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REVISIONES

Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos

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Francisco J. Morales-Olivas y Luis Estañ Departamento de Farmacología. Universidad de Valencia. Valencia. España.

Se denomina interacción farmacológica a la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea o sucesiva de otro. La polimedicación facilita la aparición de interacciones cuyo resultado puede ser una reacción adversa o la pérdida de efecto terapéutico. La incidencia es difícil de determinar, pero se relaciona fundamentalmente con el número de fármacos administrados conjuntamente al mismo paciente. Aunque es imposible recordar todas las interacciones de interés clínico, conocer su existencia y mecanismos de producción ayuda a identificarlas y prevenirlas. Las que con mayor frecuencia causan problemas son las de tipo farmacocinético, sobre todo las relacionadas con el metabolismo a través del sistema del citocromo P450 o el aclaramiento presistémico por la glucoproteína P u otros transportadores. Las interacciones entre fármacos y zumo de pomelo o hierba de San Juan son cada vez mejor conocidas y deben tenerse en cuenta en la práctica diaria.

Palabras clave: Interacciones farmacológicas. Reacciones adversas a medicamentos. Fracaso terapéutico. Citocromo P450. Interacciones fármaco-alimentos.

Drug-drug interactions. An update A drug interaction is the quantitative or qualitative modification of the effect of a drug by the simultaneous or successive administration of a different one. The simultaneous administration of several medicines to the same patient can facilitates their appearance. It is difficult to determine their incidence, but it is related to the number of drugs administered simultaneously. Although it is impossible to remember all the clinical relevant interactions, to bare in mind their existence and the possible mechanisms of production can help to identify them and to contribute to their prevention. The most frequent interactions related with clinical problems are the pharmacokinetic ones, mainly those related to the metabolism through the cytochrome P450 system or the presystemic clearance by means of the P-glycoprotein and other drug transporters. Interactions between drugs and grapefruit juice or St John’s wort are frequents and it is important to bare in mind in clinical practice.

Key words: Drug-drug interactions. Adverse drug reactions. Therapeutic failure. Cytochrome P450. Drug-food interactions.

Se entiende por interacción farmacológica la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea o sucesiva de otro fármaco, una hierba medicinal, un alimento o incluso un agente ambiental1. Las interacciones pueden tener consecuencias favorables o desfavorables para el paciente, siendo estas últimas las más importantes desde el punto de vista clínico. En los últimos años existe un especial interés por las interacciones, lo cual puede deberse en parte a que éstas han sido el motivo de la retirada del mercado de algunos medicamentos, pero también a que ha mejorado el conocimiento de sus mecanismos íntimos de producción. Las publicacio-

nes sobre interacciones farmacológicas se han multiplicado y los médicos tienen necesidad de información clara sobre este tema. Existe cierta confusión sobre el propio concepto de interacción y con frecuencia se considera que el mero hecho de que 2 fármacos estén incluidos en un listado es suficiente para que aquélla exista, olvidando que para que pueda hablarse propiamente de interacción deben aparecer manifestaciones clínicas que evidencien que la respuesta de uno de los fármacos se ha modificado. Es importante distinguir entre interacción potencial, que es la que puede producirse debido a las características farmacológicas de los fármacos que se administran conjuntamente, e interacción clínicamente relevante, que según la Agencia Europea del Medicamento es la que ocurre entre 2 fármacos utilizados frecuentemente y obliga a modificar la dosificación de alguno de ellos o a otro tipo de intervención médica2. Las interacciones se producen en algunos pacientes que reciben más de un fármaco, pero no todos los pacientes que reciben una misma combinación de fármacos presentan manifestaciones clínicas de interacción. Las circunstancias relacionadas con el tratamiento y con las características, incluso genéticas, del paciente condicionan que aparezca o no. Aunque muchas de las interacciones descritas se refieren a casos individuales relacionados con la idiosincrasia del paciente, existen determinados medicamentos, afortunadamente pocos, cuya asociación debería evitarse porque el riesgo de interacción es elevado. Es imposible recordar todas las interacciones farmacológicas de interés clínico, por lo que el médico debe mantener una actitud cautelosa ante la prescripción conjunta de medicamentos que teóricamente puedan interactuar. Existe un perfil de paciente de riesgo para presentar interacciones. El riesgo aumenta con el número de medicamentos administrados simultáneamente al mismo paciente, con la edad de éste y con la gravedad de la enfermedad que padece3. Además, los fármacos que interactúan más frecuentemente tienen también características bien definidas: biotransformación por una ruta metabólica única, elevada aclaración presistémica, ventana terapéutica estrecha con concentraciones plasmáticas terapéuticas y tóxicas muy próximas o reacciones adversas dependientes de la dosis. Las interacciones no tienen manifestaciones clínicas específicas, pero se debe pensar en ellas cuando un paciente polimedicado presenta una reacción adversa o fracaso terapéutico4 (tabla 1). TABLA 1 Características que aumentan el riesgo de interacción farmacológica Paciente

Polimedicado Edad avanzada* Mujer* Enfermedad crónica grave* Insuficiencia renal Insuficiencia hepática

Correspondencia: Prof. F.J. Morales-Olivas. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad de Valencia. Avda. Blasco Ibáñez, 15. 46010 Valencia. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 7-11-2005; aceptado para su publicación el 23-12-2005.

