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Psoriasis – Neue Erkenntnisse erfordern neue ­Therapieformen Schon ca. 400 v. Chr. beschrieb Hippokrates eine schuppende Hautkrankheit, bei der es sich wahrscheinlich um Psoriasis handelte. Der Begriff Psoriasis selbst wurde dann zum ersten Mal vom Arzt Galenus ca. 200 v. Chr. verwendet. Lange Zeit wurde Psoriasis allerdings nicht von der durch Milben verursachten Krätze (Skabies) unterschieden und vermutlich litten viele „Aussätzige“ nicht unter Lepra, sondern unter Schuppenflechte und anderen Dermatosen. Heute wissen wir mehr: Die Psoriasis ist mit ihren verschiedenen klinischen Formen eine der häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen der Haut. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, bei der genetische Faktoren und Umwelteinflüsse (Infekte, Rauchen, Einnahme bestimmter Medikamente) in der Pathogenese zusammenwirken. Für betroffene Patienten bedeutet die Erkrankung eine meist jahrzehntelange Beeinträchtigung vieler Aspekte des täg­ lichen Lebens, verbunden mit einem großen persönlichen Aufwand, teilweise erheblicher Stigmatisierung und sozia­ ler Ausgrenzung. Psoriasis hat eine Prävalenz von über 2 %, d. h.: Etwa 1,8 Millionen Menschen sind in Deutschland betroffen. Nach dem klinischen Bild werden eine pustulöse und eine Plaque-Typ-Psoria­ sis (Psoriasis vulgaris) unterschieden. Als sogenannte Typ-I-Psoriasis wird eine Erkrankung mit Erstmanifestation vor dem 40. Lebensjahr, positiver Fami­ lienanamnese, deutlicher Asso­ziation zu HLA-Cw6 und einer Tendenz zu schwererem Verlauf bezeichnet. Bei der Typ-II-Psoriasis (Spättyp) liegt die Erst­ manifestation jenseits des 40. Lebens­ jahres mit oft negativer Familien­ anamnese und weniger ausgeprägter Assoziation zu genetischen Markern sowie einer Tendenz zu einem leich­ teren Verlauf. Welche Pathomechanismen sind derzeit bekannt? Die psoriatische Gewebereaktion ist eine komplexe immunologische Reak­ tion der Haut mit einer ausgeprägten entzündlichen Komponente und einer epidermalen Hyperproliferation mit gestörter Differenzierung der Kerati­

nozyten. Nach einer Aktivierung von Elementen des angeborenen (‚innate‘) Immunsystems, wie Keratinozyten und dendritischen Zellen, kommt es zur Aktivierung spezifischer T-Zel­ len, die bevorzugt in die Haut einwan­ dern. Offensichtlich erfolgt unter dem Einfluss von Botenstoffen, wie IL-12 und -23, eine bevorzugte Expansion von bestimmten funktionellen T-ZellS ­ ub­populationen. Dazu zählen die so­genannten Th1- und Th17-Zellen, die wiederum bevorzugt Botenstoffe mit pro-entzündlichen Eigenschaften, wie TNF-a, IL-17 und IL-22, ­sezernieren. Diese unterhalten das psoriatische Entzündungsgeschehen unter Ein­ beziehung ortsständiger Zellen, wie

Endothelzellen, Fibroblasten und Kerati­ nozyten, die ihrerseits durch Expression von Adhäsionsmolekülen und weiteren Mediatoren die kutane Immunreaktion verstärken. Als eine Folge dieser Kas­ kade wird eine deutliche Einwanderung neutrophiler Granulozyten gesehen, die in der Epidermis zu typischen sterilen Mikroabszessen führen können. Eine gesteigerte proliferative Aktivität und gestörte Ausreifung der Keratinozyten sind Ursache der für die Psoriasis cha­ rakteristischen Hyperparakeratose. Nicht nur die Haut ist betroffen! Fokus auf Komorbiditäten Die Psoriasis kann heute nicht mehr allein als isolierte Hauterkrankung angesehen werden, denn die chronischsystemische Entzündung, die der Pso­ riasis zugrunde liegt, manifestiert sich nicht nur sichtbar auf der Haut, son­ dern wirkt sich auch auf die Funk­ tion der Gefäßwände aus. Sie umfasst

