19.03.2013, Seite 1

Gelbfieber und Reisende auf Kreuzfahrtschiffen: Risiko Infektion oder Risiko Impfung? Dr. Helmut Jäger, 19.03.2013 Gelbfieber ist eine Viruserkrankung, die in bewaldeten, ländlichen Regionen und angrenzenden Siedlungen zahlreicher Länder des tropischen Afrikas und Südamerikas beheimatet ist. Das natürliche Reservoir sind Wildtiere (Affen) und die Übertragung erfolgt durch die Aedes-Mücke, die auch das Denguefieber überträgt. 2000-2007 wurden weltweit etwa 5.200 Infektionen gemeldet, 90% in Westafrika. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass jährlich etwa 200.000 Menschen an leichteren Verlaufsformen von Gelbfieber erkranken. Eine ursächliche Therapie steht nicht zur Verfügung. Nicht immune Patienten versterben trotz intensivmedizinischer Versorgung in 20-60% der Fälle an den Folgen eines Multiorganversagens. Die amerikanische Gesundheitsbehörde (CDC) schätzt das Erkrankungsrisikos für Reisende in Endemiegebieten Westafrikas auf der Basis der Infektionsraten von Einheimischen auf 50 pro 100.000 und in endemischen Gebieten im tropischen Südamerika auf 5 pro 100.000 veranschlagt. (CDC 2011) Genaue Daten zu den Infektionsrisiko fehlen allerdings, da viele Infektionen ohne Symptome und daher unbemerkt verlaufen können (Thomas 2012). Impfung Seit 1937 wurden über 500 Mio. Impfstoffdosen gegen Gelbfieber verabreicht. Es handelt sich um einen Lebendimpfstoff mit einem abgeschwächten aber vermehrungsfähigen Virus (17D). Die Impfung wird nach Abwägung von Nutzen und Risiko für Reisende in endemische Gelbfiebergebiete empfohlen und erfolgt einmalig mindestens zehn Tage vor der Reise. Sie kann auch in Ländern ohne Gelbfiebervorkommen verlangt werden, wenn die Einreise aus einem Gelbfieber endemischen Land erfolgt. Zehn Tage nach der erstmaligen Impfung besteht ein Schutz für mindestens zehn Jahre, möglicherweise auch lebenslang. Zu anderen Lebendimpfungen ist ein Abstand von mindestens vier Wochen erforderlich, wenn sie nicht zeitgleich am gleichen Tag verabreicht werden. Zu Totimpfstoffen ist kein Abstand erforderlich. Der Abstand zu Immunglobulingabe oder Bluttransfusion muss 90-120 Tage betragen. Impfbestimmungen Wegen der Schwere der Erkrankung haben zahlreiche Länder Vorkehrungen getroffen, um eine Einschleppung von Gelbfieber zu verhindern. Für die Einreise in einige besonders stark von Gelbfieber betroffene Staaten, wie zum Beispiel westafrikanische Länder, muss ein gültiges Gelbfieber-Impfdokument vorgelegt werden. Für Länder mit eher geringerem Risiko wird die Impfung empfohlen, wenn sich die Reisenden innerhalb dieser Länder in Risikogebieten aufhalten. Sie ist außerdem in diesen Ländern mit eher geringerem Risiko vorgeschrieben, wenn die Reisenden aus Ländern einreisen, in denen ebenfalls Gelbfieber vorkommt. Bei der Einreise aus Gebieten mit Gelbfiebervorkommen (z.B. Brasilien) in Länder ohne Gelbfieber, in denen jedoch die Überträgermücke vorkommt (z.B. Indien), können die dortigen Zollbehörden ebenfalls die Vorlage eines gültigen Impfdokumentes verlangen. Kurioserweise besteht diese Vorschrift auch dann, wenn sich Reisende während des Brasilienaufenthaltes nur in Regionen aufhielten, die frei von Gelbfieber sind, zum Beispiel in den südlichen Landesteilen Brasiliens. Z.B kann Panama ein Gelbfieberimpfungsnachweis verlangen, wenn ein Kreuzfahrtschiff zuvor in Venezuela vor Anker ging, für die Reisenden an der Küste oder in Caracas aber keinerlei Gelbfieberrisiko bestand. Nebenwirkungen Die Verträglichkeit des seit 1937 verwendeten Impfstoffes ist im Allgemeinen gut. Da es sich aber um eine Impfung mit lebenden, aber stark abgeschwächte (attenuierten) Viren handelt, sind grippeähnliche Nebenwirkungen möglich oder lokale Rötungen oder Schwellungen, die auf die Injektionsstelle beschränkt bleiben (Vorkommen bei etwa 25% der Geimpften). Die körperliche Leistungsfähigkeit ist in der Regel für ein bis wenige Tage herabgesetzt, so dass die Impfung in der Regel in ausreichendem Abstand zu Fernreisen oder zu Leistungssport verabreicht wird. Vorkommen gefährlicher Nebenwirkungen: •

