PRACE POGL¥DOWE

Homeostaza magnezu – nowe aspekty patofizjologiczne w chorobach nerek

Katarzyna WYSKIDA Jerzy CHUDEK

Magnez jest wa¿nym regulatorem wielu fizjologicznych i biochemicznych procesów w organizmie. Homeostaza tego pierwiastka zale¿y w g³ównym stopniu od równowagi pomiêdzy wch³anianiem jelitowym oraz wydalaniem przez nerki. W procesie homeostazy magnezu wa¿n¹ rolê odgrywaj¹ odkryte niedawno bia³ka z rodziny TRPM. Ekspresja bia³ka TRPM6 w jelicie i nerce jest zale¿na od zawartoœci magnezu w pokarmie oraz stê¿enia tego pierwiastka w surowicy. Bia³ko TRPM7 przyczynia siê do utrzymania wy¿szego stê¿enia magnezu w przestrzeni wewn¹trzkomórkowej. Objawowa hipermagnezemia jest zjawiskiem rzadkim u pacjentów leczonych nerkozastêpczo. Wielokrotnie czêœciej spotyka siê u tych chorych jedynie umiarkowan¹ hipermagnezemiê. Zalecane obecnie stê¿enia magnezu w p³ynach dializacyjnych pozwalaj¹ bowiem na utrzymywanie prawid³owych stê¿eñ magnezu w surowicy u wiêkszoœci tych chorych. Preparaty zawieraj¹ce magnez mog¹ skutecznie wi¹zaæ fosforany w przewodzie pokarmowym i dziêki temu mog¹ byæ stosowane w leczeniu wspomagaj¹ce hiperfosfatemii, towarzysz¹cej przewlek³ej niewydolnoœci nerek. Stosowanie tych preparatów wi¹¿e siê jednak z koniecznoœci¹ kontroli stê¿enia magnezu w surowicy i odpowiednim doborem dawki tych leków jak równie¿ stê¿enia magnezu w p³ynie dializacyjnym. W ostatnich latach wyjaœniono etiologiê hipomagnezemii spowodowanej stosowaniem inhibitorów kalcyneuryny. Wykazano, ¿e stosowany w terapii immunosupresyjnej takrolimus niekorzystnie wp³ywa na ekspresjê bia³ka TRPM6 w nerce, przyczyniaj¹c siê do zwiêkszonej utraty tego pierwiastka z moczem. Prawdopodobnie w podobny sposób oddzia³uje na cewkê nerkow¹ cyklosporyna. Przewlek³e stosowanie tych leków mo¿e powodowaæ koniecznoœæ odpowiedniej suplementacji magnezu. (NEFROL. DIAL. POL. 2008, 12, 32-37)

Andrzej WIÊCEK Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Wiêcek S³owa kluczowe: • magnez • homeostaza magnezu • przewlek³a choroba nerek • wtórna nadczynnoœæ przytarczyc • hiperfosfatemia • inhibitory kalcyneuryny • hipomagnezemia Key words: • magnesium • magnesium homeostasis • chronic kidney disease • secondary hyperparathyroidism • hyperphosphataemia • calcineurin inhibitors • hypomagnesaemia

Magnesium homeostasis – new pathophysiological aspects in patients with chronic kidney diseases Magnesium is an important regulator of many physiological and biochemical processes in the human organism. It's homeostasis depends mainly on the balance between intestinal absorption and renal excretion and it is supported by the recently discovered TRPM family proteins. TRPM6 expression in intestine and kidney depends on meal and serum content of magnesium. TRPM7 protein enables maintenance of higher intracellular magnesium concentration. The symptomatic hypermagnesemia is rare in dialysis patients. Mild hypermagnesemia is a much frequent phenomenon. Proper concentration of magnesium in dialysis fluids enables to sustain appropriate serum magnesium concentration in patients on dialysis therapy. Magnesium containing medicines effectively bind phosphates in alimentary tract and may be used as a supporting treatment of hyperphosphataemia. The use of magnesium binder requires strict serum magnesium level control, adequate doses and appropriate selection of magnesium concentration in dialysate fluid. The etiology of hypomagnesaemia caused by calcineurin inhibitors has been elucidated recently. It was proved that tacrolimus used in immunosuppressive therapy causes the lower expression of TRPM6 protein in the kidney and due to this mechanism increases magnesiuria. Cyclosporine A influences probably the renal tubule magnesium handling in a similar way. Chronic treatment with both of these medicines may require suitable magnesium supplementation. (NEPHROL. DIAL. POL. 2008, 12, 32-37) Wstêp Magnez stanowi czwarty co do zawartoœci w ustroju kation w organizmie ludzkim. Najwiêksze jego iloœci znajduj¹ siê w przestrzeni wewn¹trzkomórkowej (99%), a pozosta³e 1% w p³ynie zewn¹trzkomórkowym [32]. Wiêkszoœæ magnezu jest zlokali-

