Makrolide bei Pneumonie Brixen 01.04.2015 Reinhard Berner Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de

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Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de

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Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de Antibiotikaverordnungen nach Altersgruppen

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Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de Antibiotikaverordnungen bei Kindern bis 14 Jahre

1

Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de Antibiotikavolumen nach Wirkstoffgruppen

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Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de

39%

38%

1

Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de

0-15 J.

~ 79%

~ 62%

1

Antibiotikatherapie bei Kindern www.versorgungsatlas.de

Ergebnis:  Es geht in die richtige Richtung …!

1

Antibiotikatherapie bei Kindern Vaz LE et al. Pediatrics 2014;133:375-85

3

Antibiotikatherapie bei Kindern Vaz LE et al. Pediatrics 2014;133:375-85

Methode:    

Retrospektive Analyse aus drei Regionen in USA Zeitraum 2000-2010 Verschreibungshäufigkeit von Antibiotikaklassen Altersgruppen u. Personenjahre o 3-24 Monate:

395.095

o 2-4 Jahre:

454.165

o 4-6 Jahre:

460.092

o 6-12 Jahre:

1.450.327

o 12-18 Jahre:

1.570.713

3

Antibiotikatherapie bei Kindern Vaz LE et al. Pediatrics 2014;133:375-85

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Antibiotikatherapie bei Kindern Vaz LE et al. Pediatrics 2014;133:375-85

A B C D

3 - 24 Monate 2 - 4 Jahre 4 - 6 Jahre 6 - 12 Jahre

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Antibiotikatherapie bei Kindern Vaz LE et al. Pediatrics 2014;133:375-85

3

Antibiotikatherapie bei Kindern Vaz LE et al. Pediatrics 2014;133:375-85

Ergebnis:  Verschreibungshäufigkeit von Antibiotika bei Kindern geht zurück – auch in den USA  Aber: o Anstieg des Einsatzes von 3. Gen. Ceph. o Anstieg des Einsatzes von 2. Gen.

Makroliden

3

GERMAP 2012 http://www.bvl.bund.de/

5

GERMAP 2012 http://www.bvl.bund.de/

Isolate von Kindern mit verminderter Makrolid-Empfindlichkeit

5

GERMAP 2012 http://www.bvl.bund.de/

5

Makrolide bei Pneumonie

Behauptung:  Wir setzen zu häufig Makrolide in der Behandlung ambulant erworbener Atemwegsinfektionen ein …  … unter dem Verdacht auf eine ursächliche (oder Mit-)Beteiligung von Mycoplasma

pneumoniae

Klinik Wang K et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD009175

Klinik

Klinik Wang K et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD009175

Klinik Wang K et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD009175

Klinik Wang K et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD009175

Klinik Wang K et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD009175

Klinik Wang K et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD009175

Ergebnis:  Es gibt keine klinischen Zeichen, die pathognomonisch oder spezifisch für Mycoplasma pneumoniae-Infektionen sind!

Röntgen

Radiologie Clements H et al. Arch Dis Child 2000;83:320

Lobärpneumonie

Alveoläres Infiltrat

Interstitiell

S. pneumoniae

2

3

2

Mycoplasma

11

0

3

B. pertussis

3

1

2

Chlamydia

1

0

0

Virus

14

6

3

Ohne Diagnose

29

8

4

prospektive Studie, n= 89 Kinder.

15

Radiologie Clements H et al. Arch Dis Child 2000;83:320

Ergebnis:  Keine ätiologische Zuordnung möglich!

15

Radiologie Wahlgren H et al. Acta Radiol 2005;46:431

346 Kinder mit radiologisch gesicherter Pneumonie:

Ergebnis:  “Conclusions about the etiology could not be

drawn from the chest X-ray findings”

 “Age more important than X-ray findings”

Klinik, Radiologie, Biochemie Spuesens EBM et al. J Infect 2014;69:S42-6

Aussage:  Weder Klinik noch Labor noch Röntgenbild sind sensitiv oder spezifisch für M. pneumoniaeInfektion

Makrolide bei Pneumonie

Forderung:  Wenn nicht Klinik, (nicht Labor), nicht Röntgenbild, dann aber Erregernachweis!?!