Medicamento

Ruta metabólica única Aclaramiento presistémico (metabolismo primer paso) elevado Ventana terapéutica estrecha Reacciones adversas dependientes de las dosis

*

Posiblemente relacionado con mayor número de medicamentos.

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Frecuencia de las interacciones Es difícil establecer la incidencia de las interacciones. Estudios en distintos países obtienen valores entre el 1 y el 52% de los pacientes que reciben 2 o más fármacos. Esta discrepancia puede deberse al método usado para recoger los datos, a los períodos de estudio, a la población analizada e incluso al concepto de interacción utilizado. Janchawee et al5, que estudiaron las interacciones ocurridas a lo largo de un año en pacientes de consultas externas de un hospital tailandés, encontraron un 57,8% de interacciones potenciales, pero sólo un 2,6% de interacciones con significación clínica. Diversos estudios demuestran que un elevado porcentaje de los pacientes polimedicados reciben asociaciones de fármacos que presentan riesgo de interactuar6,7, y se ha descrito que el 10% de los ingresos hospitalarios por reacciones adversas a medicamentos se debe a interacciones6; otro estudio cifra en un 6% el porcentaje de acontecimientos mortales debidos a interacciones8. La posibilidad de que se produzcan interacciones aumenta con el número de medicamentos administrados simultáneamente al mismo paciente y puede fluctuar entre un 3% para los pacientes que toman pocos fármacos y más del 20% para los que reciben entre 10 y 20 principios activos1. Janchawee et al5 han cuantificado el riesgo: encuentran una odds ratio de 2,831 (intervalo de confianza del 95%, 2,4273,301) por cada medicamento añadido al mismo paciente; el riesgo es próximo al 100% de los pacientes tratados con más de 8 medicamentos. También el incremento de la edad aumenta el riesgo, con una odds ratio de 1,029 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,021-1,037) por cada año de vida o de 1,786 por cada 20 años, oscilando el riesgo de interacción entre el 1,5 y el 64,2% a lo largo de la vida, resultado que podría estar influido por un factor de confusión como es el hecho de que los pacientes de edad más avanzada reciben mayor número de medicamentos; el mismo argumento podría utilizarse para la gravedad de la enfermedad. Desde un punto de vista práctico no se puede ignorar que la polimedicación es una realidad en la clínica diaria. Diversos estudios muestran que aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con medicamentos reciben más de uno9,10 y que sobre todo los de edad avanzada reciben como media más de 3 simultáneamente10,11, aunque el número puede ser mayor si se consideran los llamados remedios naturales12. Mecanismos de producción de las interacciones Por el mecanismo de acción se pueden distinguir interacciones de tipo farmacocinético y farmacodinámico. Las de tipo farmacocinético son las que se producen cuando el fármaco desencadenante de la interacción altera la absorción, la distribución, el metabolismo o la eliminación del fármaco afectado. La consecuencia será un aumento o una disminución de las concentraciones plasmáticas de uno o de los 2 fármacos, lo que puede dar lugar a reacciones adversas o a fracaso terapéutico. Las de tipo farmacodinámico se producen por una modificación de la respuesta del órgano efector o receptor, o de los procesos moleculares subsiguientes; como consecuencia aparecen fenómenos de sinergia o antagonismo con aumento o disminución del efecto farmacológico.

Interacciones farmacocinéticas Los mecanismos clásicos de producción de interacciones farmacocinéticas (como la influencia del pH digestivo en la absorción, la competencia por el transporte a cargo de las proteínas plasmáticas en la distribución, la inhibición o la

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inducción de las enzimas microsómicas hepáticas en la biotransformación y la influencia del pH de la orina en la excreción), son bien conocidos y están descritos en los tratados de farmacología1,13,14. Como consecuencia de la aplicación de técnicas de biología molecular a los procesos farmacológicos y de los avances en genética humana, han surgido nuevos conocimientos que ayudan a explicar los mecanismos de producción de las interacciones y a comprender cómo se producen algunas, como la existente entre el verapamilo y la digoxina, de consecuencias bien conocidas, pero cuyo mecanismo se ignoraba hasta hace pocos años15. En todo caso, es importante recordar que el riesgo de interacción es mayor para sustancias con ruta metabólica única o elevado metabolismo de primer paso (tabla 2). Se comentan a continuación algunos de los aspectos relacionados con los mecanismos de producción de interacciones sobre los que existe información reciente; en particular, el papel de la genética en la biotransformación de los fármacos a través del citocromo P450 (CYP450) y la importancia de los sistemas de transporte tanto en la absorción como en la excreción, con especial mención a la glucoproteína P y a los transportadores de aniones orgánicos (OAT) y de péptidos (PEPT).

Citocromo P450 e interacciones farmacocinéticas. En la mayoría de las reacciones de biotransformación intervienen las enzimas del sistema del CYP450, que es un grupo de hemoproteínas, en su mayor parte monooxigenasas, de las cuales se han caracterizado más de 150 isoformas diferentes y que constituyen una superfamilia genética encargada de catalizar gran número de reacciones metabólicas y capaz de actuar sobre numerosos xenobióticos. Un mismo grupo de isoenzimas puede actuar a la vez sobre fármacos, alimentos u otro tipo de sustancias16. Aunque el CYP450 se encuentra principalmente en los hepatocitos, también está presente en los enterocitos del intestino delgado y, en menor proporción, en células renales, pulmonares, cerebrales y de otros órganos. Las isoenzimas implicadas en el metabolismo de fármacos son fundamentalmente CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A417. El fármaco a metabolizar se comporta como un sustrato para la enzima. Cuando se produce una interacción, otro agente actúa como inductor o como inhibidor de la enzima responsable de la biotransformación, aunque en ocasiones basta con la simple competencia de 2 sustratos por la misma isoenzima4. Los inhibidores reducen la actividad de la enzima y dan lugar a un aumento de la concentración del fármaco, lo que puede facilitar la aparición de reacciones adversas. Los inductores aumentan la actividad del sistema enzimático, reducen la concentración del fármaco activo y su eficacia. Sin embargo, algunos medicamentos administrados como profármacos utilizan el sistema CYP450 de los enterocitos para convertirse en el metabolito activo responsable del efecto farmacológico. Si la interacción se produce en este paso, los inhibidores impedirán la formación de metabolitos activos y disminuirán el efecto farmacológico, mientras que los inductores tendrán efecto contrario. Algunos fármacos como la simvastatina son sustrato de la isoforma CYP3A4 tanto entérica, que da lugar a metabolitos activos, como hepática, responsable de la degradación. En estos casos, el resultado de una posible interacción es difícil de prever, ya que sería la combinación de acciones contrapuestas cuya consecuencia depende de en qué grado se haya afectado cada uno de los procesos18. Otros, como la atorvastatina, sufren metabolización entérica con pérdida de efecto (efecto de primer paso), y además se convierten en metabolitos activos en el hígado, donde también se degra-

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dan. Por ello, de nuevo, las posibles interacciones tienen resultados imprevisibles, ya que éstos están en función de la participación relativa de cada uno de los procesos19. El CYP450 es responsable del metabolismo de sustancias endógenas y exógenas; algunas de las isoformas, especialmente CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, presentan frecuentes polimorfismos, lo que produce diferencias interindividuales en la velocidad de metabolización y, por tanto, en la respuesta20,21. Se ha descrito que más de la mitad de los fármacos citados en estudios sobre reacciones adversas a medicamentos sufren reacciones metabólicas de fase I mediadas por enzimas polimórficas y, de ellos, el 86% por el CYP450. En contraste, sólo el 20% de los fármacos que son sustrato para enzimas no polimórficas aparecen en las comunicaciones de reacciones adversas a medicamentos22. El CYP3A4 es la isoforma más importante en humanos y es responsable de la oxidación metabólica de más del 50% de los fármacos de uso clínico. Es altamente inducible por sustancias químicas y presenta grandes diferencias interindividuales. Se expresa también en el intestino (el 70% del CYP presente), especialmente en el duodeno y yeyuno, y en menor proporción en el íleon23. La mayoría de las interacciones farmacológicas se producen entre fármacos que se metabolizan por esta vía, como la ciclosporina, los inhibidores de la proteasa, los macrólidos, las dihidropiridinas, algunas estatinas, los antihistamínicos no sedantes, las benzodiacepinas y la carbamacepina, además de otros productos como bioflavonoides, micotoxinas, pesticidas y aditivos alimentarios24. El CYP3A4 puede ser inhibido por sustancias como antifúngicos azólicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina24. Un alimento, el zumo de pomelo, puede inhibir el CYP3A4 intestinal, lo que disminuye la eliminación presistémica de numerosos fármacos cuyas concentraciones plasmáticas aumentan dando lugar a reacciones adversas25. Entre los inductores se encuentran algunos antibióticos macrólidos, la rifampicina, los glucocorticoides, la carbamacepina y una hierba medicinal de uso frecuente, el hipérico o hierba de San Juan26. La inhibición por fármacos del CYP3A4 es reversible en 2 o 3 días tras la retirada del tratamiento, pero algunos fármacos como el diltiazem, los macrólidos y la delavirdina tienen efecto inhibidor más prolongado debido a que se produce una destrucción de la isoenzima que debe sintetizarse de nuevo. La isoforma 2D6 supone sólo el 2% del CYP hepático, pero se encarga de la biotransformación de casi un 25% de los fármacos metabolizados por esta vía, algunos de ellos de uso tan frecuente como los antidepresivos tanto tricíclicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; antiarrítmicos como flecainida o propafenona; antipsicóticos como haloperidol, risperidona, olanzapina o clorpromacina; bloqueadores betaadrenérgicos, codeína, tramadol o metoclopramida. Sobre esta enzima pueden actuar como inhibidores la amiodarona, el bupropión, el celecoxib, la metadona, la ranitidina, el ritonavir, la sertralina o la terbinafina. No se han descrito sustancias que actúen como inductores20,27,28. El gen que codifica esta isoforma es muy polimórfico y se han identificado más de 80 alelos diferentes que permiten la clasificación de la población en metabolizadores lentos, intermedios, rápidos y ultrarrápidos; son los metabolizadores lentos los que presentan mayor riesgo de sufrir interacciones, puesto que con la misma dosis consiguen concentraciones plasmáticas más elevadas que los individuos que metabolizan más rápido21. La isoforma CYP2C9 se encarga de la biotransformación de aproximadamente el 20% de los fármacos que son sustrato para el CYP450, como algunos antiinflamatorios no esteroi-

