Pilzinfektionen in der Sepsis Diagnostik: Was ist sinnvoll?

Markus A. Weigand Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg [email protected]

Erklärung zu Interessenkonflikten Vortragshonorare Astellas Pharma Astra Zeneca BBraun Biosyn CLS Behring Eli Lilly Gilead Glaxo Smith Kline Janssen Köhler Chemie MSD Sharp & Dohme Novartis Orion Pharma Pfizer Pharma

Advisory Boards Astellas Pharma, BBraun Gilead MSD Sharp & Dohme Pall Medical Pfizer Pharma

Übersicht

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Einführung Risikofaktoren / Scores Problem Diagnostische Möglichkeiten

MAXSEP Studie: Meropenem vs. Meropenem plus Moxifloxacin Sepsis in Deutschland: Epidemiologie Erreger

Alle Patienten (n=551) Alle Nachweise

Blutkultur

Gram-positiv

296 (53,72%)

107 (19,42%)

Gram-negativ

271 (49,18%)

74 (13,43%)

Pilze

159 (28,86%)

13 (2,36)

Candida albicans

109 (19,78%)

7 (1,27)

Non-albicans

74 (13,43)

7 (1,27)

Aspergillus spp.

2 (0,36)

0

Andere Pilze

16 (2,90)

0

F.M. Brunkhorst et al. JAMA 307(22) (2012) 4

Euro Surveill. 2013;18(24):pii=20505

5

Pilznachweis bei abdomineller Sepsis Retrospektive Analyse von Patienten mit abdomineller Sepsis (operative Revision) (n=283)

• Positiver Pilznachweis: Insgesamt n=147 (51,9%) • Candida spp. n=145 (51,2%), Aspergillus spp. n=9 (3,1%) • Intraabdomineller Candida-Nachweis n=84 (29,7%)

Postoperative Peritonitis

Kein Pilznachweis

Positiver Pilznachweis

(n = 136)

(n = 147)

87 (64,0)

111 (75,5)

Ursache der Peritonitis:

0,034 0,007

Colon

58 (42,6)

45 (30,6)

Gastroduodenal/Billiär

17 (12,5)

31 (21,8)

26,28 ± 8,9

29,89 ± 8,5

APACHE II

p

4 Tage

JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Sept. 2011, 49(9),3300–3308

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Übersicht

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Einführung Risikofaktoren / Scores Problem Diagnostische Möglichkeiten

Pathogenese Pilzinfektionen Unspezifische klinische Symptomatik

Schwere Infektion, Sepsis, Organversagen nicht kolonisiert

gering kolonisiert

stark kolonisiert

Candida Infektion

Candidämie

Kolonisation

--

--

+/-

++

+++

Biomarker, Candida-DNA

Modifiziert nach Leon et al. Int Care Med DOI 10.1007/s00134-014-3281-0

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Dilemma der späten Diagnose • Unspezifische Klinik der Pilzinfektion • Nachweismethoden:

• Nur 50-60% der Blutkulturen bei Candidämie werden positiv • Positiver Pilznachweis zumeist erst Tage nach Probennahme Lichtenstern C et al. Anaesthesist 2010 59:30 Alexander B, Pfaller MA CID 2006 43:S15

Diagnostik der Infektion: Blutkulturen

1. Revision der S-2k-Leitlinie 2010 der DSG und der DIVI: Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge der Sepsis

Sichere Diagnose Aspergillose: eine Studieneinteilung Sterblichkeit Bewiesen • Histopathologisch nachgewiesene Gewebeinvasion durch Aspergillus Hyphen

Mutmaßlich • Aspergillus positive Kultur der oberen Atemwege • Klinische Symptome • Radiologische Zeichen einer pulmonalen Infektion • Host factors/semi-quantitative Asp pos BAL

Kolonisation • Aspergillus positive Kultur • >= 1 Kriterium der putativen IA fehlend

79%

67%

38%

Intensive Care Med (2014) 40:723–726

Encouraging results were observed for the diagnosis of IA, since the BG test was found to be more sensitive than the GM test for patients with proven or probable IA, but this higher sensitivity was associated with lower specificity versus the GM test.

Aspergillus: Galactomannan aus BAL

Hage Curr Opin Pul Med 2011,17

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Galactomannan (GM) antigen detection in serum is an effective tool for diagnosing IPA in neutropenic patients. Unfortunately, exposure to moldactive antifungals reduces its sensitivity and diverse factors lead to falsepositive results [1, 10]. GM is cleared by neutrophils and data on serum GM detection in non-neutropenic patients suggest that it has limited value for IA diagnosis in such patients. However, GM detection in bronchoalveolar lavage fluid (BAL) may be a useful tool for IPA diagnosis in the non-neutropenic population.

Polymerase chain reaction (PCR) for IPA diagnosis seems to be more sensitive than GM assay, but its use is limited because of lack of standardization of the method and, moreover, it has not been specifically tested in ICU patients [1].

spezifische Zeichen im ThoraxCT

Nicht-neutropene Patienten zeigen sehr selten Unspezifische radiol. Zeichen spezifische radiologische Zeichen (Halo, Luftsichel-Zeichen) Die invasive Aspergillose geht immer mit einer Gefäßinvasion einher  Nachweis von lokalen Embolisationen im Angio-CT

The immunochromatographic LFD incorporates a monoclonal antibody (MAb), JF5, that binds to an abundant extracellular glycoprotein antigen secreted during active growth of Aspergillus spp. The MAb is highly specific for Aspergillus species and does not cross-react with other clinically relevant fungi.

In combination with PCR, it provided both 100% sensitivity and 100% specificity.

Candida

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New SCC recommendations We suggest the use of the 1,3 beta-D-glucan assay (2B), mannan and anti-mannan antibody assays for the early diagnosis of invasive candidiasis. (Grade 2C)

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Candisep-Studie – Sepnet ß-Glucan basierte Therapieindikation Frank Bloos

Eur J Clin Microbiol Infect Dis Received: 26 May 2014 /Accepted: 27 August 2014

ROC curve and AUC when comparing (1,3)-beta-D-glucan (BG) levels in a control group to patients receiving more than 30 g of albumin 2 days before the BG assay. BG cut-off value: 203.7 pg/mL

1,3-β-D-Glucan • (1,3)-β-D-Glucan ist ein Hauptbestandteil der pilzlichen Zellwand verschiedener Pilze (u.a. Pneumocystis, Aspergillus, Candida) • Für Candida: Sensitivität ca. 80%; Spezifität für Infektion sehr variabel 50-80%; unklarer Cut-off; ein Vorschlag: BDG negativ 120pg/ml Intraabd. Candidiasis vs. Kolonisation: 253 pg/ml vs. 99 pg/ml • Unzureichende Datenlage als Mittel der Therapiesteuerung  Guter negativer Prädiktiver Wert: bei negativem 1,3-β-D-Glucan ist ein Absetzen einer empirischen Therapie wohl möglich Falsch positive Werte: z.B. bei >30g Albumin Substitution (Filtergaze bei Herstellung), verschiedene Penicillin-AB Mycoses, 2014, 57, 679–686 Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014 Am J Respir Crit Care Med 2013, 188(9):1100

Infektionsdiagnostik: Kultur-abh. vs. Kultur-unab. Nachteile Kultur-basierter Diagnostik:

• zeitaufwendig (2-5 Tage) • eingeschränkte Sensitivität  häufig falsch negativ, v.a. unter AB-Therapie • eingeschränkte Diskrimination  Infektion vs. Kolonisation vs. Kontamination?

Alternative 1: PCR-basierte Diagnostik (z.B. IRIDICA, SeptiFast, etc.)

PCR-basierte Diagnostik: • schnell, da nicht Kultur-basiert • Primerauswahl determiniert zu detektierende Erreger (= Targeted Approach) • eingeschränkte Diskrimination  Infektion vs. Kolonisation vs. Kontamination? (=nicht quantitativ) • Eingeschränkte Aussage über Resistogramm!

1. Revision der S-2k-Leitlinie 2010 der DSG und der DIVI: Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge der Sepsis

PCR reduces time to therapy • 32 candidaemias and 32 matched pts with sepsis (11: + panfungal PCR) • Antifungal therapy initiation: 67.5 h (candidaemia) vs 31 h (PCR)

VYOO®, SIRS-Lab, Jena, Germany Bloos F. J Crit Care 2013;28:2–8

Infektionsdiagnostik: PCR/ESI-MS Results from the RADICAL study

Methodik: • multizentrisch (9 ICUs), europäisch • 10/2013-06/2014 • n=529 mit insg. 616 BSI-Proben • Ziel: Vgl. PCR/ESI-MS vs. Kulturbasierte Erregerdiagnostik

Vincent JL et al., Crit Care Med 2015; 43: 2283-91

Kultur-unabhängige Verfahren? Alternative 2: (Next Generation Sequencing / NGS) Plasma cfDNA-Isolation

NGS-basierte Diagnostik: • schnell, da nicht Kultur-basiert • sehr sensitiv, selten falsch negativ • sehr spezifisch, selten falsch positiv • detektiert alle Pathogene (= offener Approach) • gute Diskrimination  Infektion vs. Kolonisation vs. Kontamination! (=quantitativ) • Vorhersage Resistenzphänotypen!

Sequenzierung Pathogen-Reads: Klassifikation Quantifizierung Resistenzgene

Grumaz S et al., Lancet Infect Dis 2015 – Submitted.

Klinisches Vorgehen: Candidiasis Neutropene Patienten Indikationen für eine antimykotische Therapie Risiko Immunsupprimierte Patienten (SOT, entzündliche Erkrankungen) • Immer bei Kultivierung aus primär sterilen Stellen (Blut, Liquor, Gewebe) Funktionell Immunsupprimierte (erniedrigtes HLA-DR) • Kultivierung von Candida aus dem Abdomen und rekurrente gastrointestinale Perforationen / Leckage oder keine Besserung auf Antibiotika bei saniertem Fokus •

Bei medikamentös immunsupprimierten oder neutropenen Patienten bei vorhandener Infektion und Pilznachweis z. B. aus Abdomen oder BAL

• Bei medikamentös immunsupprimierten oder neutropenen Patienten in der empirischen Therapie der schweren Sepsis •

Bei nicht-immunsupprimierten Patienten und Kultivierung von Candida aus der BAL (≥105 CFU/ml) (nicht Trachealsekret!), persistierender Sepsis und keine Besserung auf Antibiotika •

Prophylaxe nach Leber-TX, Lungen-TX

Aus Pilzinfektionen in der Intensivmedizin, Weigand/Hoppe-Tichy (Hrsg), Unimed Verlag 2011

Universitätsklinik für Anästhesiologie Heidelberg

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