E P

ENDOKRYNOLOGIA POLSKA

P OLISH J OURNAL OF ENDOCRINOLOGY

PRACE POGLĄDOWE R EVIEWS

PRACE

POGLĄDOWE /

REVIEWS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 1/2004 ISSN 0423-104X

Hypopituitarism and cardiovascular system Katarzyna Sierek, Bogdan Marek, Dariusz Kajdaniuk, Aleksander Januła, Halina Borgiel-Marek1, Lucyna Siemińska, Mariusz Nowak, Zofia Ostrowska2, Arkadiusz Strzyżewski, Gani Zeka, Urszula Wyrwas-Bełz Department of Patophysiology and Endocrinology, Silesian Medical University, Katowice 1 Department of Facial and Maxillary Surgery, Silesian Medical University, Katowice 2 Department of Biochemistry, Silesian Medical University, Zabrze

Summary The autors present the current knowledge about the influence of hypopituitarism on the cardiovascular system. Hypopituitarism is related with the increased morbidity and mortality from cardiovascular diseases. “Classical” factors of cardiovascular risk are present in majority of patients with pituitary failure.

Key words: hypopituitarism, cardiovascular system

(Pol J Endocrinol 2004; 1(55): 61-68)

Niedoczynność przysadki a układ krążenia Katarzyna Sierek, Bogdan Marek, Dariusz Kajdaniuk, Aleksander Januła, Halina Borgiel-Marek1, Lucyna Siemińska, Mariusz Nowak, Zofia Ostrowska2, Arkadiusz Strzyżewski, Gani Zeka, Urszula Wyrwas-Bełz Zakład Patofizjologii Katedry Patofizjologii i Endokrynologii w Zabrzu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach, 1 Katedry i Kliniki Chirurgii Szczękowo-Twarzowej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach, 2 Zakładu Biochemii Klinicznej w Zabrzu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Streszczenie Autorzy przedstawiają przegląd współczesnego piśmiennictwa dotyczący wpływu niedoczynności przysadki na czynność układu krążenia. Niedoczynności przysadki towarzyszy zwiększona zapadalność oraz umieralność z powodu chorób układu sercowonaczyniowego. U większości chorych z upośledzoną funkcją przysadki stwierdzano występowanie klasycznych czynników ryzyka chorób układu sercowonaczyniowego.

Słowa kluczowe: niedoczynność przysadki, układ sercowo-naczyniowy




B. Marek Zakład Patofizjologii ŚAM Pl. Traugutta 2 41-800 Zabrze

(Endokrynol Pol 2004; 1(55): 61-68)

Przysadka jest narządem neuroendokrynnym regulującym szereg czynności organizmu poprzez wydzielanie tzw. hormonów tropowych (ACTH, TSH FSH, LH) wpływających na nadnercza, tarczycę i gonady lub też hormonów działających prowzrostowo i anabolicznie (hormon wzrostu – GH), jak również odgrywających inne role fizjologiczne – (prolaktyna – PRL, wazopresyna – ADH, oksytocyna). Podwzgórze wydziela do układu

wrotnego szereg neurohormonów regulujących czynność przysadki, zarówno pobudzających jak i hamujących. Z kolei hormony obwodowych gruczołów docelowych regulują czynność podwzgórza i przysadki na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Wydzielanie hormonów przysadki odbywa się na ogół pulsacyjnie, zgodnie z określonym rytmem dobowym.

61

PRACE POGLĄDOWE

Niedoczynność przysadki a układ krążenia

Niedoczynność przysadki to zespół objawów klinicznych związanych z niedoborem jednego lub kilku hormonów przysadki co powoduje m.in. zmniejszenie wydzielania hormonów przez obwodowe gruczoły docelowe. Stan taki może być następstwem wielu czynników etiologicznych. Najczęściej niedoczynność przysadki jest wynikiem uszkodzenia podwzgórza, samej przysadki lub ucisku na naczynia przysadkowe przez masy guza rozwijającego się w tej okolicy. Choroba rozwija się na ogół powoli i skrycie a objawy zależą od rodzaju niedoboru hormonów, płci i wieku pacjenta. W niektórych przypadkach objawy niedoczynności mogą pojawić się nagle lub w krótkim czasie od zadziałania czynnika sprawczego. Przykładem może tu być niedokrwienie przysadki, do którego dochodzi np. w trakcie porodu (zespół Sheehana). W przypadku gdy niedoczynność wywołana jest guzem rozwijającym się w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, pierwsze objawy najczęściej związane są z zaburzeniami hormonalnymi, później dopiero dołączają się objawy miejscowe będące następstwem obecności guza (ograniczenie pola widzenia, objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego). W typowym przebiegu niedoczynności przysadki początkowo dochodzi do zahamowania wydzielania hormonu wzrostu i gonadotropin, następnie dołącząją się niedobór TSH i ACTH, a na końcu prolaktyny. Należy pamiętać, że w przypadku przerwania drogi podwzgórzowoprzysadkowej lub przy ucisku na szypułę przysadki często występuje hiperprolaktynemia. Niedobór wazopresyny jest rzadki i związany z przerwaniem drogi nadwzrokowo-przysadkowej (najczęściej następstwo zabiegów neurochirurgicznych w tej okolicy lub obecności guza). Szacuje się, że dopiero zniszczenie 75% masy gruczołu powoduje pojawienie się objawów niedoczynności, a zniszczenie 90% masy gruczołu objawy całkowitej niewydolności, co świadczy o dużej rezerwie czynnościowej przysadki. Potwierdzają to również badania Banaś i wsp. [1] potwierdzające dość dużą sprawność wydzielniczą przysadki m.in. w zakresie wydzielania TSH i PRL u zmarłych śmiercią mózgową dawców narządów. Do najczęściej spotykanych przyczyn niedoczynności przysadki należą: I. Zaburzenia rozwojowe A/ niedorozwój części gruczołowej przysadki lub szypuły B/ zespół pustego siodła – anomalia rozwojowa (również nabyta jako następstwo leczenia chirurgicznego, radioterapii, zapalenia, zawału bądź krwawienia) polegająca na wnikaniu przestrzeni podpajęczynówkowej wraz z płynem mózgowo-rdzeniowym przez nie w pełni rozwiniętą lub uszkodzona przeponę siodła w obszar siodła tureckiego, co doprowadzić może do ucisku na przysadkę lub jej szypułę. 62

Sierek K.

II. Ucisk A/ gruczolaki przysadki – łagodne nowotwory wywodzące się z komórek nabłonkowych przedniego płata gruczołu. Dzielimy je na: mikrogruczolaki, jeżeli ich średnica nie przekracza 10 mm; guzy te rzadko są przyczyna niedoczynności przysadki makrogruczolaki, jeżeli ich średnica jest większa niż 10 mm; mogą powodować niedoczynność poprzez ucisk na podwzgórze, szypułę przysadki, co hamuje napływ hormonów podwzgórzowych lub też uciskać zdrową tkankę przysadki, może również dojść do martwicy w wyniku ucisku na żyły wrotne. B/ czaszkogardlak – na ogół pierwszym objawem obecności guza są zaburzenia hormonalne, poprzedzają one wystąpienie innych objawów o miesiące czy lata, często jednak dopiero objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego, utrata wzroku, bóle głowy, świadczące o ekspansji guza, zwracają uwagę chorych. Guz ten stanowi około 10% wszystkich guzów ośrodkowego układu nerwowego u dzieci i około 25% u dorosłych Najczęściej występuje w okolicy nadsiodłowej, jedynie w około 15% przypadków w obrębie siodła tureckiego. C/ pierwotne guzy ośrodkowego układu nerwowego: oponiak, struniak, glejak – powodują one głównie zaburzenia wydzielania hormonów podwzgórza lub upośledzenie transportu hormonów w wyniku ucisku na naczynia wrotne lub szypułę przysadki. D/ przerzuty nowotworowe z innych narządów – głownie w przypadku raka stercza, płuc, sutka, okrężnicy oraz szpiczaka i czerniaka złośliwego - zmiany te szybko się powiększają i powodują objawy wynikające z ucisku mechanicznego. E/ tętniaki tętnicy szyjnej wewnętrznej – również mogące dawać objawy niedoczynności przysadki wynikające z ucisku. III. Zaburzenia ukrwienia A/ zespół Sheehana: martwica przysadki wywołana krwotokiem. W trakcie ciąży u kobiety dochodzi do przerostu przysadki wraz ze zwiększeniem jej ukrwienia. Przy porodzie, w przypadku gdy dochodzi do krwawienia, hipotonii i wstrząsu, następstwem może być martwica gruczołu. B/ udar przysadki C/ martwica przysadki w przebiegu cukrzycy IV. Urazy A/ uszkodzenie podwzgórza lub szypuły przysadki w wyniku urazu głowy – objawy niedoczynności występować mogą natychmiast lub dopiero po latach. V. Zmiany zapalne i naciekowe A/ gruźlica, kiła, grzybica B/ sarkoidoza, która szczególnie często zajmuje podwzgórze oraz szypułę przysadki; towarzyszy jej hiperprolaktynemia.