Auf eine Millionen in den USA durchgeführte Gelbfieberimpfungen muss statistisch mit 6,6 Fällen einer impfassoziierten Organerkrankung (YEL-AVD) gerechnet werden. Werden sonstige potenziell

Dr. Helmut Jäger

jaeger@bnitm Medizinisches-Coaching.net

19.03.2013, Seite 2

gefährliche Nebenwirkungen ("serious adverse events") wie Allergien oder Nervenerkrankungen hinzugezählt, so entfallen auf eine Millionen Gelbfieberimpfungen 11,1 bis 15,6 Ereignisse. •

In Großbritannien fanden sich mehr als 34 solcher Ereignisse auf eine Millionen Gelbfieberimpfungen und in der Schweiz sogar knapp 55. (Thomasa 2011). Wird die Häufigkeit von YEL-AVD nach Gelbfieberimpfung in der Normalbevölkerung auf 0,4 auf 100.000 Impfungen veranschlagt, so liegt die Häufigkeit dieser Impfkomplikation in der Altersgruppe > 60 etwa um den Faktor 4 höher. (Jentes 2011).

•

Entzündungen peripherer Nerven oder auch des Zentralnervensystems sind statistisch betrachtet bei 0,8 Personen auf 100.000 verabreichte Impfungen zu erwarten. (Jentes 2011)

Untersuchungen zu Fällen mit schweren Nebenwirkungen: •

Seit 1996 werden Fälle von schwer und auch tödlich verlaufenden Erkrankungen mit vielfachen Organschäden in zeitlichem und ursächlichem Zusammenhang mit einer Gelbfieberimpfung beobachtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse wird auf 0,4-2 pro 100.000 Impfungen geschätzt (Receveur 2009, Domingo 2009). Risikofaktoren sind Alter (über 65 Jahre und unter einem Jahr), Lebererkrankungen und zurückliegende Erkrankung des Thymus. Die Sterblichkeit beträgt bei o

Multiorganversagen 50% (viszerotrope Verlaufsform, 36 Fälle bis 2008),

o

überwiegender Erkrankung des Nervensystem 5% (neurotrope Verlaufsform, 28 Fälle bis 2008).

•

Bei einer Massenimpfung in der Provinz Ica in Peru, die Gelbfieber frei ist, lag die Häufigkeit dieser Ereignisse bei 7,9 pro 100.000 Geimpfte. Der zugrunde liegende Zusammenhang ist bisher nicht geklärt. Veränderungen des seit 1937 benutzten Impfvirus und Produktionsmängel konnten ausgeschlossen werden (Whittembury 2009).

•

In einer Studie aus Nordfrankreich, die die Verläufe bis 30 Tage nach Gelbfieberimpfungen zwischen 2000-2008 untersuchte, fand sich eine Häufigkeit schwerer neurologischer Krankheitsverläufe (inklusive Meningitis) bei 9,9 pro 100.000 Geimpfte (Guimard 2009).

•

Eine weitere mögliche Nebenwirkung der Impfung ist offenbar ein Zoster (Gürtelrose) im Bereich der Impfstelle (Bayas 2007). Bei einem Zoster handelt es sich um eine Reaktivierung von Windpockenviren im Bereich bestimmter Nerven- und Hautareale. Die „Gürtelrose“ wird oft im Zusammenhang mit einer Schwächung des Immunsystems, zum Beispiel unter Kortisonbehandlung, nach Strahlenbehandlung oder bei Tumorleiden, beobachtet.

•

Drei Monate nach Gelbfieber-Impfung fand sich bei Multiple Sklerose-Patienten eine signifikante Zunahme der Erkrankungsaktivität im Vergleich zu einer ungeimpften Kontrollgruppe. (Farez 2011)

•

Eine Untersuchung im internationalen Auftrag stellt alle relevanten Meldungen schwerer Nebenwirkungen zusammen, legt sich aber nicht auf Angaben des Risikos pro applizierte Impfdosen fest. Fazit der Übersicht: schwere Nebenwirkungen und auch Todesfälle sind möglich, auch Übertragungen auf gestillte Kinder oder Fehl- und Missbildungen bei Impfungen in der Frühschwangerschaft. Solche Ereignisse sind sorgfältig dokumentiert aber selten (Thomas 2012).

