Impfungen bei Patienten mit Chemotherapie

27.2.2016 Philipp Kaiser

HSV-1/2, VZV

S. aureus

Schimmelpilze

Enterobakterien u.a. Gram-neg.

Pneumokokken

Streptokokken

CMV P. jirovecii

Pseudomonaden Influenza

Candida spp

C. difficile

Salmonellen, Campylobacter 2

Varicellen

HSV-1/2, VZV

S. aureus

Schimmelpilze

Enterobakterien u.a. Gram-neg.

Pneumokokken

Streptokokken

CMV P. jirovecii

Pseudomonaden Influenza

Candida spp

Masern

C. difficile

Salmonellen, Campylobacter 3

HCV

overall 15.4%

Schistosomen

H. pylori HPV HBV Opistorchis, Clonorchis

HHV-8

HTLV-1

EBV Plummer, Lancet 2016

4

was ich vorhabe  Übersicht impfbare Infektionen und CH Impfplan  Impfungen vor Immunsuppression und Chemotherapien  Impfungen nach Stammzelltransplantation  Impftiterkontrollen: aussagekräftig? wann sinnvoll?  Impfungen nach Chemotherapien  Impfungen und „targeted“ Therapien / check-point Inhibitoren 5

Warum ist impfen so schwierig? Adjuvantien Lebendimpfstoffe Memory T-cell

Vektorsysteme

DAMPs

CD20+ PAMPs

CD20-

breit neutralisierende Antikörper

6 aus inspiriert

Gegen was haben wir Impfungen?  «NATUERLICHE IMMUNITAET»  Pocken, Polio, MMR, Hep A, (HBV, VZV)  auf Menschen spezialisierte Viren  natürliche sterilisierende Immunität nach Infektion  Herdenimmunität  Ausrottung (theoret.) denkbar  «ARBOVIREN»  Jap. Encephalitis, Gelbfieber, FSME, (Tollwut)  Arbovirosen mit silvatischem Zyklus  relative Immunität nach Infektion  ggf Herdenimmunität für urbanen Zyklus  «TOXINE»  Tetanus, Diphtherie, (Anthrax, Pertussis)  +/- ubiquitäre Pathogene  Immunität gegen Toxinwirkung  «BEKAPSELTE BAKTERIEN»  H. influenza b, gewisse Pneumonokken, Meningokokken ACYW, (Typhus)  auf Menschen spezialisierte Bakterien  relativer Schutz gegen Kolonisation  Herdenimmunität  Problem: Serotypenverschiebung  Übrige: HPV, Influenza A & B u.v.m. 7

Typ

Beispiele

Funktionsweise

Lebend

Masern Mumps Röteln Varizellen / Zoster Gelbfieber Rotavirus BCG Polio (OPV - Sabin) Pocken (Vaccinia) Typhus (Influenza)

Replikationsfähige Pathogene (, Restpathogenizität, Rückmutationen)

Poliomyelitis (IPV – Salk) Influenza Hepatitis A Tollwut FSME Jap. Encephalitis Cholera (Pertussis zellulär)

Inaktivierung durch Formalin oder Irradiation

Pertussis azellulär Anthrax

«gefiltertes Bakterienextrakt» adjuvantiert

rekombinant

Hepatitis B HPV (virus-like particle) Meningokokken B

rekombinante Oberflächenproteine

Toxoid

Diphtherie Tetanus

Formalin-inaktivierte Toxine (natürlich)

Polysaccharid

Pneumokokken Meningokokken C/ACWY Typhus

Kapselpolysaccharid (natürlich) Antwort T-Zell unabhängig

Konjugat

H. Influenzae b Pneumokokken Meningokokken C/ACWY

Polysaccharid-Toxoid-Konjugat starke T-Zell-Hilfe induziert durch Toxin

Inaktiviert

Subunit

systemische Infektion systemische humorale und zelluläre Antwort gute Memory-Induktion

nur lokale Reaktion im Lymphknoten meist adjuvantiert, weniger wirksam

8

Impfplan ganz kurz 3x Tetanus Diphtherie Pertussis Polio H. influenzae Pneumokokken

0

Booster (& Meningokokken)

1 MMR Pneumokokken

2

5

Booster dT(aP)

15

Booster & HPV & HBV & VZV

65 Jahre Influenza

Wichtig: Impfintervalle sind Mindestabstände! 9

Impfungen bei immunsupprimierten Patienten Extrakte für den praktischen Alltag

10

1. Was ist «schwere Immunsuppression»? 1. «Schwere Impf-Response-Suppression»  aplasierende Chemotherapien  anti-B-Zell-Substanzen  Hochdosis-Steroide  Induktions-Immunsuppression nach Organ-TPL  Abatacept  St. n. Purin-Nukleosid-Analoga? 2. «Mässige Impf-Response-Suppression»  klassische Immunsuppressiva 3. weniger schwerwiegend  TNFa-Hemmer  Tocilizumab  niedrig dosierte Steroide u.a.

