, rechtsseitiger Oberbauchschmerz und/oder Arthralgien zu Beginn der Erkrankung. Die Varianz ist hoch – mit Verläufen ohne jegliche Symptome bis hin zu fulminantem Leberversagen. Die Diagnose der AIH stützt sich auf histologische Befunde, charakteristische klinische und laborchemische Befunde und die Gegenwart bestimmter

Autoantikörper. Die Prävalenz der AIH in Europa liegt bei ca. 17 Erkrankten auf 100.000 Einwohner, die Inzidenz bei ca. 2 auf 100.000. Die Erkrankung betrifft sämtliche ethnische Gruppen und Altersstufen. Frauen haben ein größeres Risiko, an einer AIH zu erkranken (Ratio 3,6 zu 1). Die Mehrzahl der Patienten kann erfolgreich mit immunsuppressiven Ansätzen, insbesondere Kortikosteroiden und/oder Azathioprin therapiert werden. Jedoch verläuft die Erkrankung bei einer Minderheit der Patienten therapieresistent, so dass als Ultima Ratio eine orthotope Lebertransplantation in diesen Fällen die Therapie der Wahl darstellt. Schlüsselwörter Autoimmunhepatitis · Diagnosekriterien · Autoantikörper · Immunsuppressiva · Lebertransplantation

Autoimmune hepatitis. Diagnosis and therapy Abstract Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inflammation of the liver of unknown cause. Environmental factors, genetic predisposition, and failure of immune tolerance mechanisms may be involved in its pathogenesis. AIH is characterized by a T-cell-mediated immune attack upon liver antigens, leading to progressive inflammation followed by fibrotic and cirrhotic processes. Symptoms at onset of the disease are often nonspecific. Jaundice, upper right quadrant pain, and/or arthralgias may be present. The clinical spectrum is wide, ranging from asymptomatic presentation to fulminant liver disease. The diagnosis of AIH is based on histologic findings, characteristic clinical and biochemical findings, and the presence of characteristic autoanti-

bodies. The prevalence of AIH in Europe is approximately 17/100,000, and the incidence is approximately 2/100,000. The disease is seen in all ethnic groups and at all ages. Women are affected more frequently (gender ratio 3.6:1). The majority of patients with AIH can be successfully treated with immunosuppressive regimens, especially corticosteroids and/ or azathioprine. Some patients’ conditions, however, are refractory to treatment; therefore orthotopic liver transplantation may be required. Keywords Autoimmune hepatitis · Diagnostic criteria · Autoantibodies · Immunosuppressive therapy · Liver transplantation

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Schwerpunkt: Autoimmune Lebererkrankungen Tab. 2  Scoring-System zur Diagnose einer Autoimmunhepatitis Befund Wert Geschlecht Weiblich +2 Männlich 0 Verhältnis der alkalischen Phosphatase gegenüber Aminotransferase >3 –2 1,5–3 0 2 +3 1,5–2 +2 1,0–1,5 +1 1: 80 +3 1: 80 +2 1: 40 +1 18 g/l 1 Autoantikörper (ANA, SMA, SLA/LP, LKM-1) ANA, SMA oder LKM-1 >1: 40 1 >1: 80 oder Anti-SLA/LP-positiv 2 Leberhistologie mit chronischer Hepatitis Vereinbar mit AIH 1 Typisch für AIH 2 Virusmarker Negativ 2 Punktzahl 6: AIH wahrscheinlich; Punktzahl 7 oder größer: AIH definitiv.

im Vergleich von nur 39% der PrednisonPatienten innerhalb von 6 Monaten eine biochemische Remission. In dieser Studie konnte somit eindeutig die Wirksamkeit von Budesonid zur Induktion einer Remission bei der AIH im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie gezeigt werden. Diese Daten lassen vermuten, dass Budesonid auch zur Remissionerhaltungstherapie wirksam eingesetzt werden kann. Zu beachten ist aber, dass die Elimation von Budesonid ausschließlich in metabolisierter Form erfolgt, so dass bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose eine erhöhte Exposition zu erwarten ist und Budesonid nicht angewendet werden darf.

Ciclosporin A Bei therapierefraktären Patienten können andere, aus der Transplantationsmedizin bekannte immunsuppressive Substanzen eingesetzt werden. Die Wirksamkeit keines dieser Medikamente wurde aber bislang in größeren, randomisierten Studien untersucht. In ersten Studien wurde insbesondere Ciclosporin A eingesetzt. Ciclosporin A ist ein zyklisches Peptid, das aus 11 Aminosäuren besteht. Es bindet in der Zelle an Calcineurin und verhindert so die Aktivierung von NF-AT, das in aktivierten T-Zellen die Transkription verschiedener Zytokine und Oberflächenrezeptoren reguliert. Mit Ciclosporin A in einer Dosierung von 2–5 mg/kg Körpergewicht konnte in kleineren Studien sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen erfolgreich eine Remission der AIH induziert werden [5]. Der Einsatz zur Erstlinienthe-

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rapie wird aber insbesondere aufgrund der schwerwiegenden Nebenwirkungen kritisch gesehen und nicht empfohlen.

