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Haben die unterschiedlichen Antidepressiva unterschiedliche Wirkmechanismen? B. Bondy, T.C. Baghai, D. Eser, C. Schüle, R. Rupprecht, P. Zill Psychiatrische Klinik der LMU München (Direktor: Prof. Dr. H.J. Möller) Schlüsselwörter

Antidepressiva, Signaltransduktion, Neuroplastizität, Pharmakogenetik

Zusammenfassung

Unsere Kenntnisse über pathophysiologische Mechanismen der Depression oder die Wirkmechanismen der Antidepressiva haben sich in den letzten Jahren erheblich erweitert. Dabei wurde deutlich, dass die Erhöhung der Konzentrationen der Neurotransmitter im synaptischen Spalt oder die Interaktionen mit den entsprechenden Rezeptoren vor allem als initialer Schritt zu betrachten sind, durch den es über zahlreiche Aktivierungsschritte in der Synapse letztendlich zu substantiellen Veränderungen der Proteinexpression und damit der neuronalen Funktion kommt. Auch wenn wir heute zunehmend davon ausgehen, dass diese langfristigen Veränderungen der neuronalen Funktion als sogenannte gemeinsame Endstrecke der Antidepressiva-Wirkung angesehen werden kann, ist der Einfluss der unterschiedlichen initialen Wirkmechanismen sowie deren Interaktion mit den verschiedenen Kompartimenten der Signaltransduktion nicht zu vernachlässigen. Besonders die pharmakogenetischen Studien haben gezeigt, dass die Schnelligkeit des Ansprechens auf die Behandlung doch im erheblichem Maße von diesen Mechanismen beeinflusst wird.

Keywords

Antidepressants, signal transduction, neuroplasticity, pharmacogenetics

Summary

Our recent knowledge about the pathophysiological basis of major depression and the mechanisms of antidepressant action has increased during the last years. Thus there has been some shift in emphasis from the changes in neurotransmitter concentrations or the interactions of these drugs with the respective receptors towards long lasting adaptive processes within the neurones. According to the present hypotheses, the increase in monoaminergic neurotransmitters can be taken as initial triggering effect, inducing activation of transcription factors and target genes that regulate processes such as neuroprotection and cell survival. Although these long-term adaptive alterations might be the common final pathway of different antidepressant regimens, the different biochemical mechanisms of the different classes of antidepressants together with functionally relevant polymorphisms in genes might be relevant for the latency until onset of therapeutic action. Do the different antidepressants have different mechanisms of action?

Nervenheilkunde 2005; 24: 361– 8

O

bwohl Antidepressiva (AD) seit annähernd 50 Jahren in der Behandlung der Depression eingesetzt werden, ist ihr Wirkmechanismus nicht endgültig aufgeklärt. Ausgehend von den trizyklischen und tetrazyklischen AD wurden zahlreiche neue Substanzen entwickelt und die Zahl der heute für die antidepressive Therapie zur Verfügung stehenden Medikamente ist erheblich. Trotz unterschiedlicher biochemischer Wirkmechanismen, wie Hemmung des Monoamin-Metabolismus, Effekte auf prä- oder postsynaptische Rezeptoren sowie Hemmung präsynaptischer Transportproteine, führen alle Substanzen zumindest initial zu einer Erhöhung der Konzentration von Serotonin (5-HT) und/ oder Noradrenalin (NA) in der Synapse. Da-

mit wird die ursprüngliche MonoaminMangel Hypothese der Depression bestätigt (1). Erheblicher Erklärungsbedarf bleibt jedoch vor allem hinsichtlich der Latenz zwischen den initialen Effekten, die innerhalb von Stunden zu beobachten sind, und dem Einsetzen der antidepressiven Wirksamkeit, die erst nach einer bis mehreren Wochen zu erwarten ist. Auch die Tatsache, dass die experimentell induzierte Tryptophan-Depletion mit nachfolgender 5-HT Verarmung nicht zur Symptomprovokation führt macht deutlich, dass der Monoamin-Mangel allein nicht zwingend in der Genese der Depression beteiligt ist (2, 3). Da die existierenden Modelle weder die Biologie der Depression noch den Wirkmechanismen der AD hinreichend erklären,