11

2. Immunsuppression und Totimpfstoffe  Niemals kontraindiziert, aber oft wirkungsarm:  Grundregel: 2 Wochen vor bis 3 Monate nach  6 Monate nach anti-B-Zell-Substanzen  Wenn immer möglich vor Chemotherapie  Kinder können «weitergeimpft» werden  Allerdings «zählen» Impfungen unter schwerer Suppression nicht  Grundimmunisierung mehr beeinträchtigt als Booster

12

3. Immunsuppression und Lebendimpfungen  Grundregel: keine Lebendimpfung 1 Monat vor bis 3 Monate nach Immunsuppressiva  Ausnahmen  keine Kontraindikation: Prednison < 20mg und < 14d; ggf niedrig dosiertes MTX, AZA und 6-MCP  Steroide, Etanercept: 1 Monat  Anti-B-Zell: 2 Jahre  Leflunomid: 2 Jahre  Purin Nucleosid Analoga?  zwei Wochen bis 4 Wochen nach IVIG reduzierte Wirksamkeit  Komplikationsgefahr: Gelbfieber > MMR > VZV > Typhus  Parameter für «Lebendimpftauglichkeit»  Antikörperresponse auf Totimpfstoff &  CD4 Zellen > 200/ul 13

4. Ergänzende Impfungen bei Diagnosestellung  Impfstatus erheben 1. Impfbüchlein konsultieren 2. ggf Serologien VZV, Masern, Hepatitis B (& meist CMV, HIV, HCV, Tbc)  Impfung (meine Prioritäten): 1. 1x Pneumokokken Konjugat (Prevenar 13) 2. Influenza 3. Auffrischimpfungen: dT(aP) wenn > 10 Jahre 4. wenn nötig u. möglich: VZV, MMR: 0, 1 Mo 5. ggf 1-2x Meningokokken Konjugat (Asplenie) 6. Hepatitis B: 0, 1, 6 Mo 14

Exkurs 1: Pneumokokken-Impfung Polysaccharidimpfstoff (PPV, Pneumovax)

Antikörperpersistenz Hyporesponsiveness Konjugierter Impfstoff (PCV, Prevenar 13) IgA

Antikörperpersistenz B-Zell Gedächtnis / Booster-Effekt Herdenimmunität

Pollard et al 2009 15

Pneumokokken-Impfung: Empfehlungen     

CDC / IDSA: 1xPCV, 8 Wochen später 1xPPV Schweiz (BAG u.a.): nur (1x) PCV mind. 1 Jahr Abstand zu allfälliger PPV-Dosis Booster-Impfung? Zeitpunkt:  BAG: «während der Erhaltungstherapie»  IDSA: «to newly diagnosed adults with hemat. or solid malignancies»  NHS: «before or during chemotherapy»

16

Exkurs 2: Influenza-Impfung    

generell empfohlen, ggf auch unter Therapie Serokonversionsraten tief (20-70%) keine Evidenz für 2x Impfen pro Saison 0% Serokonversion unter Rituximab < 6 Monate (Yri, Blood 2011)  1225 Patienten mit kolorektalem CA: Mortalität HR 0.88 (Earle, J Clin Oncol 2003)

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5. Impfung des Umfeldes (Cocooning)  macht unbedingt Sinn  gemäss Schweiz. Impfplan  Lebendimpfungen dürfen und sollen gegeben werden (MMR, VZV)  jährliche Grippeimpfung  Prevenar13  Umfeld = Familie & ?  Problem Krankenkassen

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30-jähriger Patient aus Sri Lanka, CD20+ DLBCL  laut Impfbüchlein vor 15 Jahren geimpft gegen Tetanus, Diphtherie, Polio, HBV  hat Frau und ein Baby  Serologien:  Masern-IgG-pos  VZV-IgG-neg  HBs-Ag neg, anti-HBs-neg, anti-HBc-pos  Was würden Sie tun?  Prevenar13, Influenza, Boostrix,  Varizellen für Frau und Kind wenn > 1 Jahr  Lamivudin oder Tenofovir?

 Chemotherapie abgeschlossen: was nun? 19

Was ist Memory?

20

Gray et al 2002

Memory Eraser Therapies 1. Allogene Stammzelltransplantation

2. Hochdosis Chemotherapie & autologe Stammzelltransplantation? 3. Anti-B-Zell-Substanzen (+/- intensive Chemo)? 4. andere?