32

zowana w koœciach 60-65%, 20% znajduje siê w miêœniach szkieletowych, a 11% w tkankach miêkkich. Magnez w surowicy wystêpuje w dwóch postaciach: zwi¹zanej z bia³kami (g³ównie albuminami) lub anionami kompleksowymi (dwuwêglanami, cytrynianami, fosforanami) oraz w postaci zjo-

Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Wiêcek FRCP (Edin) Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Francuska 20/24, 40-027 Katowice Tel. +32 2552695, Fax:+32 2553726 e-mail: [email protected]

K. Wyskida i wsp.

Homeostaza magnezu Zawartoœæ magnezu w ustroju jest szacowana na oko³o 24 g, co odpowiada 14,5 mmol/kg m. c. Homeostaza magnezu zale¿y od równowagi pomiêdzy poda¿¹ w diecie i wydalaniem z moczem i ka³em. Dobowe spo¿ycie magnezu w diecie wynosi przeciêtnie 240-365 mg. Zwi¹zki magnezu wystêpuj¹ szczególnie obficie w sk³adnikach pokarmowych zawieraj¹cych chlorofil (warzywa), migda³ach i w pokarmach miêsnych. S¹ one wch³anianie w przewodzie pokarmowym g³ównie w jelicie cienkim. W warunkach przeciêtnej poda¿y wch³anianiu ulega oko³o 30-50% magnezu. Wraz ze wzrostem spo¿ycia magnezu zmniejsza siê jego wch³anianie w jelicie cienkim, co wyra¿a siê malej¹cym odsetkiem wch³oniêtego magnezu z po¿ywienia. Tym samym wch³anianie jest jedynie czêœciowo zale¿ne od zawartoœci magnezu w pokarmach. [11] [Ryc. 1] Przy ma³ej zawartoœci w po¿ywieniu absorpcji ulega a¿ 80% zwi¹zków magnezu, a w stanach nadmiaru wch³anianie wynosi jedynie 25% [17]. Obserwowan¹ zale¿noœæ nie mo¿na wyjaœniæ jedynie w oparciu o mechanizm transportu biernego, w którym wch³anianie jest zale¿ne od gradientu elektrochemicznego pomiêdzy treœci¹ jelitow¹ a surowic¹. W ostatnich latach odkryto obecnoœæ bia³kowego przenoœnika dla magnezu, który jest zlokalizowany w szczytowej czêœci komórek nab³onka tzw. TRPM6. Bia³ko to nale¿y do rodziny bia³ek TRPM (transient receptor potential melastatin) [7,12,28]. W badaniach u myszy wykazano, ¿e ekspresja TRPM6 w jelicie wzrasta proporcjonalnie do wzrostu zawartoœci magnezu w po¿ywieniu. Ekspresja TRPM6 jest niezale¿na od mechanizmów regulowanych przez witaminê D3 lub parathormon [12]. Wykazano równie¿, ¿e wch³anianie magnezu upoœledzaj¹ wolne kwasy t³uszczowe, wapñ i fosforany nieorganiczne. Drugim narz¹dem odpowiedzialnym za utrzymanie prawid³owego stê¿enia magnezu w przestrzeni zewn¹trzkomórkowej s¹ nerki. Przes¹czaniu w k³êbuszkach ulega jedynie zjonizowana frakcja magnezu. Przy prawid³owym stê¿eniu magnezu w surowicy a¿ 95% przes¹czonego magnezu ulega reabsorpcji, a jedynie 5% (ok. 100 mg) jest wydalane z moczem. W odró¿nieniu od innych jonów, g³ównym miejscem reabsorpcji magnezu nie jest cewka proksymalna, w której wch³anianiu zwrotnemu ulega jedynie 15-20% przes¹czonego magnezu. G³ównym miejscem reabsorpcji tego pierwiastka jest natomiast ramiê wstêpuj¹ce pêtli Henlego,

£adunek wch³oniêtego magnezu (mEq/10h)

nizowanej [19]. Frakcja zjonizowana, biologicznie aktywna, stanowi 60% ca³kowitej zawartoœci magnezu w surowicy. Prawid³owe stê¿enia magnezu w surowicy wynosz¹ 0,62-1,02 mmol/l [18]. Pierwiastek ten jest kofaktorem wielu enzymów uczestnicz¹cych w przemianach bia³ek, wêglowodanów, t³uszczów, utrzymywaniu stabilnoœci kwasów nukleinowych, przepuszczalnoœci b³on komórkowych oraz przewodnictwie nerwowo-miêœniowym. Magnez jest niezbêdny w prawid³owej regulacji cyklu komórkowego. Odgrywa istotn¹ rolê w procesie skurczu miêœnia sercowego, regulacji napiêcia œciany naczyniowej, stabilizacji p³ytek i metabolizmie lipoprotein [14].

Zawartoœæ magnezu w po¿ywieniu (mEq/posi³ek) Fine K.D. et al. J Clin Invest. 1991, 88, 399 Rycina 1 Zale¿noœæ pomiêdzy zawartoœci¹ magnezu w pokarmie i jego wch³anianiem. Zale¿noœæ ta jest z³o¿eniem funkcji liniowej (transport bierny) i hiperbolicznej (transport aktywny). Relationship between dietary magnesium content and net magnesium absorption. This relationship is a composition of linear (passive transport) and hyperbolic function (active transport).

gdzie wch³ania siê 60-70% przes¹czonego ³adunku magnezu [17,23] (rycina 2). Wydalanie magnezu z moczem podlega regulacji w zale¿noœci od stê¿enia tego pierwiastka w surowicy. Przy znacznej hipermagnezemii nerki mog¹ wydalaæ nawet 70% przefiltrowanego ³adunku, natomiast w stanach niedoboru magnezu wydalanie z moczem zmniejsza siê nawet do wartoœci 0,5%. Za tak znaczne zmniejszenie wydalania tego pierwiastka z moczem odpowiada najprawdopodobniej wzrastaj¹ca, wraz ze spadkiem stê¿enia magnezu w surowicy, ekspresja bia³ka TRPM6 [12,30,31]. Zwiêkszenie gêstoœci rozmieszczenia kana³ów w b³onie komórkowej nab³onka pêtli nefronu przyczynia siê do bardzo efektywnego wychwytu magnezu z ultrafiltratu. W chwili obecnej nie s¹ dok³adnie znane mechanizmy hormonalnej regulacji reabsorpcji magnezu w cewkach nerkowych. W p³ynie œródkomórkowym stê¿enie magnezu jest znacznie wiêksze ni¿ w surowicy. G³ówn¹ rolê w utrzymywaniu gradientu stê¿enia magnezu pomiêdzy przestrzeni¹ pozakomórkow¹ a œródkomórkow¹ nale¿y przypisaæ bia³ku TRPM7 o konstytutywnej ekspresji w ka¿dej komórce. Bia³ko to tworzy kana³ jonowy sprzê¿ony z kinaz¹, jednak mechanizm jego dzia³ania nie zosta³ dot¹d dobrze poznany [9,20,29]. W ka¿dej komórce powinien byæ utrzymany sta³y poziom magnezu. Uwa¿a siê, ¿e gdy stê¿enie magnezu wewn¹trz komórki jest zbyt du¿e to kation magnezu ³¹czy siê z resztami aminokwasowymi wewn¹trz kana³u, blokuj¹c w ten sposób transport jonów do komórki. Badania wykaza³y, ¿e TRPM7 jest niezbêdny do prawid³owego funkcjonowania ka¿dej komórki [12]. W przypadku usuniêcia genu odpowiedzialnego za syntezê tego bia³ka, komórki przestawa³y rosn¹æ i obumiera³y.