Psoriatischer Marsch Übergewicht

Psoriasis

Rauchen/ Alkoholismus

Entzündung Systemtherapien Insulinresistenz

Endotheliale Dysfunktion

Atherosklerose

Myokardinfarkt Abb. 1: Psoriatischer Marsch; Boehncke WH et al. Hautarzt 2009, 60: 116–121

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gleichzeitig mögliche Gelenkbeteili­ gungen sowie einen Risikofaktor für charakteristische Komorbiditäten. Zu den typischen Komorbiditäten zäh­ len chronisch entzündliche Erkran­ kungen mit mög­licherweise überlap­ penden Krankheitsmechanismen, die gehäuft bei Patienten mit Psoriasis auftreten, wie die rheumatoide Arthri­ tis (ca. vierfach häufiger), chronisch entzündliche Darmerkrankungen (ca. zweifach häufiger) und meta­bolische Veränderungen, wie Fettstoffwechsel­ störungen, Diabetesneigung, Adipo­ sitas und arterielle Hypertonie. Ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Folge­ erkrankungen, wie Herzinfarkt und Schlaganfall, und eine erhöhte Mortali­ tät mit einer um ca. drei bis vier Jahre verkürzten Lebenserwartung werden insbesondere für jüngere Patienten mit schwerer Schuppenflechte angenom­ men. Grundlage dafür ist die Annahme, dass als Ursache der psoriatischen Plaque auf der Haut und der atherosklerotischen Plaque im Gefäß ähnliche pathophysio­ logische Mechanismen verantwortlich sind. In diesem Zusammenhang wird derzeit die These vom „Psoriatischen Marsch“ diskutiert (s. Abb. 1), die weit­reichende Folgen für Diagnostik und Therapie hat. Entzündungen des Augeninneren (Uve­ itis) kommen bei Psoriasis ebenfalls gehäuft vor und sind vermehrt mit Ent­ zündungen auch der Netzhaut verbun­ den. Auch für bestimmte psychische Störungen, darunter Affektstörungen und Depressionen, wird eine Assozia­ tion mit Psoriasis angenommen. Eine Psoriasis-Arthritis (PsA) ist etwa bei jedem fünften Patienten zu diagnos­ tizieren. Umdenken in Diagnostik und Therapie Die Beeinträchtigung der Lebensquali­tät, sozioökonomische Folgen der Erkran­

Beurteilung der Schweregrade lt. Leitlinie Scores BSA

DLQI

PASI

Body Surface Area

Dermatology Life Quality Index

Psoriasis Area Severity Index

Prozentuale Einschätzung Befall Körperoberfläche

Beurteilung der Lebensqualität des Patienten

Ausbreitung und Schweregrad der Hautläsionen

nur 1 Score v10 = mindestens mittelschwere Psoriasis (Rule of ten)

Abb. 2: „Rule of ten“ kung und die assoziierten Komorbidi­ täten haben zu einem Umdenken in Dia­ gnostik und Therapie geführt.

berücksichtigen und die Grundlage für eine leitliniengerechte Therapie bilden (s. Abb. 2).

Standardisierte Screeningmethoden sol­ len dabei helfen, neben der dermatolo­ gischen Behandlung frühzeitig Komor­ biditäten zu erkennen und zu einer adäquaten Prävention bzw. Therapie zu führen (s. Tab. 1).

Gleichzeitig dienen diese Scores als Handwerkszeug zur Überprüfung des Therapieerfolges.

Aus großen epidemiologischen Stu­ dien geht hervor, dass ca. 50 % der Pso­ riatiker an einer mittelschweren bis schweren Form leiden. Gleichzeitig lei­ den Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis mit einem Anteil von 58 % an mindestens einer Komorbidi­ tät im Vergleich zu 35 % bei Menschen ohne Psoriasis. Aus den genannten Gründen ergibt sich auch die Notwendigkeit, das Therapie­ verhalten zu ändern und Patienten häu­ figer und frühzeitiger mit langfristig sicheren systemischen Therapien zu behandeln. Für den Patienten bedeutet das auf lange Sicht Beschwerdefreiheit der Haut, Reduzierung der Krankheits­ last im psychischen und ökonomischen Sinne und einen möglichen Schutz vor Folgeerkrankungen. Für die Einteilung der Schweregrade wurden in den letzten Jahren verschie­ dene Scores entwickelt, die die unter­ schiedlichen Aspekte der Psoriasis