wurden neue Theorien entwickelt, welche sich auf Zielproteine jenseits der Neurotransmitter konzentrierten. Schon sehr lange ist bekannt, dass AD und auch nichtmedikamentöse Verfahren, wie Elektrokrampftherapie, die Dichte und Funktionalität der Rezeptoren modulieren und besonders die Downregulation der ß-Adrenozeptoren induzieren (4). Dies machte deutlich, dass die Vorgänge distal des synaptischen Spalts, und insbesondere die Kaskade der Signaltransduktion bis hin zu genomischen Targets, von erheblicher Bedeutung sind (5). Heute wird davon ausgegangen, dass die ersten biochemischen Effekte, also die intrasynaptische Erhöhung von 5-HT oder NA nur auslösende Faktoren für eine Reihe von nachfolgenden Reaktionen darstellen. Der therapeutische Effekt basiert letztendlich auf adaptative Mechanismen, insbesondere im Bereich neuronaler und synaptischer Plastizität des Gehirns, also auf substanziellen und langdauernde Veränderungen der neuronalen Funktion (6). Demnach sind die, den einzelnenAD zugeschriebenen biochemischen Mechanismen also nur zu Beginn relevant. Somit erhebt sich die Frage, ob nicht alle antidepressiven Maßnahmen eine gemeinsame Endstrecke ihres therapeutischen Effektes haben. Die Vielfalt der unterschiedlichen biochemischen Wirkmechanismen entscheidet letztendlich nicht über die Qualität des antidepressiven Effektes, sondern ausschließlich über die Geschwindigkeit der Response oder über die Inzidenz von Nebenwirkungen.

Die Bedeutung der Signaltransduktion Durch die Neurotransmitter-Rezeptor Interaktion werden eine Reihe von Transduktionsmechanismen ausgelöst und das Signal intrazellulär weitervermittelt. Eine Schlüs-

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selposition nehmen hier die heterotrimeren G-Proteine ein. Nach der Rezeptor-G-Protein Kopplung und nachfolgender Aktivierung der Second-Messenger Systeme (z.B. cAMP) werden die nachfolgenden Reaktionen induziert (7). Somit können Störungen oder Veränderungen in diesem Bereich erhebliche Effekte auf die Weiterleitung des Signals haben. Betroffen sind sowohl proximal die Kopplung der G-Proteine mit dem Rezeptor, ferner die intrinsische Aktivität der G-Proteine, als auch distal die Aktivierung der nachfolgenden Second-Messenger Systeme (8). Zahlreiche Antidepressiva unterschiedlicher Klassen, wie TCAs oder SSRIs, aber auch die Elektrokrampftherapie führen über die stimulierende Gsα-Untereinheit des heterotrimeren G-Proteins zur Aktivierung der Adenylylcyclase und damit zur Akkumulation von cAMP (8). Daher ist vor allem die intakte Funktionalität des Gαβγ-Trimers von eminenter Bedeutung, denn deren Funktion ist eng mit der Fähigkeit zur Dissoziation des Gα vom GβγKomplex und damit zur Aktivierung der Second-Messenger Systeme gekoppelt (9). Ist dieser Schritt unterbrochen oder verzögert, lässt sich ein Einfluss auf alle Folgereaktionen vermuten.

Abbildung 1 zeigt stark vereinfacht eine Signaltransduktionskaskade. Durch die nachfolgendeAktivierung von Kinasen, wie der Proteinkinase A wird die Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren (z.B. CREB; cAMP response element binding protein) induziert. Aktiviertes, das heißt phosphoryliertes CREB (pCREB) löst wiederum die Expression verschiedener Zielgene aus und führt so zur Veränderung der Proteinsynthese (10, 11). Der Signalweg wird nach der jeweils relevanten Kinase bezeichnet, wie z.B. Proteinkinase C (PKC), die ihrerseits nach Induktion von Transkriptionsfaktoren, wie z.B. c-jun, c-fos oder CREB aktivieren. CREB kann auch über Kalzium-abhängige Proteinkinasen wirksam werden.

Die Genetik der Signaltransduktion Bahnbrechend im Bereich der pharmakogenetischen Erforschung der AD waren sicherlich die Untersuchungen von Smeraldi und Kollegen, die zeigen konnten, dass Patienten mit der kurzen Isoform (S-Allel) des

Abb. 1 Vereinfachte schematische Darstellung der Signaltransduktionskaskade (modifiziert nach Duman [48]). Chronische AD Behandlung erhöht die Konzentration von NA und 5-HT an der Synapse, führt damit zur Aktivierung der intrazellulären Signaltransduktionskaskade und über Phosphorylierung von CREB zur gesteigerten Expression von BDNF oder des antiapototischen Faktors BCl2.