C/ skrobiawica, hemochromatoza – najczęściej zajmują przedni płat przysadki – skutkiem jest najczęściej hipogonadyzm hipogonadotropowy lub niedobór GH. D/ zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych. VI. Choroby autoimmunologiczne A/ limfocytarne zapalenie przysadki: nacieki z komórek plazmatycznych oraz limfocytów powodują niszczenie części gruczołowej przysadki. Choroba dotyczy najczęściej kobiet w czasie ciąży lub w okresie 1-2 lat po porodzie, W zależności od stadium choroby może dojść do powiększenia gruczołu lub jego zaniku. Najbardziej wrażliwe na proces zapalny są komórki kortykotropowe, a komórki wydzielające gonadotropiny ulegają uszkodzeniu jako ostatnie. VII. Przyczyny jatrogenne A/ radioterapia głowy i szyi a szczególnie okolicy okołosiodłowej prowadzi w pierwszej kolejności do uszkodzenia podwzgórza, gdyż jego tkanki są najbardziej wrażliwe na działania promieni, następnie dochodzi do niedoczynności przysadki, która może się rozwinąć w bardzo różnym czasie od momentu naświetlania (najczęściej po kilku latach), w związku z czym chorych tych należy poddawać stałej obserwacji endokrynologicznej. B/ jatrogenne uszkodzenie w wyniku operacji neurochirurgicznej Istnieje szereg danych świadczących o tym, że niedobór lub brak hormonów przysadki (częściej spotykana niedoczynność wielohormonalna niż pojedynczego hormonu) i związana z nią tzw. wtórna niedoczynność obwodowych narządów dokrewnych może w istotny sposób wpływać na czynność układu sercowo-naczyniowego, a tym samym zarówno na jakość jak i prognozowany dalszy czas życia. Niedobór hormonu wzrostu (GH) Hormon wzrostu - somatotropina (GH), produkowany przez komórki przedniego płata przysadki mózgowej, wydzielany jest do krwioobiegu w różnych postaciach, głównie jako cząsteczki o masie 20 i 22 kDa. Odmiana GH o masie 22 kDa odpowiada za aktywność metaboliczną tego hormonu, wiąże się we krwi ze swoistym białkiem wiążącym (GHBP), które jest identyczne z zewnątrzkomórkową częścią receptora GH (GH-R) [2]. Receptory dla GH znajdują się w wielu tkankach organizmu, jednak głównym narządem docelowym jest wątroba, w której GH stymuluje syntezę insulinopodobnego czynnika wzrostowego-I (IGF-I) pośredniczącego w działaniu GH na większość tkanek i narządów. Wydzielanie GH podlega procesom regulacyjnym zależnym od wydzielanych w podwzgórzu somato-

liberyny i somatostatyny. Istnieje ujemne sprzężenie zwrotne pomiędzy wydzielaniem GH z przysadki a stężeniem IGF-I we krwi, jak również opisywane w ostatnich latach ujemne sprzężenie zwrotne pomiędzy GH a ghreliną – substancją wytwarzaną przez przysadkę, podwzgórze oraz żołądek [2]. Bardzo długo panował pogląd, że niedobór GH pojawiający się w wieku dorosłym nie odgrywa istotnej roli w regulacji procesów metabolicznych. W ostatnich latach zgromadzono jednak wiele dowodów na to, że niedobór GH skutkuje gorszym stanem zdrowia oraz krótszym okresem przeżycia w stosunku do pozostałej populacji, głównie ze względu na większą częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego [3, 4]. Bezpośredni i pośredni wpływ GH na układ sercowo-naczyniowy jest obecnie przedmiotem wielu badań i analiz. W mięśniu sercowym wykazano obecność receptorów dla GH oraz IGF-I. Zauważono, że niedobór GH u dorosłych wiąże się ze zmniejszeniem masy mięśniowej komór serca, scieńczeniem ich ściany oraz zmniejszeniem siły skurczu. Stwierdzono zmniejszenie wymiaru przegrody międzykomorowej oraz grubości ściany tylnej, towarzyszyły temu odcinkowe zaburzenia kurczliwości [5]. U części chorych z wielohormonalną niedoczynnością przysadki lub izolowanym brakiem GH obserwowano upośledzenie funkcji rozkurczowej lewej komory, wydłużenie czasu skurczu izowolumetrycznego lewej komory, zmniejszenie wskaźnika E/A, a także wydłużenie czasu deceleracji – innego ważnego wskaźnika napełniania lewej komory [6, 7]. Zaburzenia czynności rozkurczowej lewej komory u tych chorych potwierdzono również przy użyciu angiografii izotopowej [7]. Badania wysiłkowe u chorych z niedoborem GH wykazały mniejszą tolerancję wysiłku [6], zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca, szczytowej szybkości wyrzutu oraz pojemności minutowej serca, co wskazuje na upośledzenie skurczowej czynności serca oraz kurczliwości lewej komory [6]. U części chorych z długo trwającym i znacznym niedoborem GH wykazano częstsze występowanie niewydolności krążenia wynikające prawdopodobnie głównie ze zmniejszenia masy mięśnia lewej komory oraz rozwój kardiomiopatii rozstrzeniowej. Obserwacje te skłoniły badaczy do zastosowania rekombinowanego ludzkiego GH w leczeniu zaawansowanych postaci kardiomiopatii rozstrzeniowej. Zaobserwowano u tych chorych poprawę parametrów hemodynamicznych – zwiększenie frakcji wyrzutowej, zwiększenie kurczliwości, zmniejszenie obciążenia skurczowego lewej komory, zwiększenie pojemności minutowej serca, poprawę parametrów rozkurczowych lewej komory, zmniejszenie oporu obwodowego, przyrost masy mięśnia sercowego. W trakcie i po leczeniu obserwowano istotną poprawę wydolności fizycznej [8]. Do stosowania rhGH w leczeniu kardiomiopatii rozstrzeniowej

63

PRACE POGLĄDOWE

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55)

PRACE POGLĄDOWE

Niedoczynność przysadki a układ krążenia

zniechęca jednak fakt, iż powoduje on również znaczny wzrost objętości płynu pozakomórkowego i narastanie obrzęków. U części chorych z niedoborem GH stwierdzono wzrost obwodowego oporu naczyniowego, zmniejszenie elastyczności i podatności ścian naczyń krwionośnych, co prawdopodobnie związane jest z upośledzeniem wytwarzania tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy [9, 10]. Zanotowano również zmiany zawartości kolagenu i elastyny w tych naczyniach. Przebudowa naczyń krwionośnych następuje w wyniku nasilenia zmian miażdżycowych. Dochodzi tu do pogrubienia błony wewnętrznej naczynia wskutek gromadzenia się w niej głównie mukopolisacharydów, lipidów, elementów morfotycznych krwi, soli wapnia, makrofagów, włókien kolagenowych oraz miocytów. Badania prowadzone metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej dowiodły, że zmiany w grubości błony wewnętrznej naczynia (najczęściej badane były tt. szyjne oraz t. udowa) były tym bardziej zaznaczone, im dłuższy był czas trwania niedoczynności przysadki [11, 12]. Wpływ niedoboru GH na wysokość ciśnienia tętniczego nie jest do końca wyjaśniony. Rosen i wsp. [13] zaobserwowali, że wymagające leczenia nadciśnienie tętnicze jest częstsze u chorych z niedoborem GH w porównaniu do pozostałej populacji. Odnotowano również zmniejszenie naczyniowego oporu obwodowego i obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi u chorych stosujących rhGH. Mechanizm, poprzez który GH może wpływać na wartości ciśnienia tętniczego, związany jest prawdopodobnie z produkcją tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy a także z działaniem IGF-I. Wielu badaczy zajmowało się wpływem niedoboru GH na obecność biochemicznych czynników ryzyka chorób układu sercowe naczyniowego [12, 14]. Stwierdzono, że jego niedobór powoduje zwiększenie masy tkanki tłuszczowej, wskaźnika masy ciała (BMI), wskaźnika taliabiodro przy jednoczesnym zmniejszeniu beztłuszczowej masy ciała. U chorych tych wykazano znaczne zaburzenia w metabolizmie lipidów: podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz lipoprotein o małej gęstości – LDL z jednoczesnym obniżeniem stężenia frakcji HDL, a także nieprawidłową aktywność lipazy lipoproteinowej osocza. Stwierdzono również częstsze występowanie nieprawidłowej tolerancji glukozy lub cukrzycy z obniżeniem wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę. Chorzy z niedoborem GH narażeni są na częstsze powstawanie zakrzepów naczyniowych w związku ze zmniejszoną aktywnością fibrynolityczną osocza wywołaną wzrostem aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu I (PAI-I) oraz fibrynogenu.