Mikrobiologie

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Fragestellung:  Häufigkeit der Besiedlung mit Mycoplasma pneumoniae von … o Kindern mit Atemwegsinfektionen

versus o Kindern ohne Atemwegsinfektionen

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Ergebnis:  Nachweis von Mycoplasma pneumoniae mittels PCR bei o 21,2% der asymptomatischen

versus o 16,2% der symptomatischen Kinder p=0.11

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

M. pneumoniae-DNA (Kopienzahl)

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

M. pneumoniae-DNA (Kopienzahl)

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

15/21 der asympt. vs. 19/22 der symptomatischen Kinder waren M. pneumoniae-negativ nach 1 Monat

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

M. pneumoniae-Antikörper vs. M. pneumoniae-DNA (Kopienzahl)

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Serologie vs. PCR

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Bakterielle Mischinfektionen

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Virale Koinfektionen

Carriage Spuesens EBM et al. PLOS Medicine 2013;10:e1001444

Ergebnisse:  M. pneumoniae-DNA lässt sich mit hoher Prävalenz auch bei asymptomatischen Kindern nachweisen.  Die aktuell verfügbaren Laborverfahren sind nicht geeignet, asymptomatische von symptomatischen Kindern zu unterscheiden.

M. pneumoniae-Infektionen

Fazit:  Klinik taugt nicht !  Röntgen taugt nicht !!  Biochemie taugt nicht !!!  Serologie und PCR taugen auch nicht !!!!

M. pneumoniae-Infektionen

Hmmm ….

M. pneumoniae-Infektionen

Wer heilt, hat recht!

Antibiotika Spuesens EBM et al. J Infect 2014;69:S42-6

In vitro-Aktivität:  Makrolide  Tetrazykline  Fluorchinolone

+ ++ ++

Therapie

Antibiotika-Therapie Mulholland S et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004875

Antibiotika-Therapie Mulholland S et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004875

Antibiotika-Therapie Mulholland S et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004875

Antibiotika-Therapie Mulholland S et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004875

Ergebnisse:  Insuffiziente Evidenzlage!

Antibiotika-Therapie Biondi E et al. Pediatrics 2014;133:1081-90

Fragestellung:  Systematischer Review:

Therapie von Mykoplasmen bei ambulant erworbener Pneumonie ?

Antibiotika-Therapie Biondi E et al. Pediatrics 2014;133:1081-90

Antibiotika-Therapie Biondi E et al. Pediatrics 2014;133:1081-90

Antibiotika-Therapie Biondi E et al. Pediatrics 2014;133:1081-90

Antibiotika-Therapie Biondi E et al. Pediatrics 2014;133:1081-90

Ergebnisse:  Insuffiziente Evidenzlage!

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Fragestellung:  Effekt von Azithromycin bei Kindern mit akuter Atemwegsinfektion  in Abhängigkeit von: o Nachweis atypischer Erreger o Vorgeschichte rekurrierender Atemwegsinfektionen (RRTI)

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Patienten u. Design:  Kinder mit rekurrierenden Atemwegesinfektionen (RRTI) vs. bisher gesunde Kinder;  Episode einer akuten Atemwegsinfektion  Einfach verblindet und randomisiert  Azithromycin (10mg/kg KG/d) für 3 Wochen an 3 Tagen pro Woche plus symptomat. Therapie vs. nur symptomat. Therapie

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Patienten

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Inzidenz atypischer Infektionen

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Patienten mit oberen oder unteren Atemwegsinfektionen

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Short-Term-Outcome

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Long-Term-Outcome

Antibiotika-Therapie Esposito S et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44

Ergebnisse:  Hohe Rate an Atemwegsinfektionen durch atypische Erreger  Prolongierte Azithromycin-Therapie verbessert den Therapieerfolg der akuten Episode ebenso wie das längerfristige Rezidivrisiko

Antibiotika Spuesens EBM et al. J Infect 2014;69:S42-6

Makrolid-Resistenz (MRMP):     

Japan China Kanada Frankreich Deutschland

50-90% 63-97% 12,1% 8,3% 3,6%

Antibiotika bei MRMP Kawai Y et al. Antimicrobial Agents Chemother 2013;57:2252-8

Klinische Effektivität:  Therapie von MRMP-Infektionen mit Makroliden führt zu klinischer Verbesserung!!! o Erklärung 1: MRMP waren nicht ursächlich o Erklärung 2: Makrolide wirken primär nicht antibiotisch sondern antiinflammatorisch!

M. pneumoniae-Infektionen

Was sagen denn die Leitlinien???