Gegenanzeigen Bei akuten Erkrankungen darf nicht geimpft werden. Auch Kinder vor dem neunten Lebensmonat dürfen nicht geimpft werden und Kinder im Alter von neun bis zwölf Monaten nur in Ausnahmefällen, wenn tatsächlich ein reales Gelbfieberrisiko zu erwarten wäre (z.B. nicht aufschiebbarer Ausreise in eine ländliche Region Westafrikas). Ebenfalls kontraindiziert ist die Impfung bei •

Personen mit eingeschränkter Immunantwort, z.B. AIDS-Patienten mit < 200 CD4-Zellen pro Mikroliter

•

Leukämie oder Erkrankungen der Lymphdrüsen

Dr. Helmut Jäger

jaeger@bnitm Medizinisches-Coaching.net

19.03.2013, Seite 3

•

Erkrankungen der Thymusdrüse oder nach ihrer Entfernung z.B. bei Herzfehler-OP im Kindesalter

•

generalisierten Krebserkrankungen oder Personen, bei denen durch Medikamente oder Bestrahlung das Immunsystem beeinträchtigt ist, z.B. nach Transplantation oder bei Kortisonbehandlung

•

Schwangerschaft (s.u.)

•

Personen mit einer ausgeprägten Hühnereiweiß-Allergie

•

Hohes Lebensalter (unscharf begrenzt je nach körperlichem Zustand)

Bis zu zwei Wochen nach der Impfung kann es gelegentlich zu einer Verminderung der Blutplättchen (Thrombozyten) mit Blutungsneigung kommen. Patienten mit einer Blutungsneigung sollten daher nur nach strenger Risikoabwägung geimpft werden. Bei chronischen neurologischen Erkrankungen, bei schweren Vorkrankheiten und bei einem Alter über 60 Jahre sind Nutzen und Risiko der Impfung besonders sorgfältig abzuwägen. Schwangerschaft und Stillperiode •

Die Gelbfieberimpfung ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

•

Schwangere Frauen sollten Reisen in Länder mit Gelbfiebervorkommen meiden.

Bei einer Gelbfieberimpfaktion in Brasilien wurden mehr als 300 Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung noch nichts von ihrer bestehenden Schwangerschaft wussten, nachkontrolliert. Es fand sich bei den Neugeborenen, die während der Frühschwangerschaft mit dem Gelbfieberimpfvirus konfrontiert waren, keine Häufung größerer Missbildungen. Auffällig war jedoch ein statistisch signifikant häufigeres Auftreten kleinerer Fehlbildungen. Hierzu gehörten beispielsweise Naevi (Muttermale) und Hämangiome (Blutschwämme). Eine direkte Beziehung zur Gelbfieberimpfung der Mutter konnte u.a. aufgrund der kleinen Fallzahlen nicht sicher nachgewiesen werden, ist aber nach heutigem Kenntnisstand nicht auszuschließen. Eine Übertragung eines Gelbfieber-Impfvirus in der Stillperiode ist möglich. •

In einem Fall, der in Brasilien beschrieben wurde, kam es bei bei dem Neugebornen zu einer Hirnentzündung die wieder ausheilte (Chen 2010).

•

Fünf Tage nach Durchführung einer Gelbfieberimpfung litt eine stillende Mutter zwei Tage lang an Kopfschmerzen, Unwohlsein und erhöhter Temperatur. Bei ihrem 23 Tage alten Säugling traten in der Folge Krampfanfälle auf. Das Kind entwickelte eine Meningoenzephalitis (Entzündung von Gehirn und Hirnhäuten), in der Rückenmarksflüssigkeit des Säuglings ließen sich die Gelbfieberimpfviren (Typ 17DD) nachweisen. Da nur die Mutter aber nicht der Säugling geimpft worden war, war davon auszugehen, dass das Kind sich direkt über die Muttermilch infizierte. (CDC 2010, Kuhn 2011)

Verhalten nach der Impfung: •

Für eine Woche keine intensiven Sonnenbäder (auch Solarium)

•

Keine außergewöhnlichen körperlichen Anstrengungen und Verzicht auf Alkohol

•

Keine Blutspende innerhalb von vier Wochen nach Impfung

•

Alle Krankheitserscheinungen, die über das Maß einer lokalen Impfreaktion oder milder grippeähnlicher Symptome hinausgehen, müssen von einem Arzt gemeldet werden

•

Unerwünschter Ereignisse nach Gelbfieberimpfung müssen unbedingt gemeldet werden.

Einschätzung für Reisende Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung der oben genannten Erkrankungen nach Impfung bestehen bei Kinder mit einem geringeren Lebensalter als neun Monate, bei Personen mit einem Alter über 60 Jahre, sowie bei früheren Erkrankungen der Thymusdrüse in der Kindheit. Bei Personen, deren Brustkorb als Kind, z.B.