64

Sierek K.

Wtórna niedoczynność tarczycy – schorzenie rzadkie, stanowi ok. 1% wszystkich przypadków niedoczynności tarczycy u dorosłych, a jej objawy kliniczne są na ogół słabiej wyrażone niż w przypadku pierwotnej niedoczynności tego gruczołu. Hormony tarczycy (HT) a ściślej powstająca z tyroksyny w procesie odjodowania (głównie w wątrobie, nerkach i tarczycy) trijodotyronina wpływa na wzrost i różnicowanie komórek, a także reguluje lub wpływa na prawie wszystkie procesy metaboliczne zachodzące w ustroju, w szczególności na metabolizm białek, węglowodanów i lipidów oraz zużycie tlenu i procesy energetyczne. Ten efekt biologiczny trijodotyroniny zależny jest od ekspresji hormonu poprzez specyficzne receptory jądrowe. Interakcja trijodotyroniny z receptorem reguluje procesy transkrypcji, prowadząc w efekcie do aktywacji lub hamowania genów zależnych od tego hormonu [15]. HT mają również wpływ na sprawność układu sercowo-naczyniowego poprzez bezpośrednie działanie na komórki mięśnia sercowego, na hemodynamikę krążenia a także na układ nerwowy. Uważa się, że bezpośrednie działanie HT na serce odbywa się poprzez ich wiązanie ze swoistym receptorem jądrowym, co inicjuje transkrypcję odpowiednich genów, które poprzez specyficzne m-RNA pobudzają biosyntezę białek, szczególnie aktyny i miozyny a także fosfolamibanu [16]. W następstwie tego procesu zwiększa się kurczliwość komórek mięśniowych. Oddziaływanie HT może przebiegać dwuetapowo: na drodze bezpośredniego wpływu na receptor jądrowy a także poprzez zmianę gęstości i wrażliwości receptorów układu współczulnego (głównie beta-1 adrenergicznych) w sercu i w naczyniach krwionośnych [17]. Innym mechanizmem działania HT jest ich wpływ na aktywność ATP-azy Na/K, co prowadzi do zmiany aktywności kanałów sodowych i potasowych a co za tym idzie do zmiany kurczliwości i pobudliwości włókien mięśnia sercowego [18]. HT wywierają znaczny wpływ na powstawanie impulsów elektrycznych (działanie chronotropowe) i ich przewodzenie (działanie dromotropowe). Trijodotyronina zwiększa szybkość depolaryzacji w fazie rozkurczu i zmniejsza czas trwania potencjału czynnościowego oraz refrakcji mięśnia przedsionków, a także okres refrakcji węzła przedsionkowokomorowego [19]. HT w sposób istotny wpływają również na hemodynamikę krążenia poprzez regulację czynności skurczowej i rozkurczowej serca, częstości akcji serca a także regulacji oporu obwodowego. Najczęstsze następstwa niedoboru HT ze strony układu krążenia to bradykardia, słabo wypełnione tętno, ciche tony serca, obniżenie tolerancji wysiłku, duszność wysiłkowa, objawy zastoinowej niewydolności krążenia. Poszerzenie sylwetki serca stwierdzane badaniem radiologicznym oraz nisko-

napięciowy zapis EKG są częściowo wynikiem wysięku w worku osierdziowym stwierdzanym u ok. 30% chorych z niedoczynnością tarczycy. Objawy tamponady serca stwierdza się u tych chorych niezwykle rzadko z powodu powolnego gromadzenia się płynu w worku osierdziowym. Niedobór HT prowadzi do zwiększenia przepuszczalności naczyń włosowatych oraz przemieszczenia albumin do przestrzeni pozakomórkowej co sprzyja powstawaniu obrzęków obwodowych, a także gromadzeniu się płynów zarówno w jamie opłucnowej, otrzewnowej jak również w worku osierdziowym [17]. Powiększenie sylwetki serca może wynikać również z przerostu przegrody międzykomorowej, rzadziej ściany tylnej serca stwierdzanych badaniem ultrasonograficznym. Opisywano również powiększenie wymiarów lewej komory ze zwiększeniem objętości rozkurczowej i skurczowej lewej komory. Nawet w krótkotrwałej niedoczynności tarczycy stwierdzano znamienne zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego i wydłużenie czasu trwania rozkurczu [16]. W badaniu histopatologicznym serca osób z niedoczynnością tarczycy opisano obrzęk włókien mięśniowych z towarzyszącą utratą poprzecznego prążkowania i różnego stopnia włóknieniem śródmiąższowym. Ponadto wykazano znaczne gromadzenie mukopolisacharydów [20]. W niedoczynności tarczycy dość często stwierdza się upośledzenie czynności rozkurczowej serca – wydłużenie czasu rozkurczu izowolumetrycznego komór i skrócenie okresu wyrzutu co manifestuje się obniżeniem pojemności minutowej wywołanej przez zmniejszenie objętości wyrzutowej, a także obniżeniem frakcji wyrzutowej [16]. Niedobór HT może doprowadzić do kardiomiopatii rozstrzeniowej odwracalnej w trakcie substytucji hormonalnej. Zmiany hemodynamiczne przypominają zmiany w zastoinowej niewydolności krążenia, jednakże nie występuje zastój w krążeniu płucnym a ciśnienia w prawej komorze oraz w tętnicy płucnej są na ogół prawidłowe. U chorych z niedoczynnością tarczycy stwierdza się zwolnienie podstawowej, maksymalnej oraz średniej czynności serca [18], jednak w odpowiedzi na wysiłek fizyczny uzyskiwano przyspieszenie częstości rytmu serca. W zapisie EKG u chorych z hipotyreozą stwierdza się charakterystyczne zmiany: spłycenie lub odwrócenie załamków T, niski woltaż zespołu QRS, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego pod postacią bloków A-V, a także zaburzenia przewodnictwa śródkomorowego z poszerzeniem zespołów QRS. Towarzyszą temu często wtórne zmiany odcinka ST-T, tachyarytmie komorowe [16], a także wydłużenie odstępu QT co może generować wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes [21]. Wydłużenie odstępu QT związane jest najpewniej z wpływem zaburzeń hormonalnych na

kanały sodowe i potasowe w komórkach mięśnia sercowego, co może sprzyjać wystąpieniu tej groźnej postaci częstoskurczu jeszcze przed wystąpieniem zaburzeń elektrolitowych [21]. Nadciśnienie tętnicze występuje u ok. 15% chorych z niedoczynnością tarczycy, częściej rozwija się u kobiet po 40 roku życia. U chorych z niedoczynnością tarczycy zmniejszenie objętości minutowej serca oraz zaburzenia czynności rozkurczowej lewej komory prowadzą do wzrostu oporu obwodowego wynikającego z kolei ze zwiększonej aktywności współczulnego układu nerwowego. Wszystkie te mechanizmy prowadzą do większego wzrostu ciśnienia rozkurczowego niż skurczowego i do utrzymania odpowiedniej perfuzji tkanek. Ciśnienie tętnicze charakteryzuje się w tych przypadkach niską amplitudą skurczowo-rozkurczową. U chorych z niedoczynnością tarczycy i towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym stwierdzano najczęściej niską aktywność reninową osocza oraz niskie stężenie angiotensyny we krwi [16]. Często pierwszym objawem niedoczynności tarczycy są zaburzenia lipidowe; stwierdza się wówczas wzrost stężenia całkowitego cholesterolu, wzrost stężenia frakcji LDL i VLDL, trójglicerydów oraz apolipoproteiny A, a także obniżenie stężenia frakcji HDL cholesterolu. Pojawiające się w ostatnim czasie nieliczne doniesienia potwierdzają u chorych z niedoczynnością tarczycy zwiększenie stężenia we krwi homocysteiny – niezależnego czynnika rozwoju miażdżycy [22]. Badacze nie są zgodni co do wpływu stężenia cholesterolu na stan tętnic wieńcowych i ryzyko rozwoju miażdżycy. Uważa się, że hipotyreoza prowadzi do zmian w tętnicach wieńcowych i przyspiesza rozwój miażdżycy u osób w podeszłym wieku. Częstość występowania biochemicznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u chorych z objawami niedoczynności tarczycy stoi w sprzeczności ze stosunkowo rzadkim występowaniem zawału mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej u tych chorych. Wydaje się, iż niedoczynność tarczycy powoduje w tych przypadkach stan względnego zahamowania chrono- i inotropowego, zmniejszając zapotrzebowanie tlenowe mięśnia sercowego. Normalizacja parametrów hormonalnych i hemodynamicznych (np. w trakcie terapii substytucyjnej) może jednak ujawnić istniejący stan niedokrwienia serca. Wtórna niedoczynność kory nadnerczy Wydzielanie hormonów kory nadnerczy pozostaje pod wpływem ujemnego sprzężenia zwrotnego z podwzgórzem i przysadką mózgową. Wydzielanie kortyzolu następuje pod wpływem przysadkowego ACTH, zaś wydzielanie aldosteronu regulowane jest przez wiele substancji biologicznie czynnych, m.in. ACTH, reninę oraz stężenie potasu w surowicy krwi. W przypadku