Die im Februar 2011 aktualisierten S3-Leitlinien basieren auf der Schwere­ gradeinteilung und geben unter Berück­ sichtigung weiterer Aspekte (u. a. beson­ dere Lokalisation, Begleiterkrankungen) einen Therapiealgorithmus für die Psori­ asis vor (s. Abb. 3). Grundsätzlich ist die Erscheinungsfrei­ heit das Ziel jeder Behandlung. Realis­ tischerweise kann dieses Ziel nicht bei allen Patienten mit Psoriasis aufgrund der Krankheitsspezifika erreicht wer­ den. Im europäischen Konsens wurde daher als Mindestziel das Erreichen eines PASI 50 ( mindestens 50 %ige Reduktion des klinischen Ausgangsbe­ fundes) nach 10 –16 Wochen Therapie­ dauer definiert. Weiteres Therapieziel ist die Reduktion des DLQI als Parameter für die Lebensqualitätseinschränkung von unter 5. Als First-Line-Therapie sind die klas­ sischen Systemtherapeutika (Fumarsäu­ reester, MTX, Ciclosporin und Retinoide) anzusehen. Mit diesen ist das Erreichen der oben genannten Therapieziele in ca. 75 % der Fälle möglich.

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Limitiert wird der Einsatz dieser Thera­ pien jedoch durch Kontraindikationen, Interaktionen und das Auftreten von akuten und langfristigen Nebenwir­ kungen. Lediglich Fumarsäure­ester sind heute für die Langzeittherapie zugelassen­. Zeigen diese Standardtherapien keine ausreichenden Erfolge oder treten

Unverträglichkeiten oder Kontraindika­ tionen auf, kommen die Biologika zum Einsatz. Die TNF-α-Blocker Etanercept, Inflixi­ mab, Adalimumab und Golimumab sowie der Interleukin-12/Interleukin-23 (IL-12/23)-Antikörper Ustekinumab haben in der Zweitlinien-Therapie der mittelschweren und schweren Psoria­

sis vulgaris sowie der Psoriasis-Arthritis inzwischen einen hohen Stellenwert.   Kriterien für den Einsatz sind vor allem der klinische Schweregrad und hier nicht nur der PASI, sondern auch der Body-Surface-Area-Parameter (BSA) sowie die Lebensqualität der Patienten. Die Biologika sollen die T-Zell-Aktivie­ rung hemmen, aktivierte T-Zellen eli­

Tab. 1: Empfehlung für ein Komorbiditäten-Screening Empfehlung Patienten mit mittlerer oder schwerer Psoriasis über ein mögliches Risiko für die Entstehung einer KHK aufklären und Plan für weitere Abklärung erläutern Patienten mit leichter Psoriasis und erhöhter arterieller Hypertonie und insbesondere abdomineller Adipositas ebenfalls über möglicherweise erhöhtes Risiko aufklären und weitere Evaluation empfehlen Maßnahmen

Empfehlung

Zielwerte

Lifestyle-Beratung

Ansprechen: Gewicht, Nikotin, Bewegung, ­Ernährung

– Normalgewicht, Nikotinkarenz – Mäßig intensive körperliche Aktivität mehrfach/Woche – gesunde Ernährungsweise

Blutdruck-/Pulsmessung

Alle 2 Jahre, bei schwerer Psoriasis j­ährlich

< 140/90 mm Hg bei Psoriasis-Patien­ten und < 2 Hauptrisikofaktoren für die KHK 3 Risiko­faktoren für die KHK

BMI (Body mass index)Messung

Alle 2 Jahre, bei schwerer Psoriasis j­ährlich

< 25 kg/m2

Messung Taillenumfang

Alle 2 Jahre, bei schwerer Psoriasis j­ährlich

< 102 cm Männer bzw. < 88 cm Frauen

Lipidprofile nüchtern

Gesamtcholesterin, LDL- und ­ DL-Fraktion und Tryglizeride H alle 2 Jahre, bei schwerer Psoriasis jährlich

