PROBLEMY ALERGOLOGII STOSOWANEJ ISSN 1507–6989

Katowice
lipiec 2014
nr 32

Pó³rocznik dla lekarzy alergologów

Nowe spojrzenie na alergiê pokarmow¹: epidemiologiê, patogenezê, diagnostykê i leczenie

Ró¿ne aspekty astmy u kobiet w ci¹¿y

Efektywnoœæ terapii omalizumabem w przewlek³ej pokrzywce spontanicznej

Rola interleukiny-31 w patomechanizmie œwi¹du

Obrzêk naczynioruchowy w przebiegu tocznia rumieniowatego uk³adowego

Diagnostyka ró¿nicowa atopowego zapalenia skóry (cz. III) 33. Kongres Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej w Kopenhadze

alergologia wspó³czesna




nr 32

Zasady recenzowania prac. 1. Po wstêpnej ocenie przez Redakcjê praca zostaje przes³ana do recenzentów. Sekretarz redakcji usuwa z pracy dane autorów i wszelkie szczegó³y pozwalaj¹ce na ich identyfikacjê lub oœrodka.

Pó³rocznik ISSN 1507– 6989

2. W tej formie praca zostaje przes³ana do dwóch niezale¿nych recen-

Rada naukowa: prof. dr hab. med. Anna Bodzenta-£ukaszyk (Bia³ystok) dr hab. med. Rados³aw Gawlik (Katowice) prof. dr hab. med. Marek Jutel (Wroc³aw) dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa) prof. dr hab. med. Boles³aw Samoliñski (Warszawa) prof. dr hab. med. Tomasz Targowski (Warszawa)







zentów z proœb¹ o dokonanie oceny na formularzu dla pracy oryginalnej lub pogl¹dowej. 3. Warunkiem dopuszczenia pracy do druku jest uzyskanie dwóch pozytywnych recenzji. W przypadku gdy recenzent dopuszcza publikacjê do druku po dokonaniu poprawek, jego uwagi s¹ przekazywane autorom pracy przez sekretarza redakcji bez ujawnienia to¿samoœci recenzenta. 4. Po naniesieniu poprawek przez autora praca w formie zaœlepionej wraz z formularzem oceny ponownie trafia do recenzenta. 5. W przypadku uzyskania jednej lub dwóch negatywnych recenzji praca nie

Redaktor naczelna: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk

jest kwalifikowana do druku. Autor otrzymuje od sekretarza redakcji szczegó³owe wyjaœnienie przyczyn jej odrzucenia. Jeœli przyczyn¹ odmowy nie jest niezgodnoœæ tematyczna z profilem pisma,

Sekretarz redakcji: dr med. Joanna Nizio-M¹sior

autor po przeredagowaniu (poprawieniu) pracy mo¿e ponownie siê ubiegaæ o jej publikacjê.

Redaktor jêzykowy: mgr Katarzyna Kocoñ

Konflikt interesów. Jednoczeœnie ze z³o¿eniem manuskryptu autorzy

Redaktor statystyczny: dr n. techn. Joanna Lis

prac zobowi¹zani s¹ do ujawnienia Ÿróde³ finansowania pracy badawczej oraz roli potencjalnych sponsorów w planowaniu i opracowaniu wyników badania.

Recenzenci: dr hab. med. Gra¿yna Bochenek (Kraków) dr med. Ewa Bogacka (Wroc³aw) dr hab. Marcin Czech (Warszawa) dr hab. med. Rados³aw Gawlik (Katowice) dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa) dr hab. med. Marcin Moniuszko (Bia³ystok) prof. dr hab. med. Tadeusz P³usa (Warszawa) prof. dr hab. med. Tomasz Targowski (Warszawa) dr med. Krzysztof Zabiegliñski (Gdañsk)


Pozwolenie na druk. Do nadsy³anego artyku³u konieczne jest do³¹czenie




oœwiadczenia podpisanego przez wszystkich autorów, dotycz¹cego praw




autorskich, ewentualnie zgody poprzedniego wydawcy, jeœli materia³ by³ ju¿




publikowany. Nale¿y te¿ do³¹czyæ zgodê kierownika instytucji, w której prze-




prowadzano badanie.







Przygotowanie artyku³u. Artyku³ nale¿y przygotowaæ w postaci wydruku komputerowego, jednostronnie na bia³ym papierze formatu A4, po oko³o 30 wierszy na stronie, margines min. 3 cm. Zalecany uk³ad tekstu: 1. Tytu³. 2. Nazwiska autorów (autora) wraz z tytu³ami akademickimi i adresem

Adres w Internecie: www.alergologiawspolczesna.pl

instytucji; nazwisko i tytu³ kierownika instytucji. 3. Streszczenie w jêzyku polskim i angielskim, maks. 250 s³ów. 4. Tekst pracy. Prace oryginalne powinny zawieraæ wstêp, opis materia³u

Warunki przyjmowania prac do druku w pó³roczniku „Alergologia Wspó³czesna” (szczegó³owy opis na stronie internetowej pisma): Manuskrypt pracy w dwóch egzemplarzach wraz z wersj¹ elektroniczn¹ nale¿y przes³aæ do Redaktor Naczelnej: prof. dr hab. med. Kariny Jahnz-Ró¿yk, Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej WIM, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa, [email protected]

Wydawca

Allergopharma – Nexter

i metod, wyniki, omówienie i wnioski. Prace pogl¹dowe mog¹ mieæ uk³ad tekstu stosowny do omawianych treœci. Na zakoñczenie tekstu mo¿na umieœciæ podziêkowania. 5. Piœmiennictwo powinno byæ u³o¿one i ponumerowane wed³ug kolejnoœci cytowania w tekœcie pracy, a nie w porz¹dku alfabetycznym. Skróty tytu³ów czasopism powinny byæ zgodne z Index Medicus. 6. Ryciny, tabele i fotografie powinny byæ umieszczone na oddzielnych kartkach, ponumerowane wed³ug kolejnoœci omawiania w tekœcie, opisane równie¿ nazwiskiem autora i tytu³em artyku³u. W wersji elektronicznej nale¿y zapisaæ je w innych plikach ni¿ tekst artyku³u. Wersja drukowana jest wersj¹ pierwotn¹.

ul. Graniczna 66, 44-178 Przyszowice www.allergopharma-nexter.pl e-mail: [email protected]

3,58 pkt.

tel. 32 257-13-01 faks 32 251-41-13

Sk³ad, redakcja techniczna: Magdalena Wardak, Zbigniew Cieœliñski Drukarnia: JW Projekt ul.Ba³uckiego 12/6, 30-318 Kraków

2 pkt.

03

04 alergologia wspó³czesna




nr 32

Spis treœci

Od Redakcji

04

Od Redakcji

Szanowni Pañstwo

07

Ró¿ne aspekty astmy u kobiet w ci¹¿y

25

Diagnostyka ró¿nicowa atopowego zapalenia skóry. Atopowe zapalenie skóry / pierwotne ch³oniaki skóry z komórek T (cz. III)

K. Jahnz-Ró¿yk

A. Kucharczyk, P. Grabowska-Krawiec, P. Kucharczyk

E. Paluchowska, W. Owczarek, A. Kozera-¯ywczyk, A. Pszonak

34

Rola interleukiny-31 w patomechanizmie œwi¹du A.Pszonak, E. Paluchowska, W. Owczarek

37

Efektywnoœæ terapii omalizumabem w przewlek³ej pokrzywce spontanicznej I. Kupryœ-Lipiñska, P. Kuna

43

Obrzêk naczynioruchowy w przebiegu tocznia rumieniowatego uk³adowego E. Wiêsik-Szewczyk, A. Kucharczyk, K. Jahnz-Ró¿yk

48

Nowe spojrzenie na alergiê pokarmow¹: epidemiologiê, patogenezê, diagnostykê i leczenie. Znaczenie edukacji w ciê¿kich pokarmowych reakcjach alergicznych – co powinien wiedzieæ pacjent? P. Kucharczyk, A. Kucharczyk, P. Grabowska-Krawiec

69

Kongres Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej w Kopenhadze J. Nizio-M¹sior

71

Nagroda Allergopharmy po raz czternasty

72

Czy wiecie, ¿e…

74

Niepo¿¹dane dzia³anie produktu leczniczego – nowe regulacje prawne

J. Nizio-M¹sior

J. Nizio-M¹sior

D. Ró¿yk

T

ym razem otwieramy numer czasopisma artykułem Aleksandry Kucharczyk i współpracowników, traktującym o diagnostyce i leczeniu astmy u kobiet w ciąży. Zespół dermatologów z Wojskowego Instytutu Medycznego przedstawia natomiast kolejny element diagnostyki różnicowej AZS – jest to analiza porównawcza tej patologii z pierwotnymi chłoniakami skóry. Dwa artykuły (autorstwa Izabeli Kupryś-Lipińskiej i Piotra Kuny oraz Ewy Więsik-Szewczyk i Aleksandry Kucharczyk) podnoszą temat pokrzywek i obrzęków naczynioruchowych, a więc ważnych i trudnych problemów współczesnej alergologii. Proszę także zwrócić uwagę na publikację o nowych aspektach patogenezy, diagnostyki i terapii alergii pokarmowych. Joanna Nizio-Mąsior, jak zwykle, informuje o przywiezionych z kongresu EAACI w Kopenhadze nowościach z alergologii oraz założeniach pracy naukowej, która otrzymała nagrodę Allergopharmy, przyznaną po raz czternasty. W rubryce prawnej proszę zapoznać się z nowymi regulacjami dotyczącymi obowiązku zgłaszania niepożądanych działań produktów leczniczych. Życzę ciekawej lektury Prof. Karina Jahnz-Ró¿yk Redaktor Naczelna e-mail: [email protected]

1

Dr med. Aleksandra Kucharczyk 1 Dr med. Patrycja Grabowska-Krawiec 2 Dr Piotr Kucharczyk 1

Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie kierownik Zak³adu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk 2 Centrum Kszta³cenia Podyplomowego, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie kierownik Centrum: dr med. Stanis³aw Antosiewicz

07 alergologia wspó³czesna




nr 32

Ró¿ne aspekty astmy u kobiet w ci¹¿y

Streszczenie

Summary

Prowadzenie kobiet w ciąży jest problemem dla wielu lekarzy. Ze względu na pojawienie się nowych doniesień dotyczących astmy u ciężarnych kobiet, zdecydowano się na ponowne opracowanie tego tematu ze zwróceniem szczególnej uwagi na nowoczesne postępowanie oraz leczenie farmakologiczne zgodne z zaleceniami GINA (Global Initiative for Asthma) i NAEPP (National Asthma Education and Prevention Program). W przypadku astmy oskrzelowej, zwłaszcza u kobiet w ciąży, istotna jest edukacja. Dlatego też temu zagadnieniu poświęcono dużą część pracy, próbując znaleźć odpowiedź na najczęstsze pytania pojawiające się w praktyce klinicznej. Uwzględniono również dwa dodatkowe schorzenia najczęściej towarzyszące astmie i mające duży wpływ, często negatywny, na jej przebieg. W pracy zaproponowano postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w przypadku nieżytu nosa u kobiet w ciąży. Omówiono również najnowsze doniesienia na temat rozpoznawania i leczenia choroby refluksowej przełyku – problemu dotyczącego 80% ciężarnych kobiet.

Dealing with pregnant women is still a problem for many doctors. Because there have been many new reports in recent times concerning asthma in pregnant women we decided to re-develop this topic paying particular attention to modern proceedings and pharmacological treatment following current GINA (Global Initiative for Asthma) and NAEPP (National Asthma Education and Prevention Program) recommendations. It is known that education is especially important in asthma, but in a particular way in pregnant asthma patients. This is why this matter addressed the large part of the review, trying to find answers to common questions that arise in clinical practice. Subject was extended further by two diseases not only the most commonly associated with asthma, but also strongly negatively affecting asthma control: allergic rhinitis and gastroesophageal reflux disease (GERD). This paper is thus offering diagnostic and therapeutic treatment of rhinitis in pregnant women, as well as latest reports about the diagnosis and treatment of GERD – issue concerning 80% of pregnant patients.

Słowa kluczowe: astma, ciąża, alergiczny nieżyt nosa, GERD, zaostrzenie astmy, leczenie astmy

Key words: asthma, pregnancy, allergic rhinitis, GERD, asthma exacerbation, asthma treatment

08

alergologia wspó³czesna




nr 32

P

rowadzenie kobiet w ciąży, które są chore przewlekle, stanowi duże wyzwanie dla lekarza. Z jednej strony powinien on znać obraz kliniczny określonych schorzeń, metody ich diagnozowania i leczenia, z drugiej natomiast musi zdawać sobie sprawę ze zmian następujących w warunkach fizjologicznych w ciele ciężarnej kobiety. Dopiero takie spojrzenie na ciężarną pacjentkę pozwoli na prawidłową interpretację zgłaszanych dolegliwości oraz odchyleń od normy wyników badań dodatkowych. Znajomość określonych metod terapeutycznych zapewni z kolei skuteczne i bezpieczne ich stosowanie. Chodzi bowiem o to, by uzyskana korzyść przewyższała ewentualne działania niepożądane. Poza tym ocena bezpieczeństwa zawsze wymaga kontrolowania wpływu leczenia na rozwijający się płód. Niezależnie od częstych obaw dotyczących włączania takich leków, jak steroidy ogólne czy cytostatyki [1, 2, 3], należy pamiętać, że w pewnych przypadkach niezastosowanie obciążającego leczenia może być groźniejsze dla pacjentki i płodu od działań niepożądanych skojarzonych z rozważaną terapią. Dlatego podejście do kobiet w ciąży zawsze musi być zindywidualizowane, a pacjentkom należy poświęcić wystarczająco dużo czasu, przeznaczonego w większej części na edukację. Edukacja ta powinna zarówno motywować chorą do stosowania się do zaleceń, m.in. do systematycznego zażywania leków, jak i uwolnić ją od nadmiernych obaw o prawidłowy rozwój dziecka. W artykule poświęcono uwagę głównie problemom związanym z kontrolą i prowadzeniem astmy u kobiet w ciąży.

Są one zarówno anatomiczne, dotyczą bowiem dróg oddechowych, klatki piersiowej i przepony, jak i czynnościowe, gdyż wynikają z przyspieszonego metabolizmu i zwiększonego przepływu krwi. Obserwuje się wówczas przekrwienie w obrębie błon śluzowych górnych dróg oddechowych z towarzyszącym pobudzeniem aktywności gruczołowej i nadmiernym wytwarzaniem mukopolisacharydów. Najprawdopodobniej właśnie te zmiany są przyczyną tak często obserwowanej u kobiet w ciąży blokady oraz krwawień z nosa [5, 6]. U niektórych pacjentek może również pojawić się łagodny, masywny rozrost śluzówki w obrębie błony śluzowej tego narządu. Zmiana taka, nazywana ziarniniakiem lub guzem ciężarnych, klinicznie objawia się w postaci zazwyczaj jednostronnej blokady nosa, z różnie nasilonymi krwawieniami. W większości przypadków guzy te ulegają samoistnemu wchłonięciu po porodzie. Już we wczesnym okresie ciąży pojawiają się zmiany w budowie klatki piersiowej i jamy brzusznej. W pierwszym trymestrze obserwuje się istotne zwiększenie rozwarcia kąta podżebrowego, z jednoczesnym uniesieniem przepony (o około 4 cm) i powiększeniem obwodu klatki piersiowej. W tym okresie kobieta nabiera lekko „beczkowatego” wyglądu, choć nie jest to jeszcze związane z mechanicznym uciskiem rozrastającej się macicy. Zmiany czynnościowe zależą natomiast od hormonów, zwłaszcza progesteronu, którego stężenie stopniowo się zwiększa od około 25 ng/ml na początku ciąży do 150 ng/ml w terminie rozwiązania. To pod jego wpływem dochodzi do nadmiernego pobudzenia ośrodka oddechowego [7] oraz względnej hiperwentylacji.

ASTMA Dane epidemiologiczne na temat astmy wskazują na zachorowalność sięgającą 10% polskiej populacji [4]. Uwzględniając informację, że prawie 80% przypadków astmy ma swój początek w wieku dziecięcym, nie ulega wątpliwości, że problem ten będzie dotyczyć istotnej części kobiet w wieku rozrodczym. Dlatego wiedza nie tylko o leczeniu astmy, lecz także o jej wykrywaniu i postępowaniu w przypadku wystąpienia ewentualnych działań niepożądanych związanych z leczeniem tej choroby u kobiet w ciąży powinna być znana zarówno specjalistom, jak i ginekologom oraz lekarzom pierwszego kontaktu. Rozważając leczenie astmy u kobiet ciężarnych, należy uświadomić sobie nie tylko wpływ choroby na przebieg ciąży, lecz także sposób, w jaki stan odmienny wpływa na układ oddechowy oraz rozwój tej patologii. Ma to istotne znaczenie dla postępowania diagnostycznego i terapeutycznego.

WP£YW CI¥¯Y NA UK£AD ODDECHOWY – FIZJOLOGIA Wp³yw ci¹¿y na anatomiê i czynnoœæ uk³adu oddechowego W obrębie układu oddechowego, podobnie jak w wielu narządach, dochodzi do istotnych zmian związanych z ciążą.

Fizjologia oddychania w ci¹¿y – badania czynnoœciowe Już w pierwszym trymestrze ciąży obserwuje się wzrost wentylacji minutowej. Zależy on przede wszystkim od zwiększenia pojemności oddechowej, z jednoczesnym, wynikającym z uniesienia przepony, zmniejszeniem czynnościowej pojemności zalegającej, zapasowej objętości wydechowej i objętości zalegania. Częstość oddechów nie ulega przy tym zmianie. Nieznacznie zwiększona jest pojemność wdechowa (ryc. 1). Podczas całej ciąży zmianie nie ulega natomiast wartość FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa), co świadczy o stabilnej funkcji dużych oskrzeli w tym okresie. Ciąża nie wpływa także na wyniki spirometrii – wartości FVC (natężona pojemność życiowa), FEV1 i FEV1/FVC utrzymują się na podobnym poziomie. Ważne jest przy tym, by spirometria była wykonywana w pozycji stojącej ze względu na widoczne powiększenie obwodu brzucha. Chociaż w ciąży nie jest wskazane badanie w celu oceny nadreaktywności oskrzeli, to nieliczne, przeprowadzone w niewielkich grupach pacjentek obserwacje wskazują, że w większości przypadków dochodzi do zmniejszenia reaktywności oskrzeli. Przy czym to ciekawe zjawisko jest niezależne od stężenia hormonów.

alergologia wspó³czesna




nr 32

Dusznoœæ ciê¿arnych Duszność to częsty objaw zgłaszany przez kobiety w ciąży. Problem ten dotyczy prawdopodobnie 60–70% ciężarnych. Dolegliwości pojawiają się zazwyczaj w pierwszym lub drugim trymestrze, a częstotliwość ich występowania zwiększa się w późniejszym okresie ciąży. Charakterystyczne jest to, że – w przeciwieństwie do objawów bronchospastycznych związanych z astmą – duszności te najczęściej nie mają związku z wysiłkiem. Sprzyja im natomiast długie przebywanie w pozycji siedzącej.

Ryc. 3. Czêstoœæ wystêpowania, przebieg w czasie oraz ciê¿koœæ dusznoœci w trakcie prawid³owej ci¹¿y

Na rycinie 1 przedstawiono dwudziestoprocentowe zmniejszenie czynnościowej pojemności zalegającej, obserwowane w drugiej połowie ciąży, związane z redukcją objętości zalegającej i wydechowej objętości zapasowej.

Wp³yw ci¹¿y na gospodarkê gazow¹ i kwasowo-zasadow¹ Charakterystycznym zmianom ulega w czasie ciąży wymiana gazowa. Zapotrzebowanie na tlen zwiększa się o około 20%, ale z powodu względnej hiperwentylacji dochodzi do wzrostu stężenia tlenu w pęcherzykach płucnych i we krwi tętniczej (PO2 i PaO2). Norma PaO2 dla kobiet w ciąży to 100–110 mmHg. Jednocześnie we krwi tętniczej zmniejsza się stężenie dwutlenku węgla (PaCO2) z 40 mmHg do 27–32 mmHg (ryc. 2). Alkaloza oddechowa prowadzi do kompensacyjnego nadmiernego wydzielania dwuwęglanów przez nerki, co powoduje, że w trakcie ciąży pH we krwi tętniczej utrzymuje się na poziomie 7,4–7,45. Znajomość tych faktów jest istotna na przykład w przypadku zaostrzenia, kiedy już niewielkie zmniejszenie wartości pH czy PO2 powinno budzić niepokój.

Ryc. 2. Zmiany wentylacji minutowej, zu¿ycia tlenu i metabolizmu w czasie ci¹¿y – wzglêdna hiperwentylacja

NP – brak ci¹¿y; kolor niebieski – dusznoœæ pojawiaj¹ca siê przy wchodzeniu pod górê lub po wejœciu wy¿ej ni¿ na pierwsze piêtro; kolor zielony – dusznoœæ wystêpuj¹ca przy wchodzeniu na pierwsze piêtro, chodzeniu po p³askim terenie w równym tempie lub w trakcie wykonywania rutynowych prac domowych; kolor czerwony – dusznoœæ po niewielkim wysi³ku lub w stanie spoczynku [9]

Częstość występowania umiarkowanej duszności zwiększa się pod koniec drugiego trymestru, natomiast duszność ciężka jest obserwowana praktycznie wyłącznie w ostatnich tygodniach ciąży (ostatnia kolumna – ryc. 3). Mechanizm duszności u ciężarnych jest dość złożony. O ile w późnym okresie ciąży pewne znaczenie ma zmiana mechaniki oddychania, o tyle w momencie, w którym dochodzi do pojawienia się pierwszych problemów (najczęściej koniec pierwszego lub początek drugiego trymestru), macica jest jeszcze mała i nie powoduje istotnego powiększenia obwodu brzucha. Dlatego też warunki czysto mechaniczne nie mogą być jedynie odpowiedzialne za te objawy. Panuje przekonanie, że za duszności w tym okresie odpowiada w dużej mierze progesteron, zwiększający napęd oddechowy nieadekwatnie do przyspieszonego metabolizmu. Hipotezę tę potwierdza obserwacja, że duszność w ciąży koreluje ze stężeniem CO2 w krwi tętniczej, traktowanym jako wskaźnik hiperwentylacji – im bardziej nasilona duszność, tym mniejsza wartość CO2.

09

10

alergologia wspó³czesna




nr 32

Chociaż jedynie nieliczne patologie mogą być przyczyną niewydolności oddechowej w ciąży, w każdym przypadku należy rozważyć inne możliwości. Powikłaniem ciąży mogą być np.: zatorowość płucna spowodowana płynem owodniowym oraz obrzęk płuc wtórny do stosowania tokolityków, stan przedrzucawkowy (rzucawka) czy kardiomiopatia związana z ciążą (kardiomiopatia okołociążowa). W diagnostyce różnicowej (wywiad, badanie przedmiotowe) zawsze należy zwrócić uwagę na dynamikę pojawiania się objawów. Duszność fizjologiczna rozpoczyna się we wczesnym okresie ciąży i narasta powoli, stopniowo, podczas gdy na przykład w zatorowości płucnej dolegliwości pojawiają się nagle i – najczęściej – blisko terminu porodu. Niepokój powinny budzić objawy towarzyszące, takie jak: tachypnoe, ból opłucnowy czy krwioplucie. Mogą pojawić się w odmie samoistnej, ale wówczas często stwierdza się takie czynniki ryzyka, jak: palenie papierosów, endometriozę obejmującą klatkę piersiową, wywiad rodzinny oraz wiek (około 20. roku życia). Do ostrej duszności może dojść również w przypadku rozwijającej się reakcji anafilaktycznej, ale powinny towarzyszyć jej inne, charakterystyczne dla anafilaksji objawy. Poza tym ostra duszność może być wynikiem schorzeń układu sercowo-naczyniowego, czyli choroby niedokrwiennej serca, rozwarstwienia aorty lub arytmii. Dla duszności ciężarnych nie są charakterystyczne ani kaszel, ani świsty, dlatego ich wystąpienie powinno skłaniać do poszukiwania innych przyczyn tych objawów. Najczęstszym powodem ostrego kaszlu są infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych. Dlatego właśnie je należy brać pod uwagę w pierwszej kolejności. Kaszel może być jednak objawem przewlekłych schorzeń układu oddechowego lub zaostrzenia astmy. Podobnie jak stwierdzenie zmian osłuchowych w badaniu przedmiotowym (w typowych dusznościach ciężarnych nie stwierdza się żadnych zmian), kaszel powinien budzić niepokój. Jest wskazaniem do intensywnej obserwacji pacjentki. Szczególnie istotne jest wykluczenie obrzęku płuc, niebezpiecznego powikłania stosunkowo często rozwijającego się w okresie okołoporodowym.

Diagnostyka dusznoœci ciê¿arnych Wywiad i badanie przedmiotowe najczęściej wystarczą do ustalenia rozpoznania. Jeśli jednak pojawią się wątpliwości, których nie uda się za ich pomocą rozstrzygnąć, należy przeprowadzić szczegółową diagnostykę. Pierwszym badaniem, które powinno być wykonane ze względu na m.in. powtarzalność i bezpieczeństwo, jest badanie spirometryczne. Ma ono duże znaczenie w rozpoznawaniu astmy, zwłaszcza jeśli uda się potwierdzić odwracalność obturacji. W diagnostyce duszności należy również rozważyć wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej. Mimo że kobiety w ciąży nie powinny być narażane na promieniowanie, to dawka konieczna do rutynowego prześwietlenia jest uznawana za niewielką i bezpieczną zarów-

no dla kobiety, jak i rozwijającego się płodu [10]. W przypadku podejrzenia kardiologicznej przyczyny duszności pomocne może być dodatkowo oznaczenie stężenia BNP (brain natriuretic peptide) w surowicy.

Podsumowanie:


2/3 kobiet w ciąży odczuwa duszności, które pojawiają się i nasilają stopniowo w pierwszym i drugim trymestrze;
w przypadku skarg na duszność lekarz powinien umieć ocenić, czy są one zależne od innych schorzeń, czy też wynikają z fizjologicznej hiperwentylacji związanej z działaniem progesteronu;
fizjologiczna duszność ciężarnych pojawia się stopniowo i w stosunkowo wczesnym okresie ciąży; nagły lub późny początek, jak również obecność objawów towarzyszących, czyli: kaszlu, świstów, furczeń, dolegliwości bólowych w klatce piersiowej, gorączki lub krwioplucia, wskazują na inną patologię, wymagającą pogłębionej oceny klinicznej.

Wp³yw hipoksji na rozwijaj¹cy siê p³ód Ciśnienie parcjalne tlenu u płodu wynosi zaledwie od jednej trzeciej do jednej czwartej wartości tego ciśnienia u matki. Dzięki mechanizmom kompensacyjnym, do których należą np. budowa hemoglobiny płodowej i kształt krzywej dysocjacji dla hemoglobiny, w warunkach fizjologicznych nie dochodzi do niedotlenienia płodu. Równowagę tę jednak łatwo zaburzyć i nawet niewielkie niedotlenienie u matki (np. wywołane napadem astmatycznym) może spowodować ciężką hipoksję płodu. Mechanizm niedotlenienia jest złożony. Oprócz mniejszego utlenowania krwi tętniczej istotna jest również obecna u matki hipokapnia oraz zasadowica oddechowa. Dodatkowo pewne znaczenie ma zmniejszony przepływ krwi przez łożysko, wynikający z egzo- lub endogennego zwężenia naczyń, odwodnienia i spadku ciśnienia centralnego u matki. Płód w różny sposób potrafi kompensować niedotlenienie. Hipoksja wywołuje redystrybucję krwi do ważnych życiowo organów, spowolnienie ruchów oraz zwiększenie przenikania tlenu do tkanek. Czas i poziom niedotlenienia, które przekraczają poziom kompensacji, nie są znane. Ze względu jednak na to, że dominującym objawem hipoksji jest zahamowanie wzrostu, można kontrolować jej wpływ na rozwijający się płód przez systematyczne wykonywanie badań USG. Z tego powodu w trakcie lub po zakończeniu każdego epizodu zaostrzenia astmy u ciężarnej kobiety zaleca się wykonywanie kontrolnego badania ultrasonograficznego. Jak już wspomniano na wstępie, w prowadzeniu pacjentek w ciąży niezwykle ważna jest edukacja.

alergologia wspó³czesna

Najczêstsze pytania, jakie zadaj¹ pacjentki, s¹ nastêpuj¹ce:


Czy ciąża może mieć wpływ na to, jak się czuję, na zaostrzenie dolegliwości astmatycznych?
Jaki wpływ może mieć astma na moje dziecko?
Czy leki na astmę mogą być niebezpieczne dla płodu?
Czy moje dziecko jest bardziej zagrożone zachorowaniem na astmę? Czy mogę temu jakoś zapobiec?
Mam problemy z nosem. Czy mogą wpływać na astmę?
Mam „dziwne” objawy: uczucie przyduszania utrzymujące się godzinami, braku powietrza, ciężaru w klatce piersiowej. Nie mogę nabrać powietrza „do końca”. Czy to oznacza pogorszenie astmy?
Czy powinnam zaszczepić się na grypę?
Co dokładnie powinnam zrobić w razie napadu duszności?
W jaki sposób powinnam rodzić? Czy konieczne jest cięcie cesarskie?

CZY CI¥¯A MO¯E MIEÆ WP£YW NA SAMOPOCZUCIE – NASILENIE OBJAWÓW BRONCHOSPASTYCZNYCH? Wp³yw ci¹¿y na astmê Wpływ ciąży na astmę jest zróżnicowany. Dostępne dane wskazują na możliwość zarówno pogorszenia (35%), jak i poprawy kontroli choroby (28%). W przypadku jednej trzeciej chorych jej przebieg nie ulega zmianie (33%) [11]. Na stopień kontroli astmy u ciężarnych wpływają przede wszystkim fizjologiczne zmiany związane z ciążą oraz częstość astmy w okresie przed ciążą. Im cięższa była astma, tym większe prawdopodobieństwo pogorszenia przebiegu choroby. W tej grupie pacjentek znacznie częściej pojawiają się również zaostrzenia (przynajmniej jedno zdarza się u ponad 50% chorych) [12]. U kobiet, u których obserwuje się pogorszenie kontroli astmy, najgorszy okres przypada na 29. – 36. tydzień, natomiast w ostatnich 4 tygodniach ciąży objawy zazwyczaj łagodnieją i przebieg choroby, nawet w astmie ciężkiej, ulega stabilizacji. Zaostrzenie w okresie okołoporodowym jest rzadkością. W przypadku poprawy kontroli astmy proces ten rozwija się powoli, stopniowo, przez cały okres ciąży. Niezależnie od tego, czy astma ulega pogorszeniu, czy też jest lepiej kontrolowana, jej stan powraca do wyjściowego w ciągu 3 miesięcy od rozwiązania. Często pada pytanie, jaki choroba będzie mieć przebieg w kolejnej ciąży? Obserwacje wskazują na duże prawdopodobieństwo podobnego przebiegu, co oznacza, niestety, że większość kobiet, u których stwierdzono zaostrzenie dolegliwości w pierwszej ciąży, w kolejnej również będą miały problemy z dobrą kontrolą choroby.




nr 32

W JAKI SPOSÓB ASTMA MO¯E WP£YWAÆ NA P£ÓD? Liczne obserwacje dowodzą, że u kobiet chorujących na astmę ciąża wiąże się z niewielkim, choć istotnym zwiększeniem liczby powikłań okołoporodowych. W jednym z największych badań, którym objęto ponad 280 tys. ciężarnych chorujących na astmę i około 240 tys. kobiet bez tego schorzenia [13], stwierdzono, że w pierwszej grupie częściej dochodziło do poronienia, krwotoku przed- i poporodowego, niedokrwistości i depresji. Częściej też wykonywano cięcie cesarskie. Nie stwierdzono natomiast różnic w odniesieniu do takich powikłań, jak martwe urodzenia i aborcje terapeutyczne. Dotyczyło to także większości powikłań położniczych, np.: odklejenia łożyska, stanu przedrzucawkowego, nadciśnienia tętniczego czy cukrzycy ciężarnych. W badaniu tym nie oceniano częstości urodzeń przedwczesnych, małej masy urodzeniowej i opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego. W innym badaniu, którym objęto prawie 37 tys. kobiet [14], stwierdzono, że astma o 15–20% zwiększa śmiertelność okołoporodową, ryzyko stanu przedrzucawkowego i małej masy urodzeniowej. Przy czym w grupie chorych na astmę ciężką ryzyko to wzrastało o 30 do 100%. W żadnym z badań nie potwierdzono natomiast zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych u dziecka. Czynniki, które wpływają na pojawienie się powikłań, są w znacznej części modyfikowalne. Należą do nich: 1. Kontrola astmy (objawów niedotlenienia p³odu). Brak lub tylko częściowa kontrola astmy może prowadzić do hipoksji, hipokapni i zasadowicy oddechowej u matki, co stanowi bezpośrednią przyczynę zaburzeń utlenowania płodu i przepływu krwi przez łożysko. W wielu badaniach dowiedziono istnienia korelacji między markerami złej kontroli astmy (np. zmniejszenie FEV1 < 80%, większa częstość zaostrzeń, stosowanie doustnych GKS) a częstością pojawiania się powikłań ciąży (nadciśnienie ciążowe, poród przedwczesny, samoistne poronienia czy mała masa urodzeniowa). Dlatego u chorych na astmę częściowo kontrolowaną lub niekontrolowaną zaleca się systematyczne wykonywanie badań ultrasonograficznych oceniających wewnątrzmaciczny wzrost płodu. USG powinno być wykonywane po zajściu w ciążę, po każdym zaostrzeniu astmy, a po 32. tygodniu – w regularnych odstępach czasu. Dodatkowo opieka nad kobietą w ciąży powinna zawsze obejmować systematyczne wykonywanie badań spirometrycznych (wizyta kontrolna raz w miesiącu) lub codzienne pomiary PEF (szczytowy przepływ wydechowy). 2. Dzia³ania niepo¿¹dane zwi¹zane z za¿ywaniem leków. Stosowanie leków powinno być nadzorowane i omawiane w trakcie wizyt kontrolnych. Należy zapobiegać nierozważnemu odstawianiu leków kontrolujących astmę. 3. Polimorfizm receptora ß2-adrenergicznego, który może być przyczyną zarówno chwiejnego przebiegu astmy, jak i przedwczesnego porodu. Kliniczne znaczenie tego związku nadal jest niejasne.

11

12

alergologia wspó³czesna




nr 32

Mimo że astma może wpływać na ciążę, kobietom, u których choroba ma ciężki przebieg, nie należy odradzać posiadania potomstwa. Astma nie jest bowiem przeciwwskazaniem do ciąży. Właściwe jej leczenie oraz uzyskanie dobrej kontroli w znacznym stopniu minimalizują możliwość wystąpienia powikłań.

CZY LEKI NA ASTMÊ MOG¥ BYÆ NIEBEZPIECZNE? Odpowiadając na to pytanie, należy skupić się na dwóch aspektach. Po pierwsze, w jaki sposób leki wpływają na ciążę. Po drugie, w jaki sposób ciąża wpływa na metabolizm i biodostępność farmaceutyków. Wprawdzie stosowanie leków przeciwastmatycznych w ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak: poronienie, wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, wady wrodzone (zwłaszcza przy ekspozycji w 1. trymestrze) czy poród przedwczesny, informacje te trzeba jednak oceniać przez pryzmat dużej częstości pojawiania się powikłań ciąży nawet wśród pacjentek nieobciążonych astmą. Wady wrodzone rozpoznawane są bowiem u 3% noworodków, poronienia zdarzają się w 10–15% ciąż, a jedna na 200 kończy się obumarciem płodu. Sama astma również zwiększa częstość obserwowanych powikłań. Dlatego też o ile w ciąży należy unikać niepotrzebnego stosowania leków, o tyle ryzyko niewłączenia leku, często znacznie przewyższające możliwość pojawienia się działań niepożądanych, powinno skłaniać do kontynuowania leczenia zgodnego z uznanym standardem postępowania. W rozważaniach na temat bezpieczeństwa leczenia należy również podkreślić fakt, że większość leków przeciwastmatycznych ma formę wziewną, czyli działanie miejscowe, dzięki czemu ekspozycja płodu na dany preparat jest niewielka.

Postêpowanie ogólne Opisane w GINA cele leczenia astmy odnoszą się również do kobiet w ciąży. Najważniejsze jest więc zapobieganie zaostrzeniom oraz uzyskanie dobrej kontroli choroby. Chora powinna być pod opieką specjalisty doświadczonego w leczeniu astmy, do którego – w razie pojawienia się niepokojących objawów – powinna mieć zawsze łatwy dostęp. Natomiast rutynowe wizyty kontrolne należy planować co miesiąc. Do niezwykle ważnych elementów skutecznej terapii należy również zaliczyć [15]:
wykorzystywanie wyników badań spirometrycznych (lub pomiarów PEF) oraz oceny dobrostanu płodu do ustalenia właściwej terapii i jej stosowania;
modyfikację czynników ryzyka, takich jak narażenie na zanieczyszczenia czy alergeny, wpływających na kontrolę astmy;
farmakoterapię; każda chora powinna mieć lek do doraźnego stosowania, a także – w większości przypadków – leki kontrolujące przebieg astmy;
edukację.

Pogorszenie funkcji płuc w trakcie ciąży prowadzi do istotnego zwiększenia liczby powikłań okołoporodowych [16, 17]. Dlatego tak istotne jest monitorowanie tej funkcji w ciąży. W tym celu można wykorzystywać badania spirometryczne lub codzienne pomiary PEF/FEV1, wykonywane z użyciem przenośnych urządzeń. Pomiary PEF są szczególnie przydatne u kobiet, u których do zaostrzenia objawów dochodzi w nocy lub po przebudzeniu. Ocena czynności płuc w momencie występowania dolegliwości lepiej odzwierciedla kontrolę astmy niż badanie spirometryczne wykonywane w trakcie wizyty kontrolnej w poradni. Badania czynnościowe pomagają również w różnicowaniu przyczyn duszności u kobiet w ciąży. Najczęstsze przyczyny zaostrzenia astmy w ciąży to: infekcje, odstawienie leków oraz ekspozycja na alergeny i czynniki drażniące (smog, dym papierosowy itd.). Infekcjom można zapobiegać w dwojaki sposób: przez szczepienia (np. przeciw grypie) oraz unikanie kontaktu z chorymi. Przeciwwskazane jest zwłaszcza przebywanie w dużych skupiskach ludzi w okresie rozwoju infekcji (szkoły, przedszkola, środki komunikacji itp.). Dla wielu kobiet ciąża jest sytuacją stresową, która może nasilać objawy astmatyczne, a nawet wywoływać zaostrzenie choroby. Dodatkowo bardzo często z powodu lęku o dziecko i obaw o polekowe działania niepożądane kobiety odstawiają leki. Z badań wynika, że mniej niż 40% kobiet, które same kwalifikują swoją astmę jako „słabo kontrolowaną”, stosuje leki kontrolujące chorobę w trakcie ciąży [18]. Również nastawienie lekarzy może wpływać na kontrolę astmy i jej pogorszenie w ciąży. W jednym z doniesień przedstawiono ciekawy wynik badania oceniającego 51 ciężarnych astmatyczek oraz 500 kobiet chorujących na astmę, ale niebędących w ciąży, leczonych w ramach szpitalnych oddziałów ratunkowych z powodu zaostrzenia choroby. Chociaż w obu grupach jego stopień był podobny, kobiety w ciąży znacznie rzadziej przy wypisie z SOR otrzymywały glikokortykosteroidy systemowe (sysGKS) (38 vs. 64%). Skutkowało to gorszą kontrolą u nich astmy – trzykrotnie częściej jeszcze dwa tygodnie po wypisie utrzymywało się u nich zaostrzenie dolegliwości.

Znaczenie edukacji Chore powinny wiedzieć, jak ciąża wpływa na astmę, dlaczego tak ważna jest kontrola choroby i w jaki sposób niedotlenienie wpływa na płód. Ponadto, czym grozi odstawienie leków przeciwastmatycznych i jak powinny postępować w razie zaostrzenia dolegliwości. Muszą mieć również ułatwiony dostęp do lekarza prowadzącego w razie pojawienia się niepokojących objawów. W rozmowach z palącymi pacjentkami należy podkreślać negatywny wpływ zarówno czynnego, jak i biernego palenia na skłonność do zaostrzeń astmy oraz zapaleń oskrzeli i zatok, prowadzących do zwiększonego zapotrzebowania na leki. Ponadto wskazywać na bezpośrednią szkodliwość palenia dla rozwijającego się płodu, jak i związaną ze złą kontrolą astmy.

alergologia wspó³czesna

Podobnie jak u innych pacjentów chorujących na astmę, również u kobiet w ciąży obowiązuje stała edukacja dotycząca prawidłowego przyjmowania leków wziewnych oraz przypominanie o celu, do jakiego dąży się dzięki stosowaniu leków, a także kontrola przestrzegania zaleceń odnoszących się do przyjmowania leków, jak i samodzielnego monitorowania choroby.

FARMAKOTERAPIA W CI¥¯Y Uwagi ogólne Ryzyko zażywania leków w ciąży jest oceniane na podstawie wielu źródeł informacji. Są to dane pochodzące z obserwacji, czyli opisy przypadków, badania kohortowe, w których dokonuje się prospektywnej oceny populacji poddawanej i niepoddawanej określonej ekspozycji z oceną wyniku określonego działania, oraz badania kliniczne. Do wyników badań trzeba jednak podchodzić ostrożnie i umiejętnie je oceniać. O ile bowiem negatywny wynik badań kohortowych w znacznym stopniu uspokaja i przekonuje o bezpieczeństwie stosowania danej procedury, o tyle wynik pozytywny zarówno badań kohortowych, jak i klinicznych nie potwierdza związku przyczynowego, lecz przedstawia jedynie pewną hipotezę wymagającą potwierdzenia. Niemniej jednak, nawet jeśli istnieje tylko przypuszczenie, że dana terapia może wiązać się z negatywnymi skutkami dla pacjenta, a istnieje alternatywny, bezpieczny lek, to należy unikać leku potencjalnie niekorzystnego. Informacje pochodzące z badań na zwierzętach również mogą być pomocne w ocenie ryzyka stosowania leków u ludzi, chociaż, oczywiście, wiążą się one z wieloma ograniczeniami. Jeśli jednak testowany lek nie wykazuje toksycznego wpływu na rozwój zwierzęcego płodu, uznaje się, że mała jest możliwość toksycznego oddziaływania na ludzki płód. Działająca w USA Food and Drug Administration (FDA) ustaliła pięć kategorii opisujących możliwość wywoływania przez leki działań niepożądanych w trakcie ciąży. Określono je na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz obserwacji prowadzonych u ludzi. Uwzględniono również zależność, czy korzyści płynące ze stosowania leków przewyższają ewentualne ryzyko wynikające z ich zażywania (tab. 1). Żaden z leków przeciwastmatycznych nie spełnia kryterium kategorii A. Większość preparatów przypisanych do kategorii B zaliczono do niej ze względu na korzystne wyniki badań na zwierzętach, często bez wystarczającej ilości danych pochodzących z obserwacji prowadzonych u ludzi. Mimo to panuje przekonanie, że w przypadku podobnej skuteczności leków alternatywnych należy wybierać należący do kategorii B lub C. Leki kategorii D są zdecydowanie przeciwwskazane w ciąży. Ich zastosowanie może być uzasadnione jedynie istotną korzyścią przy jednoczesnym braku terapii alternatywnej. W żadnym przypadku lek nie może być stosowany, jeśli ma przydzieloną kategorię X. Przydatność kliniczna tego podziału jest ograniczona. Podjęto więc prace nad stworzeniem nowego.




nr 32

Tabela 1. Kategorie bezpieczeñstwa leków wed³ug FDA A Odpowiednie, wiarygodne badania, którymi objêto ciê¿arne, nie wykaza³y ryzyka dla p³odu w pierwszym i pozosta³ych trymestrach ci¹¿y B Badania na zwierzêtach nie wykaza³y ryzyka uszkodzenia p³odu, ale brak wiarygodnych danych dotycz¹cych kobiet ciê¿arnych lub badania na zwierzêtach wykaza³y dzia³ania niepo¿¹dane, ale odpowiednio kontrolowane badania u kobiet w ci¹¿y nie potwierdzi³y istnienia ryzyka dla p³odu w pierwszym i pozosta³ych trymestrach ci¹¿y C Badania na zwierzêtach wykaza³y dzia³ania niepo¿¹dane oraz brak danych z odpowiednio kontrolowanych badañ u ludzi, ale korzyœci ze stosowanego leczenia u ciê¿arnych mog¹ przewy¿szaæ potencjalne ryzyko lub brak wiarygodnych badañ na zwierzêtach i u ludzi D Udowodniono ryzyko uszkodzenia p³odu, ale potencjalne korzyœci z leczenia ciê¿arnych sprawiaj¹, ¿e dopuszcza siê u¿ycie leku mimo istniej¹cego ryzyka X Badania na zwierzêtach lub u ludzi wskazuj¹ na ewidentne dzia³anie teratogenne. Ryzyko leczenia zdecydowanie przewy¿sza korzyœci

Leki w terapii astmy Leki przeciwastmatyczne dzielą się na dwie grupy: długodziałających leków kontrolujących astmę oraz leków stosowanych doraźnie. Pierwsze są stosowane przewlekle, regularnie. Ich celem jest utrzymanie dobrej kontroli astmy. Należą do nich: glikokortykosteroidy wziewne (ICS), kromony, długodziałające ß2-mimetyki (LABAs), blokery receptora dla leukotrienów (LTRAs), teofilina i omalizumab. Leczenie doraźne, stosowane dla natychmiastowego wpływu na objawy, to przede wszystkim krótkodziałające ß2-mimetyki (SABAs). Poniżej omówiono poszczególne grupy leków i zasady ich stosowania u kobiet w ciąży [19].