TABLA 2 Fármacos que por su baja biodisponibilidad pueden ser responsables de interacciones en el metabolismo de primer paso CYP3A4

CYP2D6

CYP2C9

CYP2C19

Amiodarona Amitriptilina Bromocriptina Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Felodipino Imipramina Losartán Lovastatina Midazolam Nefazodona Nicardipino Nimodipino Omeprazol Saquinavir Tacrolimus Triazolam Venlafaxina Verapamilo

Amitriptilina Desimipramina Imipramina Metoprolol Propafenona Propranolol Venlafaxina

Ciclosporina Losartán Nefazodona

Omeprazol

deos, la warfarina, el acenocumarol, la fluvastatina, la glibenclamida, la glimepiridina, la rosiglitazona y la fenitoína. Puede ser inhibida o inducida por las mismas sustancias y presenta polimorfismos que son importantes para el efecto anticoagulante de la warfarina y que pueden explicar grandes diferencias en las respuestas farmacológicas a los diferentes compuestos21. Aunque clásicamente las interacciones con anticoagulantes orales se han explicado por interferencia en la unión a proteínas plasmáticas, hoy se acepta que la inhibición de su metabolismo por CYP2C9 y las diferencias interindividuales son mucho más importantes. Algunos fármacos metabolizados por esta isoforma tienen un margen terapéutico estrecho, lo que facilita la aparición de interacciones por administración conjunta con inhibidores27. La isoforma CYP2C19 biotransforma fármacos como los inhibidores de la recaptación de serotonina, el ketoconazol, el omeprazol y el sildenafilo. Aunque puede ser inhibido o inducido, hay pocos casos descritos de interacciones clínicamente relevantes que impliquen a esta isoforma.

Glucuronoconjugación e interacciones farmacocinéticas. Algunos fármacos se metabolizan mediante la conjugación con diferentes radicales por acción de enzimas denominadas transferasas, que se encargan de reducir la reactividad química e incrementar la hidrosolubilidad de los sustratos. Estas enzimas se expresan de forma preferente en el hígado. La UDP-glucuroniltransferasa (UGT) es la enzima que cataliza la conjugación de sustancias endógenas (como la bilirrubina) y de fármacos con glucurónico; en humanos existen al menos 2 familias y 3 subfamilias de esta enzima cuya expresión individual está sujeta a polimorfismos, por lo que la capacidad metabólica puede tener grandes diferencias interindividuales. La UGT puede sufrir inhibición o inducción enzimática potencialmente responsables de interacciones farmacológicas27. La mayoría de los datos sobre inhibición de la glucuronidación de un fármaco producida por otro proceden de estudios in vitro cuyos resultados no han podido confirmarse in vivo, por lo que no se puede hablar de interacciones clínicamente relevantes debidas a este mecanismo de producción. En cuanto a la inducción, los datos de experimentos in vitro Med Clin (Barc). 2006;127(7):269-75

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TABLA 3 Fármacos que pueden sufrir interacciones farmacológicas por utilizar transportadores Glucoproteína P*