65

PRACE POGLĄDOWE

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55)

PRACE POGLĄDOWE

Niedoczynność przysadki a układ krążenia

niedoboru ACTH znacznemu upośledzeniu ulega wydzielanie kortyzolu oraz androgenów nadnerczowych, wydzielanie mineralokortykosteroidów najczęściej nie ulega znaczącym zmianom. Objawy niedoboru ACTH i następczo kortyzolu mogą się ujawnić dopiero w sytuacji stresowej. Niezdolność reagowania na stres stanowi zagrożenie życia u osób z niedoborem tego hormonu. Na ogół u tych chorych stwierdza się osłabienie, męczliwość, utratę masy ciała oraz objawy hipotonii ortostatycznej. W trakcie 24 godzinnej obserwacji u większości chorych z niedoczynnością nadnerczy stwierdzano znaczące obniżenie oraz brak prawidłowego rytmu dobowego wartości ciśnienia tętniczego krwi co tłumaczono brakiem właściwego rytmu wydzielania kortyzolu oraz zaburzeniem naczyniowej impulsacji współczulnej [23]. Jednym z czynników patogenetycznych tego stanu rzeczy może również być zwiększone stężenie adrenomedulliny we krwi opisywane w niedoczynności nadnerczy [24]. Opisywane jest również u tych samych chorych zwiększone stężenie we krwi endoteliny-1 – substancji działającej naczyniozwężająco, a więc odwrotnie do adrenomedulliny – zmniejszające się po zastosowaniu terapii substytucyjnej [25]. Niedobór androgenów nadnerczowych może z kolei prowadzić do nasilenia czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, do przyspieszenia zmian miażdżycowych. Wykazano, że niedobór siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) wpływa niekorzystnie na gospodarkę lipidową poprzez obniżenie stężenia HDL, zwiększenie stężenia VLDL oraz trójglicerydów we krwi. Z drugiej strony androgeny nadnerczowe nasilają agregację płytek krwi, podwyższają poziom PAI-I przez co hamują aktywność fibrynolityczną osocza a także powodują wzrost stężenia we krwi fibrynogenu. Dotychczasowe badania na modelach zwierzęcych z użyciem ponadfizjologicznych dawek DHEAS dowiodły znaczącego pozytywnego wpływu tego hormonu na skład ciała, gospodarkę węglowodanową i lipidową. Podawanie fizjologicznych dawek DHEAS u chorych z niedoczynnością nadnerczy spowodowało m.in. normalizację stężenia leptyny we krwi jak również obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego oraz frakcji HDL [26, 27]. W piśmiennictwie istnieje kilka kazuistycznych doniesień opisujących odwracalną kardiomiopatię a także przypadki zatrzymania krążenia u chorych w przebiegu ostrej niedoczynności kory nadnerczy [28, 29]. Wtórna niedoczynnośc gonad Hipogonadyzm hipogonadotropowy może być objawem patologii podwzgórza lub przysadki mózgowej. Obraz kliniczny hipogonadyzmu zależy od okresu życia, w którym się rozwinął. Hipogonadyzm nabyty po okresie dojrzewania objawia się głównie zanikiem popędu płciowego, wtórnym

66

Sierek K.

brakiem miesiączki u kobiet lub impotencją u mężczyzn oraz niepłodnością. Do bardzo istotnych następstw hipogonadyzmu należą również osteoporoza, zaniki mięśniowe, zaburzenia psychiczne oraz zwiększone ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych [30]. Doniesienia na temat wpływu androgenów na profil lipidowy osocza są sprzeczne. Bagatell i wsp. [31] podają, że mężczyźni z hipogonadyzmem wykazują wyższe stężenia frakcji HDL cholesterolu oraz niższe stężenia frakcji LDL w porównaniu do osób zdrowych. Również krótkotrwałe doświadczalne wywołanie hipogonadyzmu u młodych, zdrowych mężczyzn prowadzi do wzrostu stężenia HDL we krwi o ok. 20% [32]. Przeciwny efekt wywołuje podanie testosteronu. Hormon ten obniża jednak stężenie triglicerydów we krwi [33]. Z kolei badania Tripathy i wsp. [34] prowadzą do wniosku, iż substytucyjna terapia testosteronem u mężczyzn z idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym powoduje obniżenie stężeń cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL i pozostaje bez wpływu na frakcję HDL. Badania epidemiologiczne wykazują, że u mężczyzn z niedoborem testosteronu choroba niedokrwienna serca występuje częściej niż w pozostałej populacji [35]. Część badań wykazała również naczyniorozszerzający efekt oraz lepszą tolerancję wysiłku u chorych z chorobą niedokrwienną serca w następstwie podawania testosteronu [36]. U kobiet niedobór estrogenów związany jest z rozwojem czynników ryzyka chorób sercowo naczyniowych. Wywiera niekorzystny wpływ na profil lipidowy poprzez wzrost steżenia całkowitego cholesterolu, frakcji LDL, obniżenie stężenia cholesterolu HDL a także zwiększenie steżenia trójglicerydów oraz apolipoproteiny (a). Niedobór estrogenów prowadzi też do wzrostu stężenia fibrynogenu, PAI-1 a także tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA), przez co wzrasta ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych. U kobiet z niedoborem estrogenów zaobserwowano mniejszą zdolność rozszerzania naczyń pod wpływem tlenku azotu (NO). Przez wiele lat sądzono, że dzięki korzystnemu działaniu na metabolizm lipidów i węglowodanów, stan naczyń krwionośnych estrogenowa terapia zastępcza obniży ryzyko chorób ukłądu krażenia. Ostatnio opublikowane wyniki badań [37] nie potwierdziły korzyści stosowania HTZ w profilaktyce pierwotnej chorób układy krażenia. Wykazano, że w grupie kobiet przyjmujacych estrogen i progesteron czestosć wystapienia zawału serca, udaru mózgu a także żylnej choroby zakrzepowozatorowej była istotnie większa w porównaniu z grupą kobiet otrzymujących placebo. Przykładem hipogonadyzmu uwarunkowanego genetycznie jest zespół Kallmanna, dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Przyjmuje się, że przyczyną tego zespołu jest zmniejszona

sekrecja gonadoliberyny (GnRH) współistniejąca z niedorozwojem drogi węchowej [38]. Z zespołem Kallmanna może współistnieć również otyłość i cukrzyca, niezależne czynniki ryzyka chorób sercowo naczyniowych. Stwierdzano tu również wady układu krążenia pod postacią zastawki dwupłatkowej, zwężenia tętnicy podobojczykowej, zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego i śródkomorowego oraz przerost mięśnia lewej komory [38]. Opisano również przypadek chorego ze współistnieniem ubytku przegrody międzyprzedsionkowej oraz wypadaniem płatka zastawki mitralnej [39]. Niedoczynności przysadki towarzyszy zwiększona zapadalność oraz umieralność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. U większości chorych z upośledzoną funkcją przysadki stwierdzano występowanie klasycznych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, natomiast u pacjentów nie wykazujących objawów klinicznych charakterystycznych dla tych schorzeń wykazano zwiększoną częstość występowania markerów rozwoju miażdżycy. Ponieważ u większości osób z niedoczynnością przysadki występuje niedobór więcej niż jednego hormonu, istnieją trudności w przypisaniu zwiększonego ryzyka chorób sercowo naczyniowych do niedoboru konkretnego hormonu. W opinii większości autorów u chorych z niedoczynnościa przysadki konieczne jest równoczesne leczenie substytucyjne w zakresie wszystkich niedoborów hormonalnych oraz uważne monitorowanie stanu układu sercowo-naczyniowego i obecności potencjalnych czynników ryzyka chorób tego układu.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17. 18.

19.

20.

Piśmiennictwo 1.