Glikokortykosteroidy wziewne (ICS) Są podstawą terapii kontrolującej astmę. W wielu badaniach wykazano, że z ich stosowaniem (dawki małe i umiarkowane) nie wiąże się zwiększone ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego, porodu przedwczesnego, małej masy urodzeniowej czy wad wrodzonych [20, 21, 22, 23]. Jedno z ostatnio przeprowadzonych badań oceniających ponad 4 tys. kobiet w ciąży potwierdziło również, że stosowanie ICS nie zwiększa śmiertelności okołoporodowej [24], a na podstawie przeprowadzonej w 2013 roku dużej metaanalizy nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, martwych urodzeń lub rozwiązań metodą cięcia cesarskiego u przyjmujących ICS w porównaniu z ciężarnymi, które nie stosowały tych leków [25, 26]. Zaobserwowano natomiast częstsze urodzenia dzieci z wadami (zwiększenie o 63%) przez kobiety stosujące w ciąży duże dawki ICS (> 1000 mcg/dzień) [27]. Wynik ten trzeba jednak interpretować

13

14

alergologia wspó³czesna




nr 32

ostrożnie, ponieważ duże dawki steroidów są stosowane u chorych ze złą kontrolą astmy i większą częstością zaostrzeń, co samo w sobie może być przyczyną zwiększenia częstości powikłań okołoporodowych. Dlatego w praktyce klinicznej w przypadku astmy ciężkiej lub źle kontrolowanej należy zawsze stosować dawki zapewniające jak najlepszą kontrolę choroby, bez obaw o ich działania niepożądane. Najwięcej danych dotyczących bezpieczeństwa dotyczy budezonidu. To właśnie ten preparat jest steroidem wziewnym preferowanym w ciąży. Niemniej dostępne dane dotyczące stosowania innych preparatów ICS nie potwierdzają ich niekorzystnego wpływu na rozwijający się płód. Dlatego dopuszcza się możliwość kontynuacji terapii u pacjentek, u których dotychczasowe leczenie zapewniało dobrą kontrolę astmy, zwłaszcza jeśli było dobrze tolerowane, a zamiana leku mogłaby wpłynąć niekorzystnie na przebieg choroby. Dawki ICS (według GINA) określane są jako małe, średnie i duże (tab. 2).

ß2-mimetyki systemowe są stosowane często jako tokolityki, a więc preparaty hamujące skurcze macicy w przypadku porodu przedwczesnego. Głównym działaniem niepożądanym w tym przypadku jest hipoglikemia. U noworodków poddawanych działaniu tych leków w okresie prenatalnym można zaobserwować tachykardię, hipoglikemię i drżenia. Są to jednak objawy odwracalne i łatwe do leczenia, dlatego też nie stanowią przeciwwskazania do podawania leku. Wstępne wyniki prowadzonych badań wskazują na to, że ß2-mimetyki mogą mieć inne korzystne działanie u niektórych kobiet w ciąży. Zaobserwowano na przykład, że preparaty SABAs redukują nadciśnienie u ciężarnych (tj. nadciśnienie bez białkomoczu), chociaż takiego efektu nie obserwowano w przypadku stanu przedrzucawkowego (nadciśnienie z białkomoczem). Wiadomo także, że wziewne SABAs mogą obniżać ciśnienie skurczowe u kobiet niebędących w ciąży. Wyniki te należy traktować jako wstępne i niezależnie od nich zawsze dążyć do wyrównania astmy oraz zmniejszenia dawki tych leków.

ß2-mimetyki podawane drog¹ wziewn¹ D³ugodzia³aj¹ce ß2-mimetyki (LABAs) Krótkodzia³aj¹ce ß2-mimetyki (SABAs) Lekiem z wyboru, ze względu na najwięcej zgromadzonych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania, jest salbutamol (nazwa handlowa Ventolin), chociaż inne leki dobrze tolerowane przed ciążą i skutecznie działające również mogą być zalecane. Podobnie jak w przypadku dużych dawek ICS, w związku ze stosowaniem SABAs, zwłaszcza w dużych dawkach, notowano zwiększone ryzyko wytrzewienia u noworodków, wad serca, atrezji przełyku, omphalocele (przepuklina pępowinowa) i rozszczepu wargi. Dawka SABAs jest w pewnym sensie markerem złej kontroli astmy, dlatego istnieje przypuszczenie, że wzrost częstości pojawiania się powikłań okołoporodowych może wynikać głównie ze złej kontroli astmy, a nie leków jako takich. W metaanalizie badań przeprowadzonych od 1975 do 2012 roku nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, większej częstości wykonywania cięcia cesarskiego czy krwawienia poporodowego u kobiet zażywających SABAs [25].

Okres zdobywania klinicznych doświadczeń ze stosowania LABAs w ciąży jest znacznie krótszy niż w przypadku salbutamolu. Z powodu podobnej farmakologii i toksyczności zakłada się jednak, że profil bezpieczeństwa długo- i krótkodziałających ß2-mimetyków jest podobny. Obecnie na rynku dostępne są dwa preparaty LABAs: salmeterol i formoterol. Leków tych nie wolno stosować w monoterapii, ponieważ wykazano, że ze względu na brak działania przeciwzapalnego mogą prowadzić do ciężkich zaostrzeń astmy i zgonów. Natomiast długodziałające ß2-mimetyki są lekami z wyboru, jeśli konieczna jest intensyfikacja terapii kontrolującej chorobę (dodawane do ICS). Wspólny efekt działania tych preparatów jest bowiem większy niż podwojenie dawki sterydów. Mimo to u kobiet w ciąży zaleca się dołączanie LABAs dopiero do umiarkowanej lub dużej dawki ICS (krok 4). Natomiast jeśli mała dawka steroidów (krok 2) nie wystarczy do utrzymania kontroli, to w pierwszej kolejności jest preferowane podwojenie dawki tych leków (krok 3). Inaczej postępuje się w pozostałych grupach pacjentów, u których na tym etapie

Tabela 2. Ma³e, umiarkowane i du¿e dawki ICS [mcg] ICS dawka mała

Dorośli/nastolatki dawka umiarkowana

dawka duża

Beclometasone dipropionate (CFC)

200–500

> 500–1000

> 1000

Beclometasone dipropionate (HFA)

100–200

> 200–400

> 400

Budesonide (DPI) Budesonide (nebulizacje)

200–400

> 400–800

> 800

Ciclesonide (HFA)

80–160

> 160–320

> 320

Fluticasone propionate (DPI)

100–250

> 250–500

> 500

Fluticasone propionate (HFA)

100–250

> 250–500

> 500

Mometasone fuorate

110–220

> 220–440

> 440

Triamcinolone acetonide

400–1000

> 1000–2000

> 2000

alergologia wspó³czesna




nr 32

zaleca się dodanie LABAs do małej dawki ICS. Wynika to ze zbyt małej ilości wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatów LABAs w ciąży. Z tego samego powodu lekiem z wyboru u ciężarnych kobiet chorujących na astmę jest salmeterol, chociaż stosowanie formoterolu jest dopuszczalne, zwłaszcza jeżeli preparat ten był stosowany już wcześniej z dobrym efektem.

Leki antyleukotrienowe (LTRAs) Chociaż dane na temat stosowania leków antyleukotrienowych (montelukast i zafirlukast) w ciąży są ograniczone, dotychczasowe informacje pochodzące z obserwacji prowadzonych u ludzi, dotyczące głównie montelukastu, potwierdzają brak wpływu tych leków na występowanie wad wrodzonych [28] i innych działań niepożądanych. Również w badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego zarejestrowanych w Polsce preparatów. Jednak stosowanie leków antyleukotrienowych w astmie łagodnej (krok 1) lub w terapii dodanej do wziewnych GKS (krok 4) jest traktowane jako leczenie alternatywne, a nie preferowane. Rozważane być powinno jedynie u pacjentek, które przed ciążą zdecydowanie pozytywnie reagowały na tę terapię.

Skuteczność kromonów i metyloksantyn w kontrolowaniu objawów astmy nie jest porównywalna z działaniem ICS, dlatego też leki te są traktowane jedynie jako terapia alternatywna w leczeniu przewlekłej, łagodnej astmy oskrzelowej. Pochodne teofiliny stanowią również odległą alternatywę w leczeniu astmy źle lub częściowo kontrolowanej nie tylko z uwagi na umiarkowaną skuteczność w terapii tej choroby, lecz także z powodu licznych działań niepożądanych oraz możliwość interakcji lekowych sprzyjających toksycznemu oddziaływaniu leku. Podejmując decyzję o stosowaniu tego preparatu w ciąży, należy pamiętać również o konieczności monitorowania jego stężenia we krwi, ponieważ ciąża zmienia jego metabolizm. Mechanizm tych zmian jest dwojaki. Otóż w ciąży zmniejsza się wiązanie leku z albuminami, co powoduje wzrost ilości dostępnej jego frakcji oraz, w efekcie, zmniejszenie całkowitego stężenia (teofilina wolna plus związana) ze względu na szybsze jego metabolizowanie. Dlatego u kobiet w ciąży dąży się do utrzymania stężenia leku na poziomie 8–12 mcg/ml, a nie 15 mcg/ml. Z kolei w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza się klirens teofiliny, co powoduje, że często konieczna jest redukcja dawki leku.

prednizonu podawanego w pojedynczej lub w dwóch dawkach dobowych przez 3–10 dni. Przyjmowanie doustnych GKS wiąże się ze zwiększeniem ryzyka przedwczesnego porodu i małej masy urodzeniowej u 52 ze 185 kobiet stosujących ten lek. Na podstawie dużej metaanalizy stwierdzono również, że u noworodków poddawanych ekspozycji na sysGKS w okresie płodowym nieznacznie zwiększa się ryzyko wystąpienia rozszczepu wargi i podniebienia [29, 30] oraz niewydolności kory nadnerczy, natomiast u matek częściej obserwuje się stan przedrzucawkowy i cukrzycę ciężarnych. Na związek stosowania sysGKS u kobiet w ciąży z wystąpieniem rozszczepu podniebienia u noworodków zwracano uwagę od dawna. Ponieważ jednak do całkowitego zrośnięcia podniebienia dochodzi w 12. tygodniu ciąży, przyjmowanie sysGKS w późniejszym okresie nie może mieć żadnego wpływu na pojawianie się tej wady. Dokładnie badano również kwestię wpływu sysGKS na małą masę urodzeniową oraz poród przedwczesny. Potwierdzono związek przyczynowy, ale nie ustalono ani dawki, ani czasu leczenia, po którym można obserwować te powikłania. Doustne glikokortykosteroidy są zatem zalecane i powinny być stosowane w każdym przypadku istnienia wskazań do włączenia tych leków w terapii astmy ciężkiej u kobiet w ciąży, ponieważ ryzyko stosowania sysGKS nie przewyższa ryzyka ciężkiego zaostrzenia choroby, które może skutkować nawet zgonem matki lub płodu.

Doustne glikokortykosteroidy

Leki antycholinergiczne

Część chorych na astmę ciężką (trudną do kontrolowania) wymaga stałego przyjmowania glikokortykosteroidów systemowych (sysGKS). Leki te włączane są również często w przebiegu zaostrzeń. Rutynowo stosowane dawki to 40–60 mg

Antycholinergiki, takie jak ipratropium czy tiotropium, nie są stosowane jako pierwsza linia leczenia astmy. Istnieje jednak pewna grupa pacjentów, oporna na leczenie LABAs, która odnosi korzyść z ich wprowadzenia. Dlatego zdecydowano

Kromony i metyloksantyny

15

16

alergologia wspó³czesna




nr 32

się na włączenie tych leków do omówienia. Ipratropium podawany drogą wziewną w niewielkim stopniu oddziałuje chronotropowo na matkę, co sugeruje, że preparat ten powinien wywierać najwyżej znikomy chronotropowy wpływ na płód. Potwierdzają to badania na zwierzętach. Ipratropium można zatem bezpiecznie stosować u kobiet w ciąży.

Immunoterapia w astmie alergicznej Nie zaleca się rozpoczynania immunoterapii w ciąży. Natomiast chore dobrze reagujące na to leczenie i odnoszące z niego ewidentną korzyść mogą je kontynuować. Argumenty przeciwko rozpoczynaniu immunoterapii w ciąży są następujące:
nie jest znana skłonność pacjentki do rozwoju reakcji systemowych, takich jak reakcje anafilaktyczne, potencjalnie bardzo groźne dla matki i płodu;
ogólnoustrojowe działania niepożądane częściej występują w okresie wstępnym immunoterapii;
zanim pojawią się pierwsze efekty odczulania, minie kilka miesięcy, a więc w trakcie ciąży leczenie to nie przyniesie widocznych skutków. Kontynuacja immunoterapii alergenowo swoistej w ciąży jest bezpieczna, o ile pominie się kwestię ryzyka rozwoju reakcji anafilaktycznej. Dlatego też zaleca się kontynuowanie tej terapii u kobiet, które są w okresie leczenie podtrzymującego, jeśli:
odnoszą wyraźną korzyść z leczenia;
nie obserwowano skłonności do rozwoju reakcji systemowych;
przyjmują dawki podtrzymujące szczepionki. U kobiet ciężarnych nie zwiększa się dawki szczepionki, a niekiedy nawet zaleca jej zmniejszenie, by zminimalizować ryzyko pojawienia się poważnych działań niepożądanych.

Podsumowanie Zasady leczenia astmy u kobiet w ciąży są podobne do standardów terapii obowiązujących w pozostałych grupach pacjentów. Należy jednak zwrócić uwagę na odmienne uwarunkowania w przypadku tych chorych (ryc. 4).
W astmie oskrzelowej przewlekłej, kiedy dochodzi do częściowej lub złej kontroli objawów, zaleca się stosowanie małych dawek wziewnych GKS + LABA, a zwiększenie dawki GKS do umiarkowanej (dużej) jest leczeniem drugiego wyboru (GINA). Natomiast u kobiet w ciąży preferowane leczenie polega na zwiększeniu dawki GKS. Wynika to z większego doświadczenia w stosowaniu sterydów niż LABAs u kobiet w ciąży.
Lekiem doraźnym z wyboru jest salbutamol.
Większość opublikowanych prac dotyczy bezpieczeństwa stosowania budezonidu, dlatego lek ten jest preferowany u kobiet w ciąży. Niemniej pozostałe preparaty mogą być również wprowadzane, jeśli przed ciążą dzięki nim dobrze kontrolowano chorobę.
Z preparatów LABAs zalecany jest salmeterol ze względu na dłuższe doświadczenie kliniczne w jego stosowaniu w porównaniu z formoterolem.
Stosowanie leków antyleukotrienowych w astmie łagodnej lub w terapii łączonej z wziewnymi GKS jest traktowane jako alternatywne, ale nie preferowane. Powinno być rozważane jedynie u pacjentek, które przed ciążą pozytywnie reagowały na to leczenie.

Omalizumab

ZAOSTRZENIE ASTMY

Stosowanie przeciwciał anty-IgE to stosunkowo nowa opcja terapeutyczna, która może być proponowana chorym na ciężką astmę alergiczną IgE-zależną, uczulonym na alergeny całoroczne. Omalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem (Ig)G1k monoklonalnym, które swoiście wiąże wolne przeciwciała IgE we krwi. Lek ma kategorię B według FDA ze względu na korzystne wyniki badań na zwierzętach. Badanie prowadzone w grupie 156 kobiet w ciąży chorujących na ciężką astmę, które były poddane ekspozycji na ten lek w ciągu 8 tygodni przed zapłodnieniem lub w jakimkolwiek okresie ciąży, nie wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych ani małej masy urodzeniowej. Częstość porodów przedwczesnych (< 37 hbd) oraz wielkość płodów nieadekwatnie mała do wieku ciąży nie różnią się od obserwowanych u kobiet chorych na astmę ciężką, stosujących inne leki [31]. Jest to zatem otwarty rejestr, w którym docelowo mają być zgromadzone dane dotyczące 250 kobiet chorujących na astmę i z tego powodu przyjmujących omalizumab w czasie ciąży.

Ogólne zasady postępowania w zaostrzeniach astmy u kobiet w ciąży zasadniczo nie odbiegają od leczenia innych chorych. Niezwykle ważne jest jednak w tym przypadku ciągłe monitorowanie zarówno kobiety, jak i płodu.

Leczenie wspomagaj¹ce U chorej od początku ciąży powinna być stosowana tlenoterapia (przepływ początkowy 3–4 l/min przez kaniulę donosową) z dostosowaniem frakcji wdychanego tlenu (FiO2), by jego ciśnienie parcjalne w gazometrii tętniczej utrzymywało się powyżej 70 mmHg, a saturacja mierzona pulsoksymetrem nie spadała poniżej 95%. Jeśli potrzebne jest nawodnienie, stosuje się dożylne wlewy z glukozy (o ile chora nie ma problemów z hiperglikemią). Kobieta powinna pozostawać w pozycji siedzącej. Niezwykle istotne jest ciągłe monitorowanie tętna płodu i czynności serca matki. Oceny KTG powinna dokonywać doświadczona osoba.

alergologia wspó³czesna




nr 32

Ryc. 4. Zasady leczenia astmy w ci¹¿y wed³ug GINA 2014

Interpretacja gazometrii têtniczej Zmiany gazometryczne występujące wtórnie do napadu astmatycznego u kobiet w ciąży nakładają się na fizjologiczną zasadowicę. Z tego powodu już wartości PaCO2 powyżej 35 mmHg lub PaO2 poniżej 70 mmHg w czasie zaostrze-

nia choroby powinny budzić niepokój. W trakcie ciąży dąży się do uzyskania wartości PaO2 powyżej 70 mmHg, ponieważ utrzymuje ona saturację w granicach 95%, a taka jest potrzebna dla właściwego utlenowania płodu. Jednocześnie należy unikać znaczącej zasadowicy oddechowej, ponieważ sprzyja ona redukcji przepływu krwi przez macicę (tab. 3).

17

18

alergologia wspó³czesna




nr 32

Tabela 3. Wartoœci gazometrii têtniczej w ci¹¿y Wartości fizjologiczne gazometrii tętniczej (ciąża)

Saturacja O2 PaO2 PaCO2 pH

100%

Wartości gazometrii tętniczej, przy których może dojść do niedotlenienia płodu

Cele leczenia zaostrzenia astmy w ciąży (gazometria tętnicza)

Saturacja O2

≥ 95%

Saturacja O2

< 95%

100–110 mmHg

PaO2

< 70 mmHg

PaO2

>70 mmHg

27–32 mmHg

PaCO2

> 35 mmHg

PaCO2

30–32 mm Hg

7,4–7,45

pH

< 7,4

pH

7,4–7,45

Leki

OKRES OKO£OPORODOWY

W leczeniu farmakologicznym zaostrzenia astmy u kobiet w ciąży zaleca się stosowanie: wziewnych ß2-mimetyków lub leków antycholinergicznych, doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów oraz, jeśli są do tego wskazania, wlewów dożylnych z siarczanu magnezu. Dawki steroidów systemowych są typowe i nie powinny się różnić od wprowadzanych w innych grupach chorych. Nie zaleca się podawania dożylnych preparatów aminofiliny (teofiliny), ponieważ leczenie to nie przynosi żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z optymalną terapią lekami wziewnymi i sysGKS. Istnieje natomiast możliwość wystąpienia licznych działań niepożądanych, nasilanych przez łączne podawanie dużych dawek ß2-mimetyków. Dożylnie podawane preparaty siarczanu magnezu mogą być skuteczne jako dodatek do podstawowej terapii z użyciem ß2-mimetyków i sysGKS, zwłaszcza u pacjentek, u których dodatkowym problemem jest nadciśnienie lub przedwczesne skurcze macicy. Siarczan magnezu to chyba najintensywniej badany preparat stosowany w ciąży. Zazwyczaj jest podawany w celu zapobiegania napadom rzucawki z powodu przypisywanego mu działania neuroprotekcyjnego na płód (tab. 4).

W okresie okołoporodowym u kobiet chorujących na astmę należy pamiętać o przeciwwskazaniach do stosowania niektórych leków. Lekiem z wyboru podczas indukcji porodu oraz kontroli krwawienia poporodowego jest oksytocyna. Analogi prostaglandyny F2-α, stosowane w przypadku przyspieszenia dojrzewania szyjki macicy, wywoływania porodu czy kontroli krwawienia wewnątrzmacicznego, mogą wywoływać skurcz oskrzeli i z tego powodu astma jest przeciwwskazaniem do ich stosowania. Zamiast prostaglandyny F2-α można stosować prostaglandynę E2 (w postaci żelu lub czopka) albo prostaglandynę E1 (mizoprostol). W czasie podawania tych preparatów nie obserwowano skurczu oskrzeli. W razie konieczności znieczulenia lub zastosowania środków przeciwbólowych w okresie porodu należy unikać morfiny ze względu na możliwość wywołania przez ten lek nieswoistego uwalniania histaminy, co również może sprzyjać bronchospazmowi (choć niewiele danych potwierdza to zjawisko). W zastępstwie można użyć butorphanolu lub fentanylu. U kobiet, które chcą być znieczulone w trakcie porodu (a postępowanie takie należy dokładnie rozważyć u chorują-

Tabela 4. Leczenie farmakologiczne zaostrzenia astmy w ci¹¿y 1. Beta2-mimetyk (nebulizacje lub inhalator MDI) Ventolin MDI: 4-8 wdechów co 20 minut do 4 godzin, potem co 1-4 godziny doraŸnie Ventolin w nebulizacji (2,5 mg/3 ml): 2,5 do 5 mg co 20 minut trzy dawki, nastêpnie 2,5 do 5 mg co 1-4 godziny doraŸnie Ventolin w ci¹g³ej nebulizacji, w dawce 10-15 mg na godzinê 2. Ipratropium W nebulizacji: 500 mcg co 20 minut trzy dawki, potem doraŸnie; mo¿e byæ podawany ³¹cznie z ß2-mimetykiem W formie MDI: 4- 8 inhalacji co 20 minut trzy dawki, potem doraŸnie Systemowe glikokortykosteroidy (u pacjentów ze s³ab¹ odpowiedzi¹ na leczenie po godzinie albo jako leczenie pocz¹tkowe u chorych przewlekle stosuj¹cych doustne glikokortykosteroidy) Mo¿liwoœæ leczenia w domu: prednisone 40-60 mg/dzieñ w dawce pojedynczej lub podzielonej Koniecznoœæ hospitalizacji: prednisone 40-80 mg dziennie w dawce pojedynczej lub podzielonej (lub dawka równowa¿na methylprednisolonu do¿ylnie) do momentu uzyskania wartoœci PEF > 70% wartoœci nale¿nej lub najlepszej dla pacjenta, a nastêpnie redukcja dawki w miarê poprawy Zaostrzenie zagra¿aj¹ce ¿yciu: wiêksza dawka pocz¹tkowa methylprednisolonu 60-80 mg co 6-12 godzin; mo¿e byæ podawany do¿ylnie z redukcj¹ dawki w miarê poprawy Brak odpowiedzi na dotychczasowe leczenie: rozwa¿enie w³¹czenia terapii wspomagaj¹cej Siarczan magnezu: wlew do¿ylny trwaj¹cy przynajmniej 20 minut (przeciwwskazanie: niewydolnoœæ nerek) Terbutalina podskórnie: 0,25 mg co 20 minut maksymalnie trzy dawki (kontrowersyjne leczenie z powodu ewentualnych dzia³añ niepo¿¹danych leku)

alergologia wspó³czesna

cych na astmę, ponieważ ból jest czynnikiem, który może wywołać skurcz oskrzeli), z wyboru stosuje się znieczulenie nadtwardówkowe. Powoduje ono zmniejszenie zużycia tlenu i zazwyczaj wystarczy również w sytuacji wykonywania cięcia cesarskiego. Jeśli konieczne jest znieczulenie ogólne, preferowanymi lekami są ketamina i chlorowcowe środki znieczulające ze względu na to, że obserwuje się po nich tendencję do bronchodylatacji.




nr 32

znacznie potwierdzić, że preparaty te mogą wpływać na zachorowalność na astmę małych dzieci. To, co można natomiast zalecić na pewno, to prowadzenie zdrowego trybu życia przez matkę: zdrowe odżywianie oraz unikanie ekspozycji na czynniki szkodliwe, czyli pyły, alergeny i dym papierosowy.

CZY ALERGICZNY NIE¯YT NOSA WP£YWA NA ASTMÊ? [33] CZY DZIECKO TAK¯E ZACHORUJE NA ASTMÊ? Liczba zachorowań na astmę na świecie, również w Polsce, jest bardzo duża. Szacuje się, że w niektórych krajach rozpoznaje się tę chorobę u jednej czwartej dzieci. W badaniach polskich (ECAP)[4] oceniono częstość jej występowania na nieco powyżej 11% dzieci. Wpływ na chorobowość ma obecność atopii zarówno w wywiadzie osobniczym (np. występowanie alergicznego nieżytu nosa zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju astmy dziewięciokrotnie), jak i rodzinnym (krewni pierwszego stopnia). Dziedziczenie astmy jest poligenowe, co oznacza, że schorzenie to występuje u genetycznie predysponowanych osób eksponowanych na specyficzne czynniki etiologiczne przez określony czas. Wpływ środowiska widać najwyraźniej na przykładzie bliźniaków monozygotycznych, kiedy nierzadko (około 20% przypadków) choruje tylko jedno z nich [32]. Przyczyną są modyfikacje epigenetyczne, a więc następujące w trakcie życia pod wpływem określonych bodźców. Narażenie, na przykład, na bierne palenie może ukierunkowywać limfocyty T w stronę odpowiedzi związanej z astmą. Procesy te mają związek z dokonującymi się po urodzeniu zmianami w obrębie DNA, takimi jak na przykład metylacja określonych fragmentów materiału genetycznego. Uwarunkowania rodzinne są jednak istotnym czynnikiem zachorowania na astmę. Zatem w sytuacji, gdy w rodzinie choruje matka, ojciec lub rodzeństwo, większe jest ryzyko, że zachoruje także dziecko. Jeśli astmę stwierdzono u obojga rodziców, to prawdopodobieństwo wystąpienia jej u dziecka wynosi około 60%, jeśli jedno z nich – ryzyko ocenia się na 20–40%. Przy czym jest ono większe, gdy choruje kobieta. Dla porównania: ryzyko rozwoju astmy u dziecka wynosi od 5 do 10%, gdy oboje rodzice są zdrowi. Obecnie nie ma prostej odpowiedzi na pytanie, jak zapobiegać rozwojowi astmy u dzieci. Wśród zaleceń profilaktyki pierwotnej wątpliwości nie budzi jedynie konieczność całkowitej eliminacji ekspozycji płodu i dziecka na dym tytoniowy. Nie zaleca się także stosowania diet eliminacyjnych u kobiet w ciąży, ponieważ nie ustalono żadnych korzyści z takiego postępowania, przy jednoczesnym zagrożeniu pojawieniem się niedoborów pokarmowych. Obowiązują zalecenia dotyczące karmienia piersią do minimum 4. miesiąca życia. Natomiast nie należy rezygnować z wprowadzania pokarmów stałych ani uznawanych za alergizujące, o ile u dziecka nie występują objawy alergii. Wprawdzie coraz więcej badań dotyczy stosowania probiotyków i witaminy D zarówno u kobiet w ciąży, jak i u noworodków i niemowląt, ale ich wyniki nie pozwalają jedno-

Jednym z najczęstszych schorzeń towarzyszących astmie u kobiet w ciąży jest alergiczny nieżyt nosa. Poza alergią istnieje wiele innych czynników wpływających na wystąpienie objawów ze strony nosa, nawet u kobiet z problemami alergicznymi w przeszłości. Dlatego dolegliwości te należy różnicować między innymi z: nieżytem nosa ciężarnych, nieżytem polekowym i przewlekłym zapaleniem zatok. Postępowanie terapeutyczne w każdym z tych przypadków jest inne, a jego skuteczność jest niezwykle istotna ze względu na negatywny wpływ toczącego się w obrębie górnych dróg oddechowych zapalenia na kontrolę astmy. Sama ciąża może także powodować pojawienie się nieżytu nosa (tzw. nieżyt nosa ciężarnych). Może również wpływać na objawy już wcześniej obserwowanego rhinitis (nieżyt nosa), przy czym, podobnie jak w astmie, w tej grupie chorych dochodzi do pogorszenia, poprawy lub braku zmian w przebiegu choroby. Wprawdzie wydaje się, że nieżyt nosa nie wpływa bezpośrednio na ciążę i powikłania okołoporodowe, niemniej jednak może mieć znaczenie przez wpływ na odżywianie, sen i stres. Dodatkowo blokada nosa może powodować chrapanie, a nawet obturacyjny bezdech senny. To z kolei może się przyczynić do rozwoju nadciśnienia ciężarnych, stanu przedrzucawkowego i zahamowania wzrostu płodu. Niekontrolowany nieżyt nosa może również prowadzić do zaostrzenia astmy lub predysponować do zapalenia zatok. Dlatego tak istotne jest właściwe postępowanie, które może zapobiegać zaostrzeniu astmy i przyjmowaniu wielu leków, takich jak m.in. antybiotyki i doustne GKS.

Nie¿yt nosa ciê¿arnych Nieżyt nosa ciężarnych dotyczy 20–30% kobiet, a podstawowym jego objawem jest utrzymująca się blokada nosa z towarzyszącym wodnistym wyciekiem. Niekiedy objawy mogą być asymetryczne. Zgodnie z definicją są to objawy ze strony nosa, które pojawiły się w ciąży i utrzymują od sześciu lub więcej tygodni bez infekcji dróg oddechowych oraz bez potwierdzonej przyczyny alergicznej, całkowicie ustępujące w ciągu dwóch tygodni od rozwiązania. Wywołana nieżytem utrzymująca się blokada nosa wpływa znacząco na jakość życia, również ze względu na wpływ na jakość snu. Patogeneza nieżytu nosa ciężarnych nie jest do końca poznana, ale prawdopodobnie na powstawanie obrzęku śluzówki nosa wpływa łożyskowy hormon wzrostu, podobny do ludzkiego hormonu wzrostu,

19

20

alergologia wspó³czesna




nr 32

który u chorych na akromegalię indukuje przerost błony śluzowej oraz powstawanie polipów. Wydaje się, że palenie i alergiczny nieżyt nosa sprzyjają pojawianiu się nieżytu nosa ciężarnych, ale ani astma, ani alergiczny nieżyt nosa nie występują częściej w grupie kobiet z nieżytem nosa ciężarnych. Brak swoistego, skutecznego leczenia powoduje, że chorym proponuje się postępowanie niefarmakologiczne: płukanie nosa, regularny wysiłek fizyczny (przyczynia się do fizjologicznego zwężenia naczyń w nosie) czy uniesienie wezgłowia łóżka o 30–45%. Nieskuteczne są sterydy miejscowe, a zalecany niekiedy donosowy preparat ipratropium jest w Polsce niedostępny. W wyjątkowych przypadkach, u pacjentek z nasilonymi objawami, są stosowane preparaty pseudoefedryny. Nie należy ich jednak wprowadzać w pierwszym trymestrze ciąży oraz u kobiet chorych na nadciśnienie.

Alergiczny nie¿yt nosa Alergiczny nieżyt nosa częściej występuje u kobiet chorych na atopową astmę oskrzelową. Charakteryzuje się okresowym pojawianiem intensywnych objawów o charakterze wodnistego wycieku z nosa, świądu i kichania, wynikających z ekspozycji na alergen. Często dołączają objawy zapalenia spojówek. W przypadku alergii na kurz objawy występują całorocznie, ale zmiennie, z zaostrzeniem dolegliwości w okresie jesienno-zimowym. Dominującym jest blokada nosa. Objawy alergicznego nieżytu nosa zawsze występują obustronnie, dlatego przy jednostronnej blokadzie nosa rozpoznanie alergii jako przyczyny dolegliwości jest mało prawdopodobne. Zalecane jest wówczas przeprowadzenie dokładniejszej diagnostyki laryngologicznej. Należy przy tym pamiętać, że w ciąży nie wykonuje się testów skórnych. Leczenie jest podobne jak w przypadku nieżytu nosa kobiet ciężarnych. Początkowo należy zatem wdrożyć postępowanie niefarmakologiczne (jak opisane wyżej), a dopiero w razie jego nieskuteczności wprowadzić leki. Kromony. Ze względu na idealny profil bezpieczeństwa miejscowe preparaty kromonów są lekami z wyboru w łagodnym alergicznym nieżycie nosa ciężarnych. Jednak stosowanie ich ogranicza potrzeba częstego przyjmowania (3–4 razy dziennie) oraz niewielka skuteczność. Glikokortykosteroidy donosowe. Leki te cechuje duża skuteczność oraz bezpieczeństwo ocenione w dużych badaniach dotyczących stosowania tych preparatów w formie dooskrzelowej. Różne preparaty sterydowe nie różnią się zasadniczo skutecznością i bezpieczeństwem. Dlatego też chora może kontynuować terapię po zajściu w ciążę, jeżeli wcześniej przynosiła ona dobre rezultaty. Niektórzy klinicyści preferują stosowanie budezonidu z podobnych powodów jak w astmie, zwłaszcza jeśli leczenie rozpoczyna się w trakcie ciąży. Leki przeciwhistaminowe (AHA). Są one mniej skuteczne niż GKS w opanowywaniu objawów alergicznego nieżytu nosa, zwłaszcza jeśli chodzi o blokadę nosa i spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła. Obserwacje do-

tyczą głównie stosowania AHA drugiej generacji, ponieważ leki te były zalecane z powodu wywoływania mniejszej sedacji i mniejszej ilości działań niepożądanych związanych z działaniem cholinergicznym. Wśród AHA drugiej generacji lekami z wyboru są loratadyna i cetyryzyna, w przypadku których potwierdzono bezpieczeństwo stosowania. AHA pierwszej generacji są dostępne, niedrogie i mogą być stosowane wtedy, gdy istnieje potrzeba ich doraźnego przyjęcia lub na noc, również jako leki ułatwiające zasypianie. Lekiem z wyboru w tej grupie AHA jest chlorpheniramina w dawce 4 mg co 4–6 godzin (w Polsce lek dostępny jedynie w formie preparatów złożonych). Leki przeciwhistaminowe w formie sprayu donosowego/kropli do oczu. Nie ma danych dotyczących stosowania olopatadyny u ludzi. Mimo uspokajających informacji pochodzących z badań na zwierzętach zaleca się unikanie tych leków w ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjentka korzystnie odpowiadała na to leczenie wcześniej. Leki obkurczaj¹ce naczynia. Dostępne są w postaci preparatów miejscowych, donosowych oraz stosowanych ogólnie.

alergologia wspó³czesna













Miejscowe leki obkurczające naczynia zalecane są do stosowania jedynie w krótkiej terapii (nie dłuższej niż trzy dni) w celu łagodzenia objawów ciężkiego nieżytu nosa. Doustnych leków obkurczających nie należy zażywać w pierwszym trymestrze ciąży, ponieważ nie ustalono ryzyka pojawienia się rzadkich wad wrodzonych. Z leków tej grupy pseudoefedryna może być stosowana w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Stanowi lek z wyboru wśród doustnych leków obkurczających naczynia u kobiet bez nadciśnienia tętniczego. Podawana jest w dawce 60 mg maksymalnie cztery razy dziennie. Należy natomiast unikać phenylephryny ze względu na słabą skuteczność (zbliżoną do placebo?) oraz nieustalone bezpieczeństwo stosowania. Z powodu oddziaływania na receptory alpha-adrenergiczne, znajdujące się również w naczyniach krwionośnych łożyska, na modelach zwierzęcych wykazano, że lek ten w dawkach terapeutycznych znacząco redukuje przepływ krwi przez łożysko.

CZY SZCZEPIÆ SIÊ PRZECIWKO GRYPIE? Kobieta w ciąży chorująca na grypę jest bardziej podatna na ciężki jej przebieg oraz rozwój powikłań wynikających z zakażenia. Zgony w tej grupie są obserwowane częściej niż w pozostałej populacji. Wynika to między innymi z fizjologii ciąży oraz takich zmian w układzie krążenia i oddechowym, jak przyspieszona akcja serca, zwiększone zużycie tlenu oraz zmniejszona pojemność płuc. Dla ciąży charakterystyczne są również zaburzenia immunologiczne polegające na osłabieniu odpowiedzi komórkowej. Zakażenie wirusem grypy wpływa także na płód. Wprawdzie transmisja wirusa przez łożysko zdarza się rzadko, ale zakażenie przebyte w pierwszym trymestrze prowadzi do zwiększonej częstości pojawiania się wad wrodzonych. Dodatkowym, istotnym czynnikiem wywołującym uszkodzenia płodu jest gorączka. Są to przyczyny, dla których ciężarnym zaleca się przyjmowanie inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie i to niezależnie od wieku ciąży, co wpływa na istotną redukcję ryzyka zakażenia (po szczepieniu obserwuje się zmniejszenie częstości zachorowań do 89%). Wybór preparatu jest dowolny, chociaż u kobiet z wywiadem atopowym, dotyczącym zwłaszcza alergii na pokarmy, szczepionka rekombinowana jest uznawana za nieco bezpieczniejszą, ponieważ nie zawiera nawet śladowej ilości alergenów jajka. Podczas omawiania z pacjentką kwestii szczepień należy pamiętać również o tym, że przyjęta przez ciężarną szczepionka będzie chronić noworodka i niemowlę przez prawie sześć miesięcy po porodzie. Nie ma wątpliwości, że astma, jako dodatkowy czynnik obciążający układ oddechowy, stanowi kolejny argument przemawiający za szczepieniami w tej grupie chorych. Zakażenie wirusem grypy, niezależnie od tego, czy zostało potwierdzone, czy tylko podejrzewa się tę etiologię, u kobiety w ciąży zawsze jest wskazaniem do zastosowania pełnego leczenia dostępnym lekiem przeciwwirusowym.




nr 32

CZY „DZIWNE” OBJAWY OZNACZAJ¥ POGORSZENIE ASTMY? (NA PRZYK£AD UCZUCIE PRZYDUSZANIA UTRZYMUJ¥CE SIÊ GODZINAMI, UCZUCIE BRAKU POWIETRZA, NIEMO¯NOŒCI NABRANIA POWIETRZA „DO SAMEGO KOÑCA”, CIʯAR W KLATCE PIERSIOWEJ) Dwa schorzenia mogą odpowiadać za pogorszenie przebiegu astmy u kobiet w ciąży. Są to omówiony już alergiczny nieżyt nosa oraz choroba refluksowa przełyku (GERD). GERD w istotny sposób wpływa na kontrolę astmy. Wprawdzie od dawna wiadomo, że chorzy na astmę znacznie częściej skarżą się na objawy refluksowe, z drugiej jednak strony GERD może być czynnikiem wywołującym ciężkie zaostrzenia dolegliwości bronchospastycznych. Dochodzi do tego w wyniku wielu zjawisk. Przede wszystkim rozdęcie płuc może sprzyjać dysfunkcji przepony i obniżać w ten sposób napięcie zwieracza żołądkowo-przełykowego, do czego prowadzi również nadużywanie ß2-mimetyków. Z kolei skurcz oskrzeli ze względu na większe ujemne ciśnienie opłucnowe wpływa na zmianę gradientu ciśnienia między klatką piersiową a jamą brzuszną. Powodem zaostrzenia astmy w przebiegu choroby refluksowej są dwa istotne mechanizmy: odruchowy i mechaniczny [34]. W mechanizmie odruchowym przedostająca się do przełyku kwaśna treść żołądkowa stymuluje przez nerw błędny odpowiedź ze strony tchawicy i oskrzeli. Ta aktywacja neuronalna wywołuje wzrost nadreaktywności oskrzeli i nieadekwatną odpowiedź drzewa oskrzelowego na inne bodźce. Panuje jednak przekonanie, że do wystąpienia objawów przyczynia się również czysto mechaniczne działanie treści pokarmowej – mikroaspiracja do drzewa oskrzelowego kwaśnej, drażniącej treści pokarmowej podrażnia wrażliwe drogi oddechowe chorujących na astmę i powoduje pojawienie się wielu objawów. Aktywacja nocyceptorów oddechowych prowadzi do uaktywnienia się odruchów obronnych, takich jak kaszel, skurcz oskrzeli i wydzielanie śluzu. Nocyceptory unerwiające zarówno drogi oddechowe, jak i przełyk reagują na podobne bodźce. Synergistyczne interakcje między nocyceptorami przełyku a unerwieniem czuciowym dróg oddechowych mogą przyspieszać pojawienie się objawów przypominających astmę, ale związanych z GERD. Zauważono również, że nagłe zmniejszenie pH w obrębie tchawicy zbiega się ze skurczem oskrzeli w trakcie epizodów refluksu u chorujących na astmę z typowymi objawami GERD. Wielu chorych na astmę z towarzyszącą chorobą refluksową skarży się na uczucie pieczenia w dołku podsercowym, zawracanie treści pokarmowej i objawy dysfagii. Szczególnie często obserwuje się je u chorych na ciężką astmę. Z drugiej jednak strony, u osób chorujących na astmę często obserwowane są zaburzenia czynnościowe ruchomości przełyku. Częściej również pojawiają się objawy charakterystyczne dla refluksu i stwierdza się zmniejszone

21

22

alergologia wspó³czesna




nr 32

napięcie w obrębie dolnego zwieracza przełyku z wydłużeniem czasu obecności kwaśnej treści w przełyku. Na objawy GERD skarży się prawie 80% ciężarnych [35]. Przyczyną skłonności do rozwoju choroby refluksowej u tych kobiet jest obniżenie napięcia dolnego zwieracza przełyku, wynikające ze zmian hormonalnych, takich jak zwiększenie stężenia estrogenów i progesteronu. Zmiany hormonalne przyczyniają się również do osłabienia motoryki przewodu pokarmowego, co powoduje wydłużenie czasu potrzebnego na opróżnienie się żołądka, co również jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu objawów GERD.

Rozpoznawanie GERD u chorych na astmê Najważniejszy jest w tym przypadku wywiad. Objawy pojawiają się lub ulegają znacznemu nasileniu w ciąży na przykład w związku z obfitymi posiłkami z dużą zawartością tłuszczów. Charakterystyczne jest występowanie kaszlu po przyjęciu pozycji leżącej oraz w nocy. Objawy przypominające zaostrzenie astmy nie ustępują po zwiększeniu dawek leków przeciwastmatycznych. Duszność, która pojawia się w związku z chorobą refluksową, nie ma charakteru napadowego – utrzymuje się godzinami, czasem przez cały dzień. Chore często skarżą się, że nie mogą nabrać powietrza „do końca”. Zgłaszają również towarzyszące uczucie ciężaru w klatce piersiowej oraz pogorszenie tolerancji wysiłku, polegające na szybko pojawiającym się uczuciu zmęczenia i zatykania. W ustaleniu rozpoznania pomocne mogą być badania spirometryczne, których wyniki w przypadku GERD są prawidłowe, oraz, zwłaszcza jeśli chorej dokuczają objawy nocne, systematyczne pomiary PEF. Nie zaleca się natomiast wykonywania w ciąży gastroskopii. Wskazaniem do tego badania może być jedynie pojawienie się objawów alarmowych, takich jak na przykład krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ale i wtedy, w miarę możliwości, gastroskopię odracza się do drugiego trymestru ciąży. Chorobę refluksową u kobiet w ciąży zawsze trzeba leczyć, ponieważ wpływa ona negatywnie na kontrolę astmy, a nawet może wywoływać zaostrzenia choroby. Leczenie rozpoczyna się od modyfikacji stylu życia. Farmakoterapię wprowadza się tylko wtedy, gdy pierwszy etap postępowania terapeutycznego okaże się nieskuteczny. Modyfikacja stylu życia obejmuje takie proste zabiegi, jak:
unikanie spożywania pokarmów zmniejszających napięcie dolnego zwieracza przełyku. Należą do nich napoje alkoholowe oraz zawierające kofeinę, a także czekolada, owoce cytrusowe, potrawy smażone i tłuste, czosnek, mięta, cebula, ostre przyprawy czy dania z sosem pomidorowym (pizza, spaghetti, salsa);
dzielenie pokarmów na kilka małych porcji spożywanych w ciągu dnia;
unikanie przyjmowania pozycji leżącej lub półleżącej przez minimum pół godziny po posiłku; kolację należy spożywać przynajmniej 2–3 godziny przed pójściem spać;

uniesienie części głowowej łóżka z utworzeniem podparcia dla kończyn;
noszenie luźnych ubrań i pasków.


W przypadku nieskuteczności tych zaleceń należy włączyć postępowanie farmakologiczne. Jako pierwsze są zalecane leki zobojętniające treść żołądkową. Większość z nich jest bezpieczna dla kobiet w ciąży, chociaż należy unikać preparatów zawierających wodorowęglan sodu i trójkrzemian magnezu. U chorych, u których objawy utrzymują się mimo stosowania leków zobojętniających, wprowadza się sucralfat (Venter®, Ulgastrin®). Lek ten jest uważany za szczególnie bezpieczny w ciąży, ponieważ praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Zazwyczaj jest stosowany w dawce 3x1,0 g. Jeśli i ten preparat okaże się nieskuteczny, kolejnym krokiem jest włączenie blokerów receptorów H2. Przy czym najwięcej danych dotyczących bezpieczeństwa ich stosowania w ciąży zebrano na temat ranitydyny i cymetydyny. Dlatego te właśnie leki są w ciąży szczególnie zalecane. Doświadczenie ze stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) u kobiet w ciąży jest znacznie mniejsze niż w odniesieniu do innych preparatów, to jednak ze względu na znacząco większą ich skuteczność niż pozostałych zwiększa się zainteresowanie wykorzystaniem leków z tej grupy do opanowania objawów GERD u kobiet w ciąży. Zwłaszcza że dostępne wyniki badań potwierdzają bezpieczeństwo stosowania tych leków. Zalecanymi preparatami są: omeprazol, lanzoprazol i pantoprazol. Na temat tych leków zebrano najwięcej danych dotyczących bezpieczeństwa również przy aplikacji w pierwszym trymestrze ciąży [36, 37, 38, 1].

OBAWIAM SIÊ NAPADU ASTMY W TRAKCIE PORODU – CZY KONIECZNE JEST CIÊCIE CESARSKIE? Astma nie jest wskazaniem do rozwiązania ciąży metodą cięcia cesarskiego. Jak już wspomniano, w ciągu ostatnich czterech tygodni przed porodem w większości przypadków dochodzi do stabilizacji choroby, a ewentualne zaostrzenia w okresie okołoporodowym są rzadkością z powodu między innymi zwiększonego wytwarzania endogennych sterydów i amin katecholowych. Przed porodem i po nim należy kontynuować przyjmowanie dotychczas zażywanych leków przeciwastmatycznych. Przy czym szczególną uwagę należy zwrócić na kobiety, u których stopniowa poprawa kontroli astmy w trakcie ciąży doprowadziła do redukcji dawek leków. W niedługim czasie po porodzie może bowiem dojść do zaostrzenia dolegliwości astmatycznych. Z kolei u kobiet chorych na ciężką astmę, u których konieczne było stosowanie w miesiącu poprzedzającym poród przez dłużej niż dwa tygodnie systemowych GKS w dawce przekraczającej 7,5 mg w przeliczeniu na prednizon, w okresie okołoporodowym należy zwiększyć dawkę sysGKS, by zapobiec związanej ze stresem porodowym niewydolności kory nadnerczy. Proponuje się podawanie w tym okresie hydrokortyzonu w dawkach 100 mg powtarzanych co 6–8 godzin przez cały okres około-

alergologia wspó³czesna

porodowy. Jeśli planowany jest poród naturalny, należy również omówić kwestię znieczulenia: przyczyną wystąpienia ataku astmy jest bowiem ból. Trzeba także rozważyć zastosowanie w trakcie porodu znieczulenia nadtwardówkowego.

Podsumowanie Najważniejszym celem leczenia astmy u kobiet w ciąży jest uzyskanie i utrzymanie dobrej kontroli choroby oraz zapobieganie zaostrzeniom. Cele te, wspólne dla wszystkich chorujących na astmę, w tej grupie chorych stają się szczególnie istotne, ponieważ to właśnie od kontroli choroby zależeć będzie zdrowie rozwijającego się płodu. By dobrze kontrolować astmę, warto znać fizjologię ciąży. Wiedzieć, jaki wpływ wywiera astma na ciążę, jak również jak ciąża wpływa na przebieg choroby. Istotna jest również znajomość przebiegu i leczenia najczęstszych schorzeń towarzyszących, które przy zaostrzeniach mogą istotnie wpływać na kontrolę choroby. Warto zapamiętać, że:


W układzie oddechowym w czasie ciąży następuje wiele zmian, które mogą powodować pojawienie się duszności. Dochodzi do fizjologicznej hiperwentylacji, na podstawie gazometrii tętniczej stwierdza się zasadowicę oddechową o wartościach: pH 7,4–7,45, PCO2 28–32 mmHg i PO2 100–110 mmHg. Ciąża nie ma natomiast wpływu na wyniki badań spirometrycznych i pomiary PEF.
Astma nie jest najważniejszą przyczyną duszności w ciąży. Dlatego w każdym przypadku pojawienia się lub nasilenia tego objawu obowiązuje diagnostyka różnicowa innych jego przyczyn.
Przebieg astmy w ciąży jest zróżnicowany. U jednej trzeciej chorych dochodzi do zaostrzenia, u jednej trzeciej do złagodzenia objawów, a u jednej trzeciej przebieg choroby się nie zmienia. Do pogorszenia kontroli astmy częściej dochodzi u chorych, u których przed ciążą astma była niekontrolowana.
Najważniejszą przyczyną pojawienia się powikłań okołoporodowych u kobiet chorujących na astmę jest zła kontrola choroby sprzyjająca stałemu lub okresowemu niedotlenieniu płodu.
Niedotlenienie może w istotnym stopniu wpływać na rozwój płodu. Dlatego po każdym epizodzie zaostrzenia astmy standardem postępowania jest wykonywanie kontrolnego badania USG. Jednocześnie niezbędna jest systematyczna ocena ciężarnej – raz w miesiącu zalecane jest wykonywanie badania spirometrycznego. Można również namówić chorą do codziennych, systematycznych pomiarów PEF.
Wiele czynników wpływających na przebieg ciąży jest modyfikowalnych. Szczególnie istotne jest monitorowanie objawów astmy u ciężarnej, kontrolowanie dobrostanu płodu oraz dbanie o właściwe przyjmowanie leków.




nr 32




Większość leków przeciwastmatycznych może być bezpiecznie stosowana w ciąży. Ich odstawianie w tym okresie nie znajduje uzasadnienia, zwłaszcza jeśli używane dotychczas preparaty były dobrze tolerowane i skuteczne. Zalecenie to dotyczy większości leków stosowanych w astmie, zarówno kontrolujących przebieg choroby, jak i zażywanych doraźnie. W przypadku większości leków przeciwastmatycznych korzyści wynikające z ich wprowadzenia przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Stwierdzenie to dotyczy w takim samym stopniu sysGKS.
Na kontrolę astmy w ciąży wpływa wiele różnych elementów, takich jak na przykład narażenie na oddziaływanie szkodliwych czynników, alergenów oraz infekcji. Dlatego jednym z zaleceń jest unikanie ekspozycji na te czynniki, a także szczepienie ochronne przeciwko grypie.
Prawidłowe prowadzenie pacjentki w okresie zaostrzenia astmy wymaga znajomości fizjologicznych wartości gazometrii tętniczej u kobiet w ciąży, kiedy celem leczenia jest powrót do tych wartości: PO2 100–110 mmHg, PCO2 30–32 mmHg i pH 7,4.
Istotny wpływ na kontrolę astmy mają również schorzenia towarzyszące, z których najważniejsze są alergiczny nieżyt nosa oraz choroba refluksowa przełyku. Dlatego w przypadku wystąpienia ich objawów zawsze należy wdrożyć właściwe postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne.
Astma nie jest wskazaniem do wykonania cięcia cesarskiego, zwłaszcza że w okresie okołoporodowym jej przebieg najczęściej jest stabilny, a zaostrzenia są rzadkością. Natomiast na pewno w przypadku porodu naturalnego należy rozważyć leczenie przeciwbólowe, ponieważ ból może być niezależnym czynnikiem wywołującym atak astmy. 

Piœmiennictwo Piśmiennictwo 1. Bachanova V., Connors J.M.: How is Hodgkin lymphoma in pregnancy best treated? ASH evidence – based review. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2008; 33-34. 2. Follows G.A., Ardeshna K.M., Barrington S.F. et al.: Guidelines for the first line management of classical Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol. 2014; 166(1): 33-49. 3. Litton J.K., Warneke C.L., Hahn K.M. et al.: Case control study of women treated with chemotherapy for breast cancer during pregnancy as compared with nonpregnant patients with breast cancer. Oncologist 2013; 18(4): 369-376. 4. Samoliński B., Bodzenta-Łukaszyk A., Szpak A. et al.: Epidemiologia astmy w Polsce według programu ECAP. Terapia 2009; 3(222): 13-16.

23

24

alergologia wspó³czesna




nr 32

5. Ellegard E.K.: Pregnancyrhinitis. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006; 26(1): 119-135. 6. Gani F., Braida A., Lombardi C. et al.: Rhinitis in pregnancy. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2003; 35(8): 306-313. 7. Liberatore S.M., Pistelli R., Patalano F. et al.: Respiratory function during pregnancy. Respiration 1984; 46: 145. 8. Prowse C.M., Gaensler E.A.: Respiratory and acid-base changes during pregnancy. Anesthesiology 1965; 26: 381-392. 9. Milne J.A.: The respiratory response to pregnancy. Postgrad. Med. J. 1979; 55: 318-324. 10. Bonebrake C.R., Noller K.L., Loehnen C.P. et al.: Routine chest roentgenography in pregnancy. JAMA 1978; 240: 2747-2752. 11. Schatz M., Harden K., Forsythe A. et al.: The course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a prospective analysis. J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 81: 509-517. 12. Gluck J.C.: The change of asthma course during pregnancy. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004; 26: 171. 13. Tata L.J., Lewis S.A., McKeever T.M. et al.: A comprehensive analysis of adverse obstetric and pediatric complications in women with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 991-997. 14. Källén B., Rydhstroem H., Aberg A.: Asthma during pregnancy - a population based study. Eur. J. Epidemiol. 2000; 16: 167-171. 15. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment – 2004 update. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program, Asthma and Pregnancy Working Group. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(1): 34-46. 16. Schatz M., Dombrowski M.P., Wise R. et al.: Spirometry is related to perinatal outcomes in pregnant women with asthma. Am. J. Obset. Gynecol. 2006; 194: 120-126. 17. Schatz M., Zeiger R.S., Hoffman C.P.: Intrauterine growth is related to gestational pulmonary function in pregnant asthmatic women. Kaiser-Permanente Asthma and Pregnancy Study Group. Chest 2010; 98: 389-392. 18. Louik C., Schatz M., Hernandez-Diaz S. et al.: Asthma in pregnancy and its pharmacologic treatment. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: 110-117. 19. Namazy J.A., Schatz M.: The safety of asthma medications during pregnancy: an update for clinicians. Adv. Respir. Dis. 2014; 8(4): 103-110. 20. Schatz M., Dombrowski M., Wise R. et al.: Maternal-Fetal Medicine Units Network. The National Institute of Child Health and Development, National Heart, Lung and Blood Institute. The relationship of asthma medication use to perinatal outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113: 1040-1045. 21. Norjavaara E., De Verdier M.: Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 736-742. 22. Bracken M., Triche E., Belanger K. et al.: Asthma symptoms, severity, and drug therapy: a prospective study of effects on 2205 pregnancies. Obstet. Gynecol. 2003; 102: 739-752.

23. Martel M., Rey E., Beauchesne M. et al.: Use of inhaled corticosteroids during pregnancy and risk of pregnancy induced hypertension: nested case-control study. BMJ 2005; 330: 230-235. 24. Breton M., Beauchesne M., Lerniere C. at al.: Risk of perinatal mortality associated with inhaled corticosteroid use for the treatment of asthma during pregnancy. J. Allergy Clin. Immunol.; 126: 772-777. 25. Murphy V., Wang G., Namazy J. et al.: The risk of congenital malformations, perinatal mortality and neonatal hospitalization among pregnant women with asthma: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2013; 120: 812-822. 26. Wang G., Murphy V., Namazy J. et al.: The risk of maternal and placental complications in pregnant women with asthma: a systematic review and meta-analysis. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2014; 27: 934-942. 27. Blais L., Beauchesne M., Lemiere C. et al.: High doses of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and congenital malformations. J. Allergy Clin. Immunol. 1009; 124: 1229-1234. 28. Nelsen L., Shields K., Cunningham M. et al.: Congenital malformations among infants born to women receiving montelukast, inhaled corticosteroids, and other asthma medications. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129: 251-254. 29. Park-Wyllie L., Mazzotta P., Pastuszak A. et al.: Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiologic studies. Teratology 2000; 62: 385-392. 30. Hyiid A., Melgaard-Nielsen D.: Corticosteroid use during pregnancy and the risk of orofacial clefts. CMAJ 2011; 183: 796-804. 31. Namazy J., Cabana M., Scheuerle A. et al.: The Xolair pregnancy registry (EXPECT): an observational study of the safety of omalizumab during pregnancy in women with asthma. ATS Journal Available at: http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccmconference.2012.185.1_MeetingAbstracts.A4221/. 32. Runyon R.S., Cachola L.M., Rajeshuni N.: Asthma discordance in twins is linked to epigenetic modifications of T cells. PLoS One. 2012; 7(11) e48796. doi: 10.1371/journal.pone.0048796. Epub 2012 Nov 30. 33. Namazy J.A., Schatz M.: Diagnosing Rhinitis during Pregnancy. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014; 14: 458. 34. Richter J.E.: Gastroesophageal reflux disease and asthma: The two are directly related. Am. J. Med. 2000; 108: 153S-8S. 35. Ali R.A., Egan L.J.: Gastroesophageal reflux disease in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2007; 21(5): 793-806. 36. Gill S.K., O`Brien L., Einarson T.R. et al.: The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104(6): 1541. 37. Pasternak B., Hviid A.: Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 2010; 363(22): 2114. 38. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F.: Diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol. 2013; 108: 308-328.

Dr med. Elwira Paluchowska Dr hab. med. Witold Owczarek Lek. Anna Kozera-Żywczyk Lek. Agnieszka Pszonak Klinika Dermatologiczna CSK MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie kierownik Kliniki: dr hab. med. Witold Owczarek, prof. nadzw.

25 alergologia wspó³czesna

Diagnostyka różnicowa atopowego zapalenia skóry

Atopowe zapalenie skóry / pierwotne ch³oniaki skóry z komórek T (cz. III) Streszczenie

Summary

W pracy, będącej trzecią częścią cyklu poświęconego różnicowaniu atopowego zapalenia skóry (AZS), przedstawiono cztery przypadki chorych na AZS oraz pierwotne chłoniaki skóry z komórek T (cutaneous T-cell lymphoma – CTCL). Różnicowanie tych dwóch jednostek chorobowych może stwarzać trudności diagnostyczne, zwłaszcza gdy dotyczy początkowego okresu rozwoju chłoniaka skóry.

We present third in a series of articles devoted to atopic dermatitis (AD) diagnostic differentiation, four cases of patients with AD and cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) were presented. The differentiation of these two diseases can be problematic in diagnosis, especially in early phase of cutaneous lymphoma.

Słowa kluczowe: atopowe zapalenie skóry, pierwotne chłoniaki skóry z komórek T, różnicowanie

Key word: atopic dermatitis, cutaneous T-cell lymphoma, differentiation

T

rzecia część cyklu poświęconego diagnostyce różnicowej atopowego zapalenia skóry (AZS) dotyczy analizy porównawczej objawów choroby z symptomami pierwotnych chłoniaków skóry z komórek T (cutaneous T-cell lymphoma – CTCL). Ciężkie AZS przebiegające z erytrodermią może być czynnikiem ryzyka rozwoju chłoniaków skóry, a pierwsze objawy chłoniaków mogą sugerować zmiany wypryskowe. Nawet doświadczeni dermatolodzy, alergolodzy i onkolodzy napotykają trudności diagnostyczne w postawieniu prawidłowego rozpoznania. Celem pracy było przedstawienie procesu diagnostycznego atopowego zapalenia skóry oraz pierwotnych chłoniaków skóry z komórek T.

Opisy przypadków 1. Kobieta lat 34, sprzedawca. Wywiad atopowy rodzinny był ujemny. Pierwsze zmiany skórne pojawiły się u niej w 25. roku życia. Były to pojedyncze małe lub większe zlewne ogniska swędzących grudek rumieniowych w obrębie górnej części klatki piersiowej, na ramionach, udach oraz na grzbietach i palcach rąk. Nawroty zmian występowały z różną częstotliwością. Zmiany ustępowały po wprowadzeniu leków




nr 32

26

alergologia wspó³czesna




nr 32

antyhistaminowych oraz miejscowych glikokortykosteroidow (mGKS). Od około 4 lat nasiliły się nawroty zmian. Pojawiały się rozsiane zmiany rumieniowo-złuszczające z cechami lichenizacji, przeczosami i nadżerkami. Okresowo zmiany obejmowały okolicę dołów pachowych i pachwinowych. Towarzyszył im znaczny świąd. Z tego powodu pacjentka była kilkakrotnie hospitalizowana w różnych ośrodkach z rozpoznaniem AZS. W wykonanych badaniach stwierdzono prawidłowe całkowite stężenie immunoglobuliny E w surowicy (cIgE) wynoszące 39 kU/L (norma 63,0–112 kU/L) oraz dodatnie wyniki punktowych testów skórnych (PTS) dla roztoczy kurzy domowego. Dzięki zastosowaniu w leczeniu krótkotrwałych pulsów doustnych GKS, fototerapii UVB 311 nm oraz PUVA terapii ustąpiły zmiany skórne. Dwa lata temu, gdy pacjentka była w pierwszym trymestrze ciąży, pojawiły się owalne ogniska zmian rumieniowo-grudkowych i rumieniowo-naciekowych, rozsianych na tułowiu, kończynach i twarzy (ryc. 1). Od około 22. tygodnia ciąży zmiany uległy uogólnieniu (ocena w skali SCORAD – 86). Towarzyszył im nasilony świąd oraz limfadenopatia obwodowa. Erytrodermia utrzymywała się do końca ciąży oraz przez cały okres Ryc. 1. Przypadek 1. Atopowe zapalenie skóry / pierwotny ch³oniak skóry z komórek T

karmienia piersią. Obserwowano liczne przeczosy i nadżerki pokrywające się żółtomiodowymi strupami. Z tego powodu u chorej zastosowano leczenie antybiotykami ogólnymi (cefalosporyny) oraz pulsy doustnych GKS. Mimo tej terapii uzyskiwano tylko nieznaczną poprawę stanu miejscowego. Ze względu na nasilenie zmian oraz brak znaczącej poprawy po dotychczasowym leczeniu pacjentka po 4 miesiącach przerwała karmienie piersią i rozpoczęła terapię cyklosporyną w początkowej dawce 2,5 mg/kg. W badaniach laboratoryjnych obserwowano nieznacznie zwiększone wartości parametrów stanu zapalnego (białko ostrej fazy – CRP 10 mg/dl, leukocytoza do 15 tys.). Odczyn Biernackiego (OB) oraz proteinogram były prawidłowe. Dawkę cyklosporyny modyfikowano do 5 mg/kg, kontrolując wartości parametrów biochemicznych. Uzyskano jedynie nieznaczną poprawę stanu miejscowego. Po 3 miesiącach odstawiono cyklosporynę, wykonano badanie histopatologiczne wycinka skóry oraz badanie USG obwodowych węzłów chłonnych (pachowych, pachwinowych, szyjnych, żuchwowych i nadobojczykowych). Stwierdzono powiększenie węzłów bez zatarcia ich struktury. W wyniku badania histopatologicznego opisano pasmowaty naciek z atypowych limfocytów T (CD3+, CD4+, CD5+, CD8+) Ki-67 około 40% na granicy skórno-naskórkowej i w górnej warstwie skóry właściwej. Epidermotropizm nacieku i nieliczne pojedyncze rozproszone w nim małe limfocyty B (CD20+) w obrazie mikroskopowym wskazywały na ziarniniaka grzybiastego. W celu dokładnego zdiagnozowania pacjentka została skierowana do kliniki hematologii. 2. Kobieta lat 64, pracownik biurowy. Pierwsze zmiany skórne pojawiły się w okresie wczesnego dzieciństwa. Przebieg choroby był ciężki, z nawracającymi zmianami rumieniowo-grudkowymi i towarzyszącym świądem w obrębie zgięć łokciowych, podkolanowych, nadgarstkowych, fałdów szyjnych oraz twarzy. Po okresie dojrzewania zmiany ulegały znacznemu nasileniu, prowadząc do lichenizacji skóry. Jedynie okresowo uzyskiwano krótkotrwałe, niecałkowite remisje choroby. Ponadto w 3. roku życia wystąpiła astma oskrzelowa o ciężkim przebiegu. Z tego powodu chora była leczona przewlekle GKS wziewnymi oraz okresowo ogólnymi. Ciężki przebieg AZS i astmy oskrzelowej powodował częste jej hospitalizacje. Wielokrotnie kontrolowano stężenie cIgE, które zawsze miało znacznie zwiększone wartości (w czerwcu 2013 r. – 23664 IU/ml, norma do 120 IU/ml). Stwierdzano także zwiększone stężenie alergenowoswoistej immunoglobuliny E (asIgE) dla pleśni, roztoczy kurzu domowego, brzozy, traw i sierści kota w klasie 6. W leczeniu AZS stosowano mGKS, inhibitory kalcyneuryny i fizykoterapię: kąpiele kwasowęglowe, naświetlania UVB i UVA oraz leczenie uzdrowiskowe. Cztery lata temu zaobserwowano zmiany guzkowe z towarzyszącym nasilonym świądem. Początkowo były pojedyncze, następnie uległy nasileniu. Występowały na kończynach górnych i udach. Pojawiały się także zmiany naciekowo-guzkowe na tułowiu, ramionach i stopach. Pobrano wówczas wycinek skóry do badania histopatologicznego, na podstawie którego rozpoznano pierwotnego chłoniaka skóry T-komórkowego. W celu dokładnego zdiagnozowania chorej w klinice hemato-

alergologia wspó³czesna

Ryc. 2. Przypadek 2. Atopowe zapalenie skóry i pierwotny ch³oniak skóry T-komórkowy

logii wykonano biopsję szpiku (szpik bogatokomórkowy) oraz USG węzłów chłonnych (nie znaleziono powiększonych węzłów chłonnych trzewnych, zaotrzewnowych i obwodowych). Zastosowano wówczas leczenie interferonem alfa (INF-α) oraz PUVA terapię, uzyskując remisję zmian skórnych (ryc. 2). 3. Mê¿czyzna lat 39, dziennikarz. W rodzinie ojca dziadek chorował na astmę oskrzelową. Pierwsze zmiany skórne pojawiły się w 3. miesiącu życia. Od początku rozwoju choroby były uogólnione. Wolne od nich były jedynie okolice pieluszkowe. Początkowo miały charakter zmian rumieniowych, rumieniowo-złuszczających, a następnie rumieniowo-grudkowych. Często występowały zmiany wysiękowe, spowodowane licznymi nadżerkami z wtórnym nadkażeniem bakteryjnym. Okresy remisji zmian AZS były rzadkie i krótkotrwałe. Skóra ulegała znacznemu pogrubieniu. Obserwowano pozapalną hiperpigmentację, szczególnie nasiloną na szyi i górnej części tułowia. Pojawiły się ogniska całkowicie odbarwionej skóry – bielactwo. W 4. roku życia rozpoznano astmę oskrzelową, a w 12. – alergiczny nieżyt nosa (ANN). Obserwowano utrzymujące się duże stężenie cIgE (7800–23936 IU/ml, norma do 135 IU/ml) oraz zwiększone stężenie asIgE dla roztoczy kurzu domowego, brzozy, żyta, sierści kota i psa w klasie 6.,




nr 32

a także eozynofilię 14% (norma 0,5–6,0). Wynik naskórkowych testów kontaktowych (NTP) był ujemny. Pacjent zaobserwował nasilenie duszności i zmian skórnych po kontakcie z kurzem, sierścią zwierząt, wełną oraz po stresie i wysiłku fizycznym. Leczony był GKS wziewnymi oraz przez 5 lat immunoterapią swoistą na roztocza kurzu domowego, po której dolegliwości ze strony dróg oddechowych się zmniejszyły. Zmiany skórne natomiast nie uległy znaczącej poprawie. Z powodu kolejnych zaostrzeń AZS pacjent był okresowo leczony pulsami GKS ogólnych, dzięki czemu uzyskano krótkotrwałą poprawę. Podczas ostatniej hospitalizacji zaobserwowano zmiany erytrodermiczne (SCORAD – 94,2) i uogólnioną limfadenopatię obwodową z powiększeniem węzłów pachwinowych. Pobrano dwa wycinki ze zmian skórnych do badania histopatologicznego. Wykluczono zakażenia wirusowe: CMV (cytomegalowirus), HIV (human immunodeficiency virus), EBV (Epstein-Barr virus) i toksoplazmozę. Wykonano USG węzłów chłonnych (powiększone węzły chłonne pachowe, karkowe i szyjne bez patologicznego unaczynienia), tomografię komputerową jamy brzusznej (powiększone węzły chłonne pachwinowe ze wzmożonym mieszanym unaczynieniem, bez powiększenia węzłów zaotrzewnowych), RTG klatki piersiowej (wynik prawidłowy) oraz rozmaz ręczny krwi obwodowej (także wynik prawidłowy). Pobrano węzeł chłonny pachwinowy do badania histopatologicznego – utkanie było prawidłowe o zachowanej budowie strefy B. W wyniku badania histopatologicznego wycinków skóry opisano akantozę, spongiozę, para- i hiperkeratozę oraz przewlekły naciek zapalny wokół naczyń i przydatków skóry. Obraz ten przemawiał za wypryskiem. Ze względu na nasilenie zmian skórnych, brak poprawy po dotychczasowym leczeniu, po wykluczeniu ognisk infekcji i zmian rozrostowych, zastosowano leczenie cyklosporyną (ryc. 3). 4. Mê¿czyzna lat 67, wyk³adowca akademicki. W wywiadzie stwierdzono nadciśnienie tętnicze utrzymujące się od około 5 lat, leczone peryndoprylem w dawce 5 mg/dz oraz łagodny przerost prostaty (bez leczenia). Wywiad atopowy rodzinny i osobniczy był ujemny. Od około 3 lat zaczęły pojawiać się u pacjenta zmiany rumieniowo-złuszczające z towarzyszącym świądem, głównie na skórze tułowia, ramion i karku. Ulegały stopniowemu nasilaniu, zajmując coraz większą powierzchnię. W ostatnim roku nawroty zmian były coraz częstsze. W badaniach stwierdzono prawidłowe stężenie cIgE w surowicy, ujemne wyniki PTS dla alergenów wziewnych i pokarmowych, ujemne wyniki NTP, a w badaniu histopatologicznym – przewlekły stan zapalny przemawiający za wypryskiem. Na podstawie obrazu klinicznego rozpoznano AZS. W leczeniu zastosowano leki antyhistaminowe, mGKS i naświetlania UVB 311 nm, uzyskując częściową poprawę. W ciągu kolejnych kilku miesięcy zmiany uległy znacznemu nasileniu. Obserwowano zmiany rumieniowo-naciekowe początkowo pojedyncze, a następnie rozsiane z tendencją do uogólniania. Największe ich nasilenie zaobserwowano w obrębie górnej części tułowia, w okolicach pach, szyi i twarzy (ryc. 4). Pacjent zgłaszał coraz większy, uporczywy świąd słabo reagujący na leki. W wykonanych badaniach (morfologia,

27

28

alergologia wspó³czesna




nr 32

Ryc. 3. Przypadek 3. Atopowe zapalenie skóry / limfadenopatia wêz³ów pachwinowych

W czasie kolejnych kilku tygodni zaobserwowano znaczną progresję zmian. Pojawiły się liczne ogniska rumieniowo-naciekowe na skórze tułowia i kończyn, hiperkeratoza dłoni i stóp, dystroficzne masywne zmiany paznokci rąk i stóp oraz uogólniona limfadenopatia obwodowa. Biopsja skóry wykazała pojawienie się ekspresji CD30+, brak epidermotropizmu i zwiększoną liczbę atypowych limfocytów. Z podejrzeniem postaci guzowatej MF (mycosis fungoides) pacjenta skierowano do instytutu onkologii w celu dalszej diagnostyki i leczenia (ryc. 5).

Omówienie

OB, proteinogram, USG jamy brzusznej i obwodowych węzłów chłonnych, RTG klatki piersiowej) nie obserwowano odchyleń od stanu prawidłowego. W wyniku kolejnego badania – biopsji skóry z okolicy tułowia opisano naciek zapalny w warstwie podnaskórkowej, wykazujący ekspresję CD3+ i CD5+, wymagający różnicowania z ziarniniakiem grzybiastym. Rozpoczęto PUVA terapię z dobrą tolerancją i znaczną poprawą stanu miejscowego. Po kilku cyklach naświetlań ustąpiły zmiany skórne i świąd. Po około roku pacjent zgłosił się ponownie do kliniki z powodu nawrotu uogólnionych zmian rumieniowych z towarzyszącym nasilonym świądem.

Atopowe zapalenie skóry to przewlekła, zapalna choroba, która rozpoczyna się zwykle we wczesnym dzieciństwie. Ma ona charakter nawrotowy, a jej głównym objawem podmiotowym jest świąd. W wyniku drapania dochodzi do zliszajowacenia, czyli pogrubienia naskórka [1]. Choroba przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. U około 50% chorych zmiany mają tendencję do ustępowania po 2. roku życia [2]. Niewielki odsetek badanych (około 10%) to osoby, u których choroba miała późny początek, po 10. roku życia lub później, nawet po 70. [3, 4]. Czas trwania AZS jest często niemożliwy do określenia. Zdarzają się długotrwałe remisje, trwające nawet 20 lat. Wczesny początek zmian skórnych jest zjawiskiem źle rokującym [3]. Prawdopodobnie taka postać AZS jest zależna od IgE. Towarzyszą jej wówczas objawy ze strony przewodu pokarmowego, rozpoczynające się w okresie niemowlęcym [5]. Rokowanie w AZS jest związane z liczbą cech mniejszych według Hanifina i Rajki. Im więcej cech występuje u chorego, tym rokowanie jest mniej korzystne. Do najważniejszych należą: wczesny początek zmian skórnych, występowanie defektu ektodermalnego, dodatni wywiad rodzinny w kierunku atopii, współistnienie innych chorób alergicznych oraz płeć żeńska. U chorych, u których choroba ma ciężki przebieg, częściej obserwowano współistnienie uczulenia na alergeny kurzu domowego [3, 6]. Ciężkie atopowe zapalenie skóry częściej występuje u osób, u których stężenie cIgE w surowicy jest duże, oraz u chorych z alergią na białka mleka krowiego, ujawniającą się we wczesnym dzieciństwie [7]. W ciężkim AZS dochodzi do zajęcia większych powierzchni, a nawet do uogólnionego stanu zapalnego całej skóry – erytrodermii. Nasilenie zmian skórnych można ocenić, stosując różne skale. Najczęściej jest stosowana skala SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis), zaproponowana w roku 1993 przez Europejską Grupę Ekspertów [8]. Obejmuje ona ocenę rozległości zmian skórnych, stopień nasilenia poszczególnych objawów oraz subiektywne odczucia chorego w ocenie świądu i zaburzeń snu. Rozległość zmian skórnych (A) określa się za pomocą szacunkowej metody tzw. reguły dziewiątek, opracowanej przez Wallace’a. Zakłada ona, że u osoby dorosłej zajęcie skóry głowy odpowiada 9% powierzchni całej skóry, zajęcie kończyny górnej również 9%, kończyny dolnej – 18%, przodu tułowia – 18%, tyłu tułowia – 18% i krocza – 1%. Do oceny rozległości mniejszych

alergologia wspó³czesna

Ryc. 4. Przypadek 4. Okres naciekowy CTCL

zmian stosuje się przeliczanie z takim założeniem, że powierzchnia dłoni chorego odpowiada 1% powierzchni jego skóry. Intensywność (B) ocenia się na podstawie stopniowania sześciu kolejnych objawów klinicznych: rumień, grudki/obrzęk, sączenie/strupki, przeczosy/nadżerki, zliszajowacenie oraz suchość skóry w skali od 0 do 3, gdzie 0 stanowi brak objawu, 1 – objaw o lekkim nasileniu, 2 – objaw o średnim nasileniu, 3 – objaw o ciężkim nasileniu. Świąd i zaburzenia snu jako objawy subiektywne są oceniane przez chorych w skali od 0 do 10. Na podstawie otrzymanych danych obliczono SCORAD dla każdego chorego według następującego wzoru: A/5 + B x 3,5 + C, uzyskując wynik od 0 do 103. Sto-




nr 32

pień nasilenia AZS na podstawie wskaźnika SCORAD jest oceniany jako łagodny, gdy całkowita liczba punktów wynosi mniej niż 15, umiarkowany, jeżeli mieści się w granicach 15–40, a powyżej 40 oznacza przebieg ciężki. Wartość subiektywnych parametrów ma istotny wpływ na ten wskaźnik, dlatego część ośrodków stosuje tzw. zmodyfikowany wskaźnik SCORAD (objective SCORAD) bez oceny świądu i zaburzeń snu. Wskaźnik ten jest obliczany według wzoru: A/5 + B x 3,5. Otrzymuje się wówczas wynik w zakresie 0–83. Ponadto na podstawie wskaźnika PASI (Psoriasis Area and Severity), służącego do oceny nasilenia zmian łuszczycowych, opracowano wskaźnik EASI (Eczema Area and Severity Index) dla AZS, otrzymując wynik w zakresie 0–72 [9]. Wczesne i nasilone AZS może prowadzić do rozwoju innych chorób alergicznych. Występowanie astmy ocenia się średnio na 35,8% chorych na AZS o ciężkim i dłuższym przebiegu [10]. Prawdopodobnie zaburzenia bariery naskórkowej predysponują do zwiększonego uczulenia na alergeny środowiskowe oraz wpływają na możliwość rozwoju chorób alergicznych dróg oddechowych [11]. Związek między ciężkim AZS a ryzykiem rozwoju chłoniaków skóry stanowi od wielu lat przedmiot dyskusji. Badania epidemiologiczne dają rozbieżne wyniki. Biorąc pod uwagę opisywane przypadki zespołów Sézary’ego lub ziarniniaka grzybiastego u chorych o ciężkim przebiegu AZS, z astmą i dużym stężeniem cIgE, wymagają oni szczególnej uwagi [12]. Wydaje się, że zarówno ciężki przebieg AZS, jak i leki immunosupresyjne stosowane w leczeniu mogą być czynnikiem sprzyjającym rozwojowi chorób limfoproliferacyjnych [13, 14, 15]. Etiologia pierwotnych chłoniaków skóry T-komórkowych (CTCL) jest nieznana, jednak coraz częściej wskazuje się na udział czynników toksycznych i alergenów działających na układ immunologiczny [16]. Chłoniaki te to różnorodna grupa złośliwych rozrostów limfoproliferacyjnych wywodzących się z komórek T pamięci CD4+CD45RO+. Najczęstszą postacią CTCL jest ziarniniak grzybiasty (MF) występujący w 70–75% oraz zespół Sézary’ego (Sézary Syndrom – SS), czyli chłoniak agresywny. Typowe objawy MF to zmiany rumieniowe i rumieniowo-złuszczające utrzymujące się przez około 10–15 lat (stadium rumieniowe) oraz zmiany grudkowe i naciekowe w postaci różnokształtnych ognisk (owalnych, okrągłych, obrączkowatych), trwające około 10 lat (stadium naciekowe). U części chorych może dojść do uogólnienia zmian skórnych (erytrodermii), powstawania zmian guzowatych skóry (stadium guzowate) oraz zajęcia węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych (uogólnienie procesu chorobowego). Zmianom towarzyszy świąd pojawiający się już w okresie wstępnym, nasilający się w miarę trwania choroby. Zazwyczaj rozpoczyna się ona u pacjentów w wieku 55–60 lat, ale opisywano przypadki występowania jej u dzieci. Przebieg choroby jest przewlekły. Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym jest zajęcie węzłów chłonnych. U większości pacjentów przez wiele lat występują wyłącznie zmiany skórne [17]. SS jest pierwotnym chłoniakiem skóry przebiegającym z erytrodermią, uogólnioną limfadenopatią oraz obecnością atypowych limfocytów o mózgokształtnych jądrach – komórek Sezary’ego w skórze, węzłach chłonnych i krwi obwodowej.

29

30

alergologia wspó³czesna




nr 32

Ryc. 5. Przypadek 4. Okres guzowaty CTCL

Zmiany skórne w początkowym okresie mogą być mało charakterystyczne. Przypominają zmiany wypryskowe lub przewlekły stan zapalny, w konsekwencji którego dochodzi do znacznego pogrubienia skóry. Jest ona zaczerwieniona, a następnie ulega brunatnemu przebarwieniu (melanoerytrodermia). Zmianom towarzyszy nasilony świąd. Ponadto występuje uogólnione łysienie, onychodystrofia oraz nadmierne rogowacenie rąk i stóp. Węzły chłonne są powiększone. Choroba dotyczy osób starszych około 60. roku życia, a rokowanie jest złe. Pięcioletnie przeżycie wynosi do 25% [17, 18]. Różnorodność morfologiczna CTCL może prowadzić do błędów zarówno w rozpoznawaniu, jak i w leczeniu choroby. Zwłaszcza wczesne stadia MF i erytrodermia stanowią największy problem diagnostyczny. Uogólniony stan zapalny skóry jest spotykany w wielu jednostkach chorobowych, w tym w AZS, łuszczycy, łupieżu czerwonym mieszkowym. Dlatego jego różnicowanie ze stanem zapalnym w przebiegu rozrostu nowotworowego może przysparzać trudności. Nawet badanie histopatologiczne bywa niecharakterystyczne, zwłaszcza w pierwszych okresach choroby. W MF stwierdza się obecność zarówno nacieku zapalnego, jak i nowotworowego. Wycinki skórne nie powinny być pobierane z okolic brzucha, okolic łojotokowych lub miejsc, gdzie były stosowane mGKS przez ostatnie dwa tygodnie. Te miejsca bowiem wykazują częściej niecharakterystyczny obraz histopatologiczny. Niekiedy konieczne jest pobranie kilku wycinków oraz powtarzanie badań w przypadku nawrotu lub zaostrzeń zmian skórnych, gdyż zmiany histologiczne typowe dla MF pojawiają się dopiero w okresie naciekowym. Istotnym uzu-

pełnieniem są badania immunohistochemiczne. Dodatkowo mogą być wykonywane badania dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i ß2-mikroglobuliny z krwi obwodowej. Znaczne zwiększenie ich stężenia obserwuje się bowiem w CTCL, także niekiedy w ciężkich postaciach AZS czy chorobach autoimmunologicznych [19]. W pracy opisano cztery przypadki chorych, u których wystąpiły trudności diagnostyczne wynikające z podobieństw morfologicznych zmian skórnych. Przypadek 1. to pacjentka, u której początkowe rozpoznawanie AZS zostało zweryfikowane po kilku latach. Obraz kliniczny początkowych zmian skórnych był typowy dla zmian wypryskowych. Obserwowano nawracające zmiany rumieniowo-grudkowe z towarzyszącym świądem, ustępujące po zastosowaniu leków antyhistaminowych i mGKS. Morfologia zmian, wiek pacjentki (początek choroby w 25. roku życia), dobra odpowiedź na leczenie nie budziły wątpliwości i skłoniły do rozpoznania AZS, choć chora nie spełniała wszystkich kryteriów Hanifina i Rajki [20]. Wywiad atopowy rodzinny i osobniczy był ujemny, początek choroby późny, lokalizacja zmian także nie zawsze była charakterystyczna (zmiany rozsiane, okresowo zajmujące doły pachowe i pachwinowe, a nie zgięcia łokciowe i podkolanowe). Zmianom towarzyszył znaczny świąd, który jest charakterystyczny zarówno dla AZS, jak i chłoniaków skóry. W badaniach dodatkowych stwierdzono prawidłowe wartości stężenia cIgE oraz dodatnie wyniki PTS dla alergenów roztoczy kurzu domowego. Wyniki tych testów nie były potwierdzane innymi testami, takimi jak badanie alergenowoswoistych IgE (asIgE) czy testy prowokacji, choć dodatnie ich wyniki są obserwowane u 30% populacji [21]. W tym okresie nie wykonano badania histopatologicznego wycinków ze zmian, które jest istotnym uzupełnieniem diagnostyki, choć i ono nie zawsze ma rozstrzygające znaczenie w początkowej fazie rozwoju chłoniaków skóry. Obraz zmian skórnych uległ znacznej zmianie, gdy pacjentka była w ciąży. Pojawiły się zmiany rumieniowe, rumieniowo-naciekowe owalnych kształtów, a następnie doszło do uogólnienia zmian z towarzyszącą limfadenopatią obwodową i znacznie nasilonym świądem. Progresję zmian tłumaczono okresem ciąży i karmienia, w którym dochodzi do pobudzenia układu immunologicznego i hormonalnego [22]. Mimo zastosowanego leczenia, w tym pulsów GKS doustnych, nie uzyskiwano zadowalającej poprawy stanu skóry. Z tego powodu po przerwaniu przez chorą karmienia piersią rozpoczęto leczenie jej cyklosporyną. Jest to silny lek immunosupresyjny. Hamuje humoralne i komórkowe reakcje immunologiczne, modyfikuje przewlekłe procesy zapalne, zmniejsza wytwarzanie i wydzielanie cytokin oraz czynnika wzrostu komórek (TCGF), a także wpływa na limfocyty pomocnicze Th. Stosowany jest w zapobieganiu odrzucania przeszczepu po allogenicznych przeszczepach, w leczeniu ciężkiej łuszczycy lub ciężkiego AZS. Cyklosporyna zwiększa jednak ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest zatem wykonanie biopsji zmian skórnych, zwłaszcza budzących wątpliwości diagnostyczne [23]. U pacjentki kontrolowano para-

alergologia wspó³czesna

metry biochemiczne i stan zapalny, a biopsję skóry i badanie USG węzłów chłonnych wykonano po 4 miesiącach leczenia cyklosporyną. Badanie USG węzłów nie wykazało zatarcia ich struktury, jednak w badaniu histopatologicznym skóry stwierdzono nacieki z atypowych limfocytów T (CD3+, CD4+, CD5+, CD8+) Ki-67 około 40%. Są to typowe komórki nowotworowe występujące w MF [24]. Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry jest uwarunkowane stopniem zaawansowania choroby. We wczesnych stadiach tej patologii nie należy stosować intensywnej chemioterapii, gdyż może ona spowodować gwałtowną progresję zmian. W stadium IA (zmiany o charakterze rumieniowym, naciekowym, ograniczone do 10% powierzchni skóry, bez zajęcia węzłów i narządów wewnętrznych) zaleca się stosowanie silnych mGKS, nitrogranulogenu oraz karmustyny lub naświetlania UVB. W stadiach IB–IIA (uogólnione zmiany rumieniowe, naciekowe, zajmujące ponad 10% powierzchni skóry, powiększone obwodowe węzły chłonne, bez cech histologicznych CTCL – jak u opisywanej pacjentki) dodatkowo zaleca się PUVA terapię lub PUVA terapię z INF-α. Można także rozważyć małe dawki metotreksatu [25]. U pacjentki zastosowano PUVA terapię z pulsami ogólnych GKS i uzyskano poprawę stanu miejscowego. Pozostaje pod stałą opieką dermatologiczną i onkologiczną. Przypadek 2. to chora na ciężkie AZS rozpoznane we wczesnym dzieciństwie. Choroba przebiegała typowo w sposób nawrotowy z okresami zaostrzeń, a obraz kliniczny nie budził wątpliwości. We wczesnym dzieciństwie występowały zmiany rumieniowo-grudkowe zlokalizowane głównie w okolicach zgięć, a w okresie dojrzewania były bardziej uogólnione (SCORAD powyżej 40) z lichenizacją skóry. Zmianom zawsze towarzyszył nasilony w różnym stopniu świąd. Jego patogeneza w przebiegu AZS nie jest wyjaśniona. Potencjalną rolę mogą odgrywać wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), substancja P i neurokinina A. Do czynników mogących wywołać świąd zalicza się ciepło, pot, wełnę, stres, żywność, alkohol, infekcje górnych dróg oddechowych oraz roztocza kurzu domowego [26]. W chłoniakach pierwotnie skórnych występuje stały świąd u 66–88% pacjentów. Jest określany jako maksymalny w ocenianych skalach. U opisywanej pacjentki w 3. roku życia rozpoznano również astmę oskrzelową, która jest częściej opisywana u chorych na ciężkie AZS [3, 10]. W badaniach dodatkowych zawsze stwierdzano znacznie zwiększone stężenie cIgE, często przekraczające wartość kilku tysięcy, oraz zwiększone stężenie asIgE w klasie 6. dla alergenów powietrznopochodnych i sierści zwierząt. Duże stężenie cIgE obserwuje się także u chorych na chłoniaki skóry, u około 40% pacjentów z rozpoznaną erytrodermiczną postacią CTCL, a u chorych na ziarniniaka grzybiastego u około 15% w stadium wczesnym, jednak nie jest ono tak duże jak w AZS [19]. Z powodu ciężkiego AZS oraz ciężkiej astmy oskrzelowej pacjentka pozostawała pod stałą opieką dermatologiczną i pulmonologiczną. Była wielokrotnie hospitalizowana, leczona GSK miejscowymi, wziewnymi i ogólnymi oraz fotochemioterapią. Nigdy nie była poddana terapii immunosupresyjnej. Po wielu latach trwania choroby zaobserwowano zmiany o innej morfologii – naciekowo-guzkowe ule-




nr 32

gające stopniowemu nasileniu. Ze względu na ich obraz morfologiczny wykonano badanie histopatologiczne zmiany naciekowej z okolicy uda, które potwierdziło rozpoznanie CTCL. Dodatkowym badaniom poddano chorą w klinice hematologii i zastosowano leczenie INF-α. Przypadek 3. to chory także na ciężkie AZS. Podobnie jak u poprzedniej pacjentki przebieg schorzenia był typowy. Wywiad rodzinny atopowy był dodatni. Choroba wystąpiła w 3. miesiącu życia. Często dochodziło do zaostrzeń prowadzących do erytrodermii. W wyniku drapania pojawiały się zliszajowacenia. U 80–100% chorych na AZS następuje kolonizacja skóry przez Staphylococcus aureus, a wydzielane przez niego superantygeny są czynnikiem zaostrzającym przebieg choroby [27, 28]. Po wielu latach jej trwania zaobserwowano u pacjenta pozapalną hiperpigmentację, szczególnie nasiloną na szyi, tzw. objaw brudnej szyi [29]. Ponadto pacjent chorował na astmę oskrzelową i alergiczny nieżyt nosa (ANN) (cechy większe AZS według Hanifina i Rajki). Utrzymywało się duże stężenie cIgE (kilka tysięcy), asIgE dla alergenów powietrznopochodnych i sierści zwierząt oraz eozynofilia we krwi obwodowej (14%) (cechy mniejsze według Hanifina i Rajki). Z powodu ciężkiego przebiegu AZS i astmy oskrzelowej chory był leczony pulsami GKS ogólnych, dzięki czemu odnotowywano krótkotrwałą poprawę. Przez 5 lat był leczony immunoterapią swoistą podskórną wyciągiem alergenowym kurzu domowego. Uzyskano poprawę astmy oskrzelowej i ANN, pozwalającą na redukcję GSK wziewnych i donosowych, natomiast nie obserwowano istotnej poprawy zmian AZS. Stosowanie immunoterapii w AZS wciąż jest kontrowersyjną terapią, ale w niektórych ośrodkach dostrzeżono korzystny jej wpływ na AZS o udokumentowanym podłożu IgE-zależnym [30]. Podczas kolejnego zaostrzenia (SCORAD – 94,2) stwierdzono limfadenopatię obwodową ze szczególnym powiększeniem węzłów pachwinowych, układających się w pakiety. Ze względu na planowane leczenie immunosupresyjne cyklosporyną zadecydowano o wykonaniu dodatkowych badań. W diagnostyce limfadenopatii wykluczono zakażenia wirusowe i toksoplazmozę. Wykonano USG i TK węzłów. Z powodu znacznego powiększenia węzłów pachwinowych pobrano cały węzeł do oceny histopatologicznej. Biopsja cienko- lub gruboigłowa nie jest wystarczającym badaniem do właściwej oceny nacieku nowotworowego węzła [19, 31]. Wykonano zatem dwie biopsje skóry z okolicy tułowia i uda, RTG klatki piersiowej oraz TK jamy brzusznej w celu oceny narządów wewnętrznych. Nie znaleziono żadnych nieprawidłowości. Utkanie węzłów było prawidłowe, a badanie histopatologiczne wycinków skóry potwierdziło zmiany typowe dla wyprysku. Wynik rozmazu ręcznego krwi obwodowej był prawidłowy. Z tego względu odstąpiono od biopsji szpiku. Rozpoczęto leczenie pacjenta cyklosporyną. Terapia ta musi być jednak odpowiednio monitorowana, a chory okresowo kontrolowany pod kątem rozwoju chłoniaków skóry. Przypadek 4. to z kolei pacjent, u którego początkowo rozpoznano wyprysk atopowy. Choroba wystąpiła w późnym wieku (około 60. roku życia), wywiad rodzinny i osobniczy atopowy był ujemny. Zmiany pojawiły się nagle, bez uchwytnego czynnika przyczynowego. W pierwszych latach przypominały

31

32

alergologia wspó³czesna




nr 32

zmiany wypryskowe. Wyniki testów alergologicznych służących do diagnostyki alergii wziewnej i kontaktowej były ujemne, a stężenie cIgE w normie. Nie opracowano dotychczas jednoznacznych testów, które pozwoliłyby na pełne potwierdzenie klinicznego rozpoznania AZS. Dodatnie wyniki testów oraz zwiększone wartości IgE to mniejsze cechy według Hanifina i Rajki i choć występują u około 65% chorych na AZS, to mogą być ujemne [3, 32]. Zmiany skórne u pacjenta miały charakter nawrotowy z okresami poprawy i zaostrzeń oraz towarzyszącym świądem. Badanie histopatologiczne potwierdziło rozpoznanie wyprysku. Ze względu na późny wiek wystąpienia zmian i niejednoznaczny obraz kliniczny choroby pacjent był pod stałą opieką dermatologiczną. Gdy zaobserwowano pojawienie się nowych zmian rumieniowo-naciekowych i progresję świądu, ponownie wykonano badania w kierunku CTCL. Wykonano również badanie histopatologiczne, które wykazało obecność limfocytów CD3+ i CD5+, charakterystycznych dla MF [24]. Pozostałe wyniki badań były prawidłowe i nie wskazywały na proces uogólnionej choroby. W ramach leczenia zastosowano silne mGKS i PUVA terapię, uzyskując ustąpienie zmian. Po roku pojawiły się znowu z dużą intensywnością. Były to liczne zmiany naciekowe i guzowe. Wystąpiła hiperkeratoza dłoni, stóp i paznokci oraz uogólniona limfadenopatia. W badaniu histopatologicznym stwierdzono ekspresję antygenu CD30+ oraz zwiększoną liczbę atypowych limfocytów. Pacjent wymagał dalszej diagnostyki w ośrodku onkologicznym.