OAT

PEPT

OATP

Amiodarona Antibióticos macrólidos Antifúngicos azólicos Antineoplásicos Digoxina Diltiazem Dipiridamol Espironolactona Estatinas Inhibidores de la proteasa Inmunodepresores Quinidina Verapamilo

AINE Cimetidina Metotrexato Nucleótidos antivíricos

Antibióticos betalactámicos Enalapril Probenecid Valaciclovir Rosuvastatina

Cerivastatina Ciclosporina Gemfibrozilo Rifampicina

OAT: transportador de aniones orgánicos; PEPT: transportador de péptidos; OATP: aniones orgánicos que transportan polipéptidos; AINE: antiinflamatorios no esteroideos. * La hierba de San Juan puede inducir la glucoproteína P, con aumento de su actividad.

muestran que los inductores de la UGT son los mismos fármacos que inducen al CYP450, por lo que es difícil discriminar si este mecanismo participa en las interacciones que producen fármacos como la rifampicina, la fenitoína o la carbamacepina29. No obstante, el hecho de que existan polimorfismos puede favorecer la aparición de respuestas anormales con algunas asociaciones de fármacos, pero con los conocimientos actuales es difícil interpretarlas. Otras transferasas están peor estudiadas que la UGT en lo que respecta a su posible participación en interacciones, aunque están bien caracterizadas desde el punto de vista molecular y se sabe que presentan también polimorfismos. El porcentaje de participación de éstas en el metabolismo de fármacos es mucho menor que el de las UGT o el CYP450.

Los transportadores y las interacciones farmacológicas. En las células existen sistemas de transporte que permiten el intercambio de sustancias entre el medio externo y el interno; pueden actuar en uno o en otro sentido o ser bidireccionales. Si 2 sustancias, una de ellas un fármaco, compiten por el mismo transportador, se puede producir una interacción farmacológica. Los transportadores participan en los procesos de absorción, distribución y excreción de fármacos y de sustancias endógenas. Uno de los mejor estudiados es la glucoproteína P30, pero existen otros como la familia de OAT31, cuya relevancia en la producción de interacciones es menos conocida. La glucoproteína P está en células intestinales, del túbulo renal, de los canalículos biliares y de la barrera hematoencefálica. En el intestino la glucoproteína P bombea las sustancias exógenas desde el interior del enterocito a la luz intestinal y limita la absorción. Cuando 2 sustancias compiten por la glucoproteína P, pueden producirse modificaciones en la absorción de alguna de ellas o de ambas. Este mecanismo ha permitido explicar interacciones conocidas hace tiempo pero cuyo fundamento no era claro, como algunas en las que participa la digoxina o la ciclosporina15,32. Debe quedar claro que la glucoproteína P no interviene sólo en la absorción; en el sistema nervioso central puede disminuir la entrada de fármacos al líquido cefalorraquídeo y, por tanto, modificar la distribución, y en el túbulo renal puede aumentar la excreción, pero el sentido de la actuación de este transportador es siempre la disminución de la cantidad de fármaco en condiciones de actuar33.

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La especificidad para sustratos de la glucoproteína P es semejante a la del CYP3A4. Los genes del transportador de la enzima se encuentran en el mismo lugar del cromosoma 7, por lo que puede existir una corregulación entre ambos sistemas, que son los más importantes en la eliminación de xenobióticos del organismo34,35. Entre los fármacos que utilizan el sistema se encuentran la digoxina, la ciclosporina, la quinidina, el verapamilo y algunas estatinas. La digoxina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina por inhibición de la glucoproteína P intestinal y del metabolismo de primer paso del inmunodepresor36. Sin embargo, la interacción entre digoxina y verapamilo parece producirse en la glucoproteína P renal con disminución de la excreción de digoxina15. La lovastatina y la simvastatina pueden comportarse como potentes inhibidores de la glucoproteína P, mientras que la atorvastatina la inhibe sólo a dosis muy elevadas. La pravastatina la utiliza mínimamente y la fluvastatina no utiliza el transportador37. Cuando se administra una estatina que es sustrato para la glucoproteína P junto con otro fármaco que compite por el transportador, disminuye el aclaramiento presistémico de la estatina y se produce un aumento de sus concentraciones plasmáticas, lo que incrementa el riesgo de toxicidad. Otros transportadores como los OAT y PEPT también desempeñan un papel importante en la excreción renal y hepática de fármacos. En el riñón participan en el proceso de secreción-reabsorción tubular, mientras en el hepatocito regulan la entrada de sustancias al mismo y su posterior excreción biliar, generalmente después de su metabolización. El hecho de que varios fármacos utilicen el mismo sistema puede dar lugar a interacciones entre ellos38 (tabla 3). En el riñón humano se han identificado 4 familias de OAT y en el hígado 2. Todos ellos tienen la misma especificidad por los sustratos que son aniones de bajo peso molecular, como el metotrexato, los antiinflamatorios no esteroideos o los nucleótidos antivirales; también puede utilizarlo algún catión como la cimetidina. En cuanto a los PEPT, se han identificado 2 en el riñón y, además de dipéptidos y tripéptidos, pueden transportar fármacos como antibióticos betalactámicos, en especial cefalosporinas, probenecid, enalaprilo y valaciclovir. El retraso en la eliminación de antibióticos betalactámicos producido por el probenecid es la única interacción clínicamente relevante en el riñón38,39. En el hígado, los transportadores más importantes son los aniones orgánicos que transportan polipéptidos (OATP); están localizados en la membrana sinusoidal y aceptan fármacos como las estatinas, el enalaprilo, la ciclosporina, la rifampicina y la digoxina. La interacción entre ciclosporina y rifampicina es la única de relevancia clínica. La interacción entre cerivastatina y gemfibrozilo, que produjo casos mortales de rabdomiólisis y llevó a la retirada de la estatina, se ha explicado, al menos en parte, por este mecanismo, y probablemente también el transporte por OATP esté implicado en la interacción entre rosuvastatina y el fibrato38,40. Aunque se ha caracterizado un buen número de transportadores en humanos y se conoce cómo son utilizados por algunos fármacos, todavía se ignora cuáles son los transportadores empleados por la mayor parte de éstos. Las interacciones a este nivel son posibles, pero su comprensión necesita de un mejor conocimiento de la fisiología de los transportadores.

Interacciones farmacodinámicas Son las que se producen en el mecanismo de acción de un fármaco, cuando otro actúa sobre el mismo receptor o modifica la respuesta del órgano efector. Como consecuencia aparece sinergia o antagonismo. Estas interacciones son

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más predecibles que las farmacocinéticas porque en ellas tiene menos influencia la variabilidad biológica y, en general, los fármacos del mismo grupo suelen ocasionar el mismo tipo de interacciones. Existen numerosos ejemplos de fármacos que compiten por el mismo receptor y tienen efectos aditivos o inhibitorios como consecuencia de ello. La mayoría de las veces estas interacciones ocurren entre mediadores fisiológicos y fármacos, y tienen utilidad terapéutica; los bloqueadores betaadrenérgicos, los antihistamínicos H1 o los antimuscarínicos son buenos ejemplos. También pueden darse entre fármacos, como es el caso de la naloxona, que antagoniza la depresión respiratoria inducida por una sobredosis de opiáceos, o el flumazenilo, que puede revertir los efectos depresores centrales de las benzodiacepinas. Otras veces pueden causar reacciones adversas, como ocurre con la hipotensión postural consecuencia del bloqueo alfaadrenérgico producido por los neurolépticos o el efecto sedante por acción antimuscarínica de algunos antihistamínicos13,14,41. Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas Las interacciones entre alimentos y fármacos pueden dar lugar a modificaciones en la respuesta al tratamiento farmacológico; el caso más común es el de fármacos, como la amoxicilina, el ciprofloxacino, la teofilina o las tetraciclinas, cuya absorción disminuye cuando se administran con alimentos. Menos frecuentemente la absorción aumenta; por ejemplo, la griseofulvina se absorbe en mayor medida con alimentos ricos en grasa. Desde el punto de vista clínico pueden ser más importantes las que modifican la eliminación presistémica. La dieta hiperproteica activa el CYP450 y, por tanto, aumenta el metabolismo oxidativo de fármacos, mientras que los hidratos de carbono tienen el efecto contrario. El alcohol se comporta como inductor o inhibidor enzimático en función de la cantidad consumida y de que el consumo sea agudo o crónico. Tras la ingestión aguda actúa como inhibidor y aumenta las concentraciones plasmáticas de diazepam, fenitoína o warfarina, mientras que el consumo crónico da lugar a inducción enzimática e incremento de la metabolización de paracetamol, fenitoína o warfarina14. Hace más de una década se descubrió de manera casual que el zumo de pomelo puede aumentar la biodisponibilidad de ciertos fármacos. El mecanismo de esta interacción es la inhibición del CYP3A4 en el intestino delgado, con disminución de la eliminación presistémica del fármaco, aunque se ha postulado que también podría participar la glucoproteína P. Los antagonistas del calcio, algunas benzodiacepinas, la atorvastatina, la lovastatina, la simvastatina, el saquinavir y la ciclosporina son los fármacos más afectados. Aproximadamente 200 ml de zumo de pomelo fresco o conservado pueden ser suficientes para que se produzca la interacción, cuyo efecto puede prolongarse durante 24 h42. Los fármacos afectados son más de 40, algunos de uso muy frecuente. La interacción con zumo de pomelo parece vinculada a la 6-7-dihidroxibergamotina que contiene43; esta sustancia aparece también en las naranjas amargas, pero no en otros cítricos44. Se ha descrito asimismo la posibilidad de que el zumo de arándanos pueda interactuar con la warfarina por inhibición de su metabolismo a cargo del CYP2C9, pero éste es un caso mucho peor estudiado que el del pomelo45. Existe bastante información sobre interacciones entre la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) y diferentes medicamentos; la hierba se comporta como inductor enzimático y, al incrementar la velocidad de biotransformación,