Leitlinien Höffgen G et al. Dtsch Med Wochenschr 2010;135:359-65

S3-Leitlinie CAP:  Therapieempfehlung für Patienten mit unkomplizierter CAP ohne Risikofaktoren:  1. Wahl: Amoxicillin  2. Wahl: Makrolid oder Tetrazyklin

Leitlinien Höffgen G et al. Dtsch Med Wochenschr 2010;135:359-65

S3-Leitlinie CAP:  Therapieempfehlung für Patienten mit unkomplizierter CAP mit Risikofaktoren:  1. Wahl: Amoxicillin/Clavulansäure oder Sultamicillin  2. Wahl: Levofloxacin oder Moxifloxacin

Leitlinien Höffgen G et al. Dtsch Med Wochenschr 2010;135:359-65

S3-Leitlinie CAP:  Therapieempfehlung für hospitalisierte Patienten mit CAP:  1. Wahl: Amoxicillin/Clavulansäure oder Ampicillin/Sulbactam oder Cefuroxim oder Cefotaxim oder Ceftriaxon +/- Makrolid  2. Wahl: Levofloxacin oder Moxifloxacin

Leitlinien Bradley JS et al. Clin Infect Dis 2011

US-amerikanische Leitlinie

Leitlinien Bradley JS et al. Clin Infect Dis 2011

Leitlinien Bradley JS et al. Clin Infect Dis 2011

To treat or not to treat?

Fazit 1:  Die Diagnose von Mykoplasmeninfektionen ist schwierig!  Der Effekt von Makroliden bei „atypischer Pneumonie“ ist nicht ausreichend durch Studien abgesichert !

To treat or not to treat?

Fazit 2:  Behandlungsindikation kann gegeben sein bei nachgewiesener Infektion durch atypische Erreger (und passender Klinik und epidemiologischer Situation)  Keine Indikation für Makrolide in der kalkulierten Initialtherapie von Atemwegsinfektionen bei Kindern

Auswirkungen Leach et al. Clin Infect Dis 1997

“Single dose“-Azithromycin zur Trachom-Behandlung und Makrolid-Resistenz von Pneumokokken Besiedlung (%)

Resistenz (%)

vor Behandlung

54/79 (68)

1/54 (2)

nach 2-3 Wochen

11/38 (29)

6/11 (55 )

nach 2 Monaten

29/37 (78)

10/29 (35 )

nach 6 Monaten

34/39 (87)

2/34 (6)

Pneumonie

Pneumonie Newmann RE et al. Pediatrics 2012;129:e597–e604

Fragestellung:  Welche Auswirkungen hat die Implementierung von Antibiotika-Guidelines in „real life“?

 hier: Ampicillin i.v. statt Ceftriaxon i.v.

Pneumonie Newmann RE et al. Pediatrics 2012;129:e597–e604

Methoden u. Patienten:  Retrospektive Kohortenstudie  Children’s Mercy Hospital in Kansas City, Missouri.  Kinder älter als 2 Monate  vor und nach 2007 (IDSA-Clinical Practice Guideline [CPG])  n=530 vs. n=503

Pneumonie Newmann RE et al. Pediatrics 2012;129:e597–e604

Pneumonie Newmann RE et al. Pediatrics 2012;129:e597–e604

Ergebnis:  Therapieversagen vor und nach Änderung der Guideline

1,5 vs. 1,0%

Pneumonie Newmann RE et al. Pediatrics 2012;129:e597–e604

Ergebnisse:  De facto kein Unterschied !

Pneumonie Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Fragestellung:  Schmal- vs. Breitspektrum-ATB bei Pneumonie (CAP)

Pneumonie Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Methode:    

Retrospektive Kohortenstudie Alter 2 Monate bis 18 Jahre Entlassdiagnose CAP; 1.1.2010 – 31.12.2010 4 Kliniken (Monroe Carell Jr Children’s Hospital Vanderbilt, Nashville; Children’s Mercy Hospitals and Clinics, Kansas City, MO; Seattle Children’s Hospital; Cincinnati Children’s Hospital Medical Center).

Pneumonie Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Pneumonie Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Ergebnisse:  492 Patienten  52% Engspektrum-, 48% Breitspektrum-ATB

Pneumonie Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Pneumonie Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Pneumonie Queen MA et al. Pediatrics 2014;133;e23-9

Ergebnisse:  De facto kein Unterschied !

Pneumonie Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Fragestellung:  Vergleich Therapiedauer 3 vs. 5 vs. 10 Tage  Amoxicillin 80mg/kg KG/d in 3 ED

Pneumonie Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Methode:  Doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie  Soroka University Medical Center, Israel

Pneumonie Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Patienten:  6 Monate – 6 Jahre  Voraussetzung: ambulante Behandlung möglich  Fieber > 38,5°C

 Leukos > 15.000/µl  Radiologisch nachgewiesene Pneumonie

Pneumonie Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Patienten:

Pneumonie Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Pneumonie Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Pneumonie Greenberg D et al. Pediatr Infect Dis J 2014;33:136-42

Ergebnisse:  De facto kein Unterschied !

Pneumonie

Fazit 3:  Ampicillin/Amoxicillin ist das Mittel der Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie !