Fibrinolisis y Trombolisis • El sistema fibrinolitico disuelve coagulos como resultado del efecto de la plasmina. • La plasmina es una proteasa relativamente inespecifica, que digiere coagulos de fibrina y otras proteinas plasmaticas. • El tratamiento con tromboliticos tiende a disolver tanto trombos como depositos de fibrina patologicos en sitios de lesion vascular. • Los farmacos son toxicos y producen hemorragia como efecto secundario importante
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• El activador del plasminogeno se libera a partir de celulas endoteliales, respuesta a diversas señales, incluso estasis producida por oclusion vascular •
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Plasminogeno • Es una glucoproteina de cadena unica que contiene 791 residuos de aminoacidos. • Se convierte en una proteasa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560. • Las concentraciones de plasminogeno en ellasma humano promedian 2 uM • Una forma desintegrada de plasminogeno denominadas lis - plasminogeno se une a la fibrina con mucho mayor rapidez que el plasminogeno intacto. !4
a2-antiplasmina • Es una glucoproteina compuesta de 452 residuos de aminoacidos. • Forma un complejo estable con plasmina, con lo que la inactiva. • Las concentraciones plasmaticas de a2-antiplasmina (1mM) bastan para inhibir alrededor del 50% de las plasmina potencial. • Cuando ocurre activacion masiva del plasminogeno, el inhibidor se agota y la plasmina libre causa un estado "litico sistemico" en el cual hay alteraciones de la hemostasis • En dicho estado se destruye el fibrinogeno y los productos de la desintegracion del mismo alteran la formacion de fibrina con lo que incrementa la hemorragia de heridas.
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• La a2-antiplasmina inactiva a la plasmina de manera casi instantanea en tanto los sitios de union a la lisina a la plasmina nomesten ocupados por fibrina u otros antagonistas como ser el acido aminocaproico.
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Estreptocinasa • Es una proteina de 47kDa producida por estreptococos B hemoliticos. • Produce un cambio de conformacion que expone el sitio activo en el plasminogeno que desdobla la arginina 560 sobre moleculas de plasminogeno libres para formar plasmina libre • Para superar los anticuerpos plasmaticos dirigidos contra la proteina es necesario administrar una dosis de saturacion de estreptocinasa (250 000 U; 2.5 mg) por via intravenosa. • La vida media de estreptocinasa es de aldedor de 40 a 80 min. • La a2-antiplasmina no inhibe el complejo estreptocinasaplasminogeno.
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• Las reacciones adversas ademas de los problemas de hemorragia que son comunes, incluyen reacciones alergicas,rara vez anafilaxia y fiebre. • Para trombolisis coronaria se usa tambien un complejo estreptocinasa-plasminogeno, en el cual el lis-plasminogeno esta acilado en su serina de sitio catalitico. • El grupo serina se cataliza in vivo lo que permit que el complejo se una a la fibrina antes de la activacion • Esta modificacion confiere cierta especificidad por coagulos sobre el proceso fibrinolitico • Cuando este farmaco se aplica en inyeccion rapida en la dosis recomendada para trombolisis coronaria (30 U) sobreviene fibrinolisis sistemica notoria.
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Activador del plasminogeno histico (t-PA) • Esta serina proteasa que contiene 527 residuos de aminoacidos, es mL activador del plasminogeno cuando no existe fibrina. • En situaciones fisiologicas (concentraciones de t-PA de 5-10ng/ml) las especificidad de t-PA para la fibrina limita la formacion sistemica de plasmina y la induccion de un estado litico sistemico. • Durante el uso terapeutico de t-PA las concentraciones aumentan entre 300 y 3000 ng/ml • Dicho compuesto se depura primordialmente por metabolismo hepatico y la vida media de la protein es de 5-10 min • El t-PA es eficaz para lisar trombos como parte del tratamiento del infarto agudo de miocardio.
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• El regimen que hoy se recomienda (acelerado) para trombolisis coronaria consiste en una inyeccion rapida intravenosa de 15 mg seguida de 0.75mg/kg de peso corporal durante 30 min sin exceder 50 mg. • Y 0.5 mg/kg hasta una dosis acumulada de 35 mg durante la hora siguiente. • Uno de los efectos adversos es hemorragia. • El t-PA es caro cuesta varias veces mas que la estreptocinasa por dosis terapeutica. !10
Urocinasa • Es una serina proteasa de dos cadenas que contiene 411 residuos de aminoacidos • Se aisla de celulas de riñon en cultivo • Tiene vida media de 15-20 min y se metaboliza en el higado. • Los regimenes de dosificacion rcomendado incluyen una dosis intravenosa de saturacion de 1000 a 4500 U/kg/h durante periodos variables • Al igual que la estreptocinasa carece de especificidad por la fibrina y por tanto induce con facilidad un estado litico sistemico y al igual que t-PA es muy cara.