Banaś I, Kajdaniuk D, Banaś S, Religa Z, Marek B, CiesielskaKopacz N, Nowak M, Kos-Kudła. TRH test in eight braindead organ donors: assessment of prolactin and thyreotropin secretion. Neuroendocrinol Lett 2002; w druku. 2. Romer T. Czy hormon wzrostu jest potrzebnym i skutecznym lekiem. Pediatria Po Dyplomie 2002; 6: 9-14. 3. Rosen T, Bentgsson BA. Premature mortality due to vascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990; 4: 285-288. 4. Bulow B, Hagmar L, Eskilsson J, Erfurth EM. Hypopituitary females have e high incidence of cardiovascular morbidity and a increased prevalence of cardiovascular risk factors. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 574-84. 5. Merola B, Cittadini A, Colao A, Longobardi S, Fazio S, Sabatini D, Sacca L, Lombardi G. Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone deficiency. J Clin Endocinol Metab 1993; 77: 16581661. 6. Longobardi S, Cuocolo A, Merola B, Di Rella F, Colao A, Nocolai E, Cardei S, Salvatore M, Lombardi G. Left ventricular function in young adults with childhood and adulthood onset growth hormone deficiency. Clin Endocrinol 1998; 48: 137-143. 7. Cittadini A, Cuocolo A, Merola B, Fazio S, Sabatini D, Nicolai E, Colao A, Longobardi S, Lombardi G, Sacca L. Impaired cardiac performance in GH deficient adults and its improvement after GH replacement. Am J Physiol 1994; 267: 219-225.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

Fazio S, Sabatini D, Capaldo B, Vigorito C, Giordano A, Guida R, Pardo F, Biondi B, Sacca L. A preliminary study of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy. New Engl J Med 1996; 334: 809-814. Evans L, Davies J, Anderson R, Ellis G, Jackson S, Lewis M, Frenneaux M, Rees A, Scanlon M. The effect of GH replacement therapy on endothelial function and oxidative stress in adult growth hormone deficiency. Eur J Endocrinol 2000; 142: 254-62. Smith JC, Evans ML, Wilkinson I, Goodfellow J, Cockcroft J, Scanlon MF, Davies JS. Effects of GH replacement on endothelial function and large-artery stiffness in GHdeficient adults. Clin Endocrinol 2002; 56: 493-501. Pfeifer M, Verhovec R, Zizek B. Growth hormone and atheriosclerosis: changes in morphology and function of major arteries during GH treatment.Growth Horm and IGF Res 1999; 9 Supl. A: 25-30. Rosen T, Eden S, Larson G, Wilmhelsen L, Bengtsson BA. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol 1993; 129: 195-200. Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, Sonksen PH. The growth hormone deficiency syndrome in adults. Clin Endocrinol 1992; 37: 387-397. Nauman A. Monodejodynacja tyroksyny do trijodotyroninyspecyficzność tkankowa, regulacyjny wpływ katecholamin. Endokr Pol 1990; 41 supl.1: 1-56. Marcisz C: Wpływ nadczynności i niedoczynności tarczycy na niektóre mechanizmy hemodynamiki z uwzględnieniem aktywności reninowej osocza, stężenia aldosteronu, hormonu antydiuretycznego i przedsionkowego peptydu natriuretycznego w surowicy krwi. Rozprawa habilitacyjna 1993, ŚAM, Katowice. Hammond H, Holden N, Hills RK, Wheatley K, Clayton RN, Bates AS, Sheppard MC, Steward PM. Increased myocardial beta-receptors and adrenergic responses in hyperthyroid pigs. Am J Physiol 1987; 252: 283-290. Zyśko D. Hormony tarczycy a serce. Pol Merk Lek 1999; 6: 157-159. Klein I, Hong C. Effects of thyroid hormone on cardiac size and myosin content of the heterotopically transplanted rat heart. J Clin Invest 1986; 77: 1694-1698. Dillman WH. Thyroid hormones and the heart: basic mechanistic and clinical issues, Thyroid Today 1996; 19: 1216. Knapp M, Korecki J, Musiał W. Nabyty zespół wydłużonego QT z częstoskurczami torsade de pointes u chorego z niedoczynnością przysadki mózgowej. Kardiologia Polska 2000; 53: 33-37. Morris MS, Bostom AG, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Hyperhomocysteinemia and hypercholesterolemia associated with hypothyroidism in the third US National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis 2001; 155: 195-200. Fallo F, Fanelli G, Cipolla A, Betterle C, Boscaro M, Sonino M. 24-hour blood pressure profile in Addison’s disease. Am J Hypertens 1994; 7: 1105-1109. Letizia C, Cerci S, Centanni M, De Toma G, Subioli S, Scuro L, Scavo D. Circulating levels of adrenomedullin in patients with Addison’s disease before and after corticosteroid treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 145-148. Letizia C, Centanni M, Scuro L, Cannetieri G, Cerci S, de Ciocchis A, Ambrosio C, Scavo D. High plasma levels of endothelin-1 in untreated Addison’s disease. Eur J Endocrinol 1996; 135: 645-648. Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC, Koehler I, Reincke M, Bidlingmaier M, Huebler D, Oettel M, Ernst M, Schulte HM, Alloli B. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency. N Engl J Med 1999; 341: 10731074. Callies F, Fassnacht M, van Vlijmen JC, Koehler I, Huebler D, Seibel MJ, Arlt W, Allolio B. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency: effects on body composition, serum leptin, bone turnover, and exercise capacity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1968-1972.

67

PRACE POGLĄDOWE

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55)

PRACE POGLĄDOWE

Niedoczynność przysadki a układ krążenia

27. Burger P, Mohr P. Cardiovascular arrest in adrenal cortex insufficiency. Schweiz Rundsch Med Prax 1998; 15: 564-567. 28. Afzal A, Khaja F. Reversible cardiomyopathy associated with Addison’s disease. Can J Cardiol 2000; 16: 377-379. 29. Orwoll ES, Klein RF. Osteoporosis in men. Endocr Rev 1995; 16: 87-116. 30. Bagatell CJ, Knopp RH, Vale WW, Rivier JE, Bremner WJ. Physiologic testosterone levels in normal men suppress highdensity lipoprotein cholesterollevels. Ann Intern Med 1992; 116: 967-971. 31. Von Eckardstein A, Kliesch S, Nieschlag E, Chirazi A, Assmann G, Bohre HM. Suppression of endogenous testosterone in young men increases serum levels of high density lipoproteins subclass lipoprotein A-1 and lipoprotein(a). J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3367-3372. 32. Bagatell CJ, Heiman JR, Matsumoto AM, Rivier JE, Bremner WJ. Metabolic and behavioral effects of high dose exogenous testosterone in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 561-566. 33. Tripathy D, Shah P, Lakshmy R, Reddy KS. Effect of testosterone replacement on whole body glucose utilisation and other cardiovascular risk factors in males with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Horm Metab Res 1998; 30: 642-645. 34. Philips GB, Pinkernell BH, Jing TY. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb 1994; 14: 701-706. 35. Webb CM, McNeill JG, Hayward CS. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation 1999; 100: 1690-1696. 36. Risks and Benefits of Estrogen Plus Proigestin In Healthy Postmenopausal Women Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial Jama 2002; 288:321-333. 37. Miazgowski T, Eisner M, Czekalski S. Zespół Kallmanna skojarzony z nie opisywaną dotychczas anomalią zastawki aortalnej i padaczką. Pol Tyg Lek 1991; 19-21: 380-382. 38. Randall J, Moorman J, Crain B, Osborne D. Kallmann’s Sydrome with Associated Cardiovascular and Intracranial Anomalies. Am J Med 1984; 77: 369-372.

68

Sierek K.

PRACE

POGLĄDOWE /

REVIEWS Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 1/2004 ISSN 0423-104X

The role of gaseosus transmitters (NO and CO) in function of the hypothalamus Stanisława Lipińska Department of Experimental and Clinical Physiology, Institute of Physiology and Biochemistry, Medical University, Lodz

Summary Nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO) are the gaseous transmitters. They are produced in the organism in the central nervous system and peripheral organs. Gaseous mediators are co-localized with various mediators and modulators. High concentration of NO and CO is observed in the hypothalamus, where autonomic and endocrine centers are localized. NO and CO participate in the central cardiovascular regulation, thermoregulation, nociception, food intake and sexual behaviour. They also participate in regulation of the secretion of GnRH, LH, testosterone, CRF, ACTH, TSH, prolactin, vasopressin and oxytocin. (Pol J Endocrinol 2004; 1(55): 69-73) Key words: NO, CO, hypothalamus, autonomic function, endocrine function

Udział transmiterów gazowych (NO i CO) w czynności podwzgórza Stanisława Lipińska Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej, Instytut Fizjologii i Biochemii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Streszczenie Tlenek azotu (NO) i tlenek węgla (CO) zaliczane są do transmiterów gazowych. Są one wytwarzane w organizmie, zarówno w tkankach obwodowych jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. W neuronach koegzystują w z szeregiem transmiterów i modulatorów. Szczególnie duże stężenie NO i CO występuje w podwzgórzu, gdzie zlokalizowane są ośrodki kontrolujące funkcje autonomiczne i czynność wewnątrzwydzielniczą. Wykazano ich udział w ośrodkowej regulacji układu krążenia, termoregulacji, czucia bólu, łaknienia i zachowań seksualnych. Uczestniczą w regulacji wydzielania hormonów GnRH, LH testosteronu, CRF i ACTH, TSH, prolaktyny, wazopresyny i oksytocyny.




Dr hab. n. med. Stanisława Lipińska Zakład Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej, Instytutu Nauk Podstawowych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Mazowiecka 6/8 92-215 Łódź tel/fax: (48-42) 678-26-61

(Endokrynol Pol 2004; 1(55): 69-73) Słowa kluczowe: NO, CO, podwzgórze, funkcje autonomiczne, czynność endokrynna

69

Gazowe neurotransmitery w podwzgórzu

PRACE POGLĄDOWE

Wstęp Furchott i Zawadzki w 1980 r wykryli, że nieuszkodzony śródbłonek naczyniowy pod wpływem acetylocholiny uwalnia czynnik rozszerzający naczynia i nazwali go EDRF – endothelium-derived relaxing factor. Było to jednym z największych odkryć XX wieku, które zostało uhonorowane w 1998 roku Nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny i biologii. Późniejsze badania wykazały, że jest to tlenek azotu (NO) [1-3]. Modulatory gazowe NO i CO W ośrodkowym układzie nerwowym w procesach międzykomórkowego przekazywania informacji, oprócz powszechnie znanych transmiterów i modulatorów, uczestniczą modulatory gazowe: tlenek azotu (NO) i tlenek węgla (CO) [4]. Gazy te nie spełniają kryteriów, które stawiane są cząsteczkom klasyfikowanym jako transmitery synaptyczne. Modulatory gazowe nie są magazynowane w pęcherzykach synaptycznych, ich działanie nie ogranicza się do synaps, dyfundują do przestrzeni międzykomórkowej, a stąd mają możliwość oddziaływania na komórki nerwowe i glejowe. Modulatory gazowe nie wiążą się z receptorami w błonie pre- i postsynaptycznej, działają przede wszystkim bezpośrednio na wewnątrzkomórkowe przekaźniki informacji II rzędu, zwiększając syntezę enzymów [5-7]. Powstawanie NO i CO Tlenek azotu i tlenek węgla są gazami wytwarzanymi w organizmie w toku przemian metabolicznych, również w ośrodkowym układzie nerwowym. Tlenek azotu wytwarzany jest z zasadowego aminokwasu L-argininy przy udziale syntetazy tlenku azotu. Znane są trzy izoformy; dwie z nich to syntetazy konstytutywne – neuronalna (NOS1) i śródbłonkowa (NOS-3), a trzecia to syntetaza indukowalna (NOS-2). Syntetazy te kodowane są przez geny umiejscowione w różnych chromosomach, odpowiednio NOS-1 w chromosomie 12, NOS-3 w 17 i NOS-2 w 7. W tkance nerwowej występuje syntetaza neuronalna, ale może również być wytwarzana syntetaza indukowalna. Enzymy konstytutywne są aktywowane przez zwiększenie stężenia jonów wapnia na skutek pobudzenia przez kwas glutaminowy lub asparaginowy receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i otwarcia kanałów dla jonów wapniowych. Aktywacja syntetazy indukowalnej następuje w wyniku działania czynników prozapalnych pod wpływem interferonu gamma (IFN-gamma), czynnika nekrotycznego nowotworów alfa (TNF-alfa), interleukiny 1 (IL-1) lub polisacharydu. Ten rodzaj enzymu mogą syntetyzować nie tylko komórki układu immunologicznego, również komórki nerwowe poddane działaniu toksyn [5,6].

70

Lipińska S.

Mechanizm działania tlenku azotu polega na aktywacji cyklazy guanylowej i wzrostu stężenia cyklicznego GMP w cytozolu. Opisano również mechanizm polegający na wywoływaniu hiperpolaryzacji błony komórkowej zależnej od otwarcia kanałów dla jonów potasowych, oraz aktywacji ADP-rybotransferazy cytozolowej, która jest odpowiedzialna za uwalnianie neuroprzekaźników z pęcherzyków synaptycznych [6, 7]. Endogenny tlenek węgla (CO) powstaje z hemu, który podlega rozkładowi głównie przez oksygenazę hemu. Dyfunduje on do przestrzeni międzykomórkowej i do innych komórek, aktywując II wewnątrzkomórkowe przekaźniki informacji [8-10], może również działać przez receptor dla adenozyny typu A(1) [11]. Występowanie i koegzystencja NO i CO w podwzgórzu Największa ilość enzymów uczestniczących w wytwarzaniu tlenku azotu i tlenku węgla występuje w podwzgórzu. Występuje tu głównie syntetaza neuronalna, ale też indukowalna [12]. Wykazano, że endotoksyny interleukina-1 beta, lipopolisacharydy bakteryjne stymulują syntezę tlenku azotu w podwzgórzu oraz powodują aktywację układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego. Zablokowanie syntezy tlenku azotu w podwzgórzu znosi aktywność neuronów jądra przykomorowego [13-15], a nikotyna obniża wytwarzanie tlenku azotu w podwzgórzu w czasie głodzenia [16]. Metodami histochemicznymi wykazano występowanie neuronalnej syntetazy tlenku azotu w wielu obszarach podwzgórza, a w szczególnie dużym stężeniu, w obszarze przedwzrokowym, jądrze nadwzrokowym i przykomorowym, bocznym podwzgórzu, jądrze brzuszno-przyśrodkowym i grzbietowo przyśrodkowym, jądrze łukowatym, ciałach suteczkowatych [6,7,17]. Tlenek azotu koegzystuje z szeregiem peptydów o charakterze mediatorów lub modulatorów synaptycznych. Z Substancją P koegzystuje w okolicy przedwzrokowej; z oksytocyną, cholocystokininą i peptydem galanino-podobnym w jądrze nadwzrokowym; z enkefaliną, oksytocyną i CRF w jądrze przykomorowym; z enkefaliną w jądrze łukowatym; z enkefaliną, Substancją P i somatostatyną w jądrze brzuszno-przyśrodkowym; w jądrze grzbietowoprzyśrodkowym z enkefaliną, galaniną i Substancją P; w ciałach suteczkowatych z enkefaliną cholocystokininą i Substancją P; w jądrze nadwzrokowym i przykomorowym z peptydem cart [17,18]. Nie wykazano natomiast koegzystencji tlenku azotu z oreksyną w bocznym podwzgórzu [19]. Obecność immunoreaktywnej syntetazy tlenku azotu wykazano też w neuronach rdzenia kręgowego, które dają wypustki do istoty szarej okołowodociągowej, wzgórza i podwzgórza, struktur związanych

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55)

Wpływ modulatorów gazowych na przewodnictwo synaptyczne Tlenek azotu zwiększa uwalnianie acetylocholiny z neuronów cholinergicznych, hamuje uwalnianie transmiterów noradrenaliny i dopaminy z podwzgórza [23]. Ma działanie modulujące na wydzielanie serotoniny [24]. Wykazano, że uczestniczy w hamującym działaniu neuropeptydu Y (NPY) na uwalnianie noradrenaliny z podwzgórza. Odbywa się to przy udziale wielu podtypów receptorów dla NPY 1-5 [25]. Działanie hamujące na syntezę tlenku azotu wykazuje angiotensyna II poprzez receptor A2 [26]. Kapsaicyna aktywuje endogenny system wytwarzania tlenku azotu w podwzgórzu i jądrze migdałowatym [27]. Wpływ na funkcje autonomiczne Tlenek azotu, występujący w dużych stężeniach w podwzgórzu, bierze udział w regulacji funkcji autonomicznych. Wykazano zależność pomiędzy stężeniem tlenku azotu a adenozyną w ośrodkowej regulacji czynności układu krążenia. Adenozyna poprzez receptory A(2) w tylnym podwzgórzu hamuje czynność układu krążenia, odbywa się to przy udziale tlenku azotu [28]. Tlenek azotu uczestniczy w kontroli przyjmowania pokarmu i utrzymaniu homeostazy energetycznej organizmu, jest czynnikiem zwiększającym przyjmowanie pokarmu, ale mechanizm jego oddziaływania jest inny niż za pośrednictwem oreksyny [19], ani też leptyny [29]. Tlenek azotu moduluje aktywność neuronów podwzgórza związanych z powstawaniem zachowań seksualnych w warunkach stymulacji [30, 31]. Neuronalna syntaza tlenku azotu w brzuszno-bocznym jądrze podwzgórza, powoduje szybsze wystąpienie pozycji kopulacyjnej u samic szczura po injekcji progesteronu [32]. Wzrost stężenia tlenku azotu w jądrze przykomorowym podwzgórza, powoduje wystąpienie zachowań seksualnych i erekcji prącia. Oksytocyna indukuje erekcję prącia poprzez zwiększenie syntezy tlenku azotu w neuronach oksytocynergicznych, które wysyłają aksony do układu limbicznego. Struktury te uczestniczą w powstawaniu zachowań seksualnych [33-36]. Tlenek azotu uczestniczy w kontroli termogenezy u ssaków. Ekspozycja na niską temperaturę zwiększa w okolicy przedwzrokowej ilość immunoreaktywnej galaniny i syntetazy tlenku azotu. Przypuszcza się, że te przekaźniki uczestniczą w procesie hibernacji u zwierząt [37]. Tlenek azotu może mieć udział w mechanizmie czucia albo hamowania czucia bólu, ponieważ