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Polymorphismus in der Promotorregion des 5-HT Transporter-Gens schlechter auf die Behandlung mit SSRIs ansprachen als die mit der langen Isoform (12). Seither wurden zahlreiche Studien durchgeführt (13). Obwohl nicht alle Ergebnisse einheitlich waren besteht heute weitgehend Konsens darüber, dass zumindest kaukasische Patienten mit dem S-Allel schlechter auf die Behandlung ansprechen und wohl auch mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen behaftet sind (14). Inwieweit es sich dabei ausschließlich um Beziehungen zwischen dieser 5-HT Transporter Variante und der Response auf SSRIs handelt (5), muss noch geklärt werden. Eigene Untersuchungen mit Patienten, welche unterschiedlichen Behandlungsstrategien zugeführt waren, ergaben jedenfalls keine Hinweise auf eine Beziehung zwischen einem Allel und dem Ansprechen auf die Behandlung (15). Aufgrund der Schlüsselposition der G-Proteine wurde immer wieder darüber spekuliert, ob genetische Varianten, vor allem der dissoziierenden Gsα−Untereinheit, einen Einfluss auf die Behandlung haben können. Bisher zeigte jedoch keiner der untersuchten Polymorphismen eine Beziehung zur Response (13, 16). Aufgrund neuerer Erkenntnisse wissen wir heute, dass nicht nur die Gsα−Untereinheit, sondern auch der Gβγ−Komplex für die Signaltransduktion von Bedeutung sind. So vermindert chronische Behandlung mit Fluoxetin die Bindung von GTP an die γ-Untereinheit (17). Die β-Untereinheit des G-Proteinsscheint insbesondere den transmembranösen Ionenflux zu beeinflussen und hier zeigte ein Polymorphismus im Gß3-Gen (GNB3 C825T) deutliche Effekte hinsichtlich gesteigerter Signaltransduktion und erhöhter Transportaktivität (18). Hypothetisch bedeutet dies, dass das Allel (T-Allel), welches mit der gesteigerten Signaltransduktion assoziiert ist, mit einem rascheren Ansprechen auf die Behandlung verknüpft sein müsste. In unserer Untersuchung mit einer noch relativ geringen Anzahl von Patienten konnten wir auch eine Assoziation zwischen T/T Homozygotie und schnellerem Ansprechen auf die Behandlung feststellen, und zwar unabhängig von dem jeweils verabreichten AD oder auch nicht-medikamentösen Maßnahmen (19). Dieser Befund wur-

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de ebenfalls bestätig für unterschiedliche Antidepressiva (20) als auch in einer großangelegten Monotherapiestudie mit Fluoxetin (21). Damit scheint, wohl unabhängig von der therapeutischen Maßnahme, eine beschleunigte Signaltransduktion zumindest initial zu einer rascheren Verbesserung der depressiven Symptomatik zu führen. Zahlreiche weitere Untersuchungen betrafen Polymorphismen serotonerger Kandidatengene, vor allem der unterschiedlichen 5-HT Rezeptor Subtypen. Insgesamt waren die Ergebnisse wenig einheitlich (13), was mit dem jeweils unterschiedlichen Studiendesign in Beziehung stehen konnte. Lediglich dem 5-HT2A Rezeptor Polymorphismus T102C könnte noch eine gewisse Bedeutung zukommen (13, 15) wie auch eigene Beobachtungen zeigten. Bemerkenswert an den pharmakogenetischen Untersuchungen ist, dass nahezu bei fast allen positiven pharmakogenetischen Befunde die unterschiedlichen genetischen Varianten mit einem früheren Ansprechen auf die Behandlung assoziiert sind, also handelt es sich wohl eher um einen initialen Effekt. Darüber hinaus ist Selektivität hinsichtlich einzelner Pharmakagruppen nicht durchwegs festzustellen.

Zielgene der Signaltransduktion und adaptative Veränderungen, Neurogenese Der Transkriptionsfaktor CREB stellt das Bindeglied zwischen Kurz- und Langzeiteffekten mit Veränderungen der Genexpression dar, denn seit einigen Jahren wird zunehmend diskutiert, dass nur bei chronischer Behandlung die Expression potenzieller Zielgene beeinflusst wird. Darunter vor allem die neurotrophen Faktoren, wie BDNF (brain derived neurotrophic factor), dessen Rezeptor (trkB) sowie synaptische Vesikelproteine (Synapsin I-III, Synaptophysin), also alles Proteine, welche die neuronale und synaptische Plastizität erheblich beeinflussen können. Daher wurde postuliert, dass die Neurogenese und Neuroplastizität als gemeinsamer Wirkmechanismus Nervenheilkunde 5/2005