Podsumowanie Przedstawiono cztery przypadki pacjentów, u których charakter morfologiczny zmian skórnych był podobny. Największe trudności diagnostyczne dotyczyły pierwszej pacjentki. Przez kilka lat rozpoznawano u niej AZS, choć przebieg choroby nie do końca był typowy. Za atopowym zapaleniem skóry przemawiał młody wiek pacjentki oraz początkowe zmiany wypryskowe, które nie budziły wątpliwości. Choroba trwała stosunkowo krótko, stężenie cIgE było małe, a na obraz choroby i trudności diagnostyczne dodatkowo miał wpływ okres ciąży i karmienia piersią (brak wcześniejszej kontroli histopatologicznej zmian). Wydaje się, że leczenie cyklosporyną trwało zbyt krótko, aby mogło być przyczyną rozwoju CTCL, choć mogło wpłynąć na progresję zmian. Dwa kolejne przypadki to chorzy na ciężkie i wieloletnie AZS, współistniejące z innymi chorobami atopowymi oraz bardzo dużym stężeniem cIgE. Doniesienia na temat związku atopii z CTCL nie są jednoznaczne. Możliwe są jednak rozrosty proliferacyjne u chorych na ciężkie AZS, zwłaszcza ze stwierdzonym dużym stężeniem cIgE. Obserwowano to zjawisko u drugiej opisywanej pacjentki, u której doszło do rozwoju CTCL dobrze reagującego na leczenie INF-α. Trzeci pacjent pozostaje pod stałą opieką dermatologiczną. Ze względu na ciężki przebieg choroby oraz brak dobrych efektów poprzednich terapii zastosowano u niego leczenie cyklosporyną po wcześniejszej diagnostyce wyklu-

czającej chłoniaka skóry. Nadal jest prowadzona okresowa kontrola histopatologiczna zmian skórnych. Czwarty przypadek to chory na pierwotnego chłoniaka skóry, u którego początkowo mylnie rozpoznano AZS. Niestety, obraz kliniczny i początkowe badania diagnostyczne nie wskazywały na CTCL i mogły być przyczyną błędnego rozpoznania. Pacjent pozostawał pod stałą kontrolą dermatologiczną, a regularne badania pozwoliły na rozpoznanie wczesnej fazy MF oraz zastosowanie odpowiedniego leczenia. Większość odmian CTCL charakteryzuje się powolnym przebiegiem, jednak możliwe są bardziej złośliwe postacie. Taki przebieg obserwowano u opisywanego pacjenta, u którego podejrzewano postać guzowatą MF w kolejnym roku trwania choroby. Na podstawie opisanych przypadków i napotkanych trudności diagnostycznych zasadna wydaje się być ścisła współpraca dermatologów, histopatologów i onkologów. 

Piœmiennictwo 1. Ring J., Darsow U., Kulczycka L.(tłum.): Atopowe zapalenie skóry [w:] Braun-Falco. Dermatologia. Burgdorf W.H.C., Plewing G., Wolff H.H., Landthaler M.(ed.), Gliński W.(red.pol.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2010; 29; 425-441. 2. Illi S., von Mutius E., Lau S. et al.: Multicenter Allergy Study Group: the natural course of atopic dermatitis from

alergologia wspó³czesna

birth to age 7 years and the association with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113: 925-931. 3. Rudzki E.: Atopowe zapalenie skóry [w:] Alergologia dla lekarzy dermatologów. Gliński W., Rudzki E. (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2002; 411-472. 4. Kurzawa R., Wanat-Krzak M., Widerska-Kurzawa A.: Atopowe zapalenie skóry. Poradnik dla lekarzy. HelpMed Kraków 2009; 25-34. 5. Hahn E.L., Bacharier L.B.: The atopic march: the pattern of allergic disease development in childhood. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2005; 25: 231-246. 6. Czarnecka-Operacz M.: Alergeny powietrznopochodne [w:] Atopowe zapalenie skóry w praktyce. Nowicki R. (red.). Wydawnictwo Cornetis Sp.z o.o. Wrocław 2013; 3: 46-54. 7. Kaczmarski M.: Rola nadwrażliwości pokarmowej [w:] Atopowe zapalenie skóry w praktyce. Nowicki R. (red.). Wydawnictwo Cornetis Sp.z o.o. Wrocław 2013; 3: 36-45. 8. Stadler J.F., Taieb A.: Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology 1993, 186: 23-31. 9. Cheril R., Graeber M., Hanifin I.M. et al.: Eczema area and severity index (EASI) – a new tool to evaluate atopic dermatitis [in:] An emerging new drug for the treatment of atopic dermatitis. Clinical Dermatology 2000, Singapore 1998. 10. Samoliński B., Sybilski A.J.: Astma i alergiczny nieżyt nosa [w:] Atopowe zapalenie skóry w praktyce. Nowicki R. (red.). Wydawnictwo Cornetis Sp.z o.o. Wrocław 2013; 3: 137-138. 11. Kurowski M., Kowalski M.L.: Filagryna i jej rola w patomechanizmie chorób alergicznych. Alergia Astma Immunol. 2009, 15: 95-100. 12. Van Haselen C.W., Toonstra J., Preesman A.H. et al.: Sezary syndrome in a young man with severe atopic dermatitis. Br J Dermatol, 1999, 140: 704-707. 13. Ishida M., Hodohara K., Yoshii M. et al.: Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma occurring in an atopic dermatitis patient: a case report with review of the literature with emphasis on their asscociation. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014; 7(4): 1735-1741. 14. Arellano F.M., Wentworth C.E., Arana A. et al.: Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 2007; 127: 808-816. 15. Sokołowska-Wojdyło M., Barańska-Rybak W., Cegielska A. et al.: Atopic dermatitis-like pre-Sezary syndrom: role of immunosuppression. Acta Derm. Venereol. 2011; 91: 574-577. 16. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.: Pierwotne chłoniaki skóry – etiopatogeneza [w:] Pierwotne chłoniaki skóry. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.(red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2008; 4: 17-18. 17. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.: Pierwotne chłoniaki skóry T-komórkowe. Cz. I. Obraz kliniczny pierwotnych chłoniaków skóry z komórek T [w:] Pierwotne chłoniaki skóry. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.(red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2008; 5: 19-28.




nr 32

18. Willemze R., Dreyling M.: Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis treatment and follow up. Ann. Oncol. 2010; 21(5): 177-180. 19. Sokołowska-Wojdyło M.: Diagnostyka i leczenie ziarniniaka grzybiastego. Dermatologia po dyplomie. Medical Tribune 2014; 5: 38-48. 20. Hanifin J.M., Rajka G.: Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm. Venereol. 1980; 92: 44-47. 21. Kruszewski J., Silny W., Mazurek H., Czarnecka-Operacz M.: Testy skórne [w:] Standardy w alergologii. Cz. I Stanowiska panelów eksperckich Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. Kruszewski J., Kowalski M. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2010; 23-38. 22. La Rocca C., Carbone F., Longobardi S. et al.: The immunology of pregnancy: Regulatory T cell control maternal immune tolerance toward the fetus. Immunology Letters 2014; 1-8. 23. Forsythe P., Paterson S.: Ciclosporin 10 years on: indications and efficacy. Veterinary Record 2014; 174(2): 13-21. 24. Roszkiewicz J., Kobierska-Gulida G., Sokołowska-Wojdyło M.: Pierwotne chłoniaki skóry T-komórkowe. Cz. II. Obraz histopatologiczny pierwotnych chłoniaków skóry z komórek T [w:] Pierwotne chłoniaki skóry. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.(red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2008; 5: 28-33. 25. Sokołowska-Wojdyło M.: Pierwotne chłoniaki skóry T-komórkowe. Leczenie pierwotnych chłoniaków skóry z komórek T [w:] Pierwotne chłoniaki skóry. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J. (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2008;10: 65-68. 26. Darsow U., Pfab F., Valet M. et al.: Pruritus and atopic dermatitis. 2011; 41: 237-244. 27. Bunikowski R., Mielke M.E.A., Skarabis H. at al.: Evidence for a disease-promoting effect of Staphylococcus aureus – derived exotoxins in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 105: 814-819. 28. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Gliński W., Samochocki Z., Jenerowicz D.: Atopic dermatitis – contemporary view on pathomechanism and management. Position statement of the Polish Dermatological Society specialists. Post Dermatol. Alergol. 2010; XXVII, 5: 365-383. 29. Nowicki R.: Wyprysk atopowy [w:] Alergologia kompendium. Pawliczak R. (red.). Wydawnictwo Termedia, Poznań 2013; 13: 165-180. 30. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Silny P.: Ocena skuteczności alergenowej immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry u dzieci i młodzieży. Cz. I. Ocena stanu klinicznego. Wiad. Lek. 2005; 58: 47-54. 31. Królczyk G., Sokołowska-Wojdyło M.: Klasyfikacja TNM oraz ISCL/EORTC pierwotnych chłoniaków skóry. Nowa klasyfikacja TNM (2010 r.). Medycyna Praktyczna Onkologia 2011; 6: 31. 32. 32. Samochocki Z., Owczarek W.: Atopowe testy płatkowe z alergenami powietrznopochodnymi – nowe możliwości diagnostyczne atopowego zapalenia skóry? Przegl. Dermatol. 2005; 92: 195-201.

33

Lek. Agnieszka Pszonak Dr med. Elwira Paluchowska Dr hab. med. Witold Owczarek

34

Klinika Dermatologiczna CSK MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie kierownik Kliniki: dr hab. med. Witold Owczarek, prof. nadzw. alergologia wspó³czesna




nr 32

Rola interleukiny-31 w patomechanizmie œwi¹du Streszczenie

Summary

Świąd jest najczęstszym objawem towarzyszącym chorobom skóry, wpływającym w istotnym stopniu na jakość życia pacjentów. Mechanizm oraz mediatory uczestniczące w jego powstawaniu nie są do końca poznane. Dane z piśmiennictwa z ostatnich lat wskazują na udział interleukiny-31 (IL-31) w wyzwalaniu świądu i odruchu drapania w przebiegu dermatoz alergicznych i niealergicznych. IL-31 jest wytwarzana przez aktywowane limfocyty Th2 oraz komórki tuczne w odpowiedzi na peptydy antymikrobowe. Pełni także ważną rolę w przebiegu astmy i alergicznego nieżytu nosa. Konieczne są dalsze badania nad IL-31 ze względu na jej potencjalne znaczenie w opracowywaniu nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych.

Itch is the most common symptom associated with skin diseases significantly affecting the quality of patients’ life. The mechanism of pruritus and participating mediators are not fully examined. There is a growing body of recent evidence that interleukin-31 (IL-31) is involved in development of itch and scratching reflex in the course allergic and non-allergic skin diseases. IL-31 is produced by activated Th2 lymphocytes and mast cells in response to anti-microbial peptides. Also plays an important role in asthma and allergic rhinitis. Further studies on IL-31 are needed as it may play an important role in the development of new diagnostic and therapeutic methods.

Słowa kluczowe: świąd, interleukina-31, atopowe zapalenie skóry, astma, alergiczny nieżyt nosa

Key words: itch, interleukin-31, atopic dermatitis, asthma, allergic rhinitis

Ś

wiąd jest najczęstszym subiektywnie odczuwanym objawem w przebiegu różnych dermatoz, jednak jego patogeneza nie jest do końca poznana. Definiowany jest jako nieprzyjemne uczucie prowadzące do intensywnego drapania. Ze względu na czas utrzymywania się można go podzielić na ostry i przewlekły. Ostry świąd, trwający mniej niż 6 tygodni, jest formą ostrzegawczą dla organizmu, którego reakcja obronna ma postać drapania. Przewlekły świąd, utrzymujący się ponad 6 tygodni, jest istotnym problemem medycznym. Jako zjawisko niepożądane może towarzyszyć licznym chorobom dermatologicznym i ogólnoustrojowym. Ze względu na mechanizm powstawania świąd można podzielić na:
skórny (występuje w takich dermatozach, jak np.: atopowe zapalenie skóry – AZS, pokrzywka, łuszczyca, wyprysk, liszaj płaski, pemfigoid, choroba Duhringa, świerzb, wszawica, pierwotne chłoniaki skóry, dermatozy ciążowe);
układowy (wtórny do choroby ogólnoustrojowej, np.: przewlekłej niewydolności nerek, chorób wątroby, niedoczynności i nadczynności tarczycy, niedokrwistości z niedoboru żelaza,

czerwienicy prawdziwej, cukrzycy, ziarnicy złośliwej, nowotworów litych, HIV);
neurologiczny (w przebiegu półpaśca, stwardnienia rozsianego, polineuropatii czy towarzyszący guzom mózgu);
psychogenny (towarzyszący chorobom psychicznym);
o mieszanej etiologii;
o nieznanej etiologii [1]. Mechanizm powstawania świądu jest złożony i nie wszystkie mediatory uczestniczące w tym procesie zostały dokładnie scharakteryzowane. Do substancji pośredniczących w wystąpieniu tego objawu zalicza się histaminę uwalnianą z komórek tucznych, neuropeptydy syntetyzowane w zwojach grzbietowych korzeni tylnych rdzenia kręgowego, serotoninę, acetylocholinę, bradykininę, proteazy (tryptaza, kalikreina), prostaglandyny, leukotrieny, peptydy opioidowe i cytokiny, w tym interleukinę-31 (IL-31) [2]. Prowadzone są liczne badania naukowe nad znaczeniem IL-31 w powstawaniu świądu i odruchu drapania. Jest ona wytwarzana przez aktywowane limfocyty Th2 oraz komórki tuczne w odpowiedzi na peptydy antymikrobowe [3]. Limfocyty T

35

wpływają na komórki prezentujące antygen w skórze. Ponadto indukują tworzenie nacieku zapalnego przez wydzielanie cytokin stymulujących keratynocyty do wytwarzania chemokin i molekuł prozapalnych [4, 5]. Receptor IL-31 jest zbudowany z dwóch podjednostek: receptora A dla IL-31 (IL-31RA) i receptora M onkostatyny (OSMR) [3, 6, 7]. Wykazuje on ekspresję w skórze, na powierzchni keratynocytów, eozynofilów, aktywowanych makrofagów i monocytów [6, 7]. Receptory dla IL-31 są zlokalizowane w zwojach korzeni grzbietowych neuronów czuciowych i we włóknach aferentnych rdzenia kręgowego i skóry właściwej uczestniczących w powstawaniu uczucia świądu [8, 9]. Badania z ostatnich lat wskazują na możliwość nasilania świądu przez IL-31 w sposób pośredni [10]. W przypadku AZS świąd jest jednym z czterech głównych kryteriów diagnostycznych według Hanifina i Rajki [11]. Jest także subiektywnym parametrem branym pod uwagę w skali SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis) oceniającej nasilenie choroby. Ekspresja IL-31 jest związana z komórkami T CLA(+) (cutaneous lymphocyte antigen). Badania wskazują na większą ekspresję IL-31 w obrębie zmian skórnych i w skórze pozornie niezmienionej u chorych na AZS oraz w alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry [12, 13]. Zjawisko to może tłumaczyć zgłaszany przez tych chorych świąd mimo braku objawów klinicznych [7, 12]. Opisywano także korelację stężenia IL-31 z nasileniem świądu i objawami klinicznymi oraz udział tej interleukiny w powstawaniu stanu zapalnego [12]. U chorych na atopowe zapalenie skóry aktywowane leukocyty wykazują większą ekspresję IL-31 w porównaniu z osobami zdrowymi [14]. W badaniach in vitro wykazano zwiększone jej wytwarzanie pod wpływem ekspozycji na egzotoksyny gronkowcowe, a wśród pacjentów, u których

rozpoznano AZS, zaobserwowano kolonizację skóry bakteriami Staphylococcus aureus u 90% tych chorych [7, 13]. Ponadto dużą ekspresję IL-31 stwierdzono w przysadce mózgowej, grasicy, tchawicy, jądrach, komórkach nabłonkowych jelit, prostacie i szpiku kostnym [5, 6, 9]. Interleukina ta występuje w przewlekłych chorobach zapalnych skóry przebiegających ze świądem, a jej duże stężenie w surowicy oraz zwiększone stężenie IL-31 mRNA w skórze obserwuje się nie tylko u chorych na AZS, lecz także u pacjentów ze stwierdzoną przewlekłą pokrzywką, alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry, świerzbiączką guzkową, łuszczycą, pierwotnymi chłoniakami skóry i mastocytozą. W odniesieniu do niektórych z wymienionych chorób (np. AZS, mastocytoza) obserwuje się korelację stężenia IL-31 w surowicy z ich nasileniem [15]. Ponadto IL-31 pełni istotną rolę w przebiegu astmy i alergicznego nieżytu nosa (ANN). Po donosowym podaniu alergenu w ANN była obecna w wydzielinie z nosa, a jej stężenie w surowicy wpływało na występowanie objawów i nasilenie choroby [16]. Jednak miejscowe stężenie IL-31 nie korelowało ze świądem po jednorazowym donosowym podaniu alergenu [17]. W przypadku astmy obserwowano indukowaną przez IL-31 aktywację ludzkich komórek nabłonka oskrzeli oraz ekspresję genów i białek EGF, VEGF i MCP-1/CCL2 [18]. W innym badaniu wykazano, że stężenie IL-31 w surowicy chorych na astmę jest większe niż u zdrowych [19]. Prowadzone są obecnie badania nad przeciwciałami neutralizującymi receptor IL-31RA w przebiegu przewlekłych dermatoz z towarzyszącym świądem. Kasutani i wsp. podawali dożylnie IL-31 i oceniali odruch drapania, który był hamowany przez aplikowanie

36

alergologia wspó³czesna




nr 32

przeciwciał neutralizujących anty-IL-31RA. Stwierdzili, że pojedyncza dawka IL-31 wywołuje świąd zarówno u myszy, psów, jak i u ludzi [8, 10]. Dane z piśmiennictwa wskazują na związek IL-31 ze świądem w chorobach alergicznych i niealergicznych, jednak efekt terapeutyczny zahamowania szlaku tej interleukiny u chorych na AZS nie jest w pełni poznany. Wymaga zatem jeszcze wielu badań [8]. Grimstad i wsp. zaobserwowali, że podanie przeciwciał anty-IL-31 myszom NC/Nga (mysi model AZS) zmniejsza intensywność drapania, ale nie ma wpływu na zmniejszenie stanu zapalnego skóry [17]. W pracy Kasutani wykorzystano model myszy z nadwrażliwością kontaktową (contact sensitivity – CS model) oraz model podobny do AZS (chronic AD-like model). Oceniano, czy zablokowanie IL-31 może zapobiec nasileniu zmian skórnych oraz czy wytwarzane są przeciwciała neutralizujące anty-IL-31RA po przerwaniu cyklu świąd – drapanie lub po zahamowaniu nasilania się choroby. Badano odruch drapania u myszy indukowany dożylnym podaniem IL-31 oraz oceniano efekt leków o działaniu przeciwświądowym stosowanych w AZS, podawanych godzinę przed iniekcją. Zaobserwowano odruch intensywnego drapania u myszy po 4–6 godzinach od podania interleukiny. Odpowiedź zależała od dawki i była podobna jak po podaniu podskórnym. Nie zaobserwowano natomiast zmniejszenia odruchu drapania po zastosowaniu deksametazonu, naloksonu, takrolimusu i terfenadyny. Wykazano, że dostępne i stosowane w praktyce leki przeciwświądowe nie hamują świądu indukowanego przez IL-31, ponieważ jest on wywoływany przez inny mechanizm. Ponadto stwierdzono, że przeciwciała neutralizujące anty-IL-31RA zmniejszają obrzęk ucha u myszy doświadczalnych o fenotypie zbliżonym do AZS oraz wykazują działanie terapeutyczne nawet w przypadku iniekcji już w pełni rozwiniętej chorobie. Nie obserwowano podobnej reakcji u myszy o fenotypie zbliżonym do CS [8]. Świąd skóry jest ważnym objawem w przebiegu AZS, wpływa bowiem w dużym stopniu na jakość życia chorego i jego najbliższych. Wyzwala odruch drapania, a w jego konsekwencji prowadzi do uszkodzenia naskórka i skóry, ułatwiając wnikanie alergenów i nasilanie zmian skórnych [20]. Dostępne badania wskazują na istotną rolę IL-31 w powstawaniu świądu, choć nadal nie jest dokładnie poznany jego mechanizm, który jest prawdopodobnie zależny od wielu czynników. Wydaje się, że dalsze badania nad tą interleukiną są niezwykle istotne, ponieważ może ona stanowić cenny wskaźnik diagnostyczny i terapeutyczny w przebiegu przewlekłych dermatoz zapalnych z towarzyszącym świądem. 

Piœmiennictwo 1. Szepietowski J., Reich A.: Definicja, klasyfikacja i epidemiologia świądu [w:] Świąd. Patomechanizm, klinika, leczenie. Termedia Wydawnictwo Medyczne, Poznań 2010; (1): 11-15. 2. Szepietowski J., Reich A.: Patofizjologia świądu [w:] Świąd. Patomechanizm, klinika, leczenie. Termedia Wydawnictwo Medyczne, Poznań 2010; (3): 25-45.

3. Brandt E.B., Sivaprasad U.: Th2 Cytokines and Atopic Dermatitis. J. Clin. Cell Immunol. 2011; 10: 2(3). 4. LeiZ., LiuG., Huang Q. at al.: SCF and IL-31 rather than IL-17 and BAFF are potential indicators in patients with allergic asthma. Allergy 2008; 63(3): 327-332. 5. Baumann R., Rabaszowski M., Stenin I. et al.: The release of IL-31 and IL-13 after nasal allergen challenge and their relation to nasal symptoms. Clin. Transl. Allergy 2012; 2(1): 13. 6. DillonS.R., Sprecher C., Hammond A. et al.: Interleukin-31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat. Immunol. 2004; 5(7): 752-760. 7. Kasraie S., Niebuhr M., Baumert K. at al.: Functional effects of interleukin 31 in human primary keratinocytes. Allergy 2011; 66(7): 845-852. 8. Kasutani K., Fujii E., Ohyama S. et al.: Anti-IL-31 receptor antibody is shown in a murine model to be a potential therapeutic option for treating itch and dermatitis. Br. J. Pharmacol. 2014; doi: 10.1111/bph.12823/. 9. Sonkoly E., Muller A., Lauerma .I. et al.: IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J. AllergyClin. Immunol. 2006;117(2) :411-417. 10. Arai I., Tsuji M., Takeda H. at al.: A single dose of interleukin-31 (IL-31) causes continuous itch-associated scratching behaviour in mice. Exp. Dermatol. 2013; 22(10): 669-671. 11. Hanifin J.M., Rajka G.: Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm. Venereol. 1980; 92: 44-47. 12. KimS., KimH., YangH.S. et al.: IL-31 Serum Protein and Tissue mRNA Levels in Patients with Atopic Dermatitis. AnnDermatol 2011; 23(4): 468-473. 13. Kasraie S., Niebuhr M., Werfel T.: Interleukin (IL)-31 induces pro-inflammatory cytokines in human monocytes and macrophages following stimulation with staphylococcal exotoxins. Allergy 2010; 65(6): 712-721. 14. Nobbe S., Dziunycz P., Mühleisen B. et al.: IL-31 expression by inflammatory cells is preferentially elevated in atopic dermatitis. ActaDerm Venereol. 2012 ; 92(1): 24-28. 15. RabenhorstA., HartmannK.: Interleukin-31: a novel diagnostic marker of allergic diseases. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014; 14(4): 423. 16. Baumann R., Rabaszowski M., Stenin I. et al.: The release of IL-31 and IL-13 after nasal allergen challenge and their relation to nasal symptoms. Clin. Transl. Allergy 2012; 2(1): 13. 17. Grimstad O., Sawanobori Y., Vestergaard C. at al.: Anti-interleukin-31-antibodies ameliorate scratching behaviour in NC/Nga mice: a model of atopic dermatitis. Exp. Dermatol. 2009; 18(1): 35-43. 18. Ip W.K., Wong C.K. et al.: Interleukin-31 induces cytokine and chemokine production from human bronchial epithelial cells through activation of mitogen-activated protein kinase signalling pathways: implications for the allergic response. Immunology 2007; 122(4): 532-541. 19. Lei Z., Liu G., Huang Q. at al.: SCF and IL-31 rather than IL-17 and BAFF are potential indicators in patients with allergic asthma. Allergy 2008; 63(3): 327-332. 20. Kato A., Fujii E., Watanabe T. et al.: Distribution of IL-31 and its receptor expressing cells in skin of atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci. 2014; 74(3): 229-235.

Dr med. Izabela Kupryś-Lipińska Prof. dr hab. med. Piotr Kuna Klinika Chorób Wewnêtrznych, Astmy i Alergii, Uniwersytet Medyczny w £odzi kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Piotr Kuna alergologia wspó³czesna




nr 32

Efektywnoœæ terapii omalizumabem w przewlek³ej pokrzywce spontanicznej

Streszczenie

Summary

Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE używanym od kilku lat w terapii ciężkiej przewlekłej alergicznej astmy oskrzelowej. Wskazania do jego stosowania rozszerzono w lutym bieżącego roku o terapię wspomagającą przewlekłej pokrzywki spontanicznej. W pracy dokonano przeglądu piśmiennictwa dotyczącego stosowania omalizumabu w terapii pokrzywek z uwzględnieniem potencjalnego mechanizmu jego działania, opisów przypadków chorych, u których wdrożono lek jeszcze przed jego rejestracją do stosowania według tego wskazania, oraz badań klinicznych i obserwacyjnych. Omówiono także praktyczne wskazówki dotyczące leczenia z użyciem tego leku chorych na przewlekłą pokrzywkę spontaniczną.

Omalizumab is a humanized monoclonal anti-IgE used in the treatment of severe chronic allergic asthma for a few years. In February this year its indications have been extended to supplement the treatment of spontaneous chronic urticaria. The authors reviewed the literature on the use of omalizumab in urticaria treatment with consideration of its potential mechanism of action, presentation of case reports of patients who received the drug before its registration in this indication, and overview of clinical trials and observational studies. Article contains also practical guides for the use of this drug in patients with spontaneous urticaria.

Słowa kluczowe: omalizumab, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy

Key words: omalizumab, urticaria, angioedema

37

38

alergologia wspó³czesna

P




nr 32

rzewlekła pokrzywka spontaniczna definiowana jest przez European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) jako choroba skóry charakteryzująca się występowaniem bąbli lub obrzęków naczynioruchowych lub obu tych objawów, utrzymujących się powyżej 6 tygodni, przy czym nie można zidentyfikować zewnątrzpochodnego bodźca indukującego je [1]. Choroba może mieć charakter ciągły lub nawrotowy. Bezpośrednią przyczyną pojawiania się objawów klinicznych we wszystkich typach pokrzywek, w tym w pokrzywce spontanicznej, jest aktywacja i degranulacja komórek tucznych. Uwalniane z nich mediatory, takie jak histamina czy czynnik aktywujący płytki (PAF), drażnią zakończenia nerwów czuciowych, wywołując świąd. Ponadto powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych skóry widoczne jako rumień oraz zwiększają przepuszczalność ściany naczyń, co jest przyczyną przesięku plazmy do skóry (bąble pokrzywkowe) i tkanki podskórnej (obrzęk naczynioruchowy). Panuje przekonanie, że w około 40–45% przypadków pokrzywki spontanicznej do aktywacji i degranulacji komórek tucznych dochodzi w wyniku reakcji autoimmunologicznej [2]. Dane epidemiologiczne dotyczące częstości występowania schorzenia są skąpe i niespójne. W odniesieniu do Polski nie były publikowane. Epizodu pokrzywki w ciągu życia doświadcza nawet 20% badanej populacji [3]. W przeprowadzonym w Polsce badaniu ECAP zgłosiło ją 8% respondentów [4]. Na przewlekłą pokrzywkę w populacji niemieckiej choruje 1,8% pacjentów, przy czym roczna zapadalność szacowana jest na 0,8% [5]. Choć sama pokrzywka nie jest groźną chorobą, poza obrzękami naczynioruchowymi języka, gardła i krtani, to uporczywy świąd i widoczne na skórze zmiany w znaczny sposób upośledzają jakość życia chorych. O’Donnell i wsp. stwierdzili, że stan zdrowia chorych na przewlekłą pokrzywkę, oceniany według wystandaryzowanej skali Nottingham Health Profile, jest porównywalny ze stanem chorych na niestabilną chorobę wieńcową [6, 7]. Badania dr Korczyńskiej wykazały istotny wpływ przewlekłej pokrzywki na życie osobiste i zawodowe chorych, na ich kontakty towarzyskie [8], a nawet na współżycie seksualne [9]. Podstawowym sposobem leczenia przewlekłej pokrzywki niezależnie od tego, czy jest znany, czy nie bodziec ją wywołujący, jest stosowanie leków antyhistaminowych blokujących receptor H1, czyli działanie głównego mediatora reakcji pokrzywkowej. Jednak u 12% [10] do 50% [11] chorych leki te nie są w pełni skuteczne. W takich przypadkach, zgodnie z wytycznymi EAACI, należy zwiększyć dawkę czterokrotnie w stosunku do zarejestrowanej do stosowania. Badania Staevska i wsp. potwierdzają [12] efektywność takiego sposobu postępowania u większości chorych, jednak u 25% pacjentów i to działanie okazuje się nieskuteczne. Wówczas eksperci EAACI/GALEN/EDF/WAO zalecają terapię trzeciego rzutu: omalizumab, cyklosporynę i montelukast, z których to leków pierwszy ma najlepszy profil skuteczności i bezpieczeństwa. Omalizumab jako środek do użycia w leczeniu przewlekłej pokrzywki spontanicznej nieodpowiadającej na leki przeciwhistaminowe H1 został zarejestrowany w lutym 2014 roku. Wcześniej był stosowany w terapii ciężkiej alergicznej astmy oskrzelowej z towarzyszącym uczuleniem na alergeny całoroczne.

Lek jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE, wytwarzanym w wyniku rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego, przy czym 95% sekwencji omalizumabu jest zgodna z ludzkim przeciwciałem klasy G1 [13]. Zasadnicze jego działanie w terapii astmy oskrzelowej polega na wiązaniu wolnych IgE w surowicy i zapobieganiu ich przyłączania do receptorów o dużym i małym powinowactwie na komórkach docelowych. W ten sposób blokuje ciąg reakcji alergicznych, zapobiegając wystąpieniu objawów astmy zależnych od ekspozycji na alergen. Dodatkowo wykazano, że omalizumab może wpływać na funkcje eozynofilów i komórek T, i w ten sposób modyfikować przebieg reakcji zapalnej na tle alergicznym [14]. Jednak mechanizm jego działania w przypadku pokrzywek wydaje się nieco inny niż w astmie, na co wskazuje szybszy efekt działania leku w ich terapii i inne dawkowanie zapewniające skuteczność kliniczną. Patomechanizm spontanicznej pokrzywki nie jest do końca poznany. W większości przypadków podejrzewa się tło autoimmunologiczne. U niektórych chorych można zaobserwować w surowicy obecność autoreaktywnych IgE skierowanych przeciwko tyreoperoksydazie (TPO) i innym autoantygenom (np. dwuniciowemu DNA) lub autoprzeciwciał IgG skierowanych przeciwko IgE albo receptorowi o dużym powinowactwie dla IgE (FcεRI), lub obu typów tych przeciwciał, które aktywują nieustannie komórki tuczne i bazofile. Do degranulacji tych komórek dochodzi w wyniku krzyżowego wiązania antygenu lub autoprzeciwciał z dwoma cząsteczkami IgE związanymi z receptorami o dużym powinowactwie dla IgE na ich powierzchni. Prowadzi to do uwalniania mediatorów zapalnych odpowiedzialnych za kliniczne objawy pokrzywki. Jednak, jak wynika z badań, do aktywacji komórek tucznych i bazofilów może dochodzić bez ich degranulacji, co prowadzi do stanu ich nadreaktywności na różne bodźce. Powodem takiego primingu komórek może być wiązanie monomerycznych cząsteczek IgE z FcεRI na mastocytach i bazofilach w warunkach nieobecności antygenów. Udowodniono, że monomeryczne IgE, bez krzyżowego ich wiązania, mają zdolność oddziaływania na różne funkcje mastocytów, między innymi na ich różnicowanie, proliferację, żywotność oraz wytwarzanie mediatorów i różnych cytokin [15]. Chang i wsp. podali trzy potencjalne mechanizmy działania omalizumabu w pokrzywce. Pierwszy to wychwytywanie monomerycznych IgE i w ten sposób zmniejszanie efektu primingu komórek tucznych. Drugi to hamowanie ekspresji FcεRI na komórkach tucznych i bazofilach przez zmniejszanie stężenia wolnego IgE, zwłaszcza u chorych, u których pojawiają się autoprzeciwciała IgG przeciwko FcεRI lub IgE. Trzeci potencjalny mechanizm u osób z autoprzeciwciałami klasy IgE skierowanymi przeciwko autoantygenom to dodatkowo wychwytywanie endogennych autoantygenów (TPO, dsDNA) przez kompleksy omalizumab – IgE i ich neutralizacja w ten sposób [15].

Opisy przypadków Pierwsze doniesienie o skuteczności omalizumabu w leczeniu pokrzywki, autorstwa Boyce, pochodzi z 2006 roku. Był to opis

alergologia wspó³czesna

przypadku 12-letniej dziewczynki z objawami pokrzywki wywoływanej zimnem (zimna woda, zimne pokarmy, kontakt z zimnymi powierzchniami i powietrzem), chorującej jednocześnie na przewlekłą alergiczną astmę oskrzelową z uczuleniem na alergeny całoroczne i sezonowe [16]. U dziewczynki występowały ciężkie rzuty pokrzywki mimo stosowania leków przeciwhistaminowych w kombinacji z lekami antyleukotrienowymi. Włączenie u niej terapii omalizumabem w dawce dobranej odpowiednio do leczenia astmy (375 mg/4 tygodnie) poprawiło istotnie kontrolę tej choroby oraz spowodowało całkowitą remisję pokrzywki. Wkrótce, w 2007 roku, opublikowano kolejne dwa artykuły będące również opisami chorych na przewlekłą pokrzywkę oporną na standardowe leczenie, u których zastosowano omalizumab z dobrym skutkiem. Spector i wsp. [17] opisali przypadki trzech chorych na spontaniczną przewlekłą pokrzywkę oporną na leczenie antyhistaminikami, lekami antyleukotrienowymi i H2-blokerami, z przemijającą poprawą po systemowych glikokortykosteroidach. U dwóch pacjentów stwierdzili na podstawie badań laboratoryjnych zwiększone miano przeciwciał przeciwko receptorowi dla IgE. Przy czym u jednego chorego zaobserwowano małe stężenie cIgE, u drugiego duże, a u trzeciego duże stężenie cIgE przy prawidłowej wartości przeciwciał anty-FcεRI. U wszystkich włączono omalizumab, uzyskując całkowitą remisję objawów w ciągu pierwszych tygodni (do sześciu). Sands i wsp. [18] opisali przypadki trzech chorych na idiopatyczny, nawracający, oporny na leczenie obrzęk naczynioruchowy krtani bez towarzyszącego wysiewu bąbli pokrzywkowych. Byli to mężczyźni w wieku od 50 do 65 lat. U dwóch współtowarzyszącym schorzeniem była astma, u trzeciego – POChP. U wszystkich zastosowano z powodzeniem omalizumab (w dawkach od 300 mg co 4 lub 3 tygodnie do 375 mg co 2 tygodnie). Od tego czasu opublikowano kilkadziesiąt opisów przypadków potwierdzających skuteczność omalizumabu w leczeniu pokrzywki spontanicznej [19–24] oraz pokrzywek indukowanych, to jest cholinergicznej [25], słonecznej [26], opóźnionej z ucisku [27], cieplnej [28] i dermograficznej [29]. Zaledwie w trzech odnotowano niepowodzenie w terapii omalizumabem: u chorego z objawami pokrzywki cholinergicznej [30], u pacjenta z pokrzywką na światło słoneczne [31] i w jednym przypadku pokrzywki wibracyjnej [32]. Dobre doświadczenia kliniczne sprawiły, że rozpoczęto program badań nad tym preparatem w leczeniu pokrzywki spontanicznej opornej na standardową terapię.

Badania kliniczne Opublikowano dotychczas wyniki jedynie pięciu badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania omalizumabu u chorych na przewlekłą pokrzywkę. Pierwszy artykuł autorstwa Maurera i wsp. [33] ukazał się w 2011 roku. Przedstawiono w nim wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania II fazy z podwójnie ślepą próbą i kontrolną grupą placebo, w którym lek podawano chorym na autoimmunologiczną przewlekłą pokrzywkę z (lub bez) towarzyszącym obrzękiem naczynioruchowym, u których standardowe leczenie antyhistaminikami nie przynosiło rezultatu (badanie X-QUISITE).




nr 32

Z 49 pacjentów włączonych do badania (27 do grupy otrzymującej omalizumab, 22 do grupy placebo) ukończyło je 42. Omalizumab był stosowany w dawkach przewidzianych dla astmy przez 24 tygodnie. W grupie otrzymującej lek obserwowano większą redukcję aktywności pokrzywki mierzoną UAS7 (tygodniowa skala aktywności pokrzywki). Całkowitą remisję uzyskano u 19 (70,4%) pacjentów leczonych omalizumabem w porównaniu z 1 (4,5%) chorym z grupy placebo. Podobny efekt osiągnięto dla epizodów obrzęku naczynioruchowego – pełną skuteczność u 77,8% pacjentów z grupy przyjmującej omalizumab w porównaniu z 36,4% chorych z grupy placebo. Leczenie było dobrze tolerowane przez wszystkich badanych. Kolejna publikacja dotyczyła badania MYSTIQUE, również II fazy, przeprowadzonego przez Saini i wsp. [34]. Zaplanowano je jako badanie prospektywne, z podwójną ślepą próbą, kontrolowane placebo, typu dawka – odpowiedź, z jednokrotnym podaniem leku chorym z objawami przewlekłej pokrzywki mimo stosowania leków przeciwhistaminowych. Dziewięćdziesięciu pacjentów zakwalifikowano do badania i losowo przydzielono do jednej z czterech grup, w których aplikowano: 75, 300 lub 600 mg omalizumabu albo placebo. Każdemu badanemu podano jedną dawkę leku i obserwowano następnie przez cztery tygodnie. U osób, które otrzymały 300 mg lub 600 mg omalizumabu, stwierdzono istotnie większą poprawę kliniczną mierzoną skalą UAS7 w porównaniu z grupą placebo. Efekt leczenia był widoczny po jednym do dwóch tygodni. Skuteczność dawki 75 mg była mała i statystycznie nieistotna. Omalizumab był dobrze tolerowany we wszystkich badanych dawkach, a częstość występowania działań niepożądanych była podobna w każdej grupie. W roku 2013 opublikowano wyniki dwóch badań III fazy. Pierwsze oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u chorych na umiarkowaną i ciężką postać przewlekłej pokrzywki idiopatycznej, nieodpowiadających na standardowe dawki leków przeciwhistaminowych. Prowadzone było pod kierunkiem Maurera [35] (ASTERIA II). Zaplanowano je jako wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione z czterema ramionami (omalizumab 75, 150 lub 300 mg lub placebo podawane co 4 tygodnie). Do badania włączono 323 pacjentów i przydzielono losowo do jednej z czterech grup terapeutycznych. Okres aktywnego leczenia trwał 12 tygodni, a kolejne 16 tygodni zaplanowano jako czas obserwacji. Omalizumab zmniejszał nasilenie pokrzywki w sposób zależny od dawki, przy czym jego działanie w dawce 75 mg nie różniło się od efektu w grupie placebo. Maksymalny rezultat w odniesieniu do wszystkich mierzonych parametrów obserwowano u chorych otrzymujących dawkę 300 mg. Istotne zmniejszenie liczby epizodów obrzęku naczynioruchowego (dni wolne od objawów między 4. a 12. tygodniem) obserwowano jedynie w grupie otrzymującej omalizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie. Drugie badanie, którego wyniki opublikowano w tym samym roku, prowadzili Kaplan i wsp. (GLACIAL) [36]. Założeniem tego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa 24-tygodniowego leczenia omalizumabem chorych na przewlekłą pokrzywkę idiopatyczną/spontaniczną (CIU/CSU), nieodpowiadających na leczenie lekami przeciwhistaminowymi H1, stosowanymi maksymalnie w czterokrotnie większej dawce niż zarejestrowana, w połączeniu z H2-blokerami lub antagonistami receptora

39

40

alergologia wspó³czesna




nr 32

leukotrienowego, albo z lekami z obu grup. Do badania włączono 336 chorych i zrandomizowano ich w stosunku 3:1 do grupy otrzymującej omalizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie lub do grupy placebo. Faza aktywna badania trwała 24 tygodnie, a po niej przez kolejne 16 tygodni obserwowano pacjentów. Terapia omalizumabem była dobrze tolerowana przez chorych i wpłynęła na znaczne zmniejszenie objawów CIU/CSU w porównaniu z grupą placebo we wszystkich mierzonych punktach końcowych. Była również efektywna w prewencji występowania obrzęku naczynioruchowego. Znacząca poprawa kliniczna utrzymywała się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia omalizumabem. W 2013 roku opublikowano jeszcze jeden artykuł zawierający wyniki badania III fazy, autorstwa Saini i wsp. (ASTERIA I) [37]. Oceniano w nim skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu w dawkach 75, 150 lub 300 mg co 4 tygodnie u chorych na przewlekłą idiopatyczną/spontaniczną pokrzywkę (CIU/CSU), u których objawy utrzymywały się mimo leczenia przeciwhistaminikami H1 w zalecanych dawkach. Badanie było randomizowane i kontrolowane placebo oraz podwójnie zaślepione. Włączono do niego 319 chorych i przydzielono do jednej z czterech grup w stosunku 1: 1: 1: 1. Lek podawano przez 24 tygodnie, a następnie przez kolejnych 16 tygodni obserwowano chorych. Również w tym badaniu najlepszy efekt terapeutyczny osiągnięto w grupie otrzymującej omalizumab w dawce 300 mg – poprawę kliniczną uzyskano we wszystkich zaplanowanych punktach końcowych przy dobrej tolerancji leku porównywalnej z placebo.

Badania typu real life Potwierdzenie skuteczności omalizumabu w terapii przewlekłej pokrzywki w warunkach codziennej praktyki klinicznej można znaleźć w kilku jedynie publikacjach. Pierwsza z nich ukazała się drukiem w 2012 roku i była autorstwa Büyüköztürk i wsp. [38]. Badanie przeprowadzono w Turcji. Do leczenia omalizumabem zakwalifikowano dwóch chorych z izolowanym nawracającym obrzękiem naczynioruchowym oraz 12 chorych na przewlekłą spontaniczną pokrzywkę, nieodpowiadających na leczenie pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu, rekomendowane przez ekspertów EAACI. Dawkowanie leku zastosowano zgodnie z rekomendacjami producenta dotyczącymi leczenia astmy oskrzelowej. Okresowo oceniano skuteczność terapii na podstawie obrazu klinicznego oraz skali UAS7 i kwestionariusza jakości życia CU-Q2oL. U wszystkich 14 chorych zaobserwowano istotną klinicznie poprawę. Lek był bardzo dobrze tolerowany. Wyniki kolejnego badania, tym razem retrospektywnego i z udziałem większej grupy, liczącej 110 chorych na przewlekłą, oporną na terapię pokrzywkę, leczonych omalizumabem („off label”), ukazały się rok później. Badanie przeprowadzili w Hiszpanii Labrador-Horrillo i wsp. [39]. U 90 (81,8%) pacjentów uzyskali całkowitą remisję lub znaczącą odpowiedź, u 12 (10,9%) jedynie częściową poprawę, a 8 (7,2%) chorych nie za-

reagowało na terapię. Nie odnotowano przy tym żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych. W bieżącym roku ukazały się dwa artykuły, opracowane przez Metz i wsp. [40] oraz Sussman i wsp. [41]. Pierwsza z publikacji pochodzi z Niemiec i jest opisem wyników retrospektywnej analizy skuteczności terapii omalizumabem w dawce od 150 do 300 mg zastosowanej u 51 chorych na przewlekłą pokrzywkę: u 20 na spontaniczną, 21 na różne formy pokrzywki indukowanej i 10 na obie formy choroby. Leczenie omalizumabem przyczyniło się do całkowitej remisji objawów u 83% chorych na pokrzywkę spontaniczną oraz u 70% pacjentów, u których stwierdzono pokrzywkę indukowaną. Drugie badanie, przeprowadzone w Kanadzie, było badaniem prospektywnym, w którym wzięło udział 68 chorych: 61 na przewlekłą pokrzywkę spontaniczną, 6 na pokrzywkę z zimna oraz jeden z rozpoznanym zapaleniem naczyń. Badani byli leczeni omalizumabem w dawce 150 mg co 4 tygodnie oraz przez okres do 25 miesięcy i oceniani z zastosowaniem skali UAS7. U 79 chorych osiągnięto pełną remisję choroby, u 6 (18%) stwierdzono poprawę, lecz bez całkowitej remisji.

Polskie doœwiadczenia Polskie doświadczenia w stosowaniu omalizumabu w leczeniu pokrzywki są, jak dotychczas, raczej skromne. Opublikowano jeden opis przypadku 42-letniej kobiety chorującej na ciężką przewlekłą astmę alergiczną oraz ciężką przewlekłą pokrzywkę z towarzyszącym obrzękiem naczynioruchowym, nieodpowiadającej na standardowe leczenie, u której zastosowano ten lek. Nastąpiła poprawa kontroli astmy oraz całkowita remisja przewlekłej pokrzywki [14]. Znane są również, choć nie zostały opisane, pojedyncze przypadki skutecznego leczenia omalizumabem spontanicznej pokrzywki przez lekarzy alergologów i dermatologów w całym kraju. Warto przy tym podkreślić istotny udział polskich badaczy w badaniach klinicznych ASTERIA II i GLACIAL.

Wskazówki praktyczne W krajach Unii Europejskiej omalizumab został zarejestrowany jako lek do stosowania w leczeniu wspomagającym przewlekłej

alergologia wspó³czesna

spontanicznej pokrzywki u dorosłych i dzieci powyżej 12. r.ż., u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leki przeciwhistaminowe H1. W zapisie rejestracyjnym leku nie sprecyzowano dawki tych ostatnich środków. Jak już wspomniano, wytyczne EAACI/GALEN/EDF/WAO przed włączeniem omalizumabu zalecają próbę zwiększenia dawki leków anty-H1 nawet czterokrotnie. Trzeba jednak pamiętać, że jest to dawkowanie pozarejestracyjne i wiąże się z konsekwencjami prawnymi, choć jest powszechnie stosowane. Zarejestrowana w Europie dawka to 300 mg co 4 tygodnie [42]. W Stanach Zjednoczonych dopuszcza się możliwość stosowania mniejszej dawki – 150 mg. Preparat wstrzykuje się głęboko podskórnie w okolicę mięśnia naramiennego (alternatywnie – podskórnie w udo). Nie należy podawać go ani dożylnie, ani domięśniowo. Dostępny jest w formie ampułkostrzykawek do jednorazowego użycia, zawierających po 150 mg leku. Przed podaniem należy dokładnie obejrzeć strzykawkę. Jeśli płyn jest mętny lub widoczny jest osad albo objętość roztworu w okienku kontrolnym jest mniejsza niż zakładana, należy odstąpić od iniekcji [13]. Zaleca się dokonywanie okresowej oceny skuteczności leku wyłącznie na podstawie objawów klinicznych. Z badań wynika, że u 57% chorych do pełnej remisji objawów dochodzi w pierwszym tygodniu od podania leku, u 87% – w ciągu pierwszego miesiąca, a u 95% po 8 tygodniach [11]. Doświadczenia w aplikowaniu omalizumabu w terapii pokrzywki dłużej niż 6 miesięcy są niewielkie, choć w przypadku astmy są doniesienia o stosowaniu go nawet ponad 6 lat [43, 44]. Wiadomo jednak, że po zakończeniu leczenia po 6 miesiącach może dojść do nawrotu wysiewów pokrzywki. Ponowne zastosowanie omalizumabu może okazać się wówczas skuteczne [45, 46], choć w przypadku astmy obserwowano oporność na ponowne włączenie tego leku u około 20% chorych [47]. Ze względu na opisywane przypadki anafilaksji po podaniu leku chorym na astmę zaleca się obserwowanie ich przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu anafilaksji przez 2 godziny po pierwszych trzech podaniach i przez 30 minut po każdym kolejnym podaniu [48].

Podsumowanie Z badań obserwacyjnych i klinicznych oraz opisów przypadków wynika, że omalizumab jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w terapii przewlekłej spontanicznej pokrzywki. Jedynym obecnie problemem jest jego wysoka cena. Zwiększająca się liczba chorych leczonych tym lekiem w Europie i USA wskazuje, że terapia ta jest nie tylko efektywna, lecz także opłacalna w wymiarze jednostkowym i społecznym. Lek otrzymują chorzy często leczeni systemowymi GKS, które przynoszą tylko chwilową poprawę, a ich stosowanie jest związane ryzykiem wystąpienia poważnych objawów niepożądanych, kosztownych dla systemu opieki zdrowotnej. Skutecznie wyleczeni chorzy powracają do pracy zawodowej, co przynosi wymierne efekty ekonomiczne. Należy mieć na-




nr 32

dzieję, że – podobnie jak w przypadku chorych na ciężką astmę alergiczną – zostanie opracowany sposób finansowania leczenia tych pacjentów, jakże cierpiących z powodu nieznośnego uporczywego świądu, którego nie można opanować standardowym leczeniem. 

Piœmiennictwo 1. Zuberbier T., Aberer W., Asero R. et al.: The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014; 69(7): 868-887. 2. Kaplan A.P.: What the first 10,000 patients with chronic urticaria have taught me. A personal journey. J. Allergy Clin. Immunol. 2009, 123: 713-717. 3. Korczyńska P., Kuna P.: Najnowsze standardy terapii pokrzywek. Terapia 2013; 285: 55-64. 4. http://ecap.pl /.Wyniki, s. 4. 5. Zuberbier T., Balke M., Worm M. et al.: Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin. Exp. Dermatol. 2010; 35(8): 869-873. 6. O’Donnell B.F., Lawlor F., Simpson J. et al.: The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J. Dermatol. 1997; 136(2): 197-201. 7. Caine N., Harrison S.C., Sharples L.D., Wallwork J.: Prospective study of quality of life before and after coronary artery bypass grafting. BMJ 1991; 302(6775): 511-516. 8. Korczyńska P., Kupryś-Lipińska I., Kuna P.: The impact of urticaria on personal life, social life and occupational activity. Allergy School on Allergy Diagnosis in and beyond 9. Korczyńska P., Kupryś-Lipińska I., Pietras T., Kuna P.: Impact of chronic idiopathic urticaria on patients’ sexuality. Skin Allergy Meeting in Berlin, 2012. 10. Asero R., Tedeschi A.: Usefulness of a short course of oral prednisone in antihistamine-resistant chronic urticaria: a retrospective analysis. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010; 20(5): 386-390. 11. Maurer M., Weller K., Bindslev-Jensen C.: Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA˛LEN task force report. Allergy 2011; 66(3): 317-330. 12. Staevska M., Popov T.A., Kralimarkova T. et al.: The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(3): 676-682. 13. Kupryś-Lipińska I., Kuna P.: Praktyczne wskazówki dotyczące terapii omalizumabem. Terapia 2011; 255(4): 42-48. 14. Kupryś-Lipińska I., Korczyńska P., Tworek D., Kuna P.: Effectiveness of omalizumab in a patient with a life-threatening episode of bronchospasm and larynx angioedema after exposure to house dust. Postepy Dermatol. Alergol. 2014; 31(1): 39-44. 15. Chang T.W., Chen C., Lin C.J. et al.: The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; pii: S0091-6749(14)00657-5. doi: 10.1016/j.jaci.2014.04.036. [Epub ahead of print].

41

42

alergologia wspó³czesna




nr 32

16. Boyce J.A.: Successful treatment of cold-induced urticaria/anaphylaxis with anti-IgE. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117: 1415-1418. 17. Spector S.L., Tan R.A.: Effect of omalizumab on patients with chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 99(2):190-193. 18. Sands M.F., Blume J.W., Schwartz S.A.: Successful treatment of 3 patients with recurrent idiopathic angioedema with omalizumab . J. Allergy Clin. Immunol. 2007;120(4): 979-981. 19. Máspero J.F., Parisi C.A., De Gennaro M. et al.: Chronic autoimmune urticaria: treatment with omalizumab. Arch. Argent Pediatr. 2009 ;107(5): 452-456. 20. Korkmaz H., Eigelshoven S., Homey B.: Omalizumab for therapy – resistant chronic urticaria with angioedema. Hautarzt. 2010; 61(10): 828-831. 21. Sánchez-Machín I., Iglesias-Souto J., Franco A. et al.: T cell activity in successful treatment of chronic urticaria with omalizumab. Clin. Mol. Allergy 2011; 26: 9-11. 22. Vestergaard C., Deleuran M.: Two cases of severe refractory chronic idiopathic urticaria treated with omalizumab. Acta Derm. Venereol. 2010; 90(4): 443-444. 23. Máspero J.F., Parisi C.A., De Gennaro M. et al.: Chronic autoimmune urticaria: treatment with omalizumab. Arch. Argent. Pediatr. 2009; 107(5): 452-456. 24. Al-Ahmad M.: Omalizumab therapy in three patients with chronic autoimmune urticaria. Ann Saudi. Med. 2010; 30(6): 478-481. 25. Metz M., Bergmann P., Zuberbier T., Maurer M.: Successful treatment of cholinergic urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2008; 63: 247-249. 26. Güzelbey O., Ardelean E., Magerl M. et al.: Successful treatment of solar urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2008; 63(11): 1563-1565. 27. Bindslev-Jensen C., Skov P.S.: Efficacy of omalizumab in delayed pressure urticaria: a case report. Allergy 2010; 65(1):138-139. 28. Bullerkotte U., Wieczorek D., Kapp A., Wedi B.: Effective treatment of refractory severe heat urticaria with omalizumab. Allergy 2010; 65(7): 931-932. 29. Krause K., Ardelean E., Kessler B. et al.: Antihistamine-resistant urticaria factitia successfully treated with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2010; 65(11): 1494-1495. 30. Sabroe R.A.: Failure of omalizumab in cholinergic urticaria. Clin. Exp. Dermatol. 2010; 35(4): e127-129. 31. Duchini G., Bäumler W., Bircher A.J., Scherer K.: Failure of omalizumab (Xolair®) in the treatment of a case of solar urticaria caused by ultraviolet A and visible light. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2011; 27(6): 336-337. 32. Pressler A., Grosber M., Halle M. et al.: Failure of omalizumab and successful control with ketotifen in a patient with vibratory angio-oedema. Clin. Exp. Dermatol. 2013; 38(2): 151-153. 33. Maurer M., Altrichter S., Bieber T. et al.: Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128(1): 202-209.

34. Saini S., Rosen K.E., Hsieh H.J. et al.: A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(3): 567-573. 35. Maurer M., Rosén K., Hsieh H.J. et al.: Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N. Engl. J. Med. 2013; 368(10): 924-935. 36. Kaplan A.P., Joseph K., Maykut R.J. et al.: Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122: 569-573. 37. Saini S.S., Bindslev-Jensen C., Maurer M. et al.: Efficacy and Safety of Omalizumab in Patients with Chronic Idiopathic/Spontaneous Urticaria Who Remain Symptomatic on H1 Antihistamines: A Randomized, Placebo-Controlled Study. J. Invest. Dermatol. 2014. doi: 10.1038/jid.2014.306. [Epub ahead of print]. 38. Büyüköztürk S., Gelincik A., Demirtürk M. et al.: Omalizumab markedly improves urticaria activity scores and quality of life scores in chronic spontaneous urticaria patients: a real life survey. J. Dermatol. 2012 ;39(5): 439-442. 39. Labrador-Horrillo M., Valero A., Velasco M.: Efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria refractory to conventional therapy: analysis of 110 patients in real-life practice. Expert Opin. Biol. Ther. 2013;13(9):1225-1228. 40. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M.: Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis .J. Dermatol. Sci. 2014; 73(1): 57-62. 41. Sussman G., Hébert J., Barron C. et al.: Real-life experiences with omalizumab for the treatment of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112(2): 170-174. 42. Charakterystyka Poduktu Leczniczego Xolair. 43. Nopp A., Johansson S.G., Adédoyin J.: After 6 years with Xolair; a 3-year withdrawal follow-up. Allergy 2010; 65(1): 56-60. 44. Kupryś-Lipińska I., Kuna P.: Loss of asthma control after cessation of omalizumab treatment: real life data. Postępy Dermatol. Alergol. 2014; 31(1): 1-5. 45. Iemoli E., Piconi S., Fusi A. et al.: Immunological effects of omalizumab in chronic urticaria: a case report. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010; 20(3): 252-254. 46. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M.: Retreatment with omalizumab results in rapid remission in chronic spontaneous and inducible urticaria. JAMA Dermatol. 2014; 150(3): 288-290. 47. Molimard M., Mala L., Bourdeix I., Le Gros V.: Observational study in severe asthmatic patients after discontinuation of omalizumab for good asthma control. Respir. Med. 2014;108(4): 571-576. 48. Cox L., Platts-Mills T.A., Finegold I. et al.: Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab – associated anaphylaxis. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120(6): 1373-1377.

Dr med. Ewa Więsik-Szewczyk Dr med. Aleksandra Kucharczyk Prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie kierownik Zak³adu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk alergologia wspó³czesna




nr 32

Obrzêk naczynioruchowy w przebiegu tocznia rumieniowatego uk³adowego

Streszczenie Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) wymieniany jest jako jedna z przyczyn nabytego obrzęku naczynioruchowego (AAE), chociaż opisy przypadków prezentujące współistnienie obu chorób są rzadkie, a patomechanizm nie do końca wyjaśniony. Nabyte obrzęki naczynioruchowe powstają w mechanizmie kininozależnym. Oznacza to, że pojawiają się wtedy, kiedy pod wpływem zadziałania określonych czynników dochodzi do nadmiernego wytwarzania kinin. Najczęściej wynika to z zahamowania działania C1-inhibitora, do czego może prowadzić jego niedobór lub brak aktywności. Wskazuje się, że proces autoimmunizacji w TRU sprzyja nadmiernej aktywacji układu dopełniacza prowadzącej do zużycia nie tylko składowych C2 i C4, lecz także składowej C1 dopełniacza i dysfunkcji C1-inhibitora. Dodatkowo sugeruje się, że w toczniu może dochodzić do powstawania autoprzeciwciał skierowanych przeciwko C1-inhibitorowi, co – zwłaszcza w okresie zaostrzenia zmian zapalnych – miałoby prowadzić do wzmożonego katabolizmu tego białka. W efekcie takie zmiany miałyby działać torująco na powstawanie obrzęku. W pracy prezentujemy przypadek 22-letniej chorej na TRU, u której wystąpiły nawracające epizody AAE. Słowa kluczowe: nabyty obrzęk naczynioruchowy, toczeń rumieniowaty układowy, dopełniacz, inhibitor C1

Summary Systemic lupus erythematosus (SLE) is listed as one of the reasons leading to acquired angioedema. However case reports describing this coincidence are scant. Association between SLE and AAE is not fully comprehended. SLE may influence spontaneous consumption of C2 and C4. However, it is yet to be proven whether this disease could lead to deficiency of the first complement fraction and its inhibitor. The AAE in SLE patients may be caused by an accelerated catabolism of the C1-inhibitor during

disease flares. We present the case of 22 years old woman with recurrent episodes of angioedema and discuss current published data regarding this topic. Key words: acquired angioedema, systemic lupus erythematosus, complement, C1-inhibitor

43

44

alergologia wspó³czesna




nr 32

Obrzęk naczynioruchowy to samoograniczające się, zlokalizowane w tkance podskórnej lub podśluzówkowej zmiany wynikające z wynaczynienia płynu do tkanki śródmiąższowej. Obrzęki naczynioruchowe mogą występować jako samodzielny objaw, ale mogą im też towarzyszyć wykwity pokrzywkowe. Czasem pojawiają się również jako jeden z elementów reakcji anafilaktycznej. Nieznana jest dokładna epidemiologia występowania pokrzywki, ale szacuje się, że charakterystyczne zmiany dotyczą aż około 16–20% populacji, przy czym w grupie tej u połowy chorych dochodzi do pojawienia się obrzęku naczynioruchowego. Najczęściej zmiany ustępują szybko samoistnie, ale u nielicznych chorych (0,1%) dochodzi do nawrotów. Ta grupa pacjentów wymaga diagnostyki i włączenia właściwego postępowania terapeutycznego, zwłaszcza że objęcie obrzękiem gardła, krtani lub języka może być stanem zagrożenia życia. Ze względu na mechanizm wyróżnia się obrzęki histaminozależne, w których głównym mediatorem zmian jest histamina, zawsze występują zmiany pokrzywkowe, a głównymi przyczynami są alergia lub obecność przeciwciał przeciw komórkom tucznym (pokrzywka autoimmunologiczna), oraz obrzęki kininozależne, w których patomechanizmie główną rolę odgrywa bradykinina. Najczęstszą przyczyną białych (kininozależnych) obrzęków jest przyjmowanie przez chorych leków z grupy inhibitorów ACE, ale takie zmiany mogą się pojawić również w sytuacji zaburzeń w obrębie układu dopełniacza. Taki jest patomechanizm zmian w przypadku wrodzonych obrzęków naczynioruchowych (Hereditary Angioedema – HAE) oraz – bardzo rzadkich – nabytych, towarzyszących chorobom limfoproliferacyjnym lub procesom autoimmunologicznym (nabyty obrzęk naczynioruchowy – Aquired Angioedema AAE).

Ryc. 1. Podzia³ obrzêków naczynioruchowych (AE): HAE – wrodzony; AAE – nabyty; RAE – zale¿ny od uk³adu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS); PAE – pseudoalergiczny; IAE – idiopatyczny

Nabyte obrzęki naczynioruchowe (AAE) są najrzadziej występującym typem obrzęku naczynioruchowego, związanym, podobnie jak postać wrodzona, z niedoborem inhibitora C1-esterazy, prowadzącym do wzrostu stężenia kinin, w tym przede wszystkim bradykininy zwiększającej przepuszczalność naczyń (ryc. 2).

Ryc. 2. Patogeneza obrzêku naczynioruchowego; punkty dzia³ania C1 INH zaznaczono na czerwono; substancje, których nadmiar mo¿e wywo³ywaæ obrzêk (bradykinina, C2 kinina) otoczono pêtl¹.

Występują rzadko: na 12 osób z rozpoznaniem HAE zdarza się tylko jeden pacjent z AAE. Typowe zmiany obejmują skórę i błony śluzowe górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. Wprawdzie mają one tendencję do samoograniczania, niemniej przy zajęciu okolic krtani mogą prowadzić do asfiksji. Najczęściej AAE pojawia się u chorych na choroby nowotworowe, w tym głównie z rozrostem limfoproliferacyjnym (30–40%), u kolejnych 30–40% udaje się rozpoznać gammapatię monoklonalną o nieustalonym znaczeniu (MGUS), natomiast w 5–10% przypadków AAE potwierdza się u chorych z aktywnym procesem autoimmunologicznym w przebiegu np.: TRU, anemii autoimmunohemolitycznej czy krioglobulinemii. Tylko u niewielu osób nie udaje się znaleźć przyczyny występowania dolegliwości. U większości chorych stwierdza się obecność przeciwciał przeciw inhibitorowi C1-esterazy (C1-INH), dlatego przypuszcza się, że w wyniku patologicznej proliferacji limfocytów B dochodzi do rozrostu klonu wytwarzającego przeciwciała wiążące C1-INH (przeciwciała „neutralizujące”), co prowadzi do czynnościowego niedoboru tego białka. Gdyby jednak był to jedyny mechanizm, nieprawidłowości dotyczące komplementu w AAE byłyby podobne do obserwowanych w obrzęku wrodzonym. Tymczasem u większości pacjentów z AAE obserwuje się głęboki niedobór składników klasycznej drogi dopełniacza, w tym m.in. znacznie zmniejszone stężenie C1q. Inna teoria mówi o nasilonej aktywacji klasycznej ścieżki dopełniacza przez tkankę nowotworową lub nieprawidłowe przeciwciała, co prowadzi do zużycia prawidłowego czynnościowo inhibitora C1.

alergologia wspó³czesna

W diagnozowaniu AAE istotne znaczenie mają wywiad i wyniki badań obejmujące składniki komplementu: C4, C1-inhibitor i jego aktywność oraz C1q. W nabytych obrzękach naczynioruchowych obserwuje się zmniejszone stężenie C4 i C1q (< 50% normy) z małym lub prawidłowym stężeniem C1-inhibitora. Jeśli obecne są opisywane zaburzenia, należy oznaczyć aktywność C1-inhibitora – jej obniżenie potwierdza rozpoznanie. Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest modelowym przykładem choroby autoimmunizacyjnej związanej z tworzeniem kompleksów immunologicznych i nadmierną aktywacją układu dopełniacza. Przedstawiamy opis przypadku pacjentki z TRU i epizodami nawracającego obrzęku naczynioruchowego.

Opis przypadku 22-letnia kobieta od 20. roku życia choruje na toczeń rumieniowaty układowy (TRU). Rozpoznanie postawiono na podstawie objawów klinicznych: zmian rumieniowych skóry i zapalenia stawów obwodowych z uogólnioną limfadenopatią oraz odchyleń w badaniach dodatkowych. U pacjentki stwierdzono leukopenię, niedokrwistość i białkomocz 0,7 g/24 h. Badania serologiczne potwierdziły obecność przeciwciał przeciwjądrowych w mianie 1:640 o typie świecenia homogenno-plamistym, przeciwciał przeciwko dsDNA oraz hipokomplementemii C4 (poziom nieoznaczalny). Stężenie składowej C3 dopełniacza było prawidłowe. Pacjentka spełniała kryteria rozpoznania TRU [1]. W grudniu 2013 r. chora zgłosiła się do Poradni Immunologii Zakładu Immunologii i Alergologii Klinicznej WIM z powodu trzech epizodów obrzęku naczynioruchowego. Zmiany obrzękowe obejmowały okolicę ust, policzków i powiek. Towarzyszyło im uczucie „rozpierania języka” i „obrzęku migdałków”. Według relacji pacjentki objawy wystąpiły bez uchwytnej przyczyny, pojawiały się w odstępie 4–10 dni i ustępowały samoistnie po jednym – dwóch dniach. Wprowadzone leki przeciwhistaminowe nie przyniosły poprawy. Poza obrzękiem nie stwierdzono innych zmian – nie towarzyszyła mu ani pokrzywka, ani zmiany rumieniowate skóry. Rodzinny i osobniczy wywiad w kierunku alergii był negatywny. Występowania obrzęku nie poprzedzały epizody infekcyjne. W okresie pojawienia się napadów obrzęku naczynioruchowego pacjentka przyjmowała metypred w dawce 6 mg/d oraz – niesystematycznie – hydroksychlorochinę 2x 200 mg/d. Otrzymywała również suplementację witaminy D3 i wapnia. Nie stosowała natomiast niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków blokujących układ renina–angiotensyna–aldosteron ani leków hormonalnych. W rodzinie pacjentki nie występowały epizody obrzęku naczynioruchowego ani układowa choroba tkanki łącznej. W badaniu przedmiotowym zwracało uwagę zapalenie stawów nadgarstkowych, stawu kolanowego prawego i limfadenopatia obwodowa. W wykonanych badaniach laboratoryjnych stwierdzono między innymi: wzrost wartości wskaźników stanu zapalnego z OB 56 mm/h i CRP 1,2 mg/dl (norma 0,8 mg/dl), niedokrwistość (Hb 9,2 mg/dl), z towarzyszącą leukopenią (2,9 tys./µl) i limfopenią (0,6 tys./µl), ujemny bezpośredni test Coombsa, zmniejszenie stężenia komponentu z C3 – 41 mg/dl (norma




nr 32

90–180 mg/dl) i C4 – 3 mg/dl (norma 10–40 mg/dl), ze stężeniem funkcjonalnego C1 inhibitora > 88% (norma > 68%). Badania serologiczne potwierdziły istotnie zwiększone stężenie przeciwciał przeciwjądrowych: > 300 IU/ml (norma 23 IU/ml), a w specyfikacji (metoda Western-Blot) obecne były p/c SSA (++++), SSB (++++), dsDNA (++), przeciwciała przeciwko histonom (++). Wykluczono obecność przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie i tyreoglobulinie. Na podstawie całości obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych rozpoznano nabyty obrzęk naczynioruchowy u chorej z zaostrzeniem tocznia rumieniowatego układowego. Chorej zalecono przyjmowanie metypredu w dawce 16 mg/d i hydroksychlorochiny w zwiększonej dawce (2x400 mg/d). Dołączono również azatioprynę (2x100 mg/d). Leczenie monitorowano przez kilka miesięcy. Obserwowano stopniowe ustępowanie zapalenia stawów, normalizację CRP i zwiększanie stężenia składowych komplementu. W związku z obniżeniem aktywności procesu autoimmunologicznego dawkę podstawową metypredu zmniejszono do 8 mg/d. Po 6 miesiącach leczenia wystąpił nawrót obrzęku naczynioruchowego. Pojedynczy epizod, tym razem o łagodnym nasileniu, obejmował okolice warg. Poprzedzony był półpaścem. Z powodu infekcji wirusowej, która wystąpiła w trakcie leczenia immunosupresyjnego, pacjentka otrzymała doustnie acyclovir (dawki typowe). Odstawiono leczenie immunosupresyjne (azatiopryna), zwiększono natomiast dawkę metypredu do 12 mg/24 h i hydroksychlorochiny do 2x400 mg/d.

Omówienie Obrzęk naczynioruchowy, niezależnie od etiologii i mechanizmu jego powstawania, polega na samoograniczającym obrzęku tkanki podskórnej i podśluzówkowej. Obejmować może różne części ciała. Najczęściej pojawia się w okolicy rąk, stóp, twarzy, genitaliów i śluzówki przewodu pokarmowego. Znacznie rzadziej dotyczy ośrodkowego układu nerwowego i stawów [2]. Również stosunkowo rzadko obejmuje nagłośnię i krtań, ale w takim przypadku jest traktowany jako stan zagrożenia życia, dlatego że nawet niewielki obrzęk w tej okolicy może prowadzić do dramatycznego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe i pojawienia się ostrej niewydolności oddechowej. Z tego powodu przy zmianach zlokalizowanych w obrębie głowy i szyi, zwłaszcza jeśli dodatkowo pojawiają się objawy obrzęku języka, gardła czy zaburzenia połykania, wymagane są szczególna ostrożność, intensywne leczenie oraz ścisłe monitorowanie pacjenta w warunkach szpitalnych [3]. Nic więc dziwnego, że pojawianie się obrzęków naczynioruchowych budzi niepokój pacjentów i lekarzy oraz zawsze wymaga diagnostyki różnicowej szczegółowo omówionej przez P. Kucharczyk i A. Kucharczyk. [3]. U opisywanej pacjentki negatywny wywiad rodzinny oraz wyniki badań dodatkowych – prawidłowe stężenie inhibitora C1 – pozwoliły na wykluczenie HAE. Z kolei obraz kliniczny, przede wszystkim brak towarzyszącej obrzękowi pokrzywki, ukierunkowują diagnostykę w stronę obrzęków kininozależnych i wykluczenie alergii czy pokrzywki autoimmunologicznej. Na podstawie wywiadu wykluczono jatrogenną, w tym

45

46

alergologia wspó³czesna




nr 32

wynikającą z przyjmowania leków z grupy inhibitorów ACE, przyczynę nawracających zmian. Natomiast istotne zmniejszenie stężenia składowych dopełniacza C4 i C3 oraz wysokie miano przeciwciał przeciwjądrowych o szerokim spektrum swoistości (SSA, SSB, dsDNA, przeciwciała przeciwko histonom) potwierdzały istotną aktywność procesów autoimmunizacyjnych. Z powodu braku możliwości laboratoryjnych nie sprawdzono obecności przeciwciał skierowanych przeciwko inhibitorowi C1. Wobec stwierdzenia dodatkowo klinicznych cech znacznej aktywności tocznia (zapalenie stawów, odchylenia hematologiczne), to właśnie nieadekwatną kontrolę stanu zapalnego uznano za główną przyczynę nawracających epizodów obrzęku naczynioruchowego i skoncentrowano się na leczeniu choroby podstawowej. W patogenezie TRU nieprawidłowa funkcja dopełniacza odgrywa istotną rolę [4]. Na przykład genetycznie uwarunkowany niedobór C1q determinuje wystąpienie tocznia rumieniowatego układowego o ciężkim przebiegu, rozpoczynającego się we wczesnym dzieciństwie [5]. Również wrodzony niedobór składowej C2 zwiększa ryzyko rozwoju TRU, choć zależność ta nie jest tak silna jak w przypadku wrodzonego niedoboru C1q [6]. Znacznie istotniejsze i częstsze w przebiegu choroby są nabyte nieprawidłowości funkcjonowania dopełniacza, prowadzące do amplifikacji objawów. W okresach zaostrzenia dochodzi bowiem do zmniejszenia stężenia składowych komplementu, a ocena stężenia C3 i C4 jest jednym z podstawowych biomarkerów służących kontroli aktywności choroby. W przeciwieństwie do wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (HAE) w nabytym obrzęku naczynioruchowym, pojawiającym się u chorych z toczniem, zmniejszeniu ulega nie tylko stężenie składowej C4, lecz także C3 i C1q. Dodatkowo mobilizacja i nadmierne zużycie składowych klasycznej drogi dopełniacza prowadzi do czynnościowego (ze zużycia) niedoboru inhibitora C1 (typ I AAE). Kolejnym aspektem jest uogólniona autoimmunizacja w TRU, z towarzyszącym powiększeniem się puli autoantygenów, prowadząca do powstania autoprzeciwciał skierowanych przeciwko inhibitorowi C1 (typ 2 AAE). Ten mechanizm tłumaczy występowanie nabytego obrzęku naczynioruchowego u pacjentów z dyskrazją klonalną, łagodną gammapatią monoklonalną o niejasnym znaczeniu oraz zespołami limfoproliferacyjnymi, najczęściej dotyczącymi linii B komórkowej [7–9]. Dla TRU zależność ta nie jest tak jednoznaczna. Wielu ekspertów uważa, że przyczyny nabytego obrzęku naczynioruchowego w TRU są heterogenne. Analizując dane literaturowe dotyczące współwystępowania TRU i AAE, mimo pewnego wspólnego mianownika patogenetycznego obejmującego układ dopełniacza, można stwierdzić, że koincydencja obu chorób jest rzadka. W badaniu audytowym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii w 14 ośrodkach specjalizujących się w diagnostyce i leczeniu obrzęku naczynioruchowego, wśród 376 pacjentów tylko 6% (19 badanych) stanowili chorzy z nabytym obrzękiem naczynioruchowym. We wszystkich przypadkach był on wtórny do zespołu limfoproliferacyjnego. W badanej grupie nie zidentyfikowano ani jednego przypadku układowej, autoimmunizacyjnej choroby tkanki łącznej [10]. Doświadczenia dotyczące przebiegu nabytego obrzęku naczynioruchowego w TRU oparte są głównie na opisach pojedynczych przypadków, co nie pozwala na opracowanie standardowe-

go modelu postępowania diagnostycznego i terapeutycznego [11–15]. AAE może być pierwszym objawem TRU, jak również wystąpić w trakcie choroby. Nie ma jednoznacznych danych dotyczących korelacji z aktywnością i przebiegiem TRU, ale wydaje się, że AAE występuje częściej, gdy kontrola choroby podstawowej jest niezadowalająca. Przebieg obrzęku może być łagodny, ale opisywane są dramatyczne objawy, z zajęciem dolnych dróg oddechowych i objawami niewydolności oddechowej, a także zmian w ośrodkowym układzie nerwowym, do których predysponowani są pacjenci z ciężkim przebiegiem tocznia i z większym uszkodzeniem narządowym [12, 14, 15]. Dlatego często niezależnie od nawracającego obrzęku konieczna jest intensyfikacja leczenia immunosupresyjnego czy zastosowanie plazmaferezy [12]. Wraz z wprowadzeniem leków biologicznych sugeruje się, że skuteczną opcją terapeutyczną w TRU współistniejącym z obrzękiem naczynioruchowym może być rituximab (monoklonalne przeciwciało anty-CD20). Lek ten wywołuje delecję limfocytów B. Dotychczas opisano również jeden przypadek pacjentki z toczniem i obrzękiem naczynioruchowym, u której w okresie ciąży zastosowano inny lek biologiczny, belimumab (ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG, neutralizujące działanie czynnika wzrostowego dla limfocytów B (BLyS)), którego działanie ma wynikać ze zmniejszania puli autoreaktywnych limfocytów B [11]. W razie genetycznie uwarunkowanego niedoboru C1q konieczne jest stosowanie świeżo mrożonego osocza, ale opublikowano również opis przypadku, w którym pacjent leczony był przeszczepem z komórek macierzystych szpiku kostnego [16, 17]. Należy podkreślić, że postępowanie terapeutyczne w każdym przypadku musi być indywidualizowane. Zawsze poszukuje się potencjalnych czynników inicjujących wystąpienie obrzęku naczynioruchowego [18]. Podkreśla się, że czynnikiem tym w TRU często jest zakażenie [13]. Również u opisywanej pacjentki obserwowano korelację wystąpienia jednego z epizodów z zakażeniem wirusowym (półpasiec). Zaburzenia immunologiczne towarzyszące zapaleniu w toczniu sprzyjają rozwojowi nowotworów: w jednym przypadku opisano obrzęk naczynioruchowy u chorej z TRU jako objaw paranowotworowy [12]. Interesujące jest to, że w dostępnej literaturze nie znaleziono opisów epizodów obrzęku naczynioruchowego związanych z często stosowanymi przez chorych na tocznia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi czy lekami blokującymi układ renina–angiotensyna–aldosteron [19]. W tabeli zestawiono zidentyfikowane w piśmiennictwie przypadki, w których w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego obserwowano obrzęki naczynioruchowe.

Podsumowanie Zależność między TRU a występowaniem epizodów obrzęku naczynioruchowego nie jest w pełni wyjaśniona, a opublikowane opisy przypadków współistnienia obu jednostek chorobowych są rzadkie. Dlatego też każdy taki przypadek powinien być diagnozowany i leczony indywidualnie, optymalnie, we współpracy alergologa, immunologa i reumatologa. 

alergologia wspó³czesna




nr 32

Tabela. Zestawienie przypadków wspó³istnienia tocznia rumieniowatego uk³adowego i nabytego obrzêku naczynioruchowego Autor

Charakterystyka

Postępowanie

Danve A. et al. [11]

38-letnia kobieta, AAE o umiarkowanym nasileniu, jako jeden z objawów w przebiegu TRU

mykofenolat mofetilu, belimumab w okresie ciąży

Furlanetto V. Jr et al.[12]

47-letnia kobieta, AAE z zajęciem dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, uogólniona pokrzywka, oporność na leczenie, niedobór C1q-inhibitora, mała aktywność TRU w czasie wystąpienia objawów, po 4 miesiącach obserwacji rozpoznany rozsiany rak gruczołowy

pulsy solu-medrolu, azatiopryna, cykl 10 plasmaferez

Lahiri M., Lim AY.[13]

53-letnia kobieta, AAE jako pierwszy objaw TRU, zajęcie tkanki podskórnej kończyn i dróg oddechowych prowadzące do niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, hipokomplementemia C3, C4, PPJ (+), dsDNA (+), acL (+), LA (+)

intubacja i mechaniczna wentylacja, pulsy solu-medrolu i cyklofosfamidu

Nettis E. et al.[14]

32-letnia kobieta, AAE o umiarkowanym nasileniu w obrębie twarzy, w okresie emisji TRU, obniżony C3, C4, C1q, C1q – inhibitor

danazol, dawka początkowa 500 mg/d, podtrzymująca 200 mg/d

Thong BY., et al.[15] trzy kobiety z TRU o wysokiej aktywności, ostra niewydolność oddechowa w przebiegu AAE

intensywne leczenie immunosupresyjne

Piœmiennictwo 1. Petri M., Orbai A.M., Alarcón G.S. et al.: Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64(8): 2677-2686. 2. Longhurst H., Cicardi M.: Hereditary angio-oedema. Lancet 2012; 379: 474-481. 3. Kucharczyk P., Kucharczyk A.: Przewlekłe obrzęki naczynioruchowe – nowoczesna diagnostyka i leczenie. Alergologia Wsp. 2009; 2: 3-13. 4. Leffler J., Bengtsson A.A., Blom A.M.: The complement system in systemic lupus erythematosus: an update. Ann Rheum Dis. 2014; 73 (9):1601-1606. 5. Schejbel L., Skattum L., Hagelberg S. et al.: Molecular basis of hereditary C1q deficiency-revisited: identification of several novel disease-causing mutations. Genes Immun 2011; 12(8): 626-634. 6. Jönsson G., Sjöholm A.G., Truedsson L. et al.: Rheumatological manifestations, organ damage and autoimmunity in hereditary C2 deficiency. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(7):1133-1139. 7. Cicardi M., Zingale L.C., Pappalardo E., Folcioni A., Agostoni A.: Autoantibodies and lymphoproliferative diseases in acquired C1-inhibidor deficiencies. Medicine (Baltimore) 2003; 82(4):274-281. 8. Agostoni A., Aygören-Pursun E., Binkley K.E. et al.: Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceeding of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin. Immunol 2004; 114(3suppl):S51-131. 9. Cicardi M., Bisiani G., Cugno M. et al.: Autoimmune C1 inhibitor deficiency: report of eight patients. Am J Med 1993; 95(2):169-175.

10. Jolles S., Williams P., Carne E. et al.: UK hereditary angioedema audit. Clin Exp Immunol, 2014;175(1): 59-67. 11. Danve A., Perry L., Deodhar A.: Use of belimumab throughout pregnancy to treat active systemic lupus erythematosus-A case report. Semin Arthritis Rheum. 2014 Jun 6. pii: S0049-0172(14)00076-6. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.006. [Epub ahead of print] 12. Furlanetto V. Jr, Giassi Kde S., Neves Fde S. et al.: Intractable acquired autoimmune angioedema in a patient with systemic lupus erythematosus. Rev Bras Reumatol. 2010; 50(1):102-106. 13. Lahiri M., Lim A.Y.: Angioedema and systemic lupus erythematosus--a complementary association? Ann Acad Med Singapore. 2007; 36(2):142-145. 14. Nettis E., Colanardi M.C., Loria M.P. et al.: Acquired C1-inhibitor deficiency in a patient with systemic lupus erythematosus: a case report and review of the literature. Eur J Clin Invest. 2005; 35(12):781-784. 15. Thong B.Y., Thumboo J., Howe H.S. et al.: Life-threatening angioedema in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2001; 10(4):304-308. 16. Mehta P., Norsworthy P.J., Hall A.E. et al.: SLE with C1q deficiency treated with fresh frozen plasma: a 10-year experience. 2010; 49(4):823-824. 17. Arkwright P.D., Riley P., Hughes S.M. et al.: Successful cure of C1q deficiency in human subjects treated with hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(1): 265-267. 18. Zotter Z., Csuka D., Szabó E. et al.: The influence of trigger factors on hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2014; 289(1):44 19. Pope J., Jerome D., Fenlon D. et al.: Frequency of adverse drug reactions in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2003; 30(3):480-484.

47

Dr Piotr Kucharczyk2 Dr med. Aleksandra Kucharczyk1 Dr med. Patrycja Grabowska-Krawiec1 1 Zak³ad

48

Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie kierownik Zak³adu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk 2 Centrum Kszta³cenia Podyplomowego, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie kierownik Centrum: dr med. Stanis³aw Antosiewicz

alergologia wspó³czesna




nr 32

Nowe spojrzenie na alergię pokarmową: epidemiologię, patogenezę, diagnostykę i leczenie

Znaczenie edukacji w ciê¿kich pokarmowych reakcjach alergicznych. Co pacjent wiedzieæ powinien? 1

Streszczenie W ciekawej pracy poglądowej Leung i Ledford przedstawili zmiany w zaleceniach oraz postęp, jaki dokonał się w dziedzinie alergii na pokarmy. Autorzy dokonali przeglądu prac dotyczących epidemiologii, patogenezy, diagnostyki i leczenia tej choroby. Poruszyli kwestie wpływu na alergię pokarmową takich modyfikowalnych czynników, jak niedobory witaminy D, niezdrowe tłuszcze w diecie, otyłość, nadmierna higiena, a także okres ekspozycji na alergen jako czynnik wpływający na rozwój tej patologii. Omówili również ciekawy mechanizm powstawania uczulenia na pokarmy, do którego dochodzi w wyniku reakcji na reszty węglowodanowe substancji przenoszonych przez kleszcze w trakcie ugryzień, skojarzony z występowaniem opóźnionej reakcji anafilaktycznej na mięso. Obecne postępowanie terapeutyczne w alergii pokarmowej w głównej mierze opiera się na dietach eliminacyjnych oraz przygotowaniu pacjenta do leczenia reakcji niepożądanych, przede wszystkim do właściwego postępowania we wstrząsie anafilaktycznym. Nowym podejściem jest uzupełnienie diety o alergeny (jajka, mleka) poddane intensywnej obróbce cieplnej, dodawane na przykład do pieczywa czy wyrobów cukierniczych. Zauważono bowiem, że kontakt z taką formą alergenów sprzyja rozwojowi tolerancji. Zalecenia dotyczące zapobiegania alergiom pokarmowym i atopii w ciągu ostatnich kilku lat uległy radykalnej zmianie, z całkowitą rezygnacją z rekomendowanego wcześniej długotrwałego unikania alergizujących białek oraz opóźniania ich wprowadzania do diety dziecka. Coraz więcej nowych leków przewidzianych do stosowania w leczeniu alergii pokarmowych jest na etapie badań klinicz-

1

nych. Niektóre wyniki są obiecujące. Jednak do czasu wejścia nowych metod terapeutycznych w dalszym ciągu podstawową, zwłaszcza jeśli dochodzi do wystąpienia reakcji anafilaktycznych, pozostanie dieta eliminacyjna i leczenie objawowe. W obu przypadkach postępowanie będzie jednak nieskuteczne bez edukacji pacjenta. Tej kwestii poświęcono ostatnią część pracy. Słowa kluczowe: alergia pokarmowa, diagnostyka, leczenie, reakcje anafilaktyczne, edukacja

Opracowano na podstawie: D.Y.M. Leung, D.K. Ledford: Food allergy: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133: 291307.www.foodallergy.org.

alergologia wspó³czesna

Summary Leung and Ledford in their interesting review paper focused on advances and updates in the interesting theme of food allergies. The authors reviewed papers on the epidemiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Raised potentially rectifiable risk factors including vitamin D insufficiency, unhealthful dietary fat, obesity, excessive hygiene, as well as the period of exposure to the alergen as a factor in the development of allergies. Also presented an interesting example of food sensitization mechanism where sensitization from carbohydrate moieties in substances transferred during tick bites causes food allergy, such as delayed allergic reactions to homologous substances in mammalian meats. The current therapeutic management of food allergy is largely based on the diets and educating patients for treating adverse food reactions, including proper management of anaphylactic shock. Incorporation of extensively heated (heat-denatured) forms of milk and egg into the diets of children rather than strict avoidance represents a significant shift in clinical approach. Recommendations about the prevention of food allergy and atopic disease through diet have changed radically, with

EPIDEMIOLOGIA – PRZEBIEG NATURALNY Dokładny przegląd piśmiennictwa wskazuje na to, że alergia pokarmowa dotyczy więcej niż 1–2%, ale mniej niż 10% populacji. Najczęstsze alergeny będące przyczyną reakcji alergicznych u dzieci to: mleko krowie (2,2%), orzeszki ziemne (1,9%) i orzechy (1,7%), a u dorosłych: owoce morza (1,9%), owoce (1,6%) i warzywa (1,3%). Wyniki te są przybliżone, ponieważ pochodzą z badań, w których informacja o obecności uczulenia pochodziła z wywiadu. Jeśli pod uwagę brano obecność swoistych IgE, to u dzieci w wieku 1–5 lat najczęściej rozpoznawano alergię na mleko, jajka i orzeszki ziemne (równie często – po 1,8%). Oczywiście ustalanie rozpoznania wyłącznie na podstawie wywiadu lub wyników badań sIgE jest związane z dużym błędem. Przy tym badań na poziomie epidemiologicznym, w których wykorzystano doustną próbę prowokacyjną, przeprowadzono niewiele. W pracy australijskiej, w której prowokację pokarmem zastosowano w grupie ponad 2 tys. rocznych dzieci, alergię potwierdzono u prawie 13% badanych. Dotyczyła ona przede wszystkim jajek (8,9%), orzeszków ziemnych (3%) i sezamu (0,8%). Wydaje się, że częstość uczuleń na pokarmy wciąż się zwiększa. Przykładem badania poświęcone nadwrażliwości na orzeszki ziemne, w których w ostatnich latach zaobserwowano podwojenie (Wielka Brytania) i potrojenie (USA) częstości występowania tej alergii.

Badania potwierdzają obecność alergii pokarmowej u około 5% dorosłych i prawie 8% dzieci, z alergią na orzeszki sięgającą 2%. W dalszym ciągu obserwuje się trend wzrostowy.




nr 32

rescinding of many recommendations about extensive and prolonged allergen avoidance. Numerous therapies have reached clinical trials with looking promising. Until the entry of new therapies, when it comes to the appearance of anaphylactic reactions the cornerstone of the management is the elimination diet and symptomatic treatment of food reactions. In both cases, the procedure would be ineffective without proper patient’s education. This issue was devoted the last part of this paper. Key words: food allergy, diagnosis, treatment, anaphylactic reactions, education

Definicje Alergia pokarmowa – to dolegliwości wynikające ze swoistej odpowiedzi immunologicznej, które pojawiają się w sposób powtarzalny po każdej ekspozycji na dany pokarm. Nietolerancj¹ pokarmow¹ nazywane są reakcje o podłożu nieimmunologicznym, obejmujące mechanizmy metaboliczne, toksyczne, farmakologiczne oraz niezdefiniowane.