TABLA 4 Fármacos cuyo metabolismo puede ser inducido por la hierba de San Juan Alprazolam Amitriptilina Anticoagulantes orales Ciclosporina Digoxina Etinilestradiol Indinavir Metadona Simvastina Pravastatina Tacrolimus Teofilina

disminuye la biodisponibilidad del fármaco (tabla 4). Al actuar sobre el CYP3A4 puede disminuir las concentraciones plasmáticas de alprazolam, simvastatina, inhibidores de la proteasa como indinavir y etinilestradiol. En el último caso disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales que lo contienen y puede aparecer hemorragia vaginal o producirse un embarazo no deseado46. Puede también inducir el CYP2C9 y disminuir el efecto de los anticoagulantes orales. Además, la hierba de San Juan, a través de la sobreexpresión de la glucoproteína P, puede reducir las concentraciones de ciclosporina, tacrolimus y digoxina, con pérdida de efecto terapéutico. Como ocurre con otros inductores enzimáticos, el efecto no es inmediato y puede necesitar hasta 3 semanas para manifestarse47. La hierba de San Juan puede inhibir la recaptación de serotonina; de ahí su efecto antidepresivo. Por ello presenta interacciones farmacodinámicas con los antidepresivos inhibidores de la serotonina como sertralina, fluoxetina y venlafaxina; la administración conjunta puede dar lugar a un síndrome serotoninérgico central que puede ser mortal, especialmente en ancianos46. Las interacciones farmacológicas en la práctica clínica La única condición indispensable para que se produzca una interacción farmacológica es la administración conjunta de un fármaco con otra sustancia, que puede ser otro fármaco, un alimento u otro tipo de agente químico. Por ello, dado que la polimedicación es frecuente, el riesgo de interacciones es elevado en la práctica clínica diaria, sobre todo en pacientes ancianos que presentan deterioro de la función hepática y renal. Es importante recordar que las interacciones dependen de las características de cada fármaco concreto, no del grupo farmacológico al que pertenece, como demuestra la información disponible para el grupo de las estatinas47. Aunque en general se tiende a relacionar interacción farmacológica con riesgo de aparición de reacciones adversas, no debe olvidarse que las interacciones pueden ser de utilidad terapéutica. El ejemplo clásico es la administración conjunta de levodopa con inhibidores de la dopadecarboxilasa para mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos de la primera, pero existen otros más actuales: el ritonavir, al inhibir el CYP3A4, reduce la eliminación presistémica de otros antivirales inhibidores de la proteasa, con lo que incrementa sus concentraciones plasmáticas y permite la utilización de dosis más bajas, motivo por el cual se administran conjuntamente en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana48. Por otra parte, la consecuencia de la interacción puede ser la pérdida de efecto terapéutico, como ocurre con profármacos como el losartán, la codeína o el tramadol. Si éstos Med Clin (Barc). 2006;127(7):269-75

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TABLA 5 Actitudes que pueden facilitar la identificación y prevención de interacciones No siempre que se administran más de 2 fármacos conjuntamente se produce una interacción Se deben conocer bien las características de los fármacos que se prescriben de forma habitual, incluido el riesgo de interacciones Sospechar una interacción ante reacciones adversas en pacientes polimedicados Una buena anamnesis farmacológica que incluya la automedicación puede ayudar al diagnóstico de interacciones Existe un perfil de pacientes y de medicamentos con mayor riesgo Ante la sospecha de interacción debe retirarse, si es posible, el tratamiento farmacológico, documentar la asociación peligrosa y reintroducir según la información obtenida Es preferible no utilizar medicamentos para tratar las consecuencias de las interacciones El listado de interacciones está permanente abierto y el médico puede contribuir a él comunicando sus sospechas