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2008 • 12 • Numer 1

Sposoby oznaczania magezu Poziom magnezu w mo¿na monitorowaæ badaj¹c trzy parametry: ca³kowite stê¿enie magnezu w surowicy, stê¿enie magnezu zjonizowanego (Mgs) oraz pomiar zawartoœci tego pierwiastka w przestrzeni wewn¹trzkomórkowej [8,13,27]. Uwa¿a siê, ¿e najdok³adniejszymi parametrami homeostazy magnezu s¹ pomiary stê¿enia magnezu zjonizowanego w osoczu (z u¿yciem jonoselektywnej elektrody) oraz stê¿enia magnezu wewn¹trzkomórkowego [18,26, 32]. Badanie tych parametrów pozwala na bardziej precyzyjne wykrywanie hipo- i hipermagnezemii. Zaburzenia gospodarki magnezowej i ich manifestacja kliniczna Hipermagnezemia jest okreœlana jako wzrost stê¿enia magnezu w surowicy powy¿ej 1,5 mmol/l [22]. Umiarkowana hipermagnezemia przebiega zazwyczaj bezobjawowo. Stê¿enie magnezu w surowicy w granicach 2-3 mmol/l powoduje wystêpowanie objawów klinicznych takich jak zmniejszenie g³êbokich odruchów œciêgnistych, sennoœæ, a nawet œpi¹czka. Wartoœci powy¿ej 3 mmol/l powoduj¹ zanik odruchów œciêgnistych, hipokalcemiê, bradykardiê, hipotoniê, wyd³u¿enie odstêpu PR, QT oraz wartoœci zespo³u QRS w badaniu elektrokardiograficznym. Wzrost stê¿enia magnezu w surowicy do wartoœci ponad 5 mmol/l prowadzi do pora¿enia wiotkiego miêœni, ca³kowitego bloku przewodnictwa elektrycznego w sercu a w konsekwencji tego do œmierci [19, 23]. Ocena stopnia nasilenia hipomagnezemii jest znacznie trudniejsza, poniewa¿ nie ustalono œcis³ych kryteriów gradacji omawianego zaburzenia gospodarki elektrolitowej. Za wartoœæ progow¹ dla tego stanu przyjmuje siê obni¿enie stê¿enia magnezu w surowicy poni¿ej 0,6 mmol/l. Niedobór magnezu w surowicy jest przyczyn¹ nadwra¿-

33

Rycina 2 Homeostaza magnezu w organizmie. Magnesium homeostasis.

liwoœci nerwowo-miêœniowej, napadów tê¿yczki, dr¿enia miêœniowego, zawrotów g³owy, zaburzeñ rytmu serca, nudnoœci, ogólnego os³abienia oraz osteomalacji (przy d³ugotrwa³ym utrzymywaniu siê niskiego stê¿enia magnezu w surowicy) [17,19,32]. Przemiana magnezu w przewlek³ych chorobach nerek Zaburzenia homeostazy magnezu s¹ czêstym nastêpstwem zaawansowanej przewlek³ej choroby nerek. Wydalanie tego pierwiastka z moczem zmniejsza siê przy spadku filtracji k³êbuszkowej (GFR). Pomimo wzrostu frakcji filtracyjnej wraz z progresj¹ upoœledzenia czynnoœci wydalniczej nerek wydolnoœæ mechanizmów wydalania magnezu z moczem ulega zmniejszeniu. Poziom ca³kowitego magnezu w surowicy

34

wzrasta przy obni¿eniu GFR poni¿ej 30ml/ min, a najwy¿sze stê¿enia magnezu obserwuje siê przy wartoœciach GFR poni¿ej 10ml/ min [25]. Obserwowany wzrost stê¿enia magnezu ca³kowitego w surowicy u chorych z niewydolnoœci¹ nerek jest wiêkszy ni¿ frakcji zjonizowanej tego pierwiastka [21]. Z powodu wysokiego stê¿enia magnezu w surowicy dochodzi do hamowania wch³aniania tego pierwiastka z przewodu pokarmowego w wyniku zmniejszenia ekspresji bia³ka TRPM6 [12, 14, 19]. Poniewa¿ nerkowa eliminacja magnezu jest znacznie ograniczona (z powodu zmniejszenia GFR), wch³anianie magnezu z przewodu pokarmowego najczêœciej przewy¿sza jego wydalanie z moczem. U pacjentów z terminaln¹ niewydolnoœci¹ nerek œrednie stê¿enie magnezu w surowicy wynosi oko³o 1,5 mmol/l