1 CAD RF: LDL < 160 mg/dl 2 CAD RF: LDL < 130 mg/dl Metabolisches Syndrom, hoher Kalk­score, KHK etc.: LDL < 100 mg/dl Hochrisikopatienten akutes Koronarsyndrom, Diabetes mellitus: LDL < 70 mg/dl –Statine–

Nüchternblutzucker

Alle 2 Jahre, bei schwerer Psoriasis j­ährlich

Nüchtern-Blutzucker < 100 mg/dl

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CalcineurinInhibitoren

Chronische Plaque-Psoriasis

Dithranol

Basistherapie Kortikoide leicht BSA < 10 % PASI < 10 P

topische Therapie

Laser Tazaroten Teer Vitamin D3

begleitend: Klimatherapie

mittel BSA 10% % BSA >> 10 >> 10 PASI mittel PASI 10PP

begleitend: Psychosoziale Therapie

Ciclosporin

schwer

systematische Therapie

FumnarSäureester

Adalimumab

MTX

Etanercept

Photo: UV-B Balneo-Photo PUVA Retinoide

Abb. 3: Therapiealgorithmus S3-Leitlinie

+ topische Therapie

Infliximab Ustekinumab

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minieren, die Lymphozyten-Extravasa­ tion blockieren, proinflammatorische Zytokine abfangen und schließlich die Immunabweichung normalisieren.   Biologika zeigen sehr gute Erfolge bei sonst therapieresistenten Verläufen. Obwohl nicht Therapeutika der ersten Wahl, werden sie für die Behandlung von „High-need-Patienten“ (ca. 20 % der Patienten mit mittelschwerer und schwerer Psoriasis) ausdrücklich emp­ fohlen.   Die TNF-α-Blocker (Etanercept, Infli­ ximab, Adalimumab und Golimumab) binden überschüssiges TNF-α oder grei­ fen in die Vorstufen der Produktion von TNF-α ein. Die Entzündungen klingen daraufhin ab und weitere entzündungs­ bedingte Schädigungen können verhin­ dert werden. Ustekinumab als monoklonaler Antikör­ per hemmt selektiv die p40-Unterein­ heit der Zytokine Interleukin 12/23 und durchbricht dadurch die Stimulation einer T-Zell-getragenen Entzündungs­ reaktion an der Haut. Biologika werden entweder subkutan injiziert oder intravenös verabreicht. Sie wirken im Gegensatz zu den klas­ sischen Therapeutika sehr schnell. Die meisten Patienten berichten von Verbesserungen der Gelenksymptome sowie der Hautsymptome innerhalb der ersten zwei Wochen.

Im Allgemeinen sind TNF-α-Blocker gut verträglich, weil sie ähnlich den oder identisch mit körpereigenen Substan­ zen sind. Kontraindikationen für den Einsatz von TNF-Antagonisten sind akute oder chro­ nische Infektionen, insbesondere eine latente Tuberkulose, da es bei der Blo­ ckade von TNF-α zu einem Wegfall des protektiven stabilisierenden Effekts auf die Tuberkulose-Granulome kommen kann und mit TNF-α ein bedeutender Faktor in der „Kontrolle“ der Tuberku­ lose gehemmt wird. Bei einer latenten Tuberkulose ist zunächst eine Pro­ phylaxe mit Isoniazid nach den Emp­ fehlungen des Robert-Koch-Instituts angezeigt, die in aller Regel über neun Monate fortgeführt werden sollte. Die Therapie mit TNF-Antagonisten kann vier Wochen nach Beginn der Prophy­ laxe eingeleitet werden.   Weitere Kontraindikationen sind Herzin­ suffizienz der Stadien NYHA III und IV, Schwangerschaft und Stillzeit. Erhöhte Vorsicht ist geboten bei hämatolo­ gischen Veränderungen, wie Leuko- und Thrombozytopenie, sowie demyelinisie­ renden Prozessen und Neoplasien in der Vorgeschichte. Vor und während der Therapie sind Infektionen sicher auszu­ schließen. Für die Wahl des Biologikums sind die Vortherapien, Begleiterkrankungen und -medikationen, Compliance des Patien­