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Toxicidad hemorragipara del tratamiento trombolitico. • El principal efecto adverso de todos los tromboliticos es la hemorragia que depende de dos factores: • La lisis de fibrina en trombos fisiologicos en sitios de la lesion vascular • Un estado litico sistemico derivado de lAs formacion sistemica de plasmina que produce fibrinogenolisis y destruccion de otros factores de la coagulacion (en especial V y VIII)
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Contraindicaciones para el tratamiento fibrinolitico • Intervencion quirurgica en los 10 dias previos, incluso biopsia de organos, puncion de vasos no compresibles, traumatismo grave, reanimacion cardiopulmonar. • Hemorragia gastrointestinal profusa en los 3 meses previos • Antecedente de hipertension (presion diastolica >110mm/hg • Hemorragia activa o trastorno hemorragico • ECV • Diseccion aortica • Pericarditis Aguda
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Aplicaciones terapeuticas de anticoagulantes, tromboliticos y antiplaquetarios
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Tromboembolia Venosa • Heparina por su pronto inicio de accion • Se aplica una dosis de 5000 U por via intravenosa rapida seguida de administracion continua de 32000 U durante 24 h. • O de inyeccion subcutanea de 17 500 U cada 12 h • El tratamiento con heparina por lo general se continua de 5 a 10 dias y se superpone con la terapeutica de warfarina durante 4 a 5 dias • La heparina no afecta mayormente el tiempo de protrombina, por tanto es posible vigilar el efecto anticoagulante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina • Ua vez que el tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapeutico es posible suspender la heparina
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• Ante embolia pulmonar o trombosis ileofemoral muy extensa puede estar indicado un periodo de tratamiento mas largo con heparina. • Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de peso molecular bajo pueden reemplazar en ultima instancia a la heparin no fraccionada estandar en el tratamiento de trombosis venosa • Se han usado tromboliticos para tratar la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda, hasta ahora ningun estudio ha mosatrado reduccion de la mortalidad despues del tratamiento
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Infarto de miocardio • Tratamiento trombolitico por via intravenosa con estreptocinasa, t-PA puesto que son eficaces para preservar la funcion cardiaca como para reducir la mortalidad • Se ha demostrado que la aspirina ha mejorado la supervivencia cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento con estreptocinasa • La administracion simultanea de heparina por via intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combinacion de aspirina mAs t-PA • La tasa de reoculusion despues de tratamiento trombolitico es alta • El tratamiento cn aspirina se utiliza de manera profilactica para prevenir reoclusion • En ausencia de tratamiento tombolitico los pacientes con infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mg al dia), y al menos heparaina en dosis bajas (7500U por via subcutanea cada 12 horas) para profilaxis de trombosis venosa profunda
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Angina inestable • Se ha demostrado que la aspirina 325 mg/dia disminuye en 51% el riesgo de infarto agudo, y en 51% la mortalidad total. • La heparina en dosis completa parece ser mas eficaz que la aspirina durante la ase aguda de angina inestable • Un estudio sugiere que el tratamiento optimo puede consistir en aspirina 160 mg/dia combinada con heparina seguida de warfarina. !18
Angioplastia coronaria transluminal percutanea • El tratamiento con heparina con dosis completas que se inicia con 10000 U por via intravenosa rapida y que se continua de 4 a 24 h es una practica estandar en pacientes que se someteran a angioplastia • La aspirina iniciada un dia antes de la operacion reduce la trombosis perioperatoria y debe continuarse por tiempo indefinido. !19
Aplicaciones Diversas • Los antitromboticos se utilizan para prevenir la oclusion de dispositivos extracorporeos; • Canulas intravasculares (heparina) • Cortocircuitos de acceso vascular en pacientes con hemodialisis (aspirina) • Aparatos de hemodialisis (heparina) • Maquinas de derivacion cardiopulmonar (heparina) • Tratamiento de nefropatias (heparina y warfarina) • Cancer pulmonar de celulas pequeñas (warfarina)