[23], co odpowiada umiarkowanej, przebiegaj¹cej bezobjawowo hipermagnezemii. Stê¿enie magnezu w p³ynie dializacyjnym wp³ywa w istotny sposób na utrzymanie homeostazy tego pierwiastka u pacjentów dializowanych. Zwiêkszenie ca³kowitego stê¿enia magnezu w surowicy obserwuje siê u oko³o 30% pacjentów hemodializowanych. Dwukrotnie wy¿szy odsetek hipermagnezemii wykazuj¹ pomiary magnezu zjonizowanego [18]. Stê¿enie magnezu w p³ynie dializacyjnym w wiêkszym stopniu wp³ywa na stê¿enie tego pierwiastka w surowicy u chorych hemodializowanych ni¿ u dializowanych otrzewnowo. Przewlek³a, lecz umiarkowana hipermagnezemia wystêpuje u pacjentów dializowanych otrzewnowo z zastosowaniem p³ynu dializacyjnego o stê¿eniu magnezu 0,75

K. Wyskida i wsp.

mmol/l. Dlatego te¿ obecnie stosuje siê ni¿sze stê¿enia magnezu w p³ynie dializacyjnym, a mianowicie 0,25 i 0,5 mmol/l. Przy tych stê¿eniach magnezu w p³ynie dializacyjnym obserwuje siê najczêœciej prawid³owe stê¿enia magnezu w surowicy [32]. Zachowana szcz¹tkowa diureza u pacjentów dializowanych otrzewnowo, stosowanie diuretyków pêtlowych oraz wzrost utraty potasu przez nerki u³atwia utrzymanie zrównowa¿onego bilansu magnezowego. U chorych hemodializowanych stosuje siê wy¿sze ni¿ w przypadku dializy otrzewnowej stê¿enia magnezu w p³ynie dializacyjnym, najczêœciej 1,0 mmol/l. Stosowanie ni¿szych stê¿eñ magnezu w p³ynie dializacyjnym (na poziomie 0,38 mmol/l) powodowa³o zmniejszenie stê¿enia magnezu zjonizowanego mimo prawid³owych wartoœci stê¿enia ca³kowitego [26]. Brak dotychczas przekonywuj¹cych dowodów wskazuj¹cych na szkodliwoœæ umiarkowanie podwy¿szonego poziomu magnezu w surowicy u chorych dializowanych. Niektórzy autorzy wskazuj¹ na potencjale korzyœci podwy¿szonego stê¿enia magnezu w surowicy w hamowaniu zwapnienia œciany naczyñ krwionoœnych [32]. Wp³yw inhibitorów kalcyneuryny na gospodarkê magnezow¹ Inhibitory kalcyneuryny tj.: cyklosporyna A i takrolimus s¹ lekami immunosupresyjnymi stosowanymi u chorych po przeszczepieniu narz¹dów mi¹¿szowych oraz po allogenicznym przeszczepieniu szpiku w leczeniu reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi [1]. Stosowanie tych leków mo¿e doprowadziæ do wyst¹pienia zaburzeñ homeostazy magnezowej w ustroju. Leki te hamuj¹ reabsorpcjê magnezu w cewkach nerkowych, powoduj¹c u czêœci chorych wyst¹pienie hipomagnezemii [3, 4]. Do niedawna szczegó³owy mechanizm tego zjawiska pozostawa³ nieznany. Ostatnio wykazano, ¿e takrolimus zaburza ekspresjê bia³ka wp³ywaj¹cego na proces reabsorpcji magnezu w cewce nerkowej (TRPM6). Zmniejszona ekspresja bia³ka TRPM6 w cewce nerkowej jest bezpoœredni¹ przyczyn¹ hipermagneziurii. Jak wykaza³y badania, takrolimus nie ma wp³ywu na ekspresjê TRPM6 w przewodzie pokarmowym [24]. Prawdopodobnie podobny mechanizm dzia³ania wykazuje cyklosporyna A, chocia¿ nie zosta³o to jednoznacznie udowodnione w przeprowadzonych dotychczas badaniach. Odpowiednia suplementacja magnezu w diecie zapobiega wyst¹pieniu hipomagnezemii u pacjentów leczonych przewlekle inhibitorami kalcyneuryny [5]. Magnez, a wtórna nadczynnoœæ przytarczyc Retencja fosforu w nerkach jest istotnym problemem klinicznym u wielu pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek. Hiperfosfatemia obok hipokalcemii i obni¿enia stê¿enia kalcytriolu w surowicy stanowi istotny czynnik w patogenezie wtórnej nadczynnoœci przytarczyc u tych chorych. Dlatego te¿ wymagane jest skuteczne zmniejszanie absorpcji fosforanów w przewodu pokarmowego. W tym celu obecnie stosowane s¹ najczêœciej preparaty wapnia. W przesz³oœci