∆ PASI < 50

∆ PASI v 50 < 75

Therapie anpassen

DLQI > 5 DLQI u 5

∆ PASI v 75

Therapie weiterführen Abb. 4: Progressive Psoriasis-Initiative (PPI): Europ. Konsensus Therapieziele

ten und individuelle Therapieziele von Bedeutung.   Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Biologika die Behandlungs­ erfolge vor allem in der Systemtherapie der Psoriasis und der Psoriasis-Arthri­ tis bei indikationsgerechtem Einsatz bedeutend verbessern konnten. Von der Leitlinie zur ­maßgeschneiderten Therapie Der Sinn von Leitlinien ist es, der Ent­ scheidungsfindung in der Medizin zu dienen. Leitlinien sind wichtige Werk­ zeuge für die Umsetzung aktueller wis­ senschaftlicher Erkenntnisse. Sie sollen das umfangreiche Wissen zu speziellen Versorgungsproblemen werten, gegen­ sätzliche Standpunkte klären, unter Abwägung von Nutzen und Schaden das derzeitige Vorgehen der Wahl defi­ nieren und damit dazu beitragen, die Qualität medizinischer Versorgung zu sichern und entscheidend zu verbes­ sern. Leitlinien sollen zu einer Ent­ lastung des behandelnden Arztes beitra­ gen und ihm die Diagnosefindung und Therapieentscheidung erleichtern, und damit eine bessere und effizientere Ver­ sorgung ermöglichen. Die „Leitlinien“ sind für Ärzte rechtlich nicht bindend und haben daher weder haftungsbegründende noch haftungs­ befreiende Wirkung. Zusätzlich definie­ ren Leitlinien aufgrund der vielschich­ tigen Auswahlkriterien keine strikten Therapieziele. Auf dem Weg zu einer individualisier­ ten Therapie, die u. a. die Bedürfnisse und Vorstellung von Arzt und ­Patient berücksichtigt, ist das Setzen von Thera­piezielen ein wichtiger Baustein. Anhand von Therapiezielen bietet sich die Möglichkeit, die gewünschte und geeignete Therapie auszuwählen, stets auf der Grundlage der verschiedenen Scores in fest definierten Zeiträumen zu überprüfen und im Bedarfsfall anzupas­ sen oder umzustellen (s. Abb. 4).

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Der Fokus gilt nicht mehr ausschließlich der Haut! Die mittelschwere bis schwere Psoriasis erfordert meist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit.

arbeit mit den unterschiedlichen Fach­ disziplinen auf der Basis des derzeitigen Kenntnisstandes zu verbessern, hat sich im Rahmen eines bundesweiten Verbundes das PsoNet Berlin­Branden­ burg gegründet. Das Netzwerk soll den Ärzten eine Plattform zum fachlichen Austausch, zur Koordinierung interdis­ ziplinärer Kooperationen bei der Patien­ tenversorgung, zur themenspezifischen Fortbildung und zum Gewinn neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse bie­

Die mit der Psoriasis verbundenen Komorbiditäten erfordern neben der antipsoriatischen Therapie häufig eine vielfältige Komedikation. Dabei gilt es, Wechselwirkungen zwischen antipsoria­ tischer (System­)Therapie und Komedi­ kation unserer Patienten einerseits, aber auch Effekte dieser Komedikation auf den Hautzustand der Patienten ande­ rerseits im Auge zu behalten. Hautärzten kommt dabei nicht nur die Funktion von Schildwächtern im Rah­ men der Früherkennung der Psoriasis­ arthritis, sondern auch metabolischer Komplikationen, wie Fettstoffwechsel­ störungen und Diabetes, zu. Um das Ziel, die Versorgung von Patienten mit Psoriasis in Zusammen­

ten. Nähere Informationen zum PsoNet erhalten Sie unter www.psonet.de Dr. Thomas Stavermann Facharzt für Haut- und Geschlechtskrankheiten/Allergologe 12353 Berlin

Für Nachfragen zum Beitrag: [email protected]

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In Zusammenspiel von Leitlinie und Therapiezielen ergibt sich damit ein Behandlungsalgorithmus für die täg­ liche Praxis, der zu einer kontinuier­ lichen Verbesserung der Versorgung von Patienten mit Psoriasis führen soll.

Sperling Köhler Reister Uhlig Gröndahl Rechtsanwälte in Partnerschaft

Schönhauser Allee 146 Ecke Kastanienallee 10435 Berlin

Ljoscha Reister

Wolfgang Uhlig

Fachanwalt für w Familienrecht w Steuerrecht Mediator

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