wykazano jego obecność w neuronach rdzenia kręgowego, które dają wypustki do struktur związanych z czuciem bólu; istoty szarej okołowodociągowej, wzgórza i podwzgórza [20]. Ilość immunoreaktywnej syntetazy tlenku azotu w ludzkim podwzgórzu w jądrze przykomorowym była niższa u pacjentów ze schizofrenią i depresją [38]. Tlenek azotu może więc uczestniczyć w powstawaniu prawidłowych zachowań, a dysfunkcja układu nitryergicznego mózgu, może współuczestniczyć w powstawaniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. Udział NO i CO w czynności endokrynnej Występowanie tlenku azotu i tlenku węgla w obszarach endokrynnych podwzgórza nasunęło przypuszczenie o możliwości udziału tych gazów w regulacji wydzielania hormonów. Badania dotyczące tego problemu pochodzą z kilku ostatnich lat. Hormon szyszynki melatonina w stężeniu 1 nM, które odpowiada fizjologicznej koncentracji tego hormonu w nocy hamuje aktywność syntazy tlenku azotu. Wykazano również, że w proces ten może być zaangażowana kalmodulina, ponieważ chroni ona przed hamującym wpływem melatoniny na aktywność syntetazy tlenku azotu w podwzgórzu [39]. Hamowanie przez melatoninę syntazy tlenku azotu, może wskazywać, że hamowanie oddziaływania melatoniny na układ podwzgórzowoprzysadkowy odbywa się za pośrednictwem tego mediatora [40]. Tlenek azotu zmienia wydzielanie podwzgórzowych neuropeptydów. Zwiększa wydzielanie gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza i wydzielanie hormonu luteinizującego (LH) przedniego płata przysadki oraz testoseronu [41]. Oddziaływanie to odbywa się przy udziale receptorów NMDA [42,43]. Zablokowanie wytwarzania tlenku azotu przez neurony nitryergiczne (posiadające zdolność jego syntezy), powoduje wzrost syntezy LH. Badania innych autorów wykazują, że pełni on rolę w aktywacji neuronów GnRH-ergicznych w „proestrous” w przed owulacyjnym wzroście wydzielania LH [44, 45]. Tlenek azotu ma działanie hamujące w regulacji wydzielania kortykoliberyny (CRF). Hamuje ekspresję genu kodującego CRF z jądra przykomorowego podwzgórza. Zmniejszenie ekspresji tlenku azotu w jądrze przykomorowym zwiększa wytwarzanie hormonu CRF [46]. Dokomorowa injekcja 3- morpholino-sydnonimine, donora tlenku, azotu powoduje wzrost transkrypcji genu kodującego NGF1B , ACTH i wazopresyny. Zablokowanie syntezy prostaglandyn przez ibuprofen nie znosi tego efektu [47]. Tlenek azotu pośredniczy w wywołanym przez acetylocholinę wydzielaniu wazopresyny z podwzgórza i jądra migdałowa-

71

PRACE POGLĄDOWE

z czuciem bólu [20]. Aktywność syntetazy tlenku azotu w podwzgórzu zależy od stężenia estradiolu, możliwa jest interakcja z progesteronem i kortykosteroidami [21, 22].

PRACE POGLĄDOWE

Gazowe neurotransmitery w podwzgórzu

tego [48]. Tlenek azotu zmniejsza indukowane przez interleukinę 1-alfa uwalnianie prolaktyny. Zablokowanie syntezy tlenku azotu w podwzgórzu znosi wywołane przez dokomorową injekcję interleukiny1-alpha uwalnianie prolaktyny [49]. Wykazano, że tlenek węgla zwiększa uwalnianie cGMP z tyreocytów [50]. Ponieważ enzymy syntetyzujące endogenny tlenek węgla występują w podwzgórzu, może on również pełnić rolę nowego neuroendokrynnego przekaźnika podobnie jak tlenek azotu. Może on modulować wydzielanie hormonów podwzgórzowych. Zlokalizowano jego występowanie w zakończeniach neuronów oksytocynergicznych. Tlenek węgla stymuluje uwalnianie GnRH z podwzgórza [40], ale obniża wydzielanie oksytocyny, prolaktyny i hormonów tarczycy [51, 52]. Podsumowanie Ponieważ badania nad udziałem przekaźników/ transmiterów gazowych w czynności podwzgórza są badaniami ostatnich kilku lat, wiedza na ten temat jest jeszcze niepełna i fragmentaryczna. Należy się spodziewać dalszego dynamicznego rozwoju badań w tej dziedzinie.

Piśmiennictwo 1. Gryglewski RJ, Chłopicki S, Święs J, Niezabitowski P: Prostacyclin, nitric oxide, and arteriosclerosis. Ann N Y Acad Sci 1995;748:194-206. 2. Gryglewski RJ. Interactions between endothelial mediators. Pharmacol Toxicol 1995;77: 1-9. 3. Gryglewski RJ. Interactions between endothelial secretogogues. Ann Med. 1995; 27(3):421-427. 4. Postorino A, Vetri T, Leggio L. Nitric oxide as neuromodulator of sympathetic transmission in rat vas deferens. J Auton Pharmacol 1998;18:21-29. 5. Murad F. Nitric oxide signaling: would you belive that a simople free radical could be a second messenger, autacoid, paracrine substance neurotransmitter, and hormone? Recent Progr Horm Res 1998;53:43-60. 6. Bhat G, Mahesh VB, Aguan K, Brann DW. Evidence that brain nitric oxide synthase is the major nitric oxide synthase isoform in the hypothalamus of the adult female rat and that nitric oxide potently regulates hypothalamic cGMP levels. Neuroendocrinology 1996;64(2): 3-102. 7. Dawson TM, Dawson VL. Nitric oxide synthase: role as a transmitter/mediator in the brain and endocrine system. Annu Rev Med. 1996;47:219-227. 8. Xia Y, Tsai AL., Berka V. Superoxide generation from endothelial nitric oxide synthase. A Ca2+/calmodulindependent and tetrahydrobiopterin regulatory process. J Biol Chem 1998;273:25804-25808. 9. Lee SJ, Stull JT. Calmodulin-dependent regulation of inducible and neuronal nitric-oxide synthase. J Biol Chem 1998;273:27430-27437. 10. Mayer B, Andrew P. Nitric oxide synthases: catalytic function and progress towords selective inhibition. NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol, 1998;358: 127-133. 11. Bell RM, SmithCCT, Yellon DM. Nitric oxide as a mediator of delayed pharmacological (A(1) receptor triggered) preconditioning; is eNOS masquerading as iNOS?. Cardiovasc Res 2002;53(2): 405-413.

72

Lipińska S.