Abb. 2 BDNF-Serum Konzentrationen (ng/ml) bei Respondern (Reduktion HAMD-17 ≥ 50%; n = 16) und Nonrespondern (n = 21 vor (basal), nach 2 und 4 Wochen antidepressiver Behandlung (überwiegend unselektive Antidepressiva).

antidepressiver Maßnahmen anzusehen sind (22). Tierversuche zeigten, dass wiederholter Stress zu einer Verminderung von BDNF mRNA im Hippokampus führt (23) und dass eine intrathekale Infusion von BDNF bei zwei Depressionsmodellen antidepressive Effekte zeigt (24). Chronische, nicht jedoch akute Gabe unterschiedlicher Klassen von Antidepressiva wie Tranylcypromin, Fluoxetin oder Reboxetin induzierten einen Anstieg von BDNF sowie seiner Rezeptoren (trkB) und verminderten die stressinduzierte Downregulation von BDNF deutlich (25). Aber auch nicht-medikamentöse Maßnahmen, wie EKT, scheinen in die Expression neurotropher Faktoren einzugreifen, da nach wiederholter Anwendung die BDNF mRNA im Hippokampus der Ratte über einen längeren Zeitraum hin deutlich erhöht war (26). Anhand dieses Modells, der Neurogenese als gemeinsame Endstrecke antidepressiver Maßnahmen, ließe sich auch die Latenz zwischen initialen Effekten und Wirkungseintritt erklären. Im Gegensatz zu den tierexperimentellen Studien gibt es bisher nur wenige Ergebnisse bei depressiven Patienten. In postmortem Studien wurden bei Patienten unter Antidepressiva Behandlung eine Erhöhung der BDNF Immunoreaktivität sowie der trkB Rezeptoren gefunden (27). Auch die Serum-Konzentration von BDNF zeigte sich bei unbehandelten, depressiven Patienten,

entsprechend der Schwere der Symptomatik, vermindert (28, 29) und scheint im Rahmen einer Behandlung auf Normwerte anzusteigen (29, 30). Aber nicht nur bei Patienten, auch bei Gesunden mit depressiver Persönlichkeit wurden verminderte SerumBDNF Werte gefunden (31). In unserer Untersuchung an 39 Patienten ließ sich keine eindeutige Beziehung zwischen Serum-BDNF Konzentration und Schwere der Depression oder Anstieg der Serum-BDNF Konzentration im Rahmen der 4-wöchigen Behandlung feststellen. Unterteilt man diese Patienten jedoch in Responder/Non-responder (anhand einer 50%igen HAMD-17 Reduktion innerhalb von 4 Wochen) so zeigen sich bei den späteren Respondern bereits basal signifikant erniedrigte BDNF Konzentrationen (p = 0.031) sowie ein signifikant unterschiedlicher Anstieg innerhalb von 2 Wochen (p = 0.032; Abb. 2). Obwohl die Patienten unserer Studie vorbehandelt waren, lediglich 3 bis 6 Tage ausgewaschen wurden und darüber hinaus nicht standardisiert behandelt wurden, ließ sich zumindest ein Trend in Richtung gesteigerter BDNF Produktion im Rahmen einer effektiven antidepressiven Behandlung ermitteln. Auch wenn nicht geklärt ist inwieweit die peripheren BDNF-Werte zentrale Vorgänge wiederspiegeln können, scheinen diese ersten klinischen Ergebnisse die tierexperimentellen Befunden zu bekräftigen und damit die Bedeutung der Neuroplastizität als wichtigen Wirkmechanismus zu unterstreichen. Allerdings ist zu betonen, dass es durchaus auch kritische Stimmen gibt, welche die Bedeutung der neurotrophen Faktoren in der Pathophysiologie der Depression oder als gemeinsamen Wirkmechanismus in Frage stellen (32, 33).