stosowano równie¿ preparaty glinu, których podawanie zosta³o znacznie ograniczone ze wzglêdu na jego dzia³anie toksyczne. Preparaty magnezu (wodorotlenek i octan) mog¹ równie¿ skutecznie ograniczaæ wch³anianie fosforanów z przewodu pokarmowego. Stosowanie tych preparatów jest jednak ograniczone z powodu obawy przed zwiêkszonym wch³anianiem magnezu z przewodu pokarmowego [2,33]. Obawy te nie s¹ w pe³ni uzasadnione. Magnez mo¿e byæ stosowany u pacjentów dializowanych przy jednoczesnej mniejszej zawartoœci tego pierwiastka w p³ynie dializacyjnym [6]. Dowiedziono, ¿e stê¿enie magnezu w p³ynie dializacyjnym na poziomie 0,6 mmol/l pozwala na stosowanie zwi¹zków magnezu bez ryzyka wyst¹pienia hipermagnezemii [16]. Jednak przy tym stê¿eniu magnezu w p³ynie dializacyjnym mo¿e pojawiæ siê ujemny bilans magnezowy, manifestuj¹cy siê zmniejszeniem ogólnoustrojowej puli tego pierwiastka przy prawid³owych stê¿eniach w surowicy [32]. Na korzyœæ preparatów wi¹¿¹cych fosforany zawieraj¹cych magnez przemawiaj¹ dodatkowo ich w³aœciwoœci agonistyczne wobec receptora zewn¹trzkomórkowego dla wapnia, przez co mechanizm ich dzia³ania jest zbli¿ony do dzia³ania cinakalcetu, jednak o mniejszym nasileniu. Efektem tego dzia³ania jest zmniejszenie wydzielania PTH przez przytarczyce. Tê korzystn¹ cechê mo¿na wykorzystaæ w leczeniu wtórnej nadczynnoœci przytarczyc. Nie wykazano dot¹d jednoznacznie, ¿e dochodzi do zwiêkszenia ryzyka wyst¹pienia adynamicznej choroby koœci u chorych leczonych preparatami magnezu. Przyjmowanie preparatów magnezu u pacjentów dializowanych z przewlek³¹ chorob¹ nerek wymaga kontroli stê¿enia magnezu w surowicy, a u czêœci chorych zastosowania zmniejszonego stê¿enia tego pierwiastka w p³ynie dializacyjnym. Stwarza to koniecznoœæ œcis³ej wspó³pracy lekarza i pacjenta w zakresie regularnego przyjmowania tych zwi¹zków, podczas stosowania dializy ze zmienionym sk³adem p³ynu dializacyjnego. Do najczêstszych objawów niepo¿¹danych w trakcie stosowania tych zwi¹zków nale¿y wystêpowanie biegunki [10,15]. Nale¿y zwróciæ baczn¹ uwagê na odpowiednie dobranie dawki lub rozwa¿enie ³¹czenia preparatów zawieraj¹cych magnez z innymi zwi¹zkami. Dobre efekty i nastêpnie wyeliminowanie biegunki [16], uzyskano ³¹cz¹c wêglan magnezu z wêglanem wapnia. Wed³ug niektórych doniesieñ [11] optymaln¹ dawk¹, chroni¹c¹ przed wyst¹pieniem biegunki by³oby 10mEq octanu magnezu. Indywidualne dobranie dawki preparatów magnezu ogranicza w znacznym stopniu wystêpowanie biegunki podczas jego stosowania. Nie dysponujemy jednak danymi epidemiologicznymi, pozwalaj¹cymi na ocenê czêstoœci wystêpowania biegunki w zale¿noœci od wielkoœci dobowej dawki preparatu magnezu. Podsumowanie W ostatnich latach nasza wiedza na temat regulacji wch³aniania i wydalania magnezu oraz utrzymywania gradientu przezb³onowego pomiêdzy przestrzeni¹ wewn¹trz- i pozakomórkow¹ znacznie wzro-