12. Patel KP. Zhang K, Zuker IH, Krukoff TL. Decreased gene expression of neuronal nitric oxide synthase in hypothalamus and brainstem of rats in heart failure. Brain Res 1996;734(1-2): 109-115. 13. Uribe RM, Lee S, Rivier C. Endotoxin stimulates nitric oxide production in the periventricular nucleus of the hypothalamus through nitric oxide synthase I: correlation with hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation. Endocrinology 1999;140(12):5971-5981. 14. Brunetti L, Volpe AR, Ragazzoni E, Preziosi P, Vacca M. Interleukin 1-beta specificially stimulates nitric oxide production in the hypothalamus. Life Sci 1996;58(25):PL373377. 15. Mohn C, Lomniczi A, Faletti A, Scortocati C, Elverdin JC, McCann SM, Rettori V. Effects of aminoguanidine and meloxicam on nitric oxide and prostaglandin E production induced by lipopolysaccharide in the hypothalamus and anterior pituitary of the rat. Neuroimmunomodulation. 2001;9(5): 276-285. 16. Jang MH, Shin MC, Lim BV, Chung JH, Kang HS, Kang SA, Choue RW, Kim EH, Kim CJ. Nicotin administration decreases nitric oxide synthase expression in the hypothalamus of food-deprived rats. Neurosci Lett 2002;322(1):29-32. 17. Yamada K, Emson P, Hokfelt T. Immunohistochemical mapping of nitric oxide synthase in the rat hypothalamus and colocalization with neuropeptides. J Chem Neuroanat 1996;10(3-4):295-316. 18. Koylu EO, Weruaga E, Balkan B, Alonso JR, Kuhar MJ, Pogun S. Co-localization of cart peptide immunoreactivity and nitric oxide synthase activity in rat hypothalamus. Brain Res 2000;868(2):325-327. 19. Cutler DJ, Morris R, Evans ML, Leslie RA, Arch JR, Williams G. Orexin-A immunoreactive neurons in rat hypothalamus do not contain neuronal nitric oxide synthase. Peptides 2001;22(1):123-128. 20. Kayalioglu G, Robertson B, Kristensson K, Grant G. Nitric oxide synthase and interferon-gamma receptor immunoreactivities in relation to ascending spinal pathways to thalamus, hypothalamus and periaqueductal grey in the rat. Somatosens Mot Res 1999;16(4):280-290. 21. Warembourg M, Leroy D, Jolivet A. Nitric oxide synthase in the guinea pig preoptic area and hypothalamus: distribution, effect of estrogen, and colocalization with progesterone receptor. J Comp Neurol. 1999;407(2):207-227. 22. Dufourny L, Skinner DC.Influence of estradiol on NADPH diaphorase/neuronal ntric oxide synthase activity and colocalization with progesterone or type II glucocorticoid receptors in ovine hypothalamus. Biol Reprod 2002;67(3): 829-836. 23. Seilicovich A, Lasaga M, Befumo M, Duvilanski BH, del Carmen Diaz M, Rettori V, Mc Cann SM. Nitric oxide inhibits the release of norepinephrine and dopamine from the medial basal hypothalamus of the rat. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92(24): 11299-302. 24. Kaehler ST, Singewald N, Sinner C, Philippu A. Nitric oxide modulates the release of serotonin in the rat hypothalamus. Brain Res 1999;835(2):346-349. 25. Bitran M, Tapia W, Eugenin E, Orio P, Boric MP. Neuropeptide Y induced inhibition of noradrenaline release in rat hypothalamus: role of receptor subtype and nitric oxide. Brain Res 1999;851(1-2):87-93. 26. Gironacci MM, Vatta M, Rodriquez F, Fernandez BE, Pena C. Angiotensin(1-7) reduces norepinephrine release through a nitric oxide mechanism in rat hypothalamus. Hypertension 2000;35(6): 248-1252. 27. Okere CO, Kaba H, Higuchi T. Importance of endogenous nitric oxide synthase in the rat hypothalamus and amygdala in mediating the response to capsaicin. J Comp Neurol 2000;423(4):670-686. 28. Song MS, Shin KA, Kang JS, Lee CH, Shin IC, Lee J, Koh HC. The involvement of nitric oxide on the adenosine A(2) receptor induced cardiovascular inhibitory responses in the posterior hypothalamus in rats. Neurosci Lett 2002;326(1):4145.

29. Brunetti L, Orlando G, Michelotto B, Ragazzoni E, Vacca M. Leptin stimulates prostaglandin E2 and F2-alpha, but not nitric oxide production in neonatal rat hypothalamus. Eur J Pharmacol 1999; 369(3): 299-304. 30. Popeski N, Wooside B. Effect of nitric oxide synthase inhibition on fos expression in the hypothalamus of female rats following central oxytocin and systemic urethane administration. J Neuroendocrinol 2001;13(7):596-607. 31. Bhat GK, Mahesh VB, Lamar CA, PingL, Aguan K, Brann DW. Histochemical co-localization with N-methyl-D-aspartate receptors. Neuroendocrinology 1995; 62(2):187-189. 32. Dufourny L, Leroy D, Warembourg M. Differential effects of colchicine on the induction of nitric oxide synthase in neurons containing progesterone receptors of the quinea pig hypothalamus. Brain Res Bull 2000;52(5):435-53. 33. Melis MR, Succu S, Iannucci U, Argiolas A. Oxytocin increases nitric oxide production in the paraventricular nucleus of the hypothalamus of male rats: correlation with penile erection and yawing. Regul Pept 1997;69(2):105-111. 34. Melis MR, Succu S, Mauri A, Argiolas A. Nitric oxide production is increased in the paraventricular nucleus of the hypothalamus of male rats during non-contact penile erections and copulation. Eur J Neurosci 1998;10(6):19681974. 35. Melis MR, Succu S, Spano MS, Argiolas A. Morphine injected into the paraventricular nucleus of the hypothalamus prevents noncontact penile erections and impairs copulation: involvement of nitric oxide. Eur J Neurosci 1999;11(6):18571864. 36. Meston CM, Frochlich PF. The neurobilogy of sexual function. Arch Gen Psychiatry 2000;57(11):1012-1030. 37. Gonzalez-Nicolini MV, Orezzoli AA, Villar MJ. An immunohistochemical study of temperature-related changes in galanin and nitric oxide synthase immunoreactivity in the hypothalamus of the toad. Gen Comp Endocrinol 1998; 110(2):175-181. 38. Bernstein HG, Stanarius A, Baumann B, Henning H, Krell D, Danos P, Falkai P, Bogarts B. Nitric oxide synthase-containing neurons in the human hypothalamus: reduced number of immunoreactve cells in the paraventricular nucleus of depressive patients and schizophrenics. Neuroscience. 1998;83(3):867-875. 39. Bettahi I, Pozo D, Osuna C, Reiter RJ, Acuna-Castroviejo D, Guerrero JM. Melatonin reduces nitric oxide synthase activity in rat hypothalamus. J Pin Res 1996;20(4):205-210. 40. Bettahi I, Guerrero JM, Reiter RJ, Osuna C. Physiological concentrations of melatonin inhibit the norepinephrineinduced activation of prostaglandin E2 and cyclic AMP production in rat hypothalamus: a mechanism involving inhibition of nitric oxide synthase. J Pineal Res 1998;25(1): 34-40. 41. Kohasaka A, Watanobe H, Kakizaki Y, Suda T. A comparative study of the effects of nitric oxide and carbon monoxide on the in vivo release of gonadotropin releasing hormone and neuropeptide Y from rat hypothalamus during the estradiolinduced luteinizing hormone surge: estimation by push-pull perfusion. Neuroendocrinology 1999;69(4):245-53. 42. Bhat GK, Mahesh VB, Lamar CA, Ping L Aguan K, Brann DW. Histochemical localization of nitric oxide neurons in the hypothalamus: association with gonadotropin-releasing hormone neurons and co-localization with N-methyl-Daspartate receptors. Neuroendocrinology 1995;62(2):187-197. 43. Bhat GK, Mahesh VB, Lamar CA, Ping L, Aguan K, Brann DW, Histochemical localization with N-methyl-D-aspartate receptors. Neuroendocrinology 1995; 62(2):93-102. 44. Lamar CA, Bhat GK, Mahesh VB, Brann DW. Evidence that neuronal nitric oxide synthase but not heme oxygenaze increases in the hypothalamus on proestrus afternoon. Neuroendocrinology 1999;70(5):360-367. 45. Karanth S, Yu WH, Walczewska A, Mastronardi C, McCann SM. Ascorbic acid as an inhibitory transmitter in the hypothalamus to inhibit stimulated luteinizing hormonereleasing hormone release by scavening nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97(4):1891-1896.

46. Lee S, River C. Interaction between corticotropin-releasing factor and nitric oxide in mediating the response of the rat hypothalamus to immune and non-immune stimuli. Brain Res Mol Brain Res 1998;57(1):54-62. 47. Lee S, Kim CK, Rivier C. Nitric oxide stimulates ACTH secretion and the transcription of the genes encoding for NGF1B, corticotropin-releasing factor, corticitropin-releasing factor receptor type 1, and vasopressin in the hypothalamus of the intact rat. J Neurosci 1999;19(17):7640-7647. 48. Raber J, Bloom FE. IL-2 induces vasopressin release from hypothalamus and the amygdala: role of nitric oxidemediated signaling. J Neurosci 1994;14(10): 6187-6195. 49. Rettori V, Belova N, Gimeno M, McCann SM. Inhibition of nitric oxide synthase in the hypothalamus blocks the increase in plasma prolactin induced by intraventricular injection of interleukin 1-alpha in the rat. Neuroimmunomodulation 1994;1(2):116-120. 50. Rasmusen AK. Cytokine actions on the thyroid gland. Dan Med Bull 2000;47(2): 94-114. 51. Williams TM, Cattley RC, Borghoff SJ. Alterations in endocrine responses in male Spraque-Dawley rats following oral administration of methyl tert-butyl ether. Toxicol Sci 2000;54(1):168-176. 52. Kostoglou-Athanassiou I, Forsling ML, Navara P, Grossman AB. Oxytocin release is inhibited by the generation of carbon monoxide from the rat hypothalamus further evidence for carbon monoxide as a neuromodulator. Brain Res Mol Brain Res 1996;42(2):301-306.

Praca była finansowana z funduszy na badania własne Uniwersytetu Medycznego w Łodzi No 502-16-023.

73

PRACE POGLĄDOWE

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 1 (55)