21

Impfen nach Stammzelltransplantation

22

Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation Impfen von Spendern? B-Zellen

Impf-Response auf:

Immunkompetenz

bekanntes Ag unbekanntes Ag

T-Zellen

Antikörpertiter

«adoptierte» effector / memory

TPL

3 Mo

6 Mo

9 Mo

12 Mo

Anti-B-Zell-Substanzen, GvHD 23

gemäss Ljungman et al BMT 2009

Impfstrategie nach Stammzelltransplantation

2 Jahre

Beginn Revakzination Totimpfstoffe ASBMT, IDSA, EBMT 2009

Lebendimpfstoffe Beginn Revakzination Totimpfstoffe CDC 2000

24

gemäss Ljungman et al BMT 2009

Impfstrategie nach Stammzelltransplantation

2 Jahre

Beginn Revakzination Totimpfstoffe

(MMR) (VZV)

Lebendimpfstoffe

ASBMT, IDSA, EBMT 2009

Empfehlungen BAG

Weissbuch USB

DTP-IPV-Hib (Infanrix): 0, 1, 8 PCV (Prevenar): 0, 1, 2, 12 Influenza 1-2 Dosen HBV 0, 1, 6

25

gemäss Ljungman et al BMT 2009

(MMR 0, 1) (VZV 0, 6)

Impfstrategie nach Stammzelltransplantation bei GvHD

Beginn Revakzination Totimpfstoffe ASBMT, IDSA, EBMT 2009

Empfehlungen Basel

DTP-IPV-Hib (Infanrix): 0, 1, 8 PCV (Prevenar): 0, 1, 2, 12 Influenza 1-2 Dosen HBV 0, 1, 6

26

gemäss Ljungman et al BMT 2009

Impfstrategie nach Stammzelltransplantation bei GvHD

Beginn Revakzination Totimpfstoffe ASBMT, IDSA, EBMT 2009

Empfehlungen BAG

DTP-IPV-Hib (Infanrix): 0, 1, 8 PCV (Prevenar): 0, 1, 2, 12 Influenza 1-2 Dosen HBV 0, 1, 6

27

gemäss Ljungman et al BMT 2009

Exkurs 3: Impftiterkontrollen

28

Indikationen für Impftiterkontrollen  Impfung (noch) immunsupprimierter Personen  Stammzelltransplantation  VZV, Masern vor Impfung  Erfolgskontrolle nach Revakzination  ggf Nachkontrolle nach (2 bis) 4 Jahren  Pneumokokkenerkrankung nach Splenektomie  nach Chemotherapien?

   

Abklärung & Therapie bei primären Immundefizienzen (z.B. CVID) bei beruflichem Expositionsrisiko (Hep B, FSME, Rabies) Schwangerschaft (Masern, Röteln, VZV) ev. bei unbekanntem Impfstatus

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Was ist ein Schutzkorrelat (correlate of protection)?

Marker

~

Impfung

Schutz

Schutz …. … vor Kolonisation, Infektion, Erkrankung, schwerem Verlauf? … für junge Gesunde, alte Kranke, Immunsupprimierte? 30

Was ist ein Schutzkorrelat (correlate of protection)?

~

Impfung

Schutz

Keine Aussage über Memory, T-Zell-vermittelte Immunität

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Beispiel PCV (Prevenar7)

Schutz: • für Kleinkinder in Kalifornien und Südafrika sowie Indian American Kleinkinder • vor invasiven Pneumokokken-Infektionen Annahmen: • Schutz wird durch IgG im Serum vermittelt • Alle Serum-IgG sind neutralisierend • IgG-Konz. 4 Wochen nach Impfung sind massgeblich für Langzeitschutz • Alle Pneumokokken-Serotypen verhalten sich gleich

32

Siber, Vaccine 2007

33

34

Exkurs 3: Impftiterkontrollen

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BAG Stammzelltpl Dokument

Revakzination nach Chemotherapien  IDSA äussert sich nur zu Kinder: “Routine revaccination with a single dose of each vaccine antigen can be considered, but it is uncertain if this is necessary. Another management plan that can be considered for patients who have received intense chemotherapy is serologic testing for vaccine-preventable diseases with a recognized serologic correlate of protection.“

 kaum bis keine Empfehlungen zu Erwachsenen  uptodate: “Revaccination after chemotherapy or radiation is generally unnecessary if the prior vaccination occurred before chemotherapy.”

 allogene und autologe Stammzelltransplantation werden gleich behandelt

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37

Impfen und Oncology 20.1.7    

Ipilimumab? Nivolumab? Pembrolizumab? Venetoclax?

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take home messages  Impfintervalle sind Mindestabstände  Grundregel: 2 Wochen vor bis 3 Monate nach  Lebendimpftauglichkeit: Impfresponse, 200 CD4

 Prevenar13 so bald als möglich  Revakzination whs sinnvoll aber wenig Evidenz  Schutzkorrelate für die meisten Impfungen 39

Herzlichen Dank!

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