CZYNNIKI RYZYKA Zidentyfikowano dotychczas wiele czynników sprzyjających rozwojowi alergii pokarmowej. Należą do nich: płeć (męska), rasa (czarna), czynniki genetyczne, atopia, niedobór witaminy D, niedobory określonych składników pokarmowych (omega-3 – wielonienasycone kwasy tłuszczowe, antyoksydanty), nadmierne spożycie niezdrowych tłuszczów, otyłość, nadmierna higiena, a także okres, w którym doszło do ekspozycji na alergeny i droga tej ekspozycji (opóźnienie kontaktu układu immunologicznego z alergenem może sprzyjać pojawieniu się uczulenia).

Niedobór witaminy D Bardzo modnym obecnie tematem jest niedobór witaminy D i jego znaczenie w patomechanizmie i przebiegu różnych schorzeń. Ponieważ receptory dla tej witaminy znaleziono również na komórkach immunokompetentnych, podjęto badania oceniające znaczenie tego związku również w rozwoju i przebiegu atopii. Do tej pory potwierdzono, że:
alergia na orzeszki występuje częściej u dzieci z niedoborem witaminy D (< 15 ng/ml) niż u pacjentów z prawidłowym jej stężeniem (> 30 ng/ml);
alergie pokarmowe częściej są obserwowane w grupach zamieszkujących tereny oddalone od równika (badania australijskie);
czynnikiem ryzyka wystąpienia alergii pokarmowej jest pora roku urodzin (miesiące z mniejszą ekspozycją na światło słoneczne);

49

50

alergologia wspó³czesna




nr 32

reakcje anafilaktyczne na pokarmy częściej są stwierdzane w północnych regionach Ameryki;
utrzymywanie prawidłowego stężenia witaminy D działa protekcyjnie na alergię pokarmową, a suplementacja 25(OH)D3 przez kobiety w ciąży zmniejsza ryzyko pojawienia się objawów uczulenia u dziecka (uwaga: nie wszystkie badania potwierdzają to spostrzeżenie).


Okres ekspozycji na alergeny pokarmowe jako czynnik sprzyjaj¹cy alergii W ostatnich kilku latach zmieniły się znacząco zalecenia dotyczące momentu, w którym w okresie niemowlęcym i wczesnego dzieciństwa należy wzbogacić dietę opartą dotychczas wyłącznie na mleku. Do niedawna jednym z głównych zaleceń u dzieci, u których występowały czynniki ryzyka wystąpienia atopii, było opóźnione włączanie pokarmów stałych, z odsunięciem nawet o kilka – kilkanaście miesięcy wprowadzania pokarmów uznawanych za silne alergeny. Najnowsze badania dowodzą, że nie jest to postępowanie racjonalne. W rozwoju tolerancji pokarmowej bardzo istotna jest bowiem droga doustna, pozwalająca na odpowiednio wczesne zetknięcie się układu immunologicznego z białkami pokarmowymi, które układ ten ma potem rozpoznawać jako substancje bezpieczne (oral tolerance induction). Zbyt późny kontakt z alergenem, przez pominięcie doustnej drogi indukowania tolerancji, sprzyja pojawieniu się uczulenia, zwłaszcza gdy występują alternatywne drogi ekspozycji, np. uszkodzona skóra. Z tego powodu szczególnie predysponowaną do pojawienia się alergii pokarmowej będzie grupa dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry, u których uszkodzenie bariery naskórkowej sprzyja prezentacji alergenu komórkom APUD (komórki prezentujące antygen). Badania epidemiologiczne potwierdzają tę hipotezę.

śnie z tego powodu tak często są obserwowane w tej grupie dzieci reakcje na skorupiaki. Miejsce urodzenia. Ciekawe są wyniki badań dotyczących wpływu miejsca urodzenia na pojawianie się chorób alergicznych. Stwierdzono, że dzieci urodzone w USA oraz te, które przeprowadziły się do tego kraju przed ukończeniem 2. roku życia, były bardziej podatne na alergię niż osoby, które przybyły tu w okresie późniejszym. Niezależnie od tego, wśród osób urodzonych w Stanach Zjednoczonych większe ryzyko zachorowania występowało wśród dzieci imigrantów. Wyniki te wskazują na istnienie niezależnego środowiskowego czynnika ryzyka rozwoju alergii, a przy tym na złożone interakcje genetyczno-środowiskowe. Ekspozycja na mikroorganizmy. Zauważono, że w miarę wzrostu liczby dzieci w rodzinie zmniejsza się częstość występowania alergii. Efekt ten przez wiele lat przypisywano większemu narażeniu na infekcje przenoszone przez starsze rodzeństwo. Również badania na myszach dowodzą istotnego wpływu mikroorganizmów na powstawanie alergii. Jednak systematyczne przeglądy badań oceniających ekspozycję na mikroorganizmy pod kątem ich wpływu na alergie pokarmowe (cięcie cesarskie, posiadanie rodzeństwa, chodzenie do przedszkola, przyjmowanie probiotyków) nie dostarczają oczywistych dowodów na poparcie teorii protekcyjnego działania mikroorganizmów. Kwestie te wymagają zatem dalszych badań.

Zidentyfikowano już wiele czynników ryzyka alergii pokarmowej. Wydaje się, że na część z nich (np. stężenie witaminy D, właściwe odżywianie, w tym również w okresie noworodkowym) można mieć określony wpływ. Natomiast identyfikacja tych, które nie podlegają modyfikacji, może pomóc w ustaleniu dodatkowych przyczyn, na które można będzie oddziaływać.

Czynniki ryzyka niepodlegaj¹ce modyfikacjom P³eæ, zmiany stylu ¿ycia. Wprawdzie na wiele czynników ryzyka nie mamy wpływu, ale ich identyfikacja może pomóc w określeniu przyczyn wystąpienia objawów. Oto przykład. Ponieważ ryzyko rozwinięcia alergii w grupie chłopców jest większe niż u dziewczynek, z kolei kobiety są bardziej narażone niż mężczyźni, można przypuszczać, że jedną z przyczyn pojawienia się alergii są czynniki genetyczne lub hormonalne. Z kolei wykazanie związku między zwiększającą się zamożnością społeczeństw a wzrostem zachorowań na alergię sugeruje istotne znaczenie zmiany stylu życia. Rasa, zamo¿noœæ. Alergia na skorupiaki występuje znacznie częściej u Afroamerykanów niż u rasy białej (3,1 vs 1,8%), przy czym szczególnie często u dzieci z cechami atopii (zmiany skórne) zamieszkującymi rejony miejskie. Ponieważ między skorupiakami a alergenami karalucha mogą pojawiać się reakcje krzyżowe, istnieje prawdopodobieństwo, że wła-

NATURALNY PRZEBIEG ALERGII POKARMOWEJ Naturalny przebieg alergii pokarmowej zależy od kilku czynników. Ważne są:
uczulaj¹cy alergen: alergia wieku dziecięcego (nazywana również alergią typu I) na mleko, jajko, pszenicę i soję w większości przypadków ustępuje w dzieciństwie, podczas gdy uczulenie na orzeszki, orzechy, ryby, skorupiaki ma tendencję do utrzymywania się przez całe życie;
obraz kliniczny: zmiany skórne o charakterze atopowego zapalenia skóry, zwłaszcza w przypadku uczulenia na mleko czy jajko, najczęściej ustępują w ciągu kilku lat, podczas gdy eozynofilowe zapalenie przełyku nie wykazuje tendencji do remisji i zmiany aktywne obserwuje się również w wieku dojrzałym;
wiek: z jednej strony, im dłużej utrzymuje się alergia na popularne alergeny, tym mniejsza jest szansa, że objawy ustą-

alergologia wspó³czesna

pią; z drugiej zaś objawy, które rozwijają się w późniejszym wieku, również jako obraz pokarmowych reakcji krzyżowych (tzw. alergia pokarmowa typu II), z nielicznymi wyjątkami nie wykazują tendencji do ustępowania i najczęściej towarzyszą choremu przez całe życie. Z punktu widzenia wdrażania interwencji terapeutycznych (np. immunoterapii) istotna jest znajomość wczesnych czynników predykcyjnych późniejszego rozwoju tolerancji. Obserwuje się na przykład zależność między dużym stężeniem sIgE a gorszym rokowaniem dotyczącym późniejszego ustępowania objawów. Z kolei zmniejszenie stężenia tych przeciwciał często wskazuje na rozwój tolerancji. Nowe wyniki badań dostarczają danych o kolejnych wskaźnikach pozwalających na uzyskanie informacji prognostycznych, na przykład do czynników ryzyka utrzymywania się alergii na mleko należą: występowanie reakcji w próbie prowokacji (OFC) już po spożyciu niewielkiej ilości mleka (< 10 ml), duży odczyn na mleko w SPT oraz pojawianie się pierwszych objawów u dziecka poniżej 30. dnia życia. W innym badaniu potwierdzono, że wartość predykcyjną mają łącznie: stężenie sIgE, wielkość bąbla w SPT oraz ciężkość AZS, zarówno u uczulonych na białka mleka, jak i jajko. Na podstawie uzyskanych informacji stworzono kalkulator do oszacowania prawdopodobieństwa ustąpienia zmian w kolejnych latach u dzieci, u których alergia na mleko lub jajko pojawiła się w wieku 3–15 miesięcy (www.cofargroup.org).

Naturalny przebieg alergii pokarmowej zależy od wielu czynników, m.in.: wieku pojawienia się pierwszych zmian, rodzaju uczulającego alergenu, a także obrazu klinicznego choroby alergicznej. Coraz więcej wiadomo o wczesnych czynnikach prognostycznych późniejszego rozwoju tolerancji. Wiadomo, na przykład, że znaczenie mają: wyniki PTS i stężenia sIgE, nasilenie (ciężkość) objawów alergii oraz wynik próby prowokacyjnej. Trwają badania nad poznaniem kolejnych czynników umożliwiających prognozowanie przebiegu alergii.

PATOGENEZA Interakcje geny – œrodowisko i modyfikacje epigenetyczne Bez poznania interakcji geny – środowisko i modyfikacji epigenetycznych nie jest możliwe pełne zrozumienie patogenezy chorób alergicznych. W przypadku alergii pokarmowej można to wyjaśnić na następującym przykładzie. W badaniu prospektywnym wykazano, że karmienie piersią, w dalszym ciągu zresztą zalecane i uznawane za najkorzystniejszy sposób karmienia w okresie niemowlęcym, było związane ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się alergii na pokarmy. Po dokładniejszej ocenie (badania genetyczne) okazało się, że efekt ten zależał od genetycznych funkcjonalnych wariantów receptorów: ß1 dla IL-12, Toll-li-




nr 32

ke nr 9 i wariantów genów dla limfopoetyny zrębu grasicy. Zatem nie tyle kwestia karmienia piersią, ile sposób karmienia przy określonych wariantach genetycznych miał wpływ na pojawianie się zmian.

Znaczenie mikrobiomu Mikrobiom to ogół mikroorganizmów zamieszkujących określone środowisko. W odniesieniu do człowieka środowiskiem dla mikrobiomu jest ludzkie ciało, a także światło przewodu pokarmowego i dróg oddechowych. Liczba komórek zasiedlających ludzki przewód pokarmowy jest w przybliżeniu dziesięciokrotnie większa niż budujących organizm, a liczba genów przynajmniej stukrotnie większa niż liczba genów człowieka. Geny te są zaangażowane m.in. w metabolizm węglowodanów, aminokwasów, ksenobiotyków, w wytwarzanie witamin i izoprenoidów (związki organiczne), jak również w metanogenezę. Jednym z większych przedsięwzięć badawczych związanych z mikrobiomem jest Human Microbiome Project, którego celem było m.in. badanie związków między mikrobiomami organizmu człowieka a jego stanem zdrowia. Mikrobiom coraz częściej jest przedstawiany jako ważna „wewnętrzna” ekspozycja środowiskowa. Jego specyficzny skład (czyli enterotyp) zależy od wielu, tylko częściowo poznanych czynników, do których należy m.in. stosowana długofalowo dieta. Powszechnie prowadzone w ostatnich latach badania dotyczące stosowania pre- i probiotyków są ścieżką terapii powstałą w odpowiedzi na coraz liczniejsze informacje na temat wpływu mikrobiomu na organizm człowieka. Konsekwencje immunologiczne zmian w obrębie mikrobiomu powoli są wyjaśniane.

Droga uczulenia na alergeny pokarmowe Wprawdzie do uczulenia na pokarmy często dochodzi drogą pokarmową, ale wyniki badań i obserwacje kliniczne potwierdzają, że inne drogi uczulenia mogą być co najmniej równie istotne. Tak jest w przypadku reakcji krzyżowych w uczuleniu na pyłki (tzw. zespół alergii jamy ustnej), gdy w wyniku uczulenia na pyłki (wziewna droga alergizacji) dochodzi do wystąpienia objawów na pokarmy zawierające białka homologiczne w stosunku do zawartych w pyłkach. Takie reakcje alergiczne mogą mieć różny obraz kliniczny: od łagodnych, ograniczonych do jamy ustnej w przypadku alergenów termolabilnych, (w populacji polskiej najczęściej obserwuje się je w przypadku uczulenia na brzozę), do reakcji anafilaktycznych, kiedy alergeny pokarmowe są bardzo stabilne i nie ulegają rozkładowi pod wpływem ciepła czy soków trawiennych (wspólnym alergenem są wówczas najczęściej LTP – lipid transfer proteins). Reakcje te zazwyczaj obserwuje się w uczuleniu na alergeny bylicy. Istnieją również inne przypadki podobnych reakcji, takie jak zespół kot – wieprzowina czy alergia na pszenicę indukowana przez mydło, w którym są zawarte białka pszenicy.

51

52

alergologia wspó³czesna




nr 32

Podobnie skórna ekspozycja na alergeny pokarmowe obecne w środowisku, jak również alergeny inne niż pokarmowe, dla których charakterystyczna jest możliwość wywoływania reakcji krzyżowych (alergeny karalucha lub roztocza – uczulenie na skorupiaki), może być drogą sensytyzacji, zwłaszcza gdy istnieje dysfunkcja bariery naskórkowej. Z sytuacją taką mamy do czynienia w przypadku atopowego zapalenia skóry. Skłonność do rozwoju alergii pokarmowej w sytuacji zaburzenia bariery skórno-naskórkowej, sprzyjającą prezentacji alergenów i rozwojowi alergii pokarmowej, potwierdza badanie, w którym wykazano, że u osób z mutacją prowadzącą do zaburzeń lub utraty funkcji filagryny częściej obserwuje się alergię na orzeszki. Niedawno odkryto nową, bardzo ciekawą formę alergii pokarmowej. Klinicznym jej obrazem jest reakcja anafilaktyczna, ale nietypowa, ponieważ objawy występują ze znacznym opóźnieniem – po minimum kilku godzinach od ekspozycji. Związana jest z uczuleniem na związek węglowodanowy: galaktozo-alfa-1,3 galaktozę, nazywany w skrócie alfa-Gal. Do pierwszego kontaktu z alergenem znajdującym się w jelitach kleszczy dochodzi w trakcie ukąszeń. Ponieważ epitop alfa-Gal jest głównym czynnikiem grupowym krwi u ssaków nienaczelnych, u osób uczulonych po zjedzeniu mięsa może dojść do wystąpienia opóźnionej reakcji anafilaktycznej. Prawdopodobnie do sensytyzacji predysponuje grupa krwi B Rh(-). Powód, dla którego reakcja anafilaktyczna pojawia się z takim opóźnieniem, nie został dotychczas poznany. Tak więc uczulenie na alfa-Gal jest wyjątkowe zarówno ze względu na alergen, który nie jest białkiem, jak i drogę alergizacji (śródskórna) oraz czas potrzebny do pojawienia się objawów anafilaksji po ekspozycji (nawet kilka godzin od spożycia uczulającego pokarmu).

Masilani wskazał, że z kolei izoflawony zawarte w pożywieniu hamują alergizację na orzeszki. Są one obecne w soi, ale nie w orzeszkach, co może częściowo wyjaśniać, dlaczego niektóre rośliny strączkowe są bardziej alergizujące od innych. Te i podobne obserwacje wskazują, że rozwój badań, dzięki którym można będzie scharakteryzować żywność promującą odpowiedź alergiczną, jest bardzo ciekawą drogą, która może w przyszłości pozwolić na interwencje immunologiczne zapobiegające rozwojowi pokarmowych reakcji alergicznych.

Sposób przetwarzania ¿ywnoœci

DIAGNOSTYKA

Istotną rolę w patogenezie pojawiania się pokarmowych reakcji alergicznych odgrywają także sposób przygotowywania i przetwarzania żywności oraz składniki niebiałkowe pokarmów. Znane są ogólnie informacje dotyczące wpływu obróbki termicznej na alergiczne reakcje krzyżowe, do których dochodzi na przykład w przypadku uczulenia na brzozę. Podgrzewanie – na skutek zmiany struktury trzeciorzędowej białek – powoduje utratę przez nie alergogenności i u pacjentów nie stwierdza się objawów po ekspozycji na te pokarmy. Zdarza się jednak odwrotnie, gdy procesy przetwarzania żywności prowadzą do powstawania silniejszych alergenów. Przykład: w reakcji Maillarda polegającej na nieenzymatycznym brązowieniu podgrzewanie zapoczątkowuje reakcję chemiczną między redukowanymi cukrami i białkami, prowadzącą do powstania w pieczonych orzeszkach ziemnych końcowych produktów zaawansowanej glikozylacji, które charakteryzują się znacznie większą alergogennością niż produkt pierwotny. Zaobserwowano, że podgrzewanie owoalbumin z glukozą zwiększa aktywację swoistych dla owoalbumin limfocytów TCD 4+ oraz powoduje wzrost stężenia IL-4. Przetworzone owoalbuminy są również skuteczniej wychwytywane i prezentowane przez mieloidalne DC (komórki dendrytyczne). Na komórkach tych wykryto obecność swoistych receptorów mediujących ten proces.

W diagnostyce alergii pokarmowej pierwszym i najważniejszym krokiem jest wywiad. Przy tym ważna jest znajomość obrazu klinicznego różnych form alergii w połączeniu z epidemiologią i rozumieniem procesów immunologicznych. Wyniki wywiadu pozwalają na odpowiedni dobór i interpretację badań dodatkowych. Należy pamiętać, że szczegółowa znajomość schorzeń alergicznych indukowanych przez pokarmy oraz ich patofizjologii jest niezbędna do postawienia właściwego rozpoznania (tab. 1).

Patogeneza alergii pokarmowej jest złożona. Pewne znaczenie mają interakcje geny – środowisko. W zależności od materiału genetycznego te same czynniki mogą działać korzystnie lub przeciwnie – mogą sprzyjać powstawaniu zmian. W miarę poznawania mikrobiomu coraz większą wagę przywiązuje się do środowiska wewnętrznego organizmu, chociaż brakuje, jak na razie, wiarygodnych podsumowań dotyczących choćby wskazań do stosowania pro- i prebiotyków. Istotna jest droga uczulenia, przy czym coraz większe znaczenie przypisuje się alergizacji wziewnej, a także powstawaniu uczulenia w wyniku kontaktu alergenu ze skórą. Warte uwagi jest odkrycie „nowej” reakcji alergicznej, w której do uczulenia prowadzi kontakt z substancją przedostającą się do skóry po ugryzieniu przez kleszcza, natomiast do reakcji – najczęściej o charakterze anafilaksji – dochodzi kilka godzin po ekspozycji na mięso ssaków. Istotna przy omawianiu patogenezy jest również kwestia wpływu przetwarzania żywności, powodującego zmniejszanie lub zwiększanie alergogenności określonych pokarmów.

Amerykański National Institute of Allergy and Infectious Diseases Expert Panel zidentyfikował cztery kategorie reakcji na pokarmy mediowanych immunologicznie:
IgE-zależne (np. wstrząs anafilaktyczny lub pokrzywka pokarmowa),
IgE-niezależne (np. celiakia, enterocolitis),
mieszane,
zależne od nacieków komórkowych (np. atopowe zapalenie skóry lub eozynofilowe zapalenie przełyku). Ze względu na zróżnicowane mechanizmy alergii pokarmowej, jak również wpływ na różne narządy docelowe: skórę, przewód pokarmowy, układ oddechowy i sercowo-naczyniowy, spektrum objawów może być bardzo szerokie. Z drugiej jednak

alergologia wspó³czesna




nr 32

53

Zale¿ne od przeciwcia³ IgE (nag³y pocz¹tek)

Immunopatologia

Tabela 1. Schorzenia alergiczne indukowane przez pokarmy Schorzenie

Najwa¿niejsze cechy

Dodatkowe czynniki immunopatologiczne

Typowy wiek

Najbardziej typowe pokarmy

Naturalny przebieg

Postêpowanie diagnostyczne (poza wywiadem mo¿liwe OFC)

Zale¿ne od przeciwcia³ IgE (nag³y pocz¹tek) Pokrzywka/ obrzêki naczynioruchowe

wywo³ane przez spo¿ycie pokarmu lub bezpoœredni kontakt ze skór¹ (pokrzywka kontaktowa); pokarm jest zazwyczaj przyczyn¹ ostrej (20%), niekiedy przewlek³ej (2%) pokrzywki

Zespó³ alergii jamy ustnej (oral allergy syndrom, zespó³ alergii pokarmowej zale¿ny od py³ków)

œwi¹d, niewielki obrzêk ograniczony do jamy ustnej; rzadko rozszerza siê poza usta (oko³o7%) lub rozwija w postaæ uogólnion¹ = anafilaksjê (1 do 2%); mo¿e siê nasilaæ po sezonie pylenia

Nie¿yt b³ony œluzowej nosa, astma

objawy mog¹ towarzyszyæ reakcji alergicznej indukowanej przez pokarm, ale rzadko s¹ izolowane lub przechodz¹ w postaæ przewlek³¹; mog¹ równie¿ byæ nastêpstwem inhalacji aerozolu bia³ka pokarmowego (warunki alergii zawodowej)

Natychmiastowa reakcja nadwra¿liwoœci ze strony przewodu pokarmowego

natychmiastowe izolowane wymioty (objawy ¿o³¹dkowo-jelitowe czêœciej s¹ zwi¹zane z anafilaksj¹)

Anafilaksja

szybko postêpuj¹ca reakcja systemowa obejmuj¹ca wiele narz¹dów; mo¿e dojœæ do niewydolnoœci sercowo-naczyniowej

uczulenie drog¹ wziewn¹ na bia³ka zawarte w py³kach powoduje powstanie przeciwcia³ IgE, które ³¹cz¹ siê z okreœlonymI homologicznymi, zazwyczaj labilnymi, bia³kami pokarmów (g³ównie niektórych owoców/warzyw, takich jak Mal d 1 jab³ka i Bet v 1 brzozy)

masywne uwalnianie mediatorów, takich jak histamina, chocia¿ tryptaza pochodz¹ca z komórek tucznych nie zawsze ma zwiêkszon¹ wartoœæ; kluczowe znaczenie czynnika aktywuj¹cego p³ytki (PAF)

dzieci > doroœli

przede wszystkim alergeny g³ówne: jajo, mleko, pszenica, soja, orzeszki ziemne, orzechy, ryby, skorupiaki

zale¿ny od pokarmu

SPT i (lub) sIgE

pocz¹tek po pojawieniu siê alergii na py³ki (doroœli > ma³e dzieci)

surowe owoce/warzywa; formy ugotowane s¹ tolerowane; przyk³adowe zwi¹zki: brzoza-jab³ko, brzoskwinia, gruszka, marchewka, bylica-melon

mo¿e nie ustêpowaæ przez ca³e ¿ycie; ró¿ne nasilenie w zale¿noœci od sezonu

SPT lub sIgE; testy natywne; najczêœciej diagnostyka nie jest potrzebna wobec oczywistych objawów klinicznych

niemowlêta/ dzieci > doroœli, z wyj¹tkiem przyczyny zawodowej (np. astma piekarzy)

ogólnie: g³ówne alergeny; zale¿ny zawodowo: pszenica, jajo, od pokarmu owoce morza

SPT i (lub) sIgE

g³ówne alergeny pokarmowe

zale¿ny od pokarmu

SPT i (lub) sIgE

jakiekolwiek, ale czêœciej orzeszki ziemne, orzechy, skorupiaki, ryby, mleko i jaja

zale¿ny od pokarmu

SPT i (lub) sIgE

jakikolwiek

Immunopatologia

Schorzenie

Najwa¿niejsze cechy

Dodatkowe czynniki immunopatologiczne

Typowy wiek

Najbardziej typowe pokarmy

Naturalny przebieg

Postêpowanie diagnostyczne (poza wywiadem mo¿liwe OFC)

OpóŸniona, indukowana przez pokarmy anafilaksja wywo³ana miêsem ssaków

kilka godzin opóŸnienia po spo¿yciu posi³ku

zwi¹zek z obecnoœci¹ przeciwcia³ przeciw resztom wêglowodanowym alfa-Gal

zwi¹zany z ugryzieniami przez kleszcze

wo³owina, wieprzowina, jagniêcina

niepewny

sIgE w surowicy w kierunku alfa-Gal; SPT lub sIgE

Anafilaksja zwi¹zana z pokarmem, indukowana przez wysi³ek fizyczny

czynnik wywo³uj¹cy to pokarm; anafilaksja tylko wówczas, gdy bezpoœrednio po spo¿yciu pokarmu bêdzie podejmowany wysi³ek fizyczny

podejrzewa siê, ¿e wysi³ek nasila wch³anianie w jelitach i (lub) trawienie alergenu

pocz¹tek najczêœciej w póŸnym dzieciñstwie/ w wieku doros³ym

najczêœciej s¹ opisywane: pszenica, skorupiaki, seler

z za³o¿enia przewlek³y

SPT lub sIgE; CRD; test wysi³kowy (mo¿e byæ s³abo powtarzalny)

Mieszany zwi¹zany z IgE/komórkowy (pocz¹tek opóŸniony/przewlek³y)

Mieszany: zwi¹zany z IgE/komórkowy (pocz¹tek opóŸniony/przewlek³y) AZS

w oko³o 35% zwi¹zane z pokarmami; wysypka umiarkowana do ciê¿kiej

mo¿e zale¿eæ od naciekania skóry przez uczulone limfocyty T

niemowlêta > dzieci > doroœli

g³ówne alergeny, przede wszystkim jaja, mleko

zazwyczaj ustêpuj¹

SPT lub sIgE; APT generalnie nierekomendowane

Eozynofilowe gastroenteropatie

objawy zale¿ne od miejsca/stopnia zapalenia eozynofilowego; prze³yk: dysfagia, dolegliwoœci bólowe; uogólnione zajêcie przewodu pokarmowego: wodobrzusze, utrata masy cia³a, obrzêki, zaparcia

znaczenie maj¹ mediatory, które przyci¹gaj¹ i aktywuj¹ eozynofile, takie jak eotaksyna, IL-5

jakikolwiek

wiele ró¿nych

prawdopodobnie przewlek³e

diety empiryczne, endoskopia (badania histopatologiczne); SPT lub sIgE, APT generalnie nierekomendowane

IgE-niezale¿ne (opóŸniony pocz¹tek/przewlek³e)

IgE-niezale¿ne (opóŸniony pocz¹tek/przewlek³e) Enterocolitis indukowany przez bia³ka pokarmowe

dotyczy g³ównie niemowl¹t; przewlek³a ekspozycja: wymioty, biegunka, opóŸnienie wzrostu, ospa³oœæ; re-ekspozycja po diecie restrykcyjnej: wymioty, biegunka, hipotensja (15%), pojawiaj¹ce siê 2 godziny po posi³ku

wzmo¿ona odpowiedŸ na TNF-α, obni¿ona odpowiedŸ na TGF-ß

okres niemowlêcy

mleko krowie, soja, zwykle ¿yto, owies; ustêpuje zidentyfikowano równie¿ wiele innych pokarmów

SPT lub sIgE; wyniki badañ typowo s¹ negatywne, ale mog¹ byæ dodatnie; APT nie s¹ pomocne

Alergiczne zapalenie odbytu i jelita grubego indukowane przez bia³ka pokarmowe

œluzowo-krwiste stolce u dzieci

zapalenie eozynofilowe

okres niemowlêcy

mleko (w przypadku karmienia piersi¹)

zwykle ustêpuje

diety empiryczne

Zespó³ Heinera

rzadka choroba: nacieki w p³ucach; objawy ze strony górnych dróg oddechowych, zaburzenia wzrostu, niedokrwistoœæ z niedoboru ¿elaza

okres niemowlêcy

mleko

nieokreœlony

brak dowodów na udzia³ IgE; mo¿na stwierdziæ swoiste dla mleka przeciwcia³a precypituj¹ce klasy IgG

Immunopatologia

Schorzenie

Najwa¿niejsze cechy

Dodatkowe czynniki immunopatologiczne

Typowy wiek

Choroba trzewna

schorzenie autoimmunologiczne prowadz¹ce do enteropatii i zaburzeñ wch³aniania; pojawia siê u osób z genetyczn¹ predyspozycj¹, jest wywo³ywane przez gliadynê – bia³ko glutenu znajduj¹ce siê w pszenicy i innych ziarnach

mog¹ pojawiaæ siê równie¿: niedokrwistoœæ, zahamowanie wzrostu, objawy ¿o³¹dkowo-jelitowe, nieprawid³owoœci rozwoju koœæca, niedobór IgA, zmiany skórne o charakterze dermatitis herpetiformis; obserwowane jest równie¿ zwiêkszone ryzyko schorzeñ nowotworowych (zw³aszcza wyst¹pienia ch³oniaków przewodu pokarmowego)

mo¿e byæ bezobjawowa lub pojawiæ siê w jakimkolwiek wieku

Najbardziej typowe pokarmy

gluten (tj. pszenica, ¿yto, jêczmieñ)

Naturalny przebieg

przewlek³y; utrzymuje siê przez ca³e ¿ycie

Postêpowanie diagnostyczne (poza wywiadem mo¿liwe OFC)

badania serologiczne (w czasie diety bez eliminowania pszenicy: przeciwcia³a IgA przeciw tkankowej transglutamylazie i przeciw gliadynie); typowanie HLA (dla DQ2/DQ8) oraz badania biopsyjne jelita cienkiego

Mediowane przez komórki

Mediowane przez komórki Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

rodzaj wyprysku wynikaj¹cego z odpowiedzi na substancje chemiczne pe³ni¹ce rolê haptenów, które s¹ dodawane lub naturalnie znajduj¹ siê w ¿ywnoœci

podobnie jak w innych formach kontaktowego zapalenia skóry, podtypem jest systemowe kontaktowe zapalenie skóry (rzadko), z mo¿liwoœci¹ pojawienia siê równie¿ zmian o charakterze rumienia trwa³ego

strony, istnieje wiele patologii, które mogą przypominać alergię pokarmową, mimo że reakcje immunologiczne nie mają nic wspólnego z objawami. Przykładem reakcje toksyczne, takie jak przy zatruciu rybami z rodziny makrelowatych. Zepsute ciemne mięso tych ryb zawiera dużą ilość histaminy i substancji podobnych, w związku z czym objawy przypominają ostrą reakcję anafilaktyczną. W zaburzeniach neurologicznych, takich jak zespół Freya (auriculotemporal syndrome), pojawia się intensywny rumień na twarzy oraz występuje nadmierne pocenie się po posiłku. Często mylony z alergią pokarmową, zespół ten jest nieszkodliwy i występuje głównie u małych dzieci. Kolejnym przykładem jest katar pojawiający się w czasie posiłków (gustatory rhinitis), do którego dochodzi w wyniku drażnienia receptorów muskarynowych przez ostre przyprawy.

Uwaga: objawy astmatyczne lub ze strony nosa (przewlekły nieżyt nosa) nie wymagają przeprowadzania diagnostyki w kierunku alergii pokarmowych, ponieważ związek tych schorzeń z reakcjami alergicznymi po pokarmach jest wątpliwy. Podobnie, mimo że w pewnej grupie chorych pokarm może nasilać objawy skórne w atopowym zapaleniu skóry (AZS), istnieje wiele innych czynników powodujących zaostrzenie zmian wypryskowych, takich jak np.: substancje drażniące, infekcje czy alergeny środowiskowe, które przede wszystkim należy brać pod uwagę, diagnozując przyczyny dolegliwości.

doroœli

metale

APT

Podejœcie diagnostyczne Podstawą w diagnostyce alergii pokarmowej jest dokładny wywiad oraz badanie przedmiotowe. Dopiero na tej podstawie ustala się wskazania do przeprowadzenia dokładniejszych badań, takich jak naskórkowe testy skórne lub badanie stężenia sIgE, do włączenia diet eliminacyjnych czy zastosowania doustnych prowokacji pokarmem. Do badań nierekomendowanych lub niezalecanych jako rutynowe należą testy śródskórne, atopowe testy płatkowe (APTs), a także kombinacje badań APTs, sIgE i SPTs. Nie zaleca się również przeprowadzania badań niewystandaryzowanych lub o wątpliwej wartości, do których należą np.: test uwalniania histaminy z bazofilów, kinezjologia stosowana, określanie stężenia alergenowoswoistych IgG4, badania elektrodermalne i wiele innych. Podstawowe podejście do diagnostyki alergii pokarmowej nie uległo zmianie (podsumowanie – ryc. 2). Dokładny wywiad pomaga w określeniu, czy opisywana reakcja ma charakter alergiczny. Umożliwia również wstępne wskazanie sprawczego pokarmu, a w dalszej kolejności – właściwy dobór i interpretację wyników jak najmniej inwazyjnych badań, pozwalających na ustalenie prawdopodobieństwa alergii. Tylko wówczas, gdy istnieje duże albo – przeciwnie – niezwykle małe prawdopodobieństwo alergii, dla ustalenia ostatecznego rozpoznania wskazane może być przeprowadzenie OFC (doustnej próby prowokacji). Badania wskazują, że alergolodzy zazwyczaj unikają tych prób. Jest to związane z potencjalnym ryzykiem, kosztami,

56

alergologia wspó³czesna




nr 32

czasem i wieloma innymi czynnikami. Jednak włączenie tego badania do arsenału diagnostycznego jest niezwykle ważne. Potwierdzają to wyniki opublikowanych niedawno prac, które wskazują na ich:
skutecznoœæ: u 125 dzieci z rozpoznaniem AZS, u których z tego powodu stosowano dietę eliminacyjną, wykonano OFC. W 89% przypadków wynik doustnego testu prowokacji pokarmowej był negatywny, co pozwoliło na istotne wzbogacenie diety oraz rezygnację ze stosowania zbędnych restrykcji pokarmowych;
bezpieczeñstwo: tylko u 2% pacjentów, u których OFC dało wynik pozytywny, konieczne było zastosowanie adrenaliny. Podsumowując, należy stwierdzić, że wykonywanie OFC w celu ostatecznego potwierdzenia alergii pokarmowej może w istotnym stopniu pozytywnie wpływać na jakość życia, zwłaszcza w przypadku negatywnego wyniku prowokacji. W 2012 roku ukazał się konsensus dotyczący standardów wykonywania OFC metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo2. Nie ma wątpliwości, że zarówno pacjenci, jak i lekarze czekają na nowe narzędzie diagnostyczne, równie skuteczne jak próba prowokacyjna, pozwalające na uniknięcie uciążliwych i pracochłonnych prób przyżyciowych. Niestety, nie zbliżamy się do takiego rozwiązania, co wynika z wielu problemów związanych z alergią na pokarmy: różnego mechanizmu zmian, geograficznego występowania uczulających alergenów, różnic etnicznych, wieku chorych, schorzeń towarzyszących, obrazu klinicznego alergii itp. Dlatego też to doustna próba prowokacyjna nadal pozostaje złotym standardem w diagnostyce alergii pokarmowej. Poszukiwanie związku między dodatnim wynikiem OFC i innymi markerami alergii pozwoliło jedynie na ustalenie, że u dzieci, u których stwierdza się „odpowiednio” duże stężenie swoistych przeciwciał przeciwko określonym alergenom, wartość predykcyjna jest na tyle duża, że można zrezygnować z potwierdzania wyniku próbą prowokacji (u 95% dzieci z określonym stężeniem sIgE OFC potwierdza występowanie alergii). Niestety, w zależności od badań, a przede wszystkim od różnorodności badanej populacji, te odpowiednio duże stężenia sIgE są różne. W badaniu australijskim, w którym do obserwacji włączono wyłącznie regionalną populację, wykonane pomiary pozwoliły na określenie następujących 95% wartości predykcyjnych dla reakcji alergicznych: jajko (SPT bąbel >/= 4 mm; sIgE >/= 1,7 kUA/L), orzeszki ziemne (SPT bąbel >/= 8 mm; sIgE >/= 34 kUA/L, o ile nie bierze się pod uwagę wywiadu), sezam (średnica bąbla >/= 8 mm). Wyniki te nie pokrywają się z rezultatami uzyskanymi w innych badanych kohortach, więc w praktyce klinicznej podczas oceny wyników, zwłaszcza granicznych, należy zachować pewną ostrożność, by uniknąć niepotrzebnego narażenia pacjentów na diety eliminacyjne, w znaczący sposób wpływające negatywnie na jakość życia. Inne praktyczne informacje pochodzące z badań z ostatnich lat są następujące: 2

W testach prick-to-prick (natywnych) można wykorzystywać owoce mrożone. Proces zamrażania nie wpływa na alergenowość białek.
W przypadku podejrzenia uczulenia na sezam poza testami z jego wyciągiem (preparat wystandaryzowany) warto wykonać testy z olejem sezamowym (prick-to-prick). Mogą one być pomocne w diagnostyce pacjentów reagujących na białka sezamu na bazie oleju (oleozyny), na skutek czego w standardowych testach wyniki mogą być ujemne.
Panuje przekonanie, że oznaczanie stężenia tIgE nie jest pomocne w diagnostyce alergii pokarmowej, chociaż pojawiają się już doniesienia potwierdzające wartość wskaźnika sIgE/tIgE w połączeniu z innymi parametrami w ocenie skłonności do alergii. Problem ten wymaga jednak dalszych badań.
Wciąż budzą kontrowersje wskazania do wykonywania atopowych testów płatkowych (APTs) w przypadku podejrzenia alergii IgE-niezależnej (np. w eozynofilowym zapaleniu przełyku). Coraz łatwiejszy dostęp do badań wykonywanych w technologii CRD (component resolved diagnosis), czyli do diagnostyki opierającej się na komponentach, oceniającej nie wyciągi alergenowe, lecz poszczególne komponenty białkowe, na nowo definiuje diagnostykę alergii IgE-zależnej. Ocena stężenia przeciwciał klasy IgE, wiążących się ze specyficznymi białkami w pokarmach, dostarcza nowych informacji diagnostycznych. Można stwierdzić, na przykład, nie tylko, czy dany pacjent jest uczulony na jabłko, lecz także, czy białkiem uczulającym jest Mal d 1 (ze względu na labilność białka powoduje wyłącznie objawy miejscowe), czy Mal d 3-5 (większa tendencja do pojawiania się reakcji uogólnionych w związku z mniejszą podatnością na degradację białek przez soki trawienne przewodu pokarmowego). Włączenie więc CRD do rutynowej diagnostyki IgE-zależnej alergii pokarmowej może się wiązać z możliwością potwierdzenia:
obecności specyficznego uczulenia na białka zachowujące się jak silne alergeny (to jest stabilne i trudno ulegające degradacji), które charakteryzuje większe prawdopodobieństwo wywołania reakcji systemowych;
tendencji do wiązania się z licznymi białkami w obrębie danego alergenu. Taki wynik wskazuje na istotne prawdopodobieństwo pojawienia się reakcji krzyżowych. Jednak metoda ta ma oczywiste ograniczenia, występujące również w standardowej metodzie badania stężenia sIgE skierowanych przeciwko wyciągowi alergenów. Na wynik wpływa bowiem stopień wiązania. Ponadto różna metodyka ich przeprowadzania może wpływać na czułość testów. Mogą się również pojawiać różnice zależne od miejsca zamieszkania, wieku i reaktywności narządu docelowego. W większości badań konieczne jest skorelowanie wyników z obrazem klinicznym w różnych populacjach pacjentów. Ocena korelacji między wynikami sIgE a obrazem klinicznym wymaga wykonania jeszcze wielu badań oceniających różne ich populacje, ale dla wielu pokarmów, takich jak jaj


H.A. Sampson, R. Gerth van Wijk et al.: Standardizing double-blind, placebo-controlled oral foodchallenges: American Academy of Allergy, Asthma &Immunology – European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(6): 1260-1274.

alergologia wspó³czesna

ko, mleko, pszenica, soja, owoce, krewetki, osiągnięto już proof of concept. Badania oceniaj¹ce alergiê na orzeszki ziemne stanowi¹ dobry przyk³ad korzyœci i ograniczeñ CRD. Korzyœci. Przeprowadzono badanie oceniające uczulenie na składowe alergenu orzeszków wśród dzieci zamieszkujących trzy różne obszary geograficzne. Okazało się, że w populacji hiszpańskiej dzieci były uczulone na lipid transfer protein (Ara h 9), w populacji szwedzkiej – na białko związane z alergią na pyłek brzozy (Ara h 8), natomiast uczulenie w grupie dzieci amerykańskich obejmowało białka magazynowe nasion (Ara h 1-3). Wyniki te korelują z ciężkością objawów klinicznych, najłagodniejszych w przypadku uczulenia na brzozę (prawie wszyscy pacjenci tolerują orzeszki ziemne), a naj-




nr 32

cięższych, gdy reaktywność zależy od uczulenia na białka magazynowe roślin (Ara h 1-3). Ograniczenia. Interpretacja jest trudniejsza przy stwierdzeniu wiązania ze stabilnymi strukturami białkowymi, takimi jak Ara h 1-3 czy Ara h 9. W kilku badaniach potwierdzono wprawdzie, że Ara h 2 jest najlepszym predyktorem reaktywności, ale problemem w wykorzystaniu tego wyniku jest jego różna wartość predykcyjna w zależności od badania: Ara h 2 nie zawsze jest bowiem markerem umożliwiającym przewidywanie stopnia ciężkości reakcji. Prawdopodobnie uczulenie na Ara h 2 jest takim przypadkiem alergii, na który wywiera wpływ wiele innych czynników, np.: całkowita spożyta dawka, stan zdrowia czy reaktywność narządu docelowego. Warto zauważyć, że wartość predykcyjna SPT jest konkurencyjna w porównaniu z badaniami z wykorzystaniem surowicy.

Ryc.1. Ogólne podejœcie do diagnostyki dzia³añ niepo¿¹danych zwi¹zanych z pokarmami (OFC – Oral Food Challenge – doustna prowokacja pokarmem) Wywiad charakterystyczny dla alergii pokarmowej? Reakcja o charakterze immunologicznym?

TAK

NiE

Omówienie postêpowania i mo¿liwoœci wykonania dodatkowych badañ diagnostycznych oceniaj¹cych dzia³ania niepo¿¹dane po pokarmach wywo³anych np. przez toksyny (scombroid), schorzenia metaboliczne (nietolerancja laktozy), farmakologiczne sk³adniki pokarmów (kofeina) lub o nieustalonym mechanizmie

Wywiad charakterystyczny dla alergii IgE-zzale¿nej?

TAK

NiE

Dok³adny wywiad – identyfikacja potencjalnych czynników wywo³uj¹cych objawy. Przeprowadzenie badañ: sIgE w surowicy (rozwa¿enie diagnostyki molekularnej) lub testy skórne z podejrzanymi pokarmami (na podstawie wywiadu, epidemiologii), a nastêpnie skorygowanie oceny ryzyka w zale¿noœci od wyników badañ. Dodatnie wyniki mog¹ potwierdzaæ alergiê. Natomiast ujemne, jeœli wywiad jest bardzo charakterystyczny dla alergii, lub dodatnie przy niejednoznacznym obrazie klinicznym mog¹ uzasadniaæ wykonanie OFC

Czy choroba podstawowa to atopowe zapalenie skóry lub eozynofilowe zapalenie prze³yku?