Andere Ansatzpunkte Es ist bekannt, dass im Vorfeld von Depressionen krisenhafte Lebensereignisse gehäuft auftreten. Diese stellen einen erheblichen Risikofaktor dar später eine Depression zu entwickeln. Im Allgemeinen hat das Gehirn eine große Anpassungsfähigkeit an die Erfordernisse und Aktivitäten des tägli-

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chen Lebens. Besonders Glukokortikoide sind mit verantwortlich für die Adaptation des Gehirns auf Stress, da sie die elektrische Aktivität von Neuronen modulieren und für morphologische Veränderungen in Neuronenverbänden mit verantwortlich sind. Es gibt heute keinen Zweifel mehr, dass bei der Depression vor allem eine Kombination von genetisch bedingter Vulnerabilität und länger bestehender Stressbelastung mit den bekannten neuroendokrinen Veränderungen, zu strukturellen und neurochemischen Veränderungen im Gehirn mit nachfolgendem Zelltod führen kann. Der genaue Mechanismus über den Glukokortikoide zu einer Zellschädigung führen können, ist bisher nicht genau geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass durch die Downregulation des Transkriptionsfaktors CREB es zur verminderten Produktion von neurotrophen Faktoren (wie BDNF) kommt, die für das Überleben und die Funktion von Nervenzellen von Bedeutung sind (12). Zu den häufig replizierten Befunden in der Depressionsforschung gehört der Nachweis einer zentral und peripher gestörten Stress-Hormon Regulation, die im Rahmen einer effektiven Behandlung wieder normalisiert wird (34). Bekannt sind Hyperaktivität in der HPA-Achse mit erhöhter Sekretion vom Kortikotropin-Releasing-Faktor (CRF) und nachfolgender Kortisolsekretion, sowie eine verminderte Glukokortikoid-Rezeptor Sensitivität mit gestörten Feedback Mechanismen (35). In diesem Zusammenhang sind Ergebnisse aus eigenen Untersuchungen von Bedeutung. Diese wurden in zwei unabhängigen klinischen Studien im Rahmen einer Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München durchgeführt. Untersucht wurden (in Relation zum Behandlungserfolg) einige Polymorphismen in Genen, die in der HPA-Achsen Regulation und speziell für die Glukokortikoid-Rezeptor Sensitivität eine wichtige Rolle spielen. Dabei gab es in beiden unabhängigen Gruppen einen positiven Befund hinsichtlich genetischer Varianten des FKBP-5-Gens, einem Cochaperon des Glukokortikoid-Rezeptors. Patienten mit der TT-Variante des Gens zeigten bereits nach einwöchiger Behandlung mit Antidepressi-

Abb. 3 Kombinierter Dex/CRH Test in Abhängigkeit des BDNF Val66Met Polymorphismus bei 139 depressiven Patienten. Bei 10 Patienten mit dem mutierten Met/Met Genotyp zeigten sich signifikant erhöhte Kortisolwerte (ng/ml) nach Stimulation mit CRH.

va eine signifikante Verbesserung ihrer Krankheitssymptome, während Patienten mit den CT- oder CC-Genotypen selbst nach fünf Wochen noch nicht diesen Grad an Besserung erreichten (36). Zu bemerken ist hier vor allem auch, dass dieser Effekt nicht selektiv für eine Substanz beobachtet wurde, sondern jeweils bei SSRIs, TCAs und auch Mirtazepin Monotherapie gleichermaßen auftrat. Weitere genetische Untersuchungen unserer Gruppe ergaben einen Hinweis darauf, dass ein funktionell relevanter Polymorphismus im BDNF-Gen (Val66Met), der mit Memory und Learning aber auch mit psychiatrischen Störungen in Beziehung gesetzt wurde (37, 38), einen Einfluß auf die Regulation der HPA-Achse haben könnte. Bei 139 Patienten mit majoren Depressionen wurde ein kombinierter Dex/CRH Test durchgeführt und die Serum-Kortisolwerte kontinuierlich über einen Zeitraum von über 2 Stunden bestimmt. Patienten, welche homozygot für die Mutante waren, also dasAllel, das mit gestörter hippokampaler neuronaler Funktion assoziiert wird (39), wiesen über den gesamten Verlauf deutlich höhere Kortisolwerte auf als die Patientengruppe mit zumindest einem oder zwei nicht mutierten Allelen (Abb. 3; area under curve, AUC: p = 0.016, F = 4.2). Dieses Ergebnis könnte ein erster Hinweis dafür sein, dass auch beim Menschen eine Interaktion zwischen der BDNF-Expression und der HPAAchse von Bedeutung ist.