Nefrologia i Dializoterapia Polska • 2008 • 12 • Numer 1

s³a. Prze³omem w zrozumieniu tych mechanizmów by³o wykrycie bia³ek z rodziny TRPM. Dowiedziono, ¿e ekspresja bia³ka TRPM6, tworz¹cego kana³ jonowy zale¿ny od poda¿y magnezu w diecie i stê¿enia tego pierwiastka w surowicy. Dieta jest zatem g³ównym regulatorem wch³aniania tego pierwiastka z przewodu pokarmowego oraz wydalania z moczem. Bia³ko TRPM7 uczestniczy w utrzymaniu wy¿szego stê¿enia magnezu w przestrzeni wewn¹trzkomórkowej. Zaburzenia gospodarki magnezowej s¹ obecnie rzadko stwierdzane u pacjentów, u których zastosowano leczenie nerkozastêpcze. Stosowanie odpowiednich stê¿eñ tego pierwiastka w p³ynach dializacyjnych pozwala na utrzymywanie prawid³owej homeostazy magnezu i zapobiega wystêpowaniu hipermagnezemii. Preparaty magnezu posiadaj¹ zdolnoœæ wi¹zania fosforanów w przewodzie pokarmowym. Ich zastosowanie w leczeniu hiperfosfatemii jest jednak obecnie bardzo ograniczone, g³ównie z obawy przed wyst¹pieniem hipermagnezemii. Nie przeprowadzono dotychczas du¿ych badañ klinicznych, pozwalaj¹cych na ustalenie bezpiecznych dawek preparatów magnezu oraz ich tolerancji. Przy stosowaniu preparatów magnezu nale¿y tak dobieraæ ich dawki aby stê¿enie tego pierwiastka w surowicy nie przekracza³o 2 mmol/l. Zmiany ekspresji bia³ka TRPM6 w obrêbie cewki nerkowej pod wp³ywem takrolimusu (i prawdopodobnie równie¿ cyklosporyny A) pozwalaj¹ na wyjaœnienie przyczyny znacznej hipomagnezemii, która czêsto wystêpuje w trakcie leczenia tymi lekami i wymagaj¹ suplementacji preparatami magnezu. Piœmiennictwo 1. Aisa Y., Mori T., Nakazato T.: Effects of immunosuppresive agents on magnesium metabolism early after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Transplantation. 2005, 80, 1046. 2. Albaaj F., Hutchison A.: Hyperphosphataemia in renal failure: causes, consequences and current management. Drugs. 2003, 63, 577. 3. Andoh T.F., Burdmann E.A., Fransechini N. et al.: Comparison of acute rapamycin nephrotoxicity with cyclosporine and FK506. Kidney Int. 1996, 50, 1110. 4. Arthur J.M., Shamim S.: Interaction of cyclosporine and FK506 with diuretics in transplant patients. Kidney Int. 2000, 58, 325. 5. Asai T., Nakatani T., Yamanaka S.: Magnesium supplementation prevents experimental chronic cyclosporine a nephrotoxicity via renin-angiotensin system independent mechanism. Transplantation. 2002, 74, 784. 6. Cho M.S., Lee K.S., Lee Y.K. et al.: Relationship between the serum parathyroid hormone and magnesium levels in continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) patients using low-magnesium peritoneal dialysate. Korean J Intern Med. 2002, 17, 114. 7. Chubanov V., Waldegger S., Schnitzler M.M. et al.: Disruption of TRPM6/TRPM7 complex formation by a mutation in the TRPM6 gene causes hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. PNAS 2004, 101, 2894. 8. Dewitte K., Dhhondt A., Lameire N. et al.: The ionized fraction of serum total magnesium in hemo-dialysis patients: is it really lower than in healthy subjects? Clin Nephrol. 2002, 58, 205. 9. Dorovkov M.V., Ryazanov A.G.: Phosphorylation of annexin 1 by TRPM7 channel-kinase. J. Biol. Chem. 2004, 279, 50643. 10. Eisenman K., Holley J.L.: A higher magnesium dia-