Mycophenolat Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist ein Prodrug, das in seinen aktiven Metaboliten Mycophenolsäure hydrolysiert wird. Seine selektiv antiproliferative Wirkung auf Lymphozyten beruht auf der reversiblen, nicht kompetitiven Inhibition der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, dem Schlüsselenzym der Purinsynthese. In verschiedenen Studien konnte die gute immunsuppressive Wirksamkeit bei akzeptablen Nebenwirkungen nach Lebertransplantationen nachgewiesen werden. MMF wurde in mehreren kleineren Studien bei AIH Patienten eingesetzt, bei denen mit der üblichen Standardtherapie keine Remission zu erreichen war. Typischerweise wurden MMF in einer täglichen Dosierung von 2mal 1000 mg eingesetzt. Bei einem Teil der Patienten ist damit eine biochemische Remission zu induzieren oder zumindest eine Remission zur erhalten [21]. Aufgrund der guten Vertäglichkeit bietet es sich zudem als Alternative bei Patienten mit einer Azathioprin-Unverträglichkeit an [8].

Tacrolimus Tacrolimus ist ein Makrolid aus dem Bakterium Streptomyces, das in T-Zellen an zytosolisches Immunophilin bindet und somit die Aktivierung von Cacrineurin hemmt. Der Wirkmechanismus und therapeutische Einsatzbereich lässt sich somit mit Ciclosporin A vergleichen. Die Wirksamkeit von Tacrolimus zur Behandlung der neu diagnostizierten und auch kortikoidrefraktären AIH wurde in mehreren kleineren Studien untersucht, bei denen insgesamt eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte. Bei niedriger Dosierung mit Serumspiegeln unter 6 ng/dl war die Verträglichkeit zudem sehr gut, ohne schwere Nebenwirkungen wie Nierenfunktionseinschränkungen, Bluthochdruck oder Diabetes mellitus [12].

Rapamycin Rapamycin ist ein Makrolidantibiotikum aus Streptomyceten, die erstmals im Bo-

den der Insel Rapa Nui, auch bekannt als Osterinsel, gefunden wurden. Im Gegensatz zu Ciclosporin und Tacrolimus inhibiert Rapamycin eine Reihe von zytokinvermittelter Signaltransduktionswege durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian target of rapamycin), einer 282 kDa großen Phosphoinositid-3-Kinase. Rapamycin und seine Derivate werden nicht nur als Immunsuppressivum nach Organtransplantationen eingesetzt, sondern auch in verschiedenen klinischen Studien zur Behandlung von Karzinomen wie dem HCC. In einer Studie wurde Rapamycin erfolgreich zur Behandlung eines AIH-Rezidivs nach Lebertransplantion eingesetzt und stellt so möglicherweise eine interessante Alternative zur Behandlung der steroidrefraktären AIH vor Transplantation dar [10].

Ursodeoxycholsäure Ursodeoxycholsäure ist eine natürliche, tertiäre Gallensäure, die seit den 1980er Jahren zur Behandlung der primär biliären Zirrhose und primär sklerosierenden Cholangitis eingesetzt wird. Eine Wirksamkeit bei der AIH ist aber nicht belegt.

Lebertransplantation Die Indikation zur orthotopen Lebertransplantation besteht bei fulminantem Beginn der AIH mit Leberversagen oder aber bei Versagen der medikamentösen Therapie im Endstadium der Erkrankung, wenn die Komplikationen der bestehenden Leberzirrhose durch konservative Therapie nicht mehr beherrschbar sind. In Europa liegt der Anteil der AIH-Patienten bei knapp über 6% der insgesamt transplantierten Patienten. Das 5-Jahres-Überleben der AIH-Patienten ist mit knapp 73% vergleichbar mit Ergebnissen von Patienten mit anderen Lebererkrankungen, liegt aber im direkten Vergleich unter den Ergebnissen der Patienten, die infolge einer PBC (83% 5-Jahres-Überleben) transplantiert worden sind [17]. Ursächlich hierfür ist möglicherweise ein gehäuftes Auftreten von Infektionen bei AIH-Patienten nach der Lebertransplantation. Die Arbeiten in den letzten Jahren haben gut belegt, dass bei bis zu 60% der Patienten im Verlauf ein Rezidiv der Er-

krankung auftreten kann, das in der Regel gut behandelbar ist und nur selten zum Transplantatverlust führt [19]. Die Diagnose des Rezidivs sollte an Hand der bio­ chemischen, serologischen und histologischen Kriterien gestellt werden.

Fazit für die Praxis Die Autoimmunhepatitis ist eine seltene, chronisch-entzündliche Erkrankung der Leber unklarer Ätiologie. Sie betrifft primär Frauen und kann in allen Altersgruppen auftreten. Die Diagnose der Erkrankung erfordert den Nachweis von bestimmten biochemischen, serologischen und histologischen Veränderungen und den Ausschluss anderer Ursachen einer chronisch-entzündlichen Lebererkrankung. Die frühzeitige Diagnosesicherung und Therapieeinleitung verhindert in der Regel die Progression in eine irreversible Lebererkrankung. Die Standardtherapie der AIH erfolgt mit Kortikosteroiden alleine oder in Kombination mit Azathioprin. Bei Versagen oder Unverträglichkeit dieser Therapie können bei einigen Patienten andere, aus der Transplantationsmedizin bekannte Medikamente wie Cicloporin A erfolgreich eingesetzt werden. Budesonid stellt eine sehr wirksame, und besser verträgliche Alternative zu systemisch wirkenden Steroiden dar. Als Ultima Ratio sollte bei Therapieversagern oder bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose die Möglichkeit einer Lebertransplantation evaluiert werden.

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Korrespondenzadresse Dr. A. Vogel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover [email protected] Interessenkonflikt.  Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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