TAK

Ocena mo¿e wymagaæ wykonania badañ na obecnoœæ przeciwcia³ IgE (atopowe testy p³atkowe uznawane s¹ za kontrowersyjne), ale g³ównie opiera siê na ocenie odpowiedzi na diety eliminacyjne i OFC

NiE

Ocena objawów IgE-niezale¿nych zwykle wymaga wprowadzenia diety eliminacyjnej i OFC. Jednak wywiad mo¿e byæ na tyle charakterystyczny, ¿e na jego podstawie mo¿liwe jest ustalenie wstêpnego rozpoznania

Okresowo ponowna ocena celem okreœlenia przebiegu choroby/wycofania objawów alergii. Czas ponownej oceny zale¿y od obrazu klinicznego, czynników wywo³uj¹cych, wywiadu i wieku pacjenta

57

58

alergologia wspó³czesna




nr 32

Tabela 2. Osobliwoœci i pu³apki w diagnostyce alergii pokarmowych Osobliwoœci/obserwacje

Szczegó³owe informacje

Znaczenie kliniczne

Dodatni wynik SPT lub obecnoœæ swoistych dla pokarmów IgE potwierdza sensytyzacjê, ale niekoniecznie alergiê (klinicznie istotne objawy zale¿ne od reakcji na konkretny alergen)

Badania przesiewowe w formie testów panelowych s¹ ma³o wiarygodne. Mo¿na rozwa¿yæ wykonanie badañ przesiewowych z powszechnymi alergenami, nawet jeœli nie by³y dot¹d spo¿ywane lub s¹ tolerowane, ale o których wiadomo, ¿e mog¹ stanowiæ wiêksze ryzyko (np. orzechy u dzieci, u których wyst¹pi³y reakcje na orzeszki ziemne i które dotychczas nie jad³y orzechów)

Przy wyborze badañ nale¿y braæ pod uwagê wywiad i dane epidemiologiczne.
Dobrze tolerowane pokarmy nie musz¹ byæ testowane.
Diagnostyka ró¿nicowa powinna uwzglêdniaæ alternatywne Ÿród³a alergenów (obecne w œrodowisku alergeny wziewne), jak równie¿ schorzenia niealergiczne (np. nietolerancje pokarmowe)

Na reakcjê alergiczn¹ mog¹ wp³ywaæ: iloœæ spo¿ytego pokarmu, sposób jego przyrz¹dzenia, jak równie¿ sk³adniki dodawane do ¿ywnoœci (modyfikuj¹ce)


Alkohol, niesteroidowe leki przeciwzapalne i wysi³ek fizyczny to czynniki aktywuj¹ce, które mog¹ wyzwalaæ reakcje niepo¿¹dane na pokarmy.
Podgrzewanie mo¿e zmieniaæ alergogennoœæ (np. pieczywo z jajkami/mlekiem mo¿e byæ tolerowane, podczas gdy oddzielnie produkty te powoduj¹ wyst¹pienie objawów; podobnie ugotowane owoce, które w przeciwieñstwie do surowych równie¿ czêsto nie wywo³uj¹ objawów).
Ma³e porcje mog¹ byæ dobrze tolerowane, natomiast produkty zjedzone w du¿ej iloœci ju¿ nie

W wywiadzie nale¿y uwzglêdniæ iloœæ pokarmu, która wywo³a³a objawy, a tak¿e ewentualne dodatkowe sk³adniki dodawane do niego.
Analizie nale¿y poddaæ zarówno pokarmy tolerowane, jak i nietolerowane przez pacjenta

Wi¹zania IgE z bia³kami homologicznymi w grupach pokarmów oraz miêdzy pokarmem a py³kami mog¹ mieæ ró¿ne znaczenie kliniczne

WskaŸniki klinicznej reaktywnoœci krzy¿owej

Nale¿y pamiêtaæ, by niepotrzebnie nie zlecaæ du¿ej liczby badañ.
W pewnych przypadkach rozs¹dne jest unikanie pokarmów z ca³ej grupy w celu unikniêcia reakcji krzy¿owych; mo¿liwe jest równie¿ podejœcie zindywidualizowane

Wyniki badañ w kierunku wykrycia obecnoœci IgE swoistych dla pokarmów mog¹ nie byæ powtarzalne, zale¿¹c od producenta testów CRD (Component Resolved Diagnosis), któr¹ mo¿na okreœliæ jako diagnostykê molekularn¹, mo¿e pozwoliæ na odró¿nienie reaktywnoœci klinicznej (wi¹zanie IgE z „silnymi", stabilnymi alergenami) od maj¹cej mniejsze znaczenie kliniczne sensytyzacji (wi¹zanie do labilnych/chwiejnych bia³ek)

alergen

powi¹zane pokarmy

przybli¿ona czêstoœæ pojawiania siê reakcji

orzeszki ziemne

wiêkszoœæ warzyw

5%

orzechy

inne orzechy

35%; wiêksza dla: orzechy w³oskie - pacan, migda³y - orzechy laskowe, nerkowce - pistacje

ryby

inne ryby

50%

skorupiaki

inne skorupiaki

75%

zbo¿e

inne zbo¿a

20%

mleko

mleko kozy/owcy mleko klaczy wo³owina

> 90% 5% 10%

Na rynku europejskim jest wiele firm produkuj¹cych testy

Pokarm

Labilne (chwiejne)

Stabilne

orzeszki ziemne Ara h 8

Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 6

orzechy laskowe Cor a 1, Cor a 2

Cor a 9, Cor a 11, Cor a 14

soja Gly

Gly m 5, Gly m 6

m 3, Gly m 4




Nale¿y ostro¿nie oceniaæ wyniki badañ wykonywanych w ró¿nym czasie, zw³aszcza jeœli s¹ u¿ywane odczynniki (testy) ró¿nych firm

Stê¿enie sIgE dla pojedynczych moleku³, podobnie jak stwierdzona ich obecnoœæ w odniesieniu do wyci¹gów alergenowych mog¹ przek³adaæ siê bezpoœrednio na objawy alergii pokarmowej, ale - podobnie jak w przypadku testów standardowych - dok³adne korelacje nie zosta³y jeszcze ustalone i s¹ ró¿ne w zale¿noœci od oœrodka prowadz¹cego badania, a tak¿e od doboru chorych. Uwaga: do reakcji ciê¿kich mo¿e dochodziæ nawet wówczas, gdy nie uda siê potwierdziæ wi¹zania badanego alergenu przez przeciwcia³a

alergologia wspó³czesna




nr 32

59

Osobliwoœci/obserwacje

Szczegó³owe informacje

Znaczenie kliniczne

Wyniki badañ surowicy na obecnoœæ swoistych IgE /testów skórnych mog¹ byæ ujemne mimo reaktywnoœci klinicznej

Mo¿e to wynikaæ z braku w³aœciwego bia³ka w odczynniku. Powodem mo¿e byæ inny mechanizm reakcji (nie-IgE-zale¿ny)

Nie nale¿y pomijaæ wyczerpuj¹cego wywiadu tylko z powodu ujemnych wyników badañ.
Trzeba rozwa¿yæ wykonanie badañ ze œwie¿ymi pokarmami (prick-to-prick, testy natywne); materia³y do testów mog¹ byæ przechowywane w zamra¿arce.
Nale¿y pamiêtaæ o reakcjach alergicznych niezale¿nych od IgE

Zwiêkszanie stê¿enia IgE specyficznego dla pokarmów lub coraz wiêksza œrednica b¹bla w testach skórnych wskazuj¹ na wiêksze prawdopodobieñstwo wyst¹pienia istotnej klinicznie alergii

Korelacje te s¹ ró¿ne w zale¿noœci od oœrodka, który je bada³, wieku pacjentów i obrazu klinicznego alergii pokarmowej (podobne wyniki maj¹ zasadniczo wiêksz¹ wartoœæ predykcyjn¹ dla rozpoznania alergii u m³odszych chorych).
Wyniki nie wykazuj¹ istotnej korelacji z ciê¿koœci¹ objawów alergicznych

Wyniki testów nie powinny byæ oceniane w oderwaniu od kliniki jako dodatnie/ujemne.
Wyniki powinny byæ monitorowane w czasie, by kontrolowaæ, czy dochodzi do utrzymywania siê lub ustêpowania alergii.
Konkretne wartoœci korelacji nie mog¹ byæ odnoszone do wszystkich grup pacjentów








Potwierdzono, ¿e wystêpuj¹ tak du¿e wartoœci stê¿enia sIgE oraz takie odczyny w testach skórnych na pokarmy, które wskazuj¹ z du¿ym prawdopodobieñstwem na obecnoœæ alergii; niemniej liczba badañ na ten temat jest wci¹¿ niewielka, a podawane dane dotycz¹ce „diagnostycznego punktu odciêcia” siê ró¿ni¹







Doustna prowokacja pokarmem (Oral Food Challenge - OFC) mo¿e byæ odroczona, zw³aszcza przy przekonuj¹cym wywiadzie klinicznym.
Podczas oceny poszczególnych badañ ustalone wartoœci predykcyjne mog¹ nie mieæ zastosowania w przypadku populacji z innej grupy demograficznej i innego modelu odniesienia (ró¿na selekcja grupy badanej)


*Wartoœci podane w kUA/L; podwójne oznaczenie dla orzeszków ziemnych zale¿y od obecnoœci lub braku objawów klinicznych.

W diagnostyce alergii pokarmowych w dalszym ciągu najważniejszy jest wywiad, a w jego interpretacji – dokładna znajomość objawów i jednostek chorobowych związanych z uczuleniem. Najczulszą metodą potwierdzającą nietolerancję pokarmową pozostaje doustna prowokacja pokarmem. Wprawdzie dostęp do badań molekularnych CRD jest coraz większy, konieczna jest jednak ocena wartości tych oznaczeń. Wiele badań wykonywanych na rynku paramedycznym, takich jak np. oznaczanie przeciwciał sIgG czy uwalniania histaminy z bazofilów, uznawanych jest za niewiarygodne. Nie powinny zatem być stosowane w praktyce terapeutycznej.

POSTÊPOWANIE TERAPEUTYCZNE (LECZENIE) Dieta eliminacyjna i pomoc w nag³ych wypadkach W przypadku potwierdzonej, a często tylko podejrzewanej alergii lub nietolerancji pokarmowej podstawowym zalecanym postępowaniem wciąż jest unikanie kontaktu z alergenem. Ozna-

cza to wprowadzenie diety eliminacyjnej, z jednoczesnym właściwym postępowaniem objawowym, jeśli mimo wszystko wystąpi dolegliwość. Taki sposób podejścia do terapii wymaga współpracy z pacjentem, który musi nauczyć się zarówno stosowania odpowiedniej diety, jak i leczenia wstrząsu. W przypadku dziecka rodzic lub opiekun muszą umieć przekazać tę wiedzę osobom z jego otoczenia w przedszkolu lub szkole, czy opiekunom na obozach letnich lub zimowych. Edukacja pacjenta powinna obejmować opanowanie: umiejętności zachowania się w przypadku wystąpienia reakcji pokarmowej. Chory musi wiedzieć, w jakich sytuacjach należy użyć adrenaliny. W zależności od postaci leku (ampułkostrzykawka, pen) powinien być przeszkolony w prawidłowej aplikacji wybranej formy preparatu. W przypadku dziecka przynajmniej jedno opakowanie adrenaliny powinno znajdować się w przedszkolu lub w szkole, a ewentualni opiekunowie, podobnie jak rodzicie, powinni umieć aplikować lek oraz znać zasady właściwego postępowania przedszpitalnego;
sposobów unikania alergenów. Chory powinien otrzymać materiały informacyjne lub zostać skierowany na odpowiednie strony Web, gdzie może znaleźć opracowania dotyczące etykietowania produktów, reakcji i kontaktów krzyżowych oraz postępowania w trakcie podróży, w restauracji, szkole oraz wiele innych wiadomości.


60

alergologia wspó³czesna




nr 32

Bezpieczeństwo chorych na alergię pokarmową niewątpliwie zwiększyło się dzięki wprowadzeniu unormowań prawnych odnoszących się do znakowania produktów żywnościowych, a także ułatwionemu dostępowi do adrenaliny. Jednak mimo tych rozwiązań oraz opieki w ośrodkach alergologicznych u wielu chorych przynajmniej raz w roku dochodzi do reakcji niepożądanych. Większość tych reakcji wynika z niewystarczającej czujności (błędy w czytaniu etykiet, niezamierzone spożycie), jak również z kontaktów krzyżowych oraz, w przypadku dzieci, ze spożycia posiłku nieprzygotowanego przez rodzica. Około 11% reakcji było związanych z nieprzypadkową ekspozycją, kiedy na przykład rodzice chcieli sprawdzić, czy dziecko „wyrosło” z alergii. Mimo że w 11,4% przypadków reakcje miały charakter ciężki, to tylko 29% osób z tej grupy zastosowało adrenalinę, ponieważ albo rodzic niewłaściwie ocenił stopień nasilenia reakcji, albo adrenalina była niedostępna, albo opiekun bał się podać lek. U dzieci pojawianie się reakcji anafilaktycznych często prowadzi do pogorszenia jakości życia oraz stałego uczucia lęku i zagrożenia, zwłaszcza w sytuacji nieobecności opiekunów. W świetle tych doświadczeń ciągła edukacja zwiększająca bezpieczeństwo pacjenta staje się oczywistym celem. Na stronie: www.cdc.gov/HealthyYouth dostępne są informacje o standardach postępowania w szkołach w razie wystąpienia u dziecka objawów alergii pokarmowej, opracowane przez US Centers for Disease Control and Prevention, natomiast materiały edukacyjne przygotowane i ocenione przez COFAR dostępne są na: www.cofargroup.org. Poza adrenaliną każdy pacjent powinien być wyposażony również w inne leki wchodzące w skład zestawu przeciwwstrząsowego, m.in. preparaty przeciwhistaminowe. Wyniki opublikowanych niedawno badań wskazują na podobną skuteczność cetyryzyny i diphenhydraminy, przy mniejszej sedacji w przypadku stosowania pierwszego leku. Edukacja pacjentów na temat etykietowania produktów spożywczych często napotyka problemy. Jednym z ważniejszych jest umieszczanie przez producentów na wielu etykietach określenia „może zawierać śladowe ilości…”. Chory często pyta o sposób interpretowania takiej informacji. Zainteresowanie tym zagadnieniem spowodowało, że przeprowadzono badania ponad 400 próbek pokarmów zarówno z oznakowaniem „może zawierać…” dla np. mleka, jajek czy orzeszków ziemnych, jak i bez podobnego ostrzeżenia. Wykazano, że jeśli na etykiecie widniało ostrzeżenie, to wymienione alergeny główne znajdowano w około 5% sprawdzanych próbek. Jeżeli natomiast na etykietach nie było takiej informacji, to śladową ilość alergenów głównych wykazano w niespełna 2% próbek. W innej pracy badano produkty z napisami na etykietach ostrzegającymi przed zawartością śladowych ilości mleka. W tym przypadku aż około 40% próbek było zanieczyszczonych. I choć zawartość alergenów w większości z nich jest niewielka, to w oczywisty sposób mogą one stanowić zagrożenie dla szczególnie wrażliwych pacjentów. Ważne jest zatem, by urzędy regulacji, konsumentów i producentów oraz inne zainteresowane strony dokonały wspólnie ustaleń dotyczących prawidłowego znakowania żywności – zarówno bez zawyżania, jak i niedoceniania ryzyka. Obecnie bez-

pieczniej jest doradzać pacjentom, by unikali pokarmów oznakowanych w ten sposób. Mimo to należy pamiętać, że stosowanie diet eliminacyjnych ma istotny wpływ na jakość życia i w części przypadków podejście takie należy zindywidualizować, zwłaszcza jeśli u chorego nie występowały dotychczas silne objawy uczuleniowe. Dobrym przykładem zgody na śladową ekspozycję (bardzo niewielkie ryzyko) przy istotnej korzyści jest szczepionka na grypę. Resztkowa ilość białek jaja kurzego w tej szczepionce stanowi na tyle małe ryzyko, że zaleca się immunizację (chociaż są już szczepionki genetyczne pozbawione tego ryzyka).

Postępowanie w alergii na pokarmy opiera się na diecie eliminacyjnej oraz właściwym leczeniu objawowym w sytuacji, gdy dojdzie do wystąpienia dolegliwości. Istotne znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów ma powszechna edukacja.

PREWENCJA Wiele wytycznych zawiera zaktualizowane zalecenia dotyczące profilaktyki alergii pokarmowej. Zmieniły się one zasadniczo w porównaniu z informacjami publikowanymi jeszcze 10 lat temu. Jedną z istotniejszych zmian jest wycofanie się z opóźnionego wprowadzania do diety dziecka obciążonego ryzykiem atopii pokarmów stałych i silnych alergenów jako metody zapobiegania schorzeniom atopowym lub alergiom pokarmowym.

Uwagi ogólne Obecnie nie zaleca się stosowania diet eliminacyjnych u kobiet w ciąży. Wprawdzie wyniki badań są sprzeczne, lecz przyjęto, że strata wynikająca z niewłaściwie zbilansowanej diety eliminacyjnej może być większa niż korzyść płynąca z braku ekspozycji na alergen, zwłaszcza że w ostatnim czasie pojawia się coraz więcej doniesień o protekcyjnym działaniu diet bogatych w alergeny główne (np. orzeszki) na rozwój alergii u dziecka.
Przez pierwsze cztery miesiące zaleca się wyłącznie karmienie piersią.
Soja jako substytucja naturalnego pokarmu nie ma efektu prewencyjnego w odniesieniu do chorób alergicznych u niemowląt z ryzykiem rozwoju atopii.
Stosowanie hydrolizatów białek zamiast produktów mlecznych wykazuje działanie protekcyjne w stosunku do atopowych zmian skórnych, ale ogólny wpływ na rozwój alergii pokarmowej jest co najwyżej niewielki. Uważa się, że hydrolizaty te, zwłaszcza hydrolizaty kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy, wykazują działanie protekcyjne w stosunku do wyprysku, chociaż wyniki badań nie są jednoznaczne. W jednym z badań przez 10 lat obserwowano dzieci z ryzykiem wystąpienia atopii, które w sposób randomizowany otrzymywały cztery różne preparaty mlekozastępcze. U niemowląt karmionych


alergologia wspó³czesna

hydrolizatami obserwowano redukcję całkowitego ryzyka wystąpienia AZS w porównaniu z grupą karmioną mlekiem krowim. Działanie ochronne potwierdzono jednak wyłącznie dla wyprysku, podczas gdy stosowanie hydrolizatów nie wpłynęło w żaden sposób na częstość pojawiania się uczulenia na pokarmy. W innym badaniu, w którym porównano grupy niemowląt karmionych albo hydrolizatami, albo mlekiem krowim, dzieci otrzymujące hydrolizaty cechowała mniejsza częstość występowania sensytyzacji na białka mleka. Biorąc pod uwagę te i inne badania, wybór hydrolizatów może wprawdzie wpływać na zapobieganie atopii, ale na alergię pokarmową w niewielkim stopniu.
Przedłużone unikanie pokarmów stałych i alergenów głównych nie działa protekcyjnie, a nawet może być czynnikiem ryzyka wystąpienia atopii lub alergii pokarmowej. Wyniki badań wskazują, że u ogólnie zdrowych niemowląt nie ma sensu ani opóźnione wprowadzanie pokarmów stałych, ani silnych alergenów, chociaż wydaje się, że powinno się zachowywać pewną ostrożność. W okresie odstawiania od piersi w pierwszej kolejności należy wprowadzać pokarmy o mniejszym potencjale uczulającym, a kolejne składniki diety włączać stopniowo, z dokładną obserwacją dziecka, zwłaszcza jeśli wykazuje ono objawy atopii lub reakcji alergicznych wywołanych pokarmami.
Probiotyki nie mają ustalonego znaczenia w profilaktyce i leczeniu alergii (WHO 2012). Aktywne podejście do zapobiegania alergii pokarmowej skupia się ostatnio na prei probiotykach, synbiotykach i lizatach bakteryjnych, których działanie ma polegać na przywracaniu i odbudowie prawidłowej flory bakteryjnej (mikrobiomu) przez podawanie żywych drobnoustrojów lub substancji stymulujących rozwój właściwej flory jelit. Koncepcja ta jest odpowiedzią m.in. na hipotezę higieniczną rozwoju alergii.

Prebiotyki: substancje obecne w po¿ywieniu lub wprowadzane do niego w celu stymulacji rozwoju prawid³owej flory jelit. Probiotyki: ¿ywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej iloœci wywieraj¹ korzystny wp³yw na zdrowie gospodarza (definicja WHO). Synbiotyki: po³¹czenie probiotyku z prebiotykiem, podawanych razem, ze wzglêdu na obserwowan¹ synergiê w celu przywrócenia prawid³owej flory jelitowej. Lizaty bakteryjne: preparaty immunostymuluj¹ce, których celem jest swoiste pobudzenie uk³adu immunologicznego. Wyniki niektórych badań, w których wykorzystano ściśle określone szczepy bakteryjne, są obiecujące, zwłaszcza jeśli probiotyki były podawane zarówno w okresie pre-, jak i postnatalnym. W grupie dzieci, które je stosowały, obserwuje się zmniejszenie częstości występowania wyprysku. Wyniki badań są jednak niejednoznaczne i w przeglądzie bazy danych Cochrane, dotyczącym stosowania probiotyków w prewencji alergii u niemowląt, podsumowano, że dowody na ich korzystne działanie w prewencji wyprysku są niewystarczające. Na razie zatem nie należy zalecać ich rutynowego stosowania, zwłaszcza że na wyniki badań mogą wpływać zarówno wyselekcjonowany szczep, jak i wiele niepoznanych jeszcze dokładnie czynników.




nr 32

Metody leczenia przysz³oœci Nowatorskie podejście do terapii alergii pokarmowych obejmuje takie metody, jak: immunoterapia swoista, terapia anty-IgE, próby podawania dzieciom uczulonym na mleko krowie lub jajko produktów przetworzonych termicznie, nowe terapie biologiczne, tradycyjna medycyna chińska czy też stosowanie pre- i probiotyków. Immunoterapia swoista. Nowe preparaty w terapii doustnej, podjęzykowej i podskórnej są oceniane obecnie na modelach mysich. Poza próbami dotyczącymi zmian immunogenności i alergogenności szczepionek w alergii pokarmowej bada się również inne drogi podawania preparatów do immunoterapii, w tym drogę dowęzłową. Inną metodą zwiększającą bezpieczeństwo odczulania ma być zastosowanie szczepionki doustnej łącznie z przeciwciałami anty-IgE. Podawanie pokarmów zawieraj¹cych silne alergeny po poddaniu ich intensywnej obróbce cieplnej. Zaobserwowano, że większość dzieci chorych na alergię na jajo kurze lub białka mleka toleruje te alergeny, jeśli wcześniej były poddane intensywnej obróbce termicznej (np. upieczenie ciasta czy pieczywa). Okazało się, że dzieci, u których udało się wzbogacić dietę o pieczone produkty zawierające mleko (np. mufinki), tolerancja nieprzetworzonego mleka rozwijała się 16-krotnie częściej w porównaniu z grupą dzieci, w której stosowano standardową dietę eliminacyjną. Stwierdzono u nich również zwiększenie stężenia swoistych dla mleka IgG4. Podobne obserwacje dotyczą alergii na jajko. Po wprowadzeniu na stałe produktów zawierających jajko u dzieci, które pomyślnie przeszły próbę prowokacyjną z pieczonym produktem zawierającym je, 14-krotnie częściej w porównaniu z grupą kontrolną obserwowano rozwój tolerancji na jajka niepoddawane obróbce termicznej. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że spożywanie uczulających pokarmów poddanych intensywnej obróbce cieplnej może przyspieszać naturalne ustępowanie alergii. Ponieważ jednak dotychczasowe badania nie były poddane randomizacji, wymagają potwierdzenia przed wyciągnięciem ostatecznych wniosków. Nieswoiste metody leczenia. U wielu pacjentów uczulonych na pokarmy objawy występują po ekspozycji na przynajmniej kilka różnych alergenów. Dlatego szczególnie wartościowa wydaje się możliwość zastosowania takich metod leczenia, które wpływałyby na mechanizm alergii, a nie swoiście na poszczególne alergeny. Podejście takie można dostrzec na przykład w próbach stosowania różnych form leczenia biologicznego, tradycyjnej medycyny chińskiej, probiotyków i wielu innych. Niestety, badanie z zastosowaniem omalizumabu w leczeniu alergii na orzeszki ziemne zostało zamknięte przed czasem, ponieważ wykonywane próby prowokacyjne wskazywały na zagrażający bezpieczeństwu trend polegający na podwyższaniu progu reaktywności. W prowadzonym przez sześć miesięcy badaniu bezpieczeństwa oceniano z kolei środki ziołowe. Nie obserwowano w tym okresie istotnych działań niepożądanych. Potwierdzono natomiast proces zmniejszania liczby eozynofilów i bazofilów, a badania in vitro potwierdziły zmniejszenie aktywacji bazofilów.

61

62

alergologia wspó³czesna




nr 32

PODSUMOWANIE Chociaż sprzeczne wyniki niektórych badań klinicznych rozczarowują, to znaczący postęp w dziedzinie rozumienia patogenezy, diagnostyki i leczenia alergii pokarmowych jest oczywisty. Głębszy wgląd w genetykę i mikrobiom oraz włączenie bioinformatyki do narzędzi badawczych znajdują swój wyraz w wielu nowatorskich badaniach przedklinicznych i klinicznych. Niestety, intensywny wysiłek włożony w udoskonalanie diagnostyki, leczenia i prewencji jest częściowo wynikiem niewyjaśnionego istotnego wzrostu zachorowalności. 

ALERGIA NA POKARMY – PORADNIK PACJENTA Postępowanie w alergii pokarmowej. Co musisz wiedzieć? Alergie pokarmowe to poważna sprawa, ale na pewno poradzisz sobie z nią z pomocą swojego lekarza i innych osób, a także przygotowanych materiałów edukacyjnych. W tym miejscu znajdziesz wiele informacji na temat swojej (swojego dziecka) choroby, co umożliwi Tobie lepiej się przygotować na ponowne pojawienie się objawów, da poczucie bezpieczeństwa i pozwoli na normalne życie.

Czym jest alergia pokarmowa? Alergia pokarmowa to stan, w którym Twój układ odpornościowy reaguje na białka pokarmowe, ponieważ rozpoznaje je w sposób niewłaściwy i traktuje jak zagrożenie. Pokarm, na który jesteś uczulony, jest nazywany „alergenem pokarmowym”, a odpowiedź Twojego organizmu na ten pokarm, to „reakcja alergiczna”. Można być uczulonym na każde białko, ale osiem pokarmów jest przyczyną większości reakcji alergicznych. Należą do nich: mleko, jaja, orzeszki ziemne, orzechy (np. włoskie, pekan, laskowe itp.), pszenica, soja, ryby i skorupiaki (takie jak kraby czy krewetki).

Jaka jest różnica między alergią pokarmową a nietolerancją pokarmów? W przeciwieństwie do nietolerancji alergia na pokarmy wymaga udziału układu odpornościowego i może zagrażać życiu. W przypadku alergii pokarmowej układ immunologiczny wytwarza przeciwciała nazywane immunoglobulinami klasy

Co wiadomo o alergii pokarmowej? Zachorowalność jest duża – wynosi 10% populacji i stopniowo się zwiększa w ostatnich dekadach.  Zidentyfikowano dotychczas wiele genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka wystąpienia alergii pokarmowych.  Wiedza na temat dróg sensytyzacji, znajomość charakterystyki alergenów i odpowiedzi immunologicznej umożliwia prawidłowe zaplanowanie diagnostyki i leczenia.  W zależności od mechanizmu i zajmowanego narządu alergia pokarmowa może mieć różny obraz kliniczny. Diagnostyka zależy od połączenia wiedzy na temat patofizjologii i epidemiologii z wywiadem oraz z wynikami badań. W ich interpretacji należy pamiętać, że możliwa jest zarówno sensytyzacja bez reaktywności klinicznej, jak i charakterystyczne objawy bez możliwości potwierdzenia uczulenia metodą dostępnych badań.  W praktyce klinicznej w diagnostyce chorób alergicznych coraz powszechniej jest stosowane CRD.  Obecne postępowanie terapeutyczne obejmuje dietę eliminacyjną (ścisłe unikanie kontaktu z alergenem) oraz umiejętność postępowania w stanach nagłych. Dla pacjentów i lekarzy dostępne są liczne źródła wiedzy oraz porady wpływające na bezpieczeństwo i jakość życia.  Prowadzone są liczne badania kliniczne, których celem jest znalezienie skuteczniejszych metod terapeutycznych. 

Czego w dalszym ciągu nie wiadomo? Nieznana jest przyczyna wzrostu zachorowalności na alergie pokarmowe.  Nie wiadomo, jak można przełożyć genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka na możliwości profilaktyki chorób alergicznych.  Nie ma pewnych metod diagnostycznych.  Nie jest znana skuteczna metoda leczenia alergii.  Spersonalizowane podejście do diagnostyki (CRD) i leczenia alergii pokarmowej wydaje się niezbędne, ale pozostaje w dalszym ciągu w sferze badań. 

alergologia wspó³czesna

IgE. Przeciwciała te walczą z „zagrażającymi” alergenami pokarmowymi, uwalniając histaminę i inne związki chemiczne. To one powodują powstawanie często bardzo niepokojących i gwałtownych objawów. O nietolerancji pokarmowej mówi się wtedy, gdy Twój organizm ma problem ze strawieniem pokarmu. W takim przypadku możesz się czuć źle, pojawiają się zwykle problemy z przewodem pokarmowym, bóle brzucha i wzdęcia, ale objawy te nigdy nie zagrażają życiu. Najbardziej znanym przykładem jest nietolerancja laktozy – dwucukru znajdującego się w mleku.

Czy reakcje alergiczne mogą być poważne? Tak, przy czym przebieg reakcji alergicznej może być różny: niekiedy jest ona łagodna, prawie niezauważalna, ale nierzadko może być ciężka, zagrażająca życiu. Najcięższa reakcja to tzw. anafilaksja. Jest to ciężka reakcja alergiczna, która rozwija się bardzo szybko i może prowadzić do zgonu. Anafilaksja może mieć wpływ na wiele różnych narządów – powodować problemy z oddychaniem i przepływem krwi. Podstawowym lekiem stosowanym w przypadku anafilaksji jest adrenalina. Unikanie pokarmów uczulających – ich całkowita eliminacja jest jedynym sposobem zapobiegania reakcjom alergicznym.

Nie każda reakcja alergiczna przebiega tak samo! Zawsze, nawet jeśli wcześniej nie obserwowałeś u siebie ciężkich reakcji, może wystąpić u Ciebie zagrażająca życiu reakcja na pokarm, na który jesteś uczulony. Nie można przewidzieć przyszłych reakcji na podstawie wcześniej przebytych!

Unikaj zagrażających Tobie pokarmów Nawet śladowa ilość pokarmu, który wywołuje problemy, może spowodować ciężką reakcję. Naucz się, jak ustalać, gdzie znajduje się niebezpieczny składnik i to zarówno w miejscach oczywistych, jak i niespodziewanych.
Czytaj ka¿d¹ etykietkê, zawsze! Składniki gotowych produktów mogą się zmieniać bez ostrzeżenia producenta. Podczas każdych zakupów należy więc sprawdzać skład danego produktu. Nawet ten sam i od tego samego producenta może mieć inne ostrzeżenia na etykiecie. W razie pytań zawsze możesz skontaktować się z producentem. Przepisy wymagają, by każdy opakowany produkt miał etykietę z wypisanym składem, jeśli przynajmniej jeden z ośmiu najczęściej uczulających alergenów pokarmowych




nr 32

wchodzi w jego skład. Te osiem alergenów pokarmowych to: mleko, jajo, orzeszki ziemne, orzechy, pszenica, soja, ryby i skorupiaki. Więcej na ten temat można przeczytać na stronie: www.foodallergy.org/food-labels.
Uwa¿aj na kontakt krzy¿owy. Do kontaktu krzyżowego dochodzi wówczas, gdy pokarm, który jest alergenem, ma kontakt z bezpieczną żywnością i białka ulegną zmieszaniu. W efekcie każdy z pokarmów zawiera niewielką ilość białek drugiego. Ilość jest tak mała, że praktycznie niemożliwa do zauważenia. Jednym z przykładów kontaktu krzyżowego jest sytuacja, w której to samo naczynie jest stosowane do serwowania posiłku zawierającego alergen i bezpiecznego pokarmu. Do kontaktu krzyżowego może dojść w restauracji, szkolnych stołówkach, domowych kuchniach i wszędzie tam, gdzie może znajdować się alergen. Więcej informacji na temat krzyżowego kontaktu można uzyskać na stronie: www.foodallergy.org/cross-contact.

Po pierwsze bezpieczeństwo! Nigdy nie ryzykuj, próbując „tylko troszkę” pokarmu, w którym może się znajdować uczulający Ciebie alergen. Nawet niewielka ilość może zagrozić Twojemu życiu.

Planuj Nieważne, jak bardzo starasz się unikać alergenów pokarmowych, wypadek może się zdarzyć. Te proste kroki pozwolą Tobie przygotować się do reakcji alergicznej. 1. Zawsze miej przy sobie adrenalinê w postaci ampu³kostrzykawki lub pena. Adrenalina to jedyny lek, który potrafi zatrzymać reakcję zagrażającą życiu. Zawsze noś ją ze sobą i sprawdzaj okresowo, czy nie jest przeterminowana, czy była przechowywana w odpowiedniej temperaturze i czy nie została przypadkiem uszkodzona. 2. Wype³nij ze swoim alergologiem plan postêpowania w nag³ym wypadku pojawienia siê reakcji alergicznej na pokarm i anafilaksji. Plany te mówią Tobie i (lub) osobie opiekującej się Twoim dzieckiem, jak rozpoznać i właściwie zareagować na pojawienie się reakcji alergicznej. Prosty plan można znaleźć na stronie: www.foodallergy.org/downloads. 3. Znaj swój plan i podziel siê nim z innymi. Upewnij się, że każdy, kto Ciebie zna, rozumie, co zrobić w nagłym wypadku. Trzymaj swój plan postępowania w nagłym wypadku przy pojawieniu się reakcji alergicznej na pokarm i anafilaksji w miejscu, w którym mogą znaleźć go inne osoby. Rodzice, przekażcie plan swojego dziecka i leki do szkoły lub przedszkola jak najszybciej. 4. Noœ identyfikator. Medyczny ID pomoże w ochronie Ciebie lub Twojej najbliższej osoby.

63

64

alergologia wspó³czesna




nr 32

Naucz się rozpoznawać i leczyć reakcję alergiczną Sekundy s¹ wa¿ne! Szybkie rozpoznanie i włączenie leczenia jest bardzo istotne! Dlatego musisz wiedzieć, na co zwracać uwagę i jak właściwie postępować. Poproś alergologa o wypełnienie z Tobą Planu postêpowania w nag³ym wypadku przy pojawieniu siê reakcji alergicznej na pokarm & anafilaksji.

Jak może wyglądać reakcja? Trudno przewidzieć przebieg reakcji alergicznej na pokarmy. W dodatku ostatnia reakcja u danej osoby może wyglądać zupełnie inaczej niż kolejna. Pierwsze objawy pojawiają się zazwyczaj w okresie od kilku minut do nawet dwóch godzin od ekspozycji na alergen pokarmowy, ale mogą się również pojawić później. Dolegliwości mogą wystąpić w różnych częściach ciała. Objawy mogą być łagodne (świąd nosa, kilka bąbli pokrzywkowych), ale mogą również przyjąć formę ciężką (problemy z oddychaniem, nawracające wymioty, słaby puls etc.). Pełną listę objawów można znaleźć na stronie: www.foodallergy.org/symptoms. W przypadku niektórych reakcji alergicznych na pokarmy, po początkowym ustąpieniu wszystkich objawów, może dojść po kilku godzinach do nawrotu. Jest to reakcja dwufazowa.

Jak postępować w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej na pokarm? Anafilaksja zawsze powinna byæ leczona przez podanie adrenaliny w postaci zastrzyku (informacje poniżej). Dla złagodzenia łagodnych reakcji alergicznych stosowane są również leki przeciwhistaminowe, ale nie maj¹ one wp³ywu na anafilaksjê i nie mog¹ byæ u¿ywane zamiast adrenaliny. Objawy łagodne łatwo mogą przejść w zagrażające życiu, dlatego każda osoba, u której doszło do pojawienia się reakcji alergicznej na pokarm, powinna być dokładnie monitorowana.

W przypadku ciężkiej reakcji zastosuj adrenalinę! Adrenalina pomaga odwrócić objawy ciężkich reakcji alergicznych. Uważana jest za bardzo bezpieczny lek. Obecnie na polskim rynku dostępna jest autostrzykawka (Adrenalinum WZF). Twój lekarz powinien pokazać Tobie, jak z niej korzystać.

Po użyciu adrenaliny 1. Natychmiast zadzwoñ na telefon alarmowy: 112 lub 999! Adrenalina kupuje czas, ale ważna jest kontynuacja leczenia najszybciej jak to możliwe. Ratownicy wdrażają leczenie już w drodze do szpitala.

2. Powiedz operatorowi, że podałeś adrenalinę z powodu podejrzenia alergicznej reakcji na pokarm. Proś o przysłanie karetki z adrenaliną. 3. Połóż pacjenta płasko, z uniesionymi nogami. Jeśli są problemy z oddechem lub pojawiły się wymioty, pomóż mu usiąść lub połóż go na boku. 4. Jeśli objawy nie ustępują lub obserwujesz ich nawrót, możesz podać kolejną dawkę adrenaliny po upływie 5 lub więcej minut. 5. Ratownicy powinni przewieźć chorego na oddział ratunkowy, gdzie musi być obserwowany przez minimum 4 godziny, by uzyskać pewność, że objawy nie nawrócą. Następnie Ty jako pacjent musisz umówić się na wizytę kontrolną do alergologa najszybciej jak to możliwe. Powinieneś przygotować się na:
dokładne opisanie przebiegu zdarzenia,
zwrócić się o receptę na leki, które już zużyłeś.

TRZY WAŻNE RZECZY, O KTÓRYCH MUSISZ WIEDZIEĆ 1) Reakcje alergicze są nieprzewidywalne. Ich nasilenie, ciężkość i objawy mogą się zmieniać. 2) Ważne jest, żebyś zawsze nosił ze sobą adrenalinę. W razie ciężkiej reakcji nawet minuty mogą mieć znaczenie. 3) Musisz znać możliwe objawy reakcji alergicznej i wiedzieć, kiedy i w jaki sposób użyć adrenaliny w autostrzykawce lub penie.

Dlatego: ( ) jeœli zaznaczone, podaj adrenalinê natychmiast po pojawieniu siê jakichkolwiek objawów, gdy jest prawdopodobieñstwo spo¿ycia pokarmu. ( ) jeœli zaznaczone, podaj adrenalinê natychmiast, je¿eli alergen zosta³ na pewno zjedzony, nawet gdy jeszcze nie ma ¿adnych objawów.

Skrócony oddech, œwisty, uproczywy kaszel,

Blada skóra, zasinienie, omdlenie, s³aby puls, zawroty g³owy

Uczucie œciskania, chrypka, problem z oddychaniem/ prze³ykaniem

Rozsiane b¹ble pokrzywkowe, rozlewj¹ce siê zmiany rumieniowe

Nawracaj¹ce wymioty, ciê¿ka biegunka

Uczucie niepokoju, wra¿enie, ¿e coœ z³ego siê zdarzy, dezorientacja

Istotny obrzêk jêzyka lub warg

Œwi¹d/ wodnisty wyciek, kichanie

Œwi¹d

Niewielki œwi¹d, pojedyncze b¹ble pokrzywkowe

Niewielkie nudnoœci, uczucie dyskomfortu

objawów z ró¿nych obszarów cia³a

1. NATYCHMIAST PODAJ ADRENALINÊ 2. Zadzwoñ na 999 lub 211. Powiedz o tym, ¿e pacjent ma reakcjê anafilaktyczn¹ i potrzebna bêdzie adrenalina. Rozwa¿ podanie pozosta³ych leków (antyhistaminik, inhalator, doustne sterydy). Po³ó¿ pacjenta p³asko, z uniesionymi nogami. Jeœli s¹ problemy z oddechem lub pojawi³y siê wymioty, pomó¿ mu usi¹œæ lub po³ó¿ go na boku. Jeœli objawy nie ustêpuj¹ lub obserwujesz ich nawrot, mo¿esz podaæ kolejn¹ dawkê adrenaliny po up³ywie 5 lub wiêcej minut.








Adrenalina nazwa handlowa:……………………………………………............ Adrenalina dawka: [ ] 0,15 mg im

[ ] 0,3 mg im

Lek przeciwhistaminowy:………………………………………………………… Dawka leku przeciwhistaminowego:………………………………………........ Steryd doustny:………………………………………………………………....... Dawka sterydu:………………………………………………………………....... Inne leki………………………………………………………………………....... …………………………………………………………………………................

Anapen 0,3 ml; Anapen junior 0,15 ml Postaæ: ampu³kostrzykawka w postaci wstrzykiwacza automatycznego Wa¿noœæ: zgodnie z dat¹ na opakowaniu (oko³o 2 lat); nie musi byæ przechowywany w lodówce Cena: 256-259 z³

Adrenalina WZF Postaæ: ampu³kostrzykawka Wa¿noœæ: przy przechowywaniu w lodówce – zgodnie z dat¹ na opakowaniu (oko³o 2 lat); przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej: 6 miesiêcy Cena: oko³o 68 z³

EpiPen Jr, EpiPen Senior

1. Chwyciæ wstrzykiwacz EpiPen Senior rêka tak, abykciuk znajdowa³ siê najbli¿ej nak³adki ochronnej (niebieski kolor). 2. Drug¹ rêk¹ nale¿y œci¹gn¹æ szar¹ nak³adkê ochronn¹ (ryc. 1).

Postaæ: wstrzykiwacz automatyczny Wa¿noœæ: zgodnie z dat¹ na opakowaniu (oko³o 2 lat); nie musi byæ przechowywany w lodówce Cena: 270-294 z³

3. Trzymaæ wstrzykiwacz EpiPen Senior w odleg³oœci ok. 10 cm od zewnêtrznej czêœci uda. Czarna koñcówka powinna byæ skierowana w stronê zewnêtrznej powierzchni uda. 4. Wk³uæ mocno w zewnêtrzn¹ powierzchniê uda, trzymaj¹c wstrzykiwacz EpiPen Senior pod k¹tem prostym (pod k¹tem 90 stopni) do zewnêtrznej czêœci uda (ryc. 2). 5. Przytrzymaæ mocno wstrzykiwacz w miejscu wstrzykniêcia przez 10 sekund. Nastêpnie nale¿y wyj¹c i wyrzuciæ wykorzystany wstrzykiwacz EpiPen Senior w bezpieczny sposób. 6. Masowaæ miejsce wstrzykniêcia przez 10 sekund.

INNE ZALECENIA

alergologia wspó³czesna




nr 32

WSKAZÓWKI JAK UNIKNĄĆ KONTAKTU Z ALERGENEM


Zgodnie z regulacjami FDA wszystkie przetworzone produkty spożywcze mające w swoim składzie „główne alergeny pokarmowe” (mleko, pszenica, jaja, orzeszki ziemne, orzechy, ryby, skorupiaki, soja) muszą mieć umieszczoną na etykiecie informację o tym. W przypadku orzechów, ryb i skorupiaków konieczne jest zamieszczenie konkretnej nazwy.

Uważnie czytaj etykiety znajdujące się na każdym produkcie przed jego zakupem i spożyciem.
Uważaj na ukryte źródła alergenów, takie jak składniki wymienione poniżej.
Uwaga: lista nie oznacza, że alergen zawsze jest obecny w wymienionych produktach. Służy jedynie przypomnieniu, by zawsze czytać etykiety i zadawać pytania dotyczące składników produktów.


Dieta bezmleczna

Dieta z eliminacją jajek

Unikaj pokarmów zawieraj¹cych mleko lub którykolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników:

Unikaj pokarmów zawieraj¹cych jajka lub którykolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników:

mas³o, mas³o klarowane, olej maœlany, kwas maœlany, estry mas³a, maœlanka, kazeina, hydrolizaty kazeiny, kazeiniany (we wszystkich formach), ser, twaróg, œmietana, skrzep, custard, mas³o ghee, albumina mleka, laktalbumina, fosforan, laktoferyny, laktoza, laktuloza, mleko (we wszystkich formach, w tym skondensowane, pochodne mleka, w proszku odparowane, mleko kozie i mleko innych zwierz¹t, niskot³uszczowe, s³odowe, t³uszcz mleczny, bezt³uszczowe bia³ko, odt³uszczone pe³ne), hydrolizaty bia³ka mleka, budyñ, RECALDENT®, kazeina, podpuszczka, œmietana, sta³a masa œmietanowa, kwaœna masa mleczna, tagatoza, serwatka (we wszystkich formach), hydrolizat bia³ek serwatkowych, jogurt

albuminy (czêsto stosowana nazwa to bia³ko), jajko w ró¿nej postaci (suszone, sproszkowane, sta³e, bia³ko, ¿ó³tko), ajerkoniak, globuliny, liwetyna (sk³adnik ¿ó³tka), lizozym, majonez, beza (proszek bezowy), surimi, Vitellin (bia³ko ¿ó³tka jaja), nazwy rozpoczynaj¹ce siê od „ovo" lub „ova" (takie jak np. ovoalbumina)

Niekiedy jajko mo¿na znaleŸæ w nastêpuj¹cych produktach: wypieki, potrawy panierowane, napoje z piank¹ (alkoholowe, specjalna kawa), zamienniki jaj, sma¿ony ry¿, lody, lecytyna, marcepan, marshmallows, pieczeñ lub klopsiki, nugat, makarony

O tym nale¿y pamiêtaæ: Niekiedy mleko mo¿e znajdowaæ siê w nastêpuj¹cych produktach: dodatek smakowy imituj¹cy mas³o (artificial butter flavor), wypieki, cukierki karmelowe, czekolada, starter kwasu mlekowego, kultury i inne hodowle bakteryjne, mielonka, hot dogi, kie³basy, margaryna, niazyna, produkty niemleczne, nugat

Osoby uczulone na jaja powinny równie¿ unikaæ jaj kaczych, indyczych, gêsich, przepiórczych itp., poniewa¿ wiadomo, ¿e mog¹ one reagowaæ krzy¿owo z alergenami jaja kurzego.
Mimo ¿e to w bia³ku jaja znajduj¹ siê uczulaj¹ce proteiny, chorzy musz¹ ca³kowicie wyeliminowaæ je z diety.


O tym nale¿y pamiêtaæ Osobom uczulonym na mleko krowie doradza siê czêsto unikanie równie¿ mleka pochodz¹cego od innych zwierz¹t hodowlanych, poniewa¿ na przyk³ad kozie mleko zawiera podobne bia³ka i mo¿e wywo³aæ podobn¹ reakcjê.

Dieta z eliminacją soi Unikaj pokarmów zawieraj¹cych sojê lub którykolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników:

Dieta z eliminacją mąki Unikaj pokarmów zawieraj¹cych m¹kê lub którykolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników: bu³ka tarta, pêczak, ekstrakt zbó¿, ziarno pszenicy, kuskus, sucharki, pszenica durum, Einkorn (zbo¿e o du¿ej zawartoœci beta-karotenu), pszenica p³askurka, Farina (wafelki z ziaren zbó¿), m¹ka (wszelkie pieczywo: chleb, ciasto, durum, wzbogacony graham, o du¿ej zawartoœci glutenu, o du¿ej zawartoœci bia³ka, ciasto samowyrastaj¹ce, miêkka pszenica, ca³e ziarna pszenicy), hydrolizowane bia³ko pszenicy, maca, makarony, kasza manna, orkisz, kie³ki pszenicy, pszen¿yto, gluten pszenny, pszenica (otrêby, pszenica durum, gluten, trawa, s³ód, kie³ki, skrobia), hydrolizat otr¹b pszennych, olej z kie³ków pszenicy, trawa pszeniczna, izolowane bia³ko pszenicy

Niekiedy m¹ka mo¿e siê znajdowaæ w nastêpuj¹cych produktach: syrop glukozowy, owies, sos sojowy, skrobia (¿elowana, modyfikowana, genetycznie modyfikowana, skrobia warzywna) , surimi

edamame (niedojrza³e ziarna soi), miso natto (japoñska potrawa ze sfermentowanych ziaren soi), soja (albuminy soi, ser sojowy, w³ókna soi, m¹ka sojowa, grys sojowy, lody sojowe, mleko sojowe, orzechy sojowe, kie³ki z soi, jogurt z soi), ziarna soi (twaróg, granulki), bia³ko sojowe (koncentrat, hydrolizat, izolat), Shoyu (fermentowany sos wytwarzany z ziaren soi), sos sojowy Tamari (odmiana sosu sojowego), tempeh (produkt wytwarzany z ziaren soi poddanych fermentacji), teksturowane bia³ko roœlinne (TVP), tofu

Czasem soja mo¿e siê znajdowaæ w nastêpuj¹cych produktach: potrawy kuchni azjatyckiej, bulion warzywny, gumy roœlinne, skrobia warzywna

O tym nale¿y pamiêtaæ: FDA uznaje, ¿e wysokorafinowany olej sojowy nie musi byæ oznakowany jako zawieraj¹cy alergen soi. W badaniach udowodniono, ¿e nawet najbardziej uczulone osoby mog¹ bezpiecznie jeœæ olej sojowy, który zosta³ uzyskany metod¹ wysokiej rafinady.
Wiêkszoœæ osób uczulonych na sojê mo¿e bezpiecznie spo¿ywaæ lecytynê sojow¹.
W przypadku tych sk³adników nale¿y postêpowaæ zgodnie z zaleceniami lekarza.