Dr. Helmut Jäger

jaeger@bnitm Medizinisches-Coaching.net

19.03.2013, Seite 4

wegen einer Herzfehleroperation eröffnet wurde, muss damit gerechnet werden, dass die Thymusdrüse entfernt worden ist. Für unter 60 jährige Reisende in Risikogebiete, bei denen keine eingeschränkte Immunabwehr vorliegt, besteht je nach Art der Unterbringung und des Reiseziels möglicherweise ein höheres Risiko an Gelbfieber zu erkranken, als nach Gelbfieber-Impfung eine viszerotrope Erkrankung zu entwickeln (Kollaritsch 2007). Anders stellt sich die Situation dar, wenn eine Gelbfieberimpfung für die Einreise in bestimmte Länder (z.B. bei Südamerikarundreisen oder Kreuzfahrten) verlangt wird, obwohl kein Gelbfieberrisiko in den besuchten Regionen existiert. In diesen Fällen wäre Gelbfieber-Impfung ein unnötiges Risiko. Im Falle gesundheitlicher Beeinträchtigungen (Immunerkrankungen, Kortisontherapie etc.) kann deshalb ein ärztliches Impfbefreiungsdokument („Exemption Certificate“ ) ausgestellt werden. Eine Garantie für die Anerkennung dieses Formulars im Ausland kann jedoch nicht gegeben werden (s.u.). Vor Besuch einer Gelbfieberimpfstelle ist es sinnvoll zu klären, ob ggf. Impfbefreiungsdokumente in der entsprechenden Einrichtung ausgestellt werden. Exemption Certificate: •

“Mrs./Mr. … can not be vaccinated for medical reasons”.

•

Name, Unterschrift, Stempel eines Arztes

•

Stempel Gelbfieberimpfstelle oder Tropenmediziner

Quellen: •

Bayas J-M, Gonzáles-Álvarez R, Guinovart C. Herpes zoster after yellow fever vaccination. J Travel Med 2007; 14: 65-66.

•

Cavalcanti DP, Salomao MA, Lopez Camelo J, et al. Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy. Tropical Medicine and International Health 2007; 12: 833-837. (PDF)

•

Chen L. et.al. Yellow Fever Transmission via Breatsfeeding, J Trav Med 2010, 17:285-289

•

CDC. Transmission of yellow fever vaccine virus through breast-feeding - Brazil, 2009. MMWR 2010; 59: 130-2.

•

CDC. Yellow Book. 2011.

•

Domingo C., Niedrig M.: Safety of 17D derived yellow fever vaccines, Expert Opin Drug Safety, 2009, 8(2):211-221

•

Douce RW et.al.: Case Report: A Case of Yellow Fever Vaccin-Associated Viscerotropic Disease in Ecuador, Am J Trop Med Hyg 2010, 82(4): 740-742

•

Farez MF, Correale J. Yellow Fever vaccination and increased relapse rate in travelers with Multiple Sclerosis. Arch Neurol 2011 Jun 13. [Epub ahead of print]

•

Guimard T et. al.: Short Report: Incidence of Yellow Fever Vaccine-Associated Neurotropic Disease.

Am J Trop Med Hyg 2009, 81(6): 1141-1143 •

Jentes ES, Poumerol G, Gershman MD, et al. The revised global yellow fever risk map and recommendations for vaccination, 2010: consensus of the Informal WHO Working Group on geographic risk for yellow fever. Lancet Infect Dis 2011; 11: 622-632.

•

Kuhn S, Twele-Montecinos L, MacDonald J, et al. Case report: probable transmission of vaccine strain of yellow fever to an infant via breast milk. CMAJ 2011; 183: E243-5. (Link)

•

Receveur MC. et al: Yellow fever vaccination: Update on rare and sever adverse effects. Med et mal infect 39(2009):234-241

Dr. Helmut Jäger

jaeger@bnitm Medizinisches-Coaching.net

19.03.2013, Seite 5

•

Thomas RE et al. Active and passive surveillance of yellow fever vaccine 17D or 17DD-associated serious adverse events: systematic review. Vaccine 2011; 29: 4544-55.

•

Thomas RE et al.: The safety of Yellow Fever Vaccine 17D in children, pregnant women, HIV+individuals and older persons: systematic review. Am. J. Trop. Med. Hyg., 2012, 86(2):359-372

•

Werfel U: Correspondence. A case of multisystem organ failure after yellow fever vaccination in elderly patients. The Lancet 2001 (358):1909

•

Whittembury A. et al.: Viscerotropic disease following yellow fever vaccination in Peru. Vaccine 27(2009):5974-5981

•

WER 2008; 4: 37-44. (WHO)

•

Yellow Fever Safety (WHO)

Dr. Helmut Jäger

jaeger@bnitm Medizinisches-Coaching.net