35

lysate concentration treats hypomagnesemia. Perit Dial Int. 2005, 25, 604. 11. Fine K.D., Santa Ana C.A., Porter J.L. et al.: Intestinal absorption of magnesium from food and supplements. J. Clin Invest. 1991, 88, 396. 12. Groenestege W.M., Hoenderop J.G., van den Heuvel L. et al.: The epithelial Mg2+ channel transient receptor potential melastatin 6 is regulated by dietary Mg2+ content and estrogens. J Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1035. 13. Huijgen H.J., Sanders R., van Olden R.W. et al.: Intracellular and extracellular blood magnesium fractions in hemodialysis patients; is the ionized fraction a measure of magnesium excess? Clin Chem. 1998, 44, 639. 14. Hutchison A.J., Were A.J., Boulton H.F. et al.: Hypercalcaemia, hypermagnesaemia, hyper-phosphataemia and hyperaluminaemia in CAPD: improvement in serum biochemistry by reduction in dialysate calcium and magnesium concentrations. Nephron 1996, 72, 52. 15. Johanson J.F.: Reviev of the treatment options for chronic constipation. Med Gen Med. 2007, 9, 25. 16. Kelber J., Slatopolsky E., Delmez J.A.: Acute effects of different concentrations of dialysate magnesium during high-efficiency dialysis. Am J Kidney Dis. 1994, 24, 453.

36

17. Kokot F.: Przemiana magnezu. w: Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii. PZWL. Warszawa 2005. 18. Malon A., Brockmann Ch., Fijalkowska-Morawska J. et al.: Ionized magnesium in erythrocytes - the best magnesium parameter to observe hypo- or hypermagnesemia. Clin. Chim Acta 2004, 349, 67. 19. Massry S.G., Seelig M.S.: Hypomagnesemia and hypermagnesemia. Clin Nephrol. 1977, 7, 147. 20. Monteilh-Zoller M.K., Hermosura M.C., Nadler M.J. et al.: TRPM7 provides an ion channel mechanism for cellular entry of trace metal ions. J. Gen. Physiol. 2003, 121, 49. 21. Mountokalakis T.D.: Magnesium metabolism in chronic renal failure. Magnes Res. 1990, 3, 121. 22. Murphy E.: Mysteries of magnesium homeostasis. Circ. Res. 2000, 86, 245. 23. Navarro-González J.F.: Magnesium in dialysis patients: serum levels and clinical implications. Clin Nephrol. 1998, 49, 373. 24. Nijenhuis T., Hoenderop J.G., Bindels R.J.: Downregulation of Ca2+ and Mg2+ transport proteins in the kidney explains tacrolimus (FK-506)-induced hypercalciuria and hypomagnesemia. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 549. 25. Paskalev E., Genova M.: Free magnesium in patients on regular dialysis treatment. Nephron 1999, 81, 356.

26. Pedrozzi N.E., Truttmann A.C., Faraone R. et al.: Circulating ionized and total magnesium in endstage kidney disease. Nephron 1998, 79, 288. 27. Saha H.H., Harmoinen A.P., Pasternack A.I.: Measurement of serum ionized magnesium in CAPD patients. Perit. Dial. Int. 1997, 17, 347. 28. Takezawa R., Schmitz C., Demeuse P. et al.: Receptor-mediated regulation of the TRPM7 channel through its endogenous protein kinase domain. PNAS 2004, 101, 6009. 29. Trzeciakiewicz A., Opolski A., Mazur A.: TRPM7 - bia³ko odpowiedzialne za homeostazê magnezu w komórce. Postepy Hig Med. Doœw. 2005, 59, 496. 30. Voets T., Nilius B., Hoefs S. et al.: TRPM6 forms the Mg2+ influx channel involved in intestinal and renal Mg2+ absorption. J. Biol. Chem. 2004, 279, 19. 31. Walder R.Y., Landau D., Meyer P.: Mutation of TRPM6 causes familial hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. Nature Gen. 2002, 31, 171. 32. Weinreich T., Huynh U., Zitta S. et al.: Peritoneal dialysate magnesium - how low is safe?. Perit Dial Int. 1994, 14, 195. 33. Wiêcek A., Chudek J.: Patofizjologia i leczenie wtórnej nadczynnoœci przytarczyc. w: Postêpy w nefrologii i nadciœnieniu têtniczym. Tom IV. (red. Wiêcek A., Kokot F.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2005, 93.

K. Wyskida i wsp.