67

68

alergologia wspó³czesna




nr 32

Dieta z eliminacją orzechów

Dieta z eliminacją orzeszków ziemnych

Unikaj pokarmów zawieraj¹cych orzechy lub którykolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników:

Unikaj pokarmów zawieraj¹cych orzeszki ziemne lub którykolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników:

migda³y, sztuczne orzechy, orzechy buczyny, orzechy brazylijskie, orzechy maœlane, orzechy nerkowca, kasztan jadalny, orzechy chinquapin, orzech kokosowy*, leszczyna/orzech laskowy, gianduja (mieszanka czekoladowoorzechowa), orzechy ginkgo, orzechy hickory, liczi/lichee, orzechy macadamia, marcepan/pasta migda³owa, orzech Nangai, naturalny ekstrakt orzechowy (np. migda³owy, z orzechów w³oskich), mas³o orzechowe (np.mas³o nerkowca), orzechowy posi³ek, doprawione orzechami miêso, pasta z orzechów (np. pasta migda³owa), kawa³ki orzechów, orzechy pecan, pesto, orzechy Pili, orzeszki piniowe (równie¿ okreœlane jako Indian, pignoli, pignolia, Pignon, Pinoni, Pinyon), orzechy pistacjowe, pralinki, orzech shea

sztuczne orzechy, orzechy do piwa, olej arachidowy t³oczony na zimno, wyciœniêty z makuchów lub wyciskany

Niekiedy orzeszki ziemne mog¹ znajdowaæ siê w nastêpuj¹cych produktach: dania kuchni afrykañskiej, azjatyckiej (szczególnie chiñskiej, indyjskiej, tajskiej i wietnamskiej) oraz meksykañskiej

O tym nale¿y pamiêtaæ: Mandelonas to orzeszki ziemne nas¹czone aromatem migda³owym. FDA nie zaleca oznaczania oleju arachidonowego jako alergenu, poniewa¿ wyniki badañ dowodz¹, ¿e wiêkszoœæ chorych na alergiê na orzeszki mo¿e bez przeszkód spo¿ywaæ olej arachidowy. Istotne jest jedynie to, by olej pochodzi³ z rafinady, a nie z wyt³aczania, wyt³aczania na zimno czy prasowania.
W przeciwieñstwie do innych roœlin str¹czkowych, istnieje du¿e prawdopodobieñstwo reakcji krzy¿owych z roœlinami motylkowymi (np. ³ubin).
Olej arachidowy = olej z orzeszków ziemnych.
Wielu ekspertów osobom uczulonym na orzeszki ziemne zaleca eliminacjê z diety równie¿ innych orzechów.
Nasiona s³onecznika s¹ czêsto pozyskiwane z u¿yciem tych samych urz¹dzeñ co orzeszki.
Mas³o zamienne, takie jak orzechowe czy z ziaren s³onecznika, jest produkowane czêsto z wykorzystaniem urz¹dzeñ u¿ywanych do przetwarzania innych orzechów, a niekiedy nawet orzeszków ziemnych. W razie chêci spo¿ycia tych produktów najpierw nale¿y skontaktowaæ siê z producentem.



Niekiedy orzechy mog¹ znajdowaæ siê w nastêpuj¹cych produktach: orzech czarny, kad³ub, wyci¹g (smakowy), naturalny ekstrakt orzecha, destylaty orzechów/ekstrakty alkoholowe, oleje orzechowe (np. olej orzechowy, olej migda³owy), wyci¹g z kad³uba orzecha, wyci¹g smakowy z orzechów

O tym nale¿y pamiêtaæ: Mortadela mo¿e zawieraæ pistacje. Brak dowodów na to, ¿e olej kokosowy czy te¿ olej (mas³o) z orzecha shea dzia³aj¹ alergogennie.
Wielu ekspertów zaleca pacjentom uczulonym na orzechy unikanie równie¿ orzeszków arachidowych.
Porozmawiaj z lekarzem, jeœli znajdziesz inne orzechy ni¿ wymienione.
W odniesieniu do kokosa i nasion owoców drupaceous nie by³o typowych ograniczeñ dla osób chorych na alergiê. Literatura dokumentuje niewielk¹ liczbê reakcji alergicznych.



Dieta z eliminacją skorupiaków

Dieta z eliminacją ryb

Unikaj pokarmów zawieraj¹cych skorupiaki lub którykolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników:

Niekiedy ryby mog¹ znajdowaæ siê w nastêpuj¹cych produktach:

p¹kla, kraby, raki, kryl, homary (langusty, angustynki, Moretonbay bugs, krewetki, tomalley), krewetki

sos barbecue, bouillabaisse, sa³atka cesarska, kawior, sma¿one potrawy, aromat ryb, m¹czka rybna, opar ryby, ¿elatyna rybia (koszerna ¿elatyna, morska ¿elatyna), tran, sos rybny imituj¹cy rybê lub skorupiaki, isinglass, trawieniec ryby mydlanej, ¿o³¹dki (¿o³¹dek ryby), ryba stock, m¹czka rybna, nuocmam (wietnamska nazwa sosu rybnego; ostro¿nie z innymi etnicznymi nazwami), pizza (dodatki z anchois), ikra, sos sa³atkowy, aromat owoców morza, chrz¹stka rekina, p³etwa rekina, surimi, sushi, sashimi, sos Worcestershire

Miêczaki nie s¹ uznawane za alergeny g³ówne, a wiêc zgodnie z przepisami informacja o ich zawartoœci w produkcie nie musi pojawiaæ siê na etykiecie.

Lekarz mo¿e doradzaæ eliminacjê z diety miêczaków lub któregokolwiek z nastêpuj¹cych sk³adników: abalone (rodzaj œlimaka), ma³¿e (Cherrystone, geoduck, littleneck, Pismo, quahog), k¹kolem¹twy, pijawka (Lapas, opihi) ma³¿e, oœmiornica, ostrygi, barwinek, przegrzebki, ogórek morski, je¿owce, œlimaki, kalmary, tr¹dzik (Turban muszla)

Niekiedy miêczaki mog¹ znajdowaæ siê w nastêpuj¹cych produktach: Bouillabaisse (zupa rybna), atrament m¹twy, glukozamina, ryba stock, substancja zapachowa owoców morza (np. ekstrakt z kraba lub ma³¿), surimi

O tym nale¿y pamiêtaæ: Ze wzglêdu na reakcje krzy¿owe jakakolwiek potrawa serwowana w restauracji z owocami morza mo¿e zawieraæ bia³ka skorupiaków.
U niektórych osób do reakcji mo¿e dojœæ nawet w wyniku wdychania oparów z gotowania lub podczas prze³adunku ryb lub skorupiaków.


O tym nale¿y pamiêtaæ: W przypadku uczulenia na ryby nale¿y unikaæ rybnych restauracji. Nawet jeœli zostanie zamówione danie bez ryb, mo¿liwy jest kontakt krzy¿owy z ich bia³kami.
W kuchni azjatyckiej czêsto stosuje siê sos rybny jako podstawê smakow¹. Nale¿y zachowaæ ostro¿noœæ przy korzystaniu z takiej kuchni.
Bia³ka ryb mog¹ unosiæ siê w powietrzu, w strumieniu pary uwalnianej w trakcie gotowania, co mo¿e wywo³aæ ostr¹ reakcjê alergiczn¹. Uczulone na ryby osoby powinny trzymaæ siê z daleka od miejsc, w których ryba jest przygotowywana i pieczona.


Dr med. Joanna Nizio-Mąsior Allergopharma-Nexter alergologia wspó³czesna




nr 32

33. KONGRES EUROPEJSKIEJ AKADEMII ALERGOLOGII I IMMUNOLOGII KLINICZNEJ W KOPENHADZE W ramach 33. Kongresu Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) w Kopenhadze odby³a siê 9 czerwca 2014 roku sesja firmy Allergopharma nt. „Mo¿liwoœci interwencyjne immunoterapii alergenowej w trakcie marszu alergicznego”. Tematem przewodnim sesji by³a immunoterapia alergenowa stosowana u dzieci na ró¿nych etapach rozwoju atopii.

W

czasie sesji profesor Ulrich Wahn (Berlin) przypomniał wyniki badania MAS (Multicenter Allergy Study), którym objęto 1314 noworodków z pięciu niemieckich miast, urodzonych w 1990 roku. U jednej trzeciej badanych stwierdzono występowanie czynników ryzyka rozwoju atopii: duże stężenie cIgE we krwi pępowinowej oraz (lub) przypadki atopii w rodzinie. Z dziećmi i ich rodzicami utrzymywano kontakt przez 20 lat (19 spotkań). Oprócz badania lekarskiego kilkakrotnie pobierano krew w celu oznaczenia cIgE oraz sIgE dla najczęściej uczulających alergenów (roztocza, kot, pies, trawy, brzoza, mleko, jajko, soja i pszenica). Trzykrotnie wykonywano badania czynnościowe płuc oraz test nieswoistej nadreaktywności oskrzeli. Badanie stanowi jedyną w swoim rodzaju obiektywną dokumentację opisywanego wielokrotnie w literaturze zjawiska określanego jako „marsz alergiczny”. W ciągu lat u coraz większego odsetka dzieci obserwowano zwiększanie liczby uczulających alergenów oraz miana przeciwciał dla alergenów powietrznopochodnych, a także pszenicy i soi. Odmienna tendencja dotyczyła sIgE dla mleka i jajka. Początkowo uczulenie przebiegało bezobjawowo, następnie pojawiały się objawy uczulenia na jeden, a potem mnogie alergeny, na ogół pod postacią kataru alergicznego. Stopniowo objawy alergicznego nieżytu nosa (ANN) nasilały się oraz dołączały do nich objawy astmy oskrzelowej. Na podstawie danych pochodzących z omawianego badania prof. U. Wahn wskazał trzy potencjalne „okna interwencji” z zastosowaniem immunoterapii alergenowej (AIT) u dzieci:
u których nie obserwowano objawów lub były one skąpe, tzw. immunoterapię prewencyjną;
chorych na alergiczny nieżyt nosa;
chorych na astmę oskrzelową. Profesor Wahn omówił aktualny stan wiedzy na temat immunoterapii prewencyjnej. Teoretycznie można nią leczyć małe dzieci z predyspozycją genetyczną, obciążone ryzykiem atopii, a także uczulone, ale bez objawów klinicznych, lub dzieci, u których rozwijają się pierwsze objawy alergii na jeden alergen. Pierwszą grupę objęto pilotażowym badaniem, które przeprowadzili P. Holt i wsp. Kwalifikowano do niego dzieci w wieku od 18. do 30. m.ż. (dolną granicę wieku obniżono podczas rekrutacji do 12. m.ż.) z dodatnim wywiadem rodzinnym, stwierdzonym atopowym zapaleniem skóry oraz uczuleniem na jeden lub więcej alergenów pokarmowych, ale bez uczuleń na alergeny wziewne. Z tej grupy 25 dzieci otrzymywało podjęzykowo codziennie przez 12 miesięcy mieszankę wyciągów roztoczy kurzu domowego, sierści kota i pyłku tymotki. W drugiej grupie, również liczącej 25 dzieci, zastosowano placebo. Podczas całego okresu obserwacji, trwającego łącznie 48 miesięcy, nie zauważono róż-

nic między grupami pod względem częstości występowania nowych uczuleń na alergeny podawane w szczepionce, czy też liczby przypadków rozwoju astmy oskrzelowej. Inną próbę wczesnej interwencji podjęli Z. Szepfalusi i wsp. w grupie 31 dzieci bez występujących objawów (15 włączono do grupy leczonej aktywnie, 16 stanowiło grupę placebo) w wieku 2–5 lat, uczulonych na roztocza kurzu domowego lub pyłek traw. Otrzymywały one przez 24 miesiące podjęzykowo wyciąg roztoczy lub pyłku traw. Również w tym badaniu nie zaobserwowano różnic między grupą aktywną i placebo pod względem częstości rozwoju nowych uczuleń. Trzecie omawiane przez prof. Wahna badanie rozpoczęto w roku 2014. Zakwalifikowano do niego dzieci w wieku 5–11 lat uczulone na trawy, u których objawy kliniczne pojawiły się niedawno i nie były nasilone. Badanie jest kontrolowane placebo. Według założeń grupa aktywnie leczona otrzyma szczepionkę iniekcyjną z wyciągiem pyłku tymotki. Z badaniem tym wiąże się największe nadzieje na potwierdzenie wczesnego efektu profilaktycznego stosowania AIT. Doktor Peter Eng (Aarau, Szwajcaria) omówił drugie „okno interwencji”. Według III fazy badania ISAAC globalne rozpowszechnienie alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa wynosi 8,5% u dzieci w wieku 6–7 lat, natomiast 14,6% u dzieci od 13. do 14. roku życia. Na podstawie ośmioletniej obserwacji stwierdzono, że ryzyko rozwoju astmy u dzieci chorych na ANN jest 4 razy większe niż u zdrowych rówieśników. Istnieją więc racjonalne przesłanki do powszechnego stosowania AIT u dzieci z katarem alergicznym w jak najmłodszym wieku. Europejska Agencja Leków (EMA) zwróciła uwagę, że właśnie dzieci ze względu na efekt prewencyjny mogą odnieść potencjalnie większe korzyści z immunoterapii niż dorośli pacjenci. Doktor Eng przytoczył wyniki własnego badania dokumentującego trwały efekt leczenia, utrzymujący się przez 12 lat po zakończeniu trzyletniej immunoterapii szczepionką Allergovit u dzieci w wieku 5–16 lat. W grupie odczulanej potwierdzono również prewencyjny wpływ tej terapii na zahamowanie rozwoju nowych uczuleń i astmy oskrzelowej. Podobne wyniki uzyskano w badaniu PAT (Preventive Asthma Treatment), w którym grupę poddaną trzyletniej immunoterapii obserwowano następnie przez 7 lat. W tym kontekście niepokojące są przytoczone przez dr. Enga dane mówiące o tym, że w Europie tylko 1–5% dzieci chorych na alergiczny nieżyt nosa jest poddawanych immunoterapii alergenowej. Ostatni wykład poświęcony immunoterapii alergenowej u dzieci chorych na astmę oskrzelową wygłosił prof. S. Zielen (Frankfurt). Zgodnie z danymi pochodzącymi z badania MAS u 90% dzieci „świszczących” bez cech atopii objawy astmy

69

70

alergologia wspó³czesna




nr 32

ustępują w wieku szkolnym, a czynność płuc w okresie dojrzewania jest prawidłowa. Uczulenie na alergeny całoroczne (roztocza, sierść kota i psa), rozwijające się do 3. r.ż., stanowiło bardzo ważny czynnik ryzyka utrzymywania się objawów astmy oraz gorszych parametrów czynności płuc w wieku szkolnym, co stwierdzano aż u 50% tych dzieci. Unikanie ekspozycji na alergen, zwłaszcza w przypadku roztoczy kurzu domowego, jest bardzo trudne i przynosi słabe efekty kliniczne. Natomiast zgodnie z metaanalizą Abramsona z 2010 roku immunoterapia iniekcyjna przyczynia się do zmniejszenia objawów astmy oskrzelowej, redukcji zużycia leków przeciwastmatycznych oraz ograniczenia nadreaktywności oskrzeli. Profesor Zielen przytoczył wyniki własnego badania z udziałem 65 dzieci uczulonych na roztocza z astmą oskrzelową kontrolowaną dawką co najmniej 100 mcg flutikazonu dziennie. Część z nich była objęta dodatkowo immunoterapią podskórną szczepionką alergoidową z wyciągiem roztoczy kurzu domowego (Acaroid). Po dwóch latach leczenia u dzieci odczulanych odnotowano o 53% większą redukcję dawki glikokortykosteroidów wziewnych niezbędnych do kontroli astmy. Po 3 latach immunoterapii 60,6% dzieci nie wymagało w ogóle przewlekłego leczenia przeciwastmatycznego.

Ostatnia część wykładu prof. Zielena była poświęcona istotnemu aspektowi praktycznego stosowania immunoterapii – brakującej odpowiedzi na leczenie u części pacjentów. W zależności od podawanego alergenu powodzenie terapeutyczne odnotowuje się u 70% (roztocze) do 90% (jady owadów) odczulanych chorych. Nie opracowano dotychczas żadnych obiektywnych metod pozwalających ocenić odpowiedź na leczenie u konkretnego chorego. Profesor Zielen omówił kolejne badanie prowadzone w jego ośrodku, w którym oceniano różne wskaźniki immunologiczne oraz wyniki testu swoistej nadreaktywności oskrzeli u dzieci odczulanych przez rok szczepionką Acaroid. U 60,7% stwierdzono istotną redukcję wskaźnika nasilenia objawów i zużycia leków („responders”), u 39,3% zmiany nie były istotne („non-responders”), mimo powszechnie deklarowanej w tej grupie subiektywnej poprawy. Nie zaobserwowano także różnic między grupami w odniesieniu do stężenia całkowitej i swoistej dla roztoczy IgE oraz swoistych immunoglobulin IgG i IgG4. W grupie „responders” wykazano natomiast zmniejszoną aktywację bazofilów na skutek oddziaływania przeciwciał blokujących. Ponadto, zdaniem autorów, najistotniejsza różnica dotyczyła tolerancji alergenu w teście swoistej nadreaktywności oskrzeli, która zwiększyła się wyłącznie u odczulanych „responders”, nie zmieniła natomiast u „non-responders”. 

WYBRANE DONIESIENIA Z 33. KONGRESU EAACI W KOPENHADZE Nowe szczepionki w immunoterapii alergenowej Nowym szczepionkom poświęcono sesję ustnych prezentacji w pierwszym dniu kongresu, tzn. 8 czerwca 2014 roku. Sesję zdominowały doniesienia z badań II fazy nad szczepionkami wykorzystującymi peptydy T-komórkowe. W ostatnich latach rozwinęło działalność wiele firm biotechnologicznych upatrujących swojej szansy w pogłębianiu wiedzy na temat struktury poszczególnych alergenów głównych wchodzących w skład naturalnych wyciągów alergenowych. Po udokumentowaniu skuteczności immunoterapii swoistej prowadzonej metodą iniekcji mieszanek rekombinowanych alergenów głównych pyłku traw (M. Jutel, 2005) naturalnym etapem rozwoju nowej generacji szczepionek wydaje się stosowanie hypoalergenowych pochodnych tych alergenów, np. peptydów T-komórkowych. Firma Biotech Tools (Belgia) uzyskuje peptydy drogą hydrolizy i oczyszczania z naturalnych alergenów. Powstały produkt (ASIT+TM) odznacza się zredukowaną alergenowością w teście zahamowania wiązania IgE oraz w teście aktywności bazofilów w porównaniu z naturalnym alergenem. Fragmenty alergenowe zachowują immunogenność, czyli mają zdolność stymulowania proliferacji limfocytów T, która wzrasta w połączeniu z bakteryjnym białkiem HSP 70 jako adiuwantem. Szczepionkę tę podawano w pięciu iniekcjach grupie pacjentów z objawami rhinitis, wywołanymi alergią na pyłek traw. Potwierdzono efekt kliniczny, bezpieczeństwo stosowania oraz indukcję przeciwciał blokujących, utrzymujących się minimum rok od podania. Z kolei firma Anergis SA (Szwajcaria) rozwinęła technologię COP (Contigous Overlapping Peptides) – przyległych, nakładających się peptydów. Są to długie, syntetyczne peptydy (do 80 aminokwasów) odtwarzające fragmenty alergenów głównych, w których część sekwencji jest wspólna dla obu cząsteczek. Najbardziej

zaawansowane są prace nad szczepionką AllerT, zawierającą trzy peptydy alergenu pyłku brzozy Bet v 1. Badaniem fazy IIb, kontrolowanym placebo, objęto 240 chorych na rhinoconjunctivitis. Przeprowadzono je w 24 europejskich ośrodkach, w tym w Polsce. Oceniano dwie różne dawki szczepionki (maksymalną 50 mcg i maksymalną 100 mcg) podawane w pięciu przedsezonowych iniekcjach podskórnych. Wykazano efekt kliniczny w sezonie pylenia, ale bez istotnej różnicy między dawkami. Niepokojące mogą być jednak reakcje systemowe obserwowane w czasie 30–60 min, a nawet ponad 60 min po iniekcji. Pracę firmy Circassia Ltd. (Wielka Brytania) omawialiśmy już w nr. 30. „Alergologii Współczesnej”. Dotyczyła ona mieszanki syntetycznych peptydów alergenu Fel d 1 sierści kota. Szczepionka ta, obecnie pod kryptonimem CAT-SPIRE, jest już w III fazie badań klinicznych. Natomiast podczas sesji omówiono badania II fazy typu dawka – odpowiedź dla kolejnych produktów: Grass-SPIRE, czyli syntetycznych peptydów pyłku traw, i HDM-SPIRE, to jest syntetycznych peptydów alergenów głównych roztoczy Der p 1, 2, 7. Tylko jedno doniesienie dotyczyło immunoterapii do węzłów chłonnych (ILIT). W grupie 7 chorych na rhinoconjunctivitis uczulonych na trawy trzy iniekcje wyciągu pyłku traw do węzłów pachwinowych wywołały zwiększenie odsetka komórek plazmatycznych swoistych dla tego alergenu.

Nowe schematy dawkowania szczepionki Allergovit W sesjach plakatowych zaprezentowano doniesienia dotyczące praktycznych aspektów podawania szczepionki Allergovit. W ramach 203 niemieckich praktyk lekarskich przeprowadzono badanie obserwacyjne IV fazy, którym objęto 753 pacjentów w wieku 5–78 lat. Oceniono okres dwuletniej terapii szczepionką Allergo-

alergologia wspó³czesna

vit podawaną według schematu przedsezonowego lub całorocznego. Ankiety uzyskane od lekarzy prowadzących wskazały na redukcję nasilenia objawów klinicznych oraz zapotrzebowania na leki przeciwalergiczne, a także na poprawę jakości życia pacjentów w sezonie pylenia. Stwierdzono wysoki poziom akceptacji leczenia oraz dobry compliance. Ponadto przeanalizowano podgrupę pacjentów odczulanych całorocznie z zachowaniem czterotygodniowego odstępu między iniekcjami (321 osób) oraz odczulanych co 8 tygodni (90 pacjentów). Nie stwierdzono różnic w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania immunoterapii między tymi grupami. Ponadto w otwartym, randomizowanym badaniu porównano bezpieczeństwo tradycyjnego schematu leczenia początkowego szczepionką Allergovit ze schematem skróconym, polegającym na czterech iniekcjach (0,2 i 0,6 ml stężenia A i B). Potwierdzono dobrą tolerancję schematu przyspieszonego, co w przyszłości może wpłynąć na większą wygodę leczenia, zwłaszcza w przypadku pacjentów preferujących mniej wizyt w gabinecie lekarskim.

UWAGA! Zarówno skrócony schemat leczenia początkowego, jak i wydłużenie odstępu między dawkami do 8 tygodni nie są jeszcze ujęte w zarejestrowanej w Polsce „Charakterystyce produktu leczniczego”. Ich ewentualne zastosowanie „off label” należy odpowiednio uzasadnić i odnotować w dokumentacji.

Trwa³y efekt szczepionki Novo-Helisen Depot po zakoñczeniu odczulania Kolejny ciekawy poster dotyczył trwałego efektu szczepionki Novo-Helisen Depot podawanej 15 chorym na atopowe zapalenie




nr 32

skóry, uczulonym na pyłek traw lub roztocza kurzu domowego. W latach 1995–2001 pacjenci uczestniczyli przez 12 miesięcy w badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, następnie otrzymali szczepionkę w badaniu otwartym. Stan skóry i jakość ich życia oceniono w okresie od 2 do 12 lat po zakończeniu odczulania. Kwestionariusz jakości życia ujawnił brak istotnej statystycznie różnicy w odpowiedziach na wszystkie pytania ankiety oceniające aktualny stan w porównaniu z oceną dokonaną bezpośrednio po immunoterapii. Wykazano stałą poprawę stanu skóry ocenianego za pomocą wskaźnika W-AZS. Istotną statystycznie poprawę obserwowano zatem nie tylko bezpośrednio po zastosowaniu SIT, lecz także kilka lat po jej zakończeniu. 

Opracowano na podstawie posterów: 1. Thum-Oltmer S.: Subcutaneous allergen immunotherapy with high-dose hypoallergenic pollen preparations improves quality of life and is effective and safe in real life. 2. Kruse B.: Spreading of maintenance interval in subcutaneous allergen immunotherapy with high-dose hypoallergenic pollen preparations is safe and effective in daily life. 3. Haefner D.: Safety assessment of a shortened up-titration phase with a grass pollen allergoid preparation in patients with allergic rhinoconjunctivitis with or without asthma. 4. Wyrzykowska N., Czarnecka-Operacz M.: Long-term efficacy of allergen specific immunotherapy in atopic dermatitis patients in relation to quality of life and W-AZS index. 5. Oral Abstract Session 12: Novel vaccines for AIT.

NAGRODA ALLERGOPHARMY PO RAZ CZTERNASTY

33.

Kongres EAACI w Kopenhadze był okazją do przyznania po raz czternasty nagrody firmy Allergopharma za wybitną pracę naukową w dziedzinie alergologii i immunologii. Nagrodą mogą być uhonorowani członkowie EAACI, którzy nie ukończyli 40. roku życia. W 2014 roku otrzymała ją profesor Natalija Novak (na zdjęciu) z Kliniki Dermatologii i Alergii Uniwersytetu w Bonn. Wniosła istotny naukowy wkład w wiele badań dotyczących alergii, immunoterapii alergenowej oraz atopowego zapalenia skóry. Za podejmowane prace była wielokrotnie wyróżniana, m.in. Nagrodą Fujisawa za badania nad atopowym zapaleniem skóry oraz Nagrodą Henninga Löwensteina Światowej Organizacji Alergii (WAO). Dzięki stypendium Programu Heisenberga prowadziła badania w Szwajcarskim Instytucie Alergii i Astmy w Davos, które zaowocowały nagrodzoną przez Allergopharmę publikacją pt. „Wczesna supresja aktywacji bazofilów przez receptor histaminowy typu 2 podczas swoistej immunoterapii alergenowej”. W pracy wykazano wczesny efekt odczulenia komórek opłaszczonych receptorami dla IgE FcεRI, bazofilów i mastocytów – zarówno podczas immunoterapii alergenowej, jak i desensytyzacji lekowej. Dotychczas nie wyjaśniono jeszcze mechanizmu tego zjawiska. W omawianym badaniu wyizolowano bazofile z krwi

obwodowej pacjentów poddawanych immunoterapii jadem owadów błonkoskrzydłych (VIT) oraz osób z grupy kontrolnej. Już w ciągu pierwszych sześciu godzin fazy zwiększania dawki VIT nastąpił istotny wzrost aktywności receptorów histaminowych typu 2 (H2R). Pobudzenie tych receptorów hamuje aktywację oraz uwalnianie mediatorów, w tym histaminy i leukotrienów, z bazofilów indukowanych przez receptor FcεRI dla IgE.  Na podstawie: Novak N., Mete N., Bussmann C. et al.: Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130: 1153-1158.

71

72

Dr med. Joanna Nizio-Mąsior Allergopharma-Nexter alergologia wspó³czesna




nr 32

Czy wiecie, ¿e… …opublikowano wyniki kolejnego badania dokumentuj¹cego odleg³e bezpieczeñstwo immunoterapii swoistej. To w polskim ośrodku prowadzono unikalną w skali światowej 20-letnią obserwację pacjentów po zakończeniu immunoterapii alergenowej pod kątem rozwoju nowotworów i chorób autoimmunologicznych. Badaną grupę stanowiło 1144 pacjentów (521 kobiet i 623 mężczyzn, średnia wieku 22,8±16,9 lat w momencie zakończenia terapii SIT), chorych na alergiczną astmę oskrzelową i (lub) alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Grupa ta była objęta immunoterapią przez co najmniej trzy lata z użyciem szczepionki Novo-Helisen Depot (708 Dermatophagoides farinae – 50% / 725 Dermatophagoides pteronyssinus – 50%) lub Allergovit (trawy/zboża 100% lub bylica 100% albo brzoza – 35% / olcha – 30% / leszczyna – 35%). Odczulaną grupę porównano z grupą kontrolną 1154 alergicznych pacjentów leczonych wyłącznie objawowo. Stwierdzono ujemną korelację między zastosowaniem SIT oraz występowaniem nowych przypadków przewlekłej białaczki szpikowej oraz przewlekłej białaczki limfatycznej (odpowiednio OR 0,32; 95%CI 0,18 – 0,81 oraz OR 0,52; CI 0,44 – 0,78). W przypadku innych chorób nowotworowych zaobserwowano podobną częstość występowania nowych zachorowań jak w grupie kontrolnej. Wyniki te wskazują więc na brak istotnego zwiększenia liczby zachorowań na nowotwory oraz choroby z autoagresji w grupie odczulanej, potwierdzając długoterminowe bezpieczeństwo stosowanej immunoterapii. Ponadto stwierdzono 31 (10,16%) przypadków rozwoju alergicznej astmy oskrzelowej u pacjentów, u których alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa występuje przez cały rok, odczulanych na roztocza, oraz 86 przypadków (29,97%) w grupie leczonych objawowo (p < 0,05). Odnotowano odpowiednio 11 (5,45%), 14 (8,48%) oraz 5 (5,75%) nowych przypadków astmy sezonowej u osób odczulanych na trawy, drzewa i bylicę. Istotnie więcej nowych zachorowań na astmę zaobserwowano w grupie pacjentów z katarem siennym, leczonej objawowo. Było to 98 osób (20,59%).

...udokumentowano brak indukcji uczulenia na tropomiozynê podczas stosowania immunoterapii wyci¹giem roztoczy kurzu domowego (szczepionka Novo-Helisen Depot). Tropomiozyna jest białkiem bezkręgowców wykrytym u pajęczaków (grupa 10 alergenów roztoczy Dermatophagoides), owadów (karaluchy), skorupiaków (krewetki, kraby, homary) i mięczaków (kalmary, ślimaki). Występowanie uczulenia na tropomiozynę u pacjentów uczulonych na roztocze kurzu domowego wykazuje duże zróżnicowanie geograficzne. Znacznie rzadziej jest odnotowywane w krajach europejskich o umiarkowanym klimacie (4% w Niemczech, 6–18% w Austrii, 9%

w północnej Francji, 10% we Włoszech i 18% w Szwecji), częściej natomiast w rejonach o klimacie subtropikalnym i tropikalnym (28% w południowej Francji, 29% w Australii, 55% w środkowej Afryce). Stosowane w immunoterapii wyciągi roztoczy kurzu domowego mogą zawierać niewielkie ilości tropomiozyny. W niektórych badaniach opisywano nasilenie objawów alergii pokarmowej oraz indukcję uczulenia na to białko podczas odczulania na roztocze. W badaniu przeprowadzonym w Chorwacji oceniano zmiany nasilenia uczulenia na tropomiozynę w grupie 56 pacjentów w wieku od 14 do 48 lat, poddanych immunoterapii wyciągiem Dermatophagoides pteronyssinus i Dermatophagoides farinae. U wszystkich badanych oznaczono sIgE dla tropomiozyny roztoczy (rDer p 10) przed SIT i po jej zakończeniu. W przypadku dodatniego wyniku dodatkowo oznaczano sIgE dla tropomiozyny krewetek (rPen a 1), a także po terapii początkowej oraz po roku i dwóch latach leczenia podtrzymującego. Przeciwciała sIgE dla Der p 10 stwierdzono tylko u 5 pacjentów, u 3 z nich miano było bardzo niskie, nie zauważono natomiast uczulenia na Pen a 1. Dwoje pacjentów było uczulonych na obie tropomiozyny. Podczas odczulania zaobserwowano najpierw typowe dla wczesnej fazy SIT zwiększenie, następnie zmniejszenie miana sIgE dla tropomiozyn u wszystkich badanych. Nie odnotowano indukcji przeciwciał u chorych z ujemnym wynikiem wykazanym przed SIT. Objawy kliniczne pod postacią zespołu alergii jamy ustnej po spożyciu krewetek i kalmarów występowały u jednego pacjenta z wysokim mianem sIgE dla obu tropomiozyn. Po zakończeniu odczulania stwierdzono tolerancję obu pokarmów, co potwierdziła próba prowokacyjna.

...potwierdzono trwa³y efekt po zakoñczeniu immunoterapii wyci¹giem roztoczy kurzu domowego (szczepionka Novo-Helisen Depot). Badanie przeprowadzono w Klinice Otorynolaryngologii Uniwersytetu Guangzhou (dawniej Kanton) w południowych Chinach. W regionie tym alergia na roztocze kurzu domowego jest bardzo rozpowszechniona, występuje nawet u 70% chorych na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (ANN), często jako uczulenie monowalentne. Badaniem objęto 106 pacjentów odczulanych przez 3 lata wyciągiem Dermatophagoides pteronyssinus i Dermatophagoides farinae oraz 40 chorych leczonych objawowo. U części osób, oprócz objawów ANN, współistniała alergiczna astma oskrzelowa. U wszystkich oceniono nasilenie objawów klinicznych, a także zapotrzebowanie na leki objawowe w skali punktowej (SMS), samopoczucie pacjenta w wizualnej skali analogowej (VAS) oraz stężenie całkowitej i swoistej IgE w surowicy przed leczeniem, jak również po 3 i 5 latach po jego zakończeniu (w grupie odczulanej było to bezpośrednio po SIT oraz 2 lata po zakończeniu). Redukcja score objawów i leków oraz oceny VAS były w porównaniu z wartością wyjściową istot-

alergologia wspó³czesna

nie większe w grupie odczulanej niż w przypadku osób leczonych objawowo. Różnica ta utrzymywała się również 2 lata po zakończeniu odczulania. Iloraz szans na niewystąpienie objawów astmy oskrzelowej wynosił 3,57 na korzyść grupy odczulanej. U poddanych immunoterapii stwierdzono po leczeniu istotne zwiększenie wartości wskaźnika sIgE/cIgE w surowicy, niekorelujące z wynikiem terapii.

…ekspozycja na zwierzêta domowe w czasie ci¹¿y oraz wczesnego dzieciñstwa zmniejsza ryzyko atopii, natomiast zwiêksza ryzyko astmy nie-atopowej w 7. roku ¿ycia. Analizowano dane z badania ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), którym objęto 14541 kobiet obserwowanych w czasie ciąży oraz 13978 ich dzieci urodzonych w okresie 1.04.1991 – 31.12.1992. Kompletne dane na temat posiadania zwierząt domowych oraz astmy i atopii uzyskano od 3768 dzieci. Stałe posiadanie jakiegokolwiek zwierzęcia (przed 3. rokiem życia i w późniejszym wieku) powiązano z mniejszym o 52% ryzykiem wystąpienia atopowej astmy oskrzelowej w porównaniu z dziećmi bez ekspozycji na zwierzęta (iloraz szans 0,48, 95% CI 0,34–0,68). Oznaczało ono jednak większe ryzyko astmy nie-atopowej, zwłaszcza w przypadku kontaktu z królikami (OR 1,61; 1,04–2,51) i szczurami (OR 1,86; 1,15–3,01). Wiązało się także z mniejszym ryzykiem uczulenia na alergeny traw, roztoczy i sierści kota oraz większym odsetkiem uczuleń na alergeny szczura.




nr 32

73

tość tłuszczu w wątrobie oraz zmienia jej profil lipidowy – zwiększa się zawartość wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. W efekcie mniejsze jest nasilenie procesu zapalnego wątroby i jej insulinooporność. Wykazano, że 8 tygodni biegania lub jazdy na rowerze przez 5 dni w tygodniu zwiększa ekspresję białek lipolitycznych oraz zmniejsza zawartość tkanki tłuszczowej w mięśniach szkieletowych. W efekcie mniejsza jest aktywność kinazy c-Iun N-terminalnej odpowiedzialnej za występowanie insulinooporności. W rozwoju chorób metabolicznych określoną rolę odgrywają także receptory Toll-like, zwłaszcza TLR4. Oprócz klasycznego ligandu, jakim są lipopolisacharydy ściany komórek bakterii Gram-ujemnych, receptory te mogą być aktywowane przez wolne nasycone kwasy tłuszczowe (FFAs) i utlenowane LDL, których stężenie wzrasta w chorobach metabolicznych. Regularny trening zmniejsza stężenie tych ligandów, także stężenie fetuiny-A – białka wydzielanego przez wątrobę, ułatwiającego prezentację FFAs receptorom TLR4. Ponadto ogranicza ekspresję TLR4 na powierzchni monocytów oraz aktywację sygnału z TLR4 w mięśniach szkieletowych, wątrobie i tkance tłuszczowej. W chorobach metabolicznych dochodzi do znacznego zwiększenia stężenia prozapalnej cytokiny IL-1ß. Natomiast kurczące się mięśnie szkieletowe uwalniają cytokiny, nazywane miokinami, w tym IL-1ra, która blokuje receptor dla IL-1 oraz IL-6, pobudzający proces wytwarzania IL-1ra. Dotychczas wyjaśniono jedynie niektóre mechanizmy przeciwzapalnego działania wysiłku fizycznego. Zagadnienie to wymaga zatem dalszych badań. Większym wyzwaniem jest jednak zmobilizowanie społeczeństw krajów wysoko rozwiniętych do aktywności fizycznej. 

…wysi³ek fizyczny ma dzia³anie immunomoduluj¹ce w chorobach metabolicznych.

Opracowano na podstawie:

Od wielu lat wiadomo, że regularny wysiłek fizyczny zapobiega lub spowalnia rozwój chorób metabolicznych układu sercowo-naczyniowego, insulinooporności, cukrzycy typu 2 i nadciśnienia tętniczego. Efekt ten tylko pośrednio zależy od wpływu wysiłku na redukcję tkanki tłuszczowej i zmniejszenie otyłości. W ostatnich 20 latach dowiedziono, że zapalenie jest głównym procesem łączącym otyłość z rozwojem przewlekłych chorób metabolicznych. Otyłość istotnie zaburza bowiem profil immunologiczny tkanki tłuszczowej, powodując m.in. akumulację prozapalnych makrofagów, neutrofilów i limfocytów CD8+ oraz redukcję eozynofilów i limfocytów T-regulatorowych. Miejscowe zapalenie w obrębie tkanki tłuszczowej indukuje natomiast miejscową i systemową insulinooporność. Regularny wysiłek fizyczny oraz dieta redukują zapalenie przez ograniczenie powstawania prozapalnych makrofagów M1 i limfocytów CD8+ oraz zwiększenie akumulacji przeciwzapalnych makrofagów M2. Na podstawie wielu badań wykazano, że trening aerobowy, którego przykładem są spacery w szybkim tempie (5 dni w tygodniu po 30–60 min) lub jazda na rowerze (3 dni w tygodniu po 30–45 min), zmniejsza zawar-

1. Bożek A., Kozłowska R., Jarząb J.: The safety of specific immunotherapy for patients allergic to house-dust mites and pollen in relation to the development of neoplasia and autoimmune disease: a long-term, observational case-control study. Int. Arch. Allergy Immunol. 2014; 163: 307-312. 2. Pevec B., Radulovic Pevec M., Stipic Markovic A., Batista I.: House dust mite subcutaneous immunotherapy does not induce new sensitization to tropomyosin: does it do the opposite? J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2014; 24(1): 29-34. 3. Peng H., Li C.W., Lin Z.B., Li T.Y.: Long-term efficacy of specific immunotherapy on house dust mite-induced allergic rhinitis in China. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2013; 149(1): 40-46. 4. Collin SM., Granell R., Westgarth C. et al.: Pet ownership is associated with increased risk of non-atopic asthma and reduced risk of atopy in childhood: findings from UK birth cohort . Clin. Exp. Allergy 2014; Jul 31. Doi: 10.1111/cea.12380 [Epub]. 5. Lncaster G.I., Febbraio M.A.: The immunomodulating role of exercise in metabolic disease. Trends Immunol. 2014; 35: 262-269.

74

Adw. Dagmara Różyk e-mail: [email protected] alergologia wspó³czesna




nr 32

Niepo¿¹dane dzia³anie produktu leczniczego – nowe regulacje prawne Ustawą z dnia 27 września 2013 r. o zmianie ustawy „Prawo farmaceutyczne” oraz niektórych innych ustaw (DzU z 2013 r., poz. 1245) dokonano nowelizacji prawa farmaceutycznego. Jej celem było wzmocnienie nadzoru nad bezpieczeństwem leków stosowanych w krajach Unii Europejskiej. Na mocy wskazanej nowelizacji wprowadzono wiele zmian stanowiących implementację prawa unijnego do polskiego systemu prawnego. Chodzi przede wszystkim o transpozycję przepisów dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2010/84/UE zmieniającej dyrektywę 2001/84/UE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych. Dyrektywa 2010/84/UE została przyjęta w wyniku audytu systemów nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych (PharmacoVigilance), wdrożonych w poszczególnych państwach członkowskich Unii Europejskiej. Na jego podstawie opracowano raport dla Komisji Europejskiej, który wykazał, że nadzór nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych w poszczególnych państwach członkowskich nie jest wystarczająco skuteczny. Nowe regulacje zawierają zmodyfikowaną definicję terminu „niepożądane działania leków” (co było kluczowym elementem i punktem wyjścia do wprowadzenia pozostałych zmian) oraz zwiększają grono uprawnionych do zgłoszenia takowych działań. Zgodnie z nową definicją niepożądanym działaniem produktu leczniczego jest „każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego”, a nie jak dotychczas „każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego występujące podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, terapeutycznych lub dla modyfikacji funkcji fizjologicznych”. Uzasadnienie projektu nowelizacji zawiera stwierdzenie, że: „Celem przepisu art. 1 pkt 2 lit. b projektu ustawy 1 jest stworzenie takiej definicji działania niepożądanego produktu leczniczego, która w sposób jednoznaczny i precyzyjny obejmie tym pojęciem nie tylko działanie, które należy utożsamiać z niekorzystnym i niezamierzonym skutkiem stosowania tego produktu w sposób dozwolony, ale także ze skutkiem niewłaściwego stosowania, stosowania poza warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, w tym stosowania niezgodnego z przeznaczeniem, wynikającym z przedawkowania produktu leczniczego albo błędu medycznego w stosowaniu produktu leczniczego”. Nowa definicja obejmuje zatem każde niekorzystne i niezamierzone działanie leku, w tym stosowanie go niezgodnie ze wskazaniami, a także przypadki błędów medycznych. Zmiana definicji, w intencji ustawodawcy, powinna zwiększyć liczbę zgłoszeń o powikłaniach wynikających ze stosowania produktu leczniczego, które dotychczas nie były traktowane jako działania niepożądane i którymi zajmowały się inne jednostki (m.in. ośrodki leczenia zatruć, ośrodki uzależnień lekowych), tym 1

Dotyczy definicji działania niepożądanego.

bardziej że dotychczas obowiązek zgłaszania działań niepożądanych ograniczał się do ciężkich przypadków. Odrębną, bardzo trudną do analizy grupę będą stanowić zgłoszenia o błędach w stosowaniu produktów leczniczych. Zmiana definicji działań niepożądanych wpłynęła jednocześnie na zakres obowiązków podmiotów zobowiązanych do reagowania na zgłoszenia owych działań. Do ustawy Prawo farmaceutyczne wprowadzono dodatkowy rozdział dotyczący nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych (art. 36b–38z). W rozdziale tym sprecyzowano zadania prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, do którego należy m.in. zbieranie zgłoszeń działań niepożądanych od uprawnionych do ich składania podmiotów, ich gromadzenie, analiza, czy też przekazywanie w systemie EudraVigilance zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych, jakie wystąpiły na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, do bazy danych EudraVigilance oraz centralnej bazy danych Światowej Organizacji Zdrowia. Do obowiązków nałożonych na odpowiedzialne podmioty należy przede wszystkim wdrażanie sytemu nadzoru, jego opis oraz zbieranie zgłoszeń. Zgodnie z art. 36h ustawy Prawo farmaceutyczne podmioty te są obowiązane, w określonych sytuacjach, przekazywać drogą elektroniczną do Europejskiej Agencji Leków zgłoszenia pojedynczych przypadków działań niepożądanych. Na uwagę zasługuje niewątpliwie przyznanie prawa zgłoszenia działań niepożądanych także pacjentom, ich przedstawicielom ustawowym oraz faktycznym (art. 36d ust. 2). Działania te mogą zgłaszać osobie wykonującej zawód medyczny, prezesowi Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub podmiotowi odpowiedzialnemu. W celu realizacji niniejszego uprawnienia wprowadzono do Ustawy z dnia 6 listopada 2008 r. o prawach pacjenta i Rzeczniku Praw Pacjenta (DzU z 2012 r., poz. 159 i 742) rozdział dotyczący prawa pacjenta lub jego przedstawiciela ustawowego albo opiekuna faktycznego do zgłaszania działań niepożądanych produktów leczniczych osobom wykonującym zawód medyczny lub bezpośrednio prezesowi Urzędu. Zamiarem ustawodawcy jest zwiększenie liczby zgłoszeń, a w konsekwencji – wzmocnienie systemu monitorowania działań niepożądanych. Podsumowując, należy stwierdzić, że nowelizacja z listopada 2013 roku wprowadza wiele rozwiązań dotyczących nadzoru nad stosowaniem produktów leczniczych oraz monitorowaniem bezpieczeństwa tego procesu. Czas pokaże, czy i w jakim stopniu przyczynią się one do realizacji celu, dla jakiego zostały wdrożone.