se administran juntamente con inhibidores enzimáticos, no se forman los correspondientes metabolitos activos y, por tanto, no hay efecto farmacológico49. Como ya hemos dicho, es imposible recordar de memoria todas las interacciones y su relevancia clínica. Por ello es necesario disponer de fuentes de información adecuadas. Con frecuencia se publican trabajos y listas que no discriminan entre asociaciones con riesgo potencial e interacciones clínicamente relevantes, con lo que pueden crear confusión, más que ayudar, en el diagnóstico de las interacciones farmacológicas50. Sin embargo, puede resultar útil la confección de listas locales referidas a los fármacos más frecuentemente prescritos en un determinado hospital o centro de atención primaria51. Los prospectos y las fichas técnicas de los medicamentos deberían incorporar advertencias de las posibles interacciones2, pero esto no siempre ocurre. En un trabajo reciente realizado en Alemania52 se describe que sólo un tercio de los medicamentos con riesgo de producir interacciones clínicamente relevantes contienen información adecuada en su ficha técnica. Otros autores53 han descrito que existen grandes diferencias entre la información disponible en distintos países. Debe tenerse en cuenta que la mayor parte de las interacciones se describen de forma casual después de la comercialización y sería preciso hacer modificaciones de la ficha técnica. Las autoridades sanitarias2 sólo requieren la realización de estudios clínicos sobre interacciones, previos a la comercialización, cuando por la naturaleza del fármaco o por el resultado de estudios in vitro pueda sospecharse que aquéllas pueden aparecer, y la capacidad predictiva de este procedimiento es baja. La ficha técnica y el prospecto de los medicamentos deberían avisar también del riesgo de interacciones con alimentos, pero otro estudio54 ha puesto de manifiesto que la información sobre interacciones entre alimentos y fármacos en las fichas técnicas españolas es, en general, insuficiente. Por ejemplo, la advertencia sobre interacciones con zumo de pomelo aparece sólo en la información de la mitad de medicamentos que deberían contenerla. Una fuente muy útil, aunque sólo para las interacciones relacionadas con el CYP450, es la página web que mantiene actualizada y con bibliografía pertinente el grupo de Flockhart de la División de Farmacología Clínica de la Universidad de Indiana (http://medicine.iupui.edu/flockhart). La utilización predictiva del genotipo para ajustar las dosis o prevenir interacciones con aquellos fármacos cuyo metabolismo está relacionado con enzimas que presentan polimor-

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fismos puede ser una realidad en un futuro próximo. En opinión de Ingelman-Sundberg20, entre las razones para que aún no se utilice están la falta de conocimiento de genética y farmacogenética de los médicos y la carencia de grandes estudios prospectivos. Sin embargo, las compañías farmacéuticas tienen muy en cuenta este tipo de estudios durante el desarrollo de nuevos productos y la Food and Drug Administration insiste en la necesidad de realizarlos. La actitud del médico ante la posibilidad de que aparezcan interacciones debe ser vigilante (tabla 5), especialmente en pacientes polimedicados que reciben fármacos de reciente introducción en el mercado, sobre todo si tienen características de las que favorecen su presentación. No debe tampoco olvidarse el papel de algunos medicamentos tomados como automedicación o el de las plantas medicinales que pueden verse implicadas en interacciones. Dadas las diferencias interindividuales y su baja incidencia, el conocimiento de las interacciones sólo es posible con un cuidadoso seguimiento después de la comercialización, labor que corresponde tanto a las autoridades sanitarias como a los profesionales, que deberían, además, comunicar sus sospechas de interacción farmacológica, en especial cuando éstas aparecen con fármacos para los que no están previamente descritas o existen muy pocos casos aunque el mecanismo sea conocido55-57. Conclusiones El mejor conocimiento de los mecanismos fisiológicos implicados en la metabolización, la distribución y la excreción de los fármacos ha permitido explicar cómo se producen muchas interacciones farmacológicas y ha incrementado el interés por ellas, pero además éstas han dejado de ser una curiosidad para farmacólogos y se han convertido en una realidad de la clínica diaria, en parte debido a la frecuencia de la polimedicación y al progresivo envejecimiento de la población. Alrededor del 10% de las reacciones adversas a medicamentos y un porcentaje desconocido, pero probablemente elevado, de los fracasos terapéuticos se deben a interacciones que en muchas ocasiones son evitables. Es imposible recordar de memoria todas las asociaciones peligrosas de medicamentos y la utilización de listados exhaustivos puede resultar poco práctica en la consulta diaria. Sin embargo, conocer bien los medicamentos que se prescriben, tener presente la existencia de las interacciones y conocer el perfil de los pacientes con mayor riesgo para presentarlas y las características de los medicamentos más frecuentemente implicados puede ayudar a su diagnóstico y, lo que es más importante, su prevención. También pueden ser útiles los listados locales y los ligados a la prescripción informatizada. Es importante recordar que las interacciones dependen de las propiedades farmacológicas de cada fármaco concreto, no del grupo farmacológico al que pertenece. Asimismo conviene no olvidar la posible participación de la automedicación y los riesgos de interacciones con alimentos y plantas medicinales. El médico debe tener una actitud vigilante y comunicar a las autoridades sanitarias sus sospechas de interacciones farmacológicas nuevas o poco conocidas.

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