Ebenfalls mögliche Störungen in der HPA-Achse betreffen unsere Ergebnisse hinsichtlich des Insertions/Deletions (I/D) Polymorphismus im Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) Gen. Da ACE neben seiner blutdruckregulierenden Wirkungen auch zahlreiche Effekte innerhalb des ZNS ausübt, wie den Abbau von Substanz P beschleunigt (40) oder in der stressinduzierten Aktivierung der HPA-Achse beteiligt ist (41, 42), könnten Polymorphismen, welche wie der I/D Polymorphismus auch funktionell Einflüsse auf die ACE Konzentration ausüben, auch bei der Depression eine Rolle spielen. Im Rahmen unserer Untersuchungen konnten wir zeigen, dass Patienten mit zumindest einem D-Allel schneller auf die unterschiedlichen Methoden, wie medikamentöse Behandlung, EKT, transkranielle Magnetstimulation oder Schlafentzug ansprachen (43, 44), was sich auch in der Dauer des stationären Aufenthaltes manifestierte. Darüber hinaus beobachteten wir eine Beziehung zwischen dem D-Allel und der Kortisolsekretion im kombinierten Dex/ CRH Test. Hier zeigten vor allem Probanden mit der D/D Variante eine Überaktivität des HPA-Systems mit erhöhten Kortisolwerten nach CRH Stimulation (45). Allerdings liegen diese früheren Befunde in einer nun deutlich erweiterten Stichprobe nur noch als nichtsignifikanter Trend vor (p = 0.054). Diese Befunde hinsichtlich des ACEGens gewinnen zunehmend an Bedeutung, und zwar nicht nur im Hinblick darauf, dass es sich dabei als „missing link“ zwischen depressiven Störungen und Herzkreislauferkrankungen handeln könnte (46), sondern auch im Hinblick neuer Untersuchungen die belegen, dass ACE die Charakteristika eines Signal-Transduktionsmoleküls besitzt. Kürzlich wurde gezeigt, dass auch das membranständige ACE phosphoryliert wird und über Aktivierung von ACE assoziierten Kinasen die Expression von ACE oder anderen Genen steigert (47). Somit könnte das ACE sowohl im ZNS als auch in der Peripherie die Signaltransduktion beeinflussen.

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Zusammenfassung und Ausblick Unsere Kenntnisse über pathophysiologische Mechanismen der Depression oder die Wirkmechanismen der Antidepressiva haben sich in den letzten Jahren erheblich erweitert. Dabei wurde deutlich, dass die Effekte der Antidepressiva auf die Konzentrationen der Neurotransmitter im synaptischen Spalt lediglich als initialer, triggernder Schritt zu betrachten sind, der eine Kaskade von Folgereaktionen auslöst. Durch diese zellulären Mechanismen werden Transkriptionsfaktoren aktiviert, die letztendlich zu substanziellen und langandauernden Veränderungen der neuronalen Funktion führen. Anhand neuerer Hypothesen werden durch die Langzeitapplikation der AD, nicht jedoch bei akuter Gabe, vermehrt Gene exprimiert, die für die neuronale und synaptische Plastizität von Bedeutung sind. Bisher wurden vor allem neurotrophe Faktoren wie BDNF oder antiapoptitische Faktoren wie BCl2 mit diesen Langzeitveränderungen in Beziehung gebracht. Auch wenn kein genereller Konsens über die Bedeutung der neurotrophen Faktoren in der Genese und Behandlung von Depressionen besteht, gibt es doch kaum einen Zweifel darüber, dass durch antidepressive Interventionen, sowohl medikamentöse als auch nicht-medikamentöse, eine langdauernde Modifikation einiger molekularer Prozesse erreicht wird, die letztendlich zum gewünschten therapeutischen Erfolg führt. Auch wenn angenommen werden kann, dass diese langfristigen Veränderungen der Proteinexpression als sogenannte gemeinsame Endstrecke der Antidepressiva angesehen werden kann, so ist der Einfluss der initialen unterschiedlichen Wirkmechanismen sowie deren Interaktion mit den verschiedenen Kompartimenten der Signaltransduktion doch keineswegs zu vernachlässigen. Vor allem die pharmakogenetischen Studien haben gezeigt, dass die Schnelligkeit der therapeutischen Response doch von diesen Mechanismen und der Interaktion mit den jeweiligen Zielproteinen beeinflusst wird. Die Zukunft scheint nicht zuletzt in der weiteren Aufklärung der adaptativen LangNervenheilkunde 5/2005

zeitveränderungen zu liegen, sondern auch in der Identifizierung neuer Genkandidaten und der Entwicklung neuer Hypothesen. Besonders die Untersuchungen von Gruppen von Genen, die durch die AD reguliert werden könnten helfen diese komplexen Vorgänge zu verstehen. Danksagung: Die hier zitierten oder dargestellten Arbeiten wurden unterstützt vom Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen des Kompetenznetzes Depression/Suizidalität.

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