Vol. 4/2005 Nr 4(13)

Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Rozbieżności w rozpoznaniu klinicznym i histopatologicznym guzów kory nadnerczy u dzieci The differences in clinical and histological diagnosis of adrenocortical tumours in children Agnieszka Lecka, 1Maria Ginalska-Malinowska, 1Agnieszka Rudzka-Kocjan, 2Małgorzata Gładkowska-Dura, 2Joanna Cielecka-Kuszyk, 3Barbara Iwaniszewska, 4Adam Dudek, 1Mieczysław Szalecki, 5Tomasz E. Romer 1

Oddział Endokrynologii – Klinika Pediatrii, Instytut „Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa Zakład Patologii, Instytut „Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa 3 Wojewódzki Szpital Dziecięcy, Toruń 4 Szpital Wojewódzki nr 2, Rzeszów 5 Emerytowany kierownik Kliniki Endokrynologii Instytutu „Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa 1 2

Adres do korespondencji:

lek. med. A. Lecka, Oddział Endokrynologii IP CZD, al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa, e-mail: [email protected]

Słowa kluczowe: guz kory nadnerczy, pheochromocytoma, objawy wirylizacji, zespół Cushinga Key words: adrenocortical tumour, pheochromocytoma, virilizing symptoms, Cushing’s syndrome

STRESZCZENIE/ STRESZCZENIE/ABSTRACT Ocena histopatologiczna guzów kory nadnerczy u dzieci nierzadko stwarza wiele trudności i nie zawsze jest zgodna z rozpoznaniem klinicznym i przebiegiem choroby. Celem pracy jest porównanie rozpoznania klinicznego i histopatologicznego w trzech przypadkach guzów nadnerczy u dzieci. U dwóch pacjentów klinicznie rozpoznano guz wirylizujący kory nadnerczy, trzeci przypadek to rzadko występujący u dzieci incydentaloma. We wszystkich przypadkach w ocenie histopatologicznej stwierdzono cechy charakterystyczne dla pheochromocytoma. Kontrowersje diagnostyczne w omawianych przypadkach wskazują na konieczność wszechstronnych badań hormonalnych przed rozpoczęciem leczenia. Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):55-61 Histopathological diagnosis of childhood adrenocortical tumours may be difficult and is not always comparable with a clinical diagnosis and an outcome of the disease. Three cases of childhood adrenocortical tumours are presented to compare clinical and histopathological diagnosis. Virilizing adrenocortical tumours were clinically diagnosed in two patients, the third case was an unusual in children incidentaloma. Histopathological signs of pheochromocytoma were present in all adrenocortical tumours. Difficulties in diagnosis in the presented cases suggest the necessity of performing widespread hormonal investigations before the start of treatment. Pediatr. Endocrinol., 4/2005;4(13):55-61 Vol. 4/2005, Nr 4(13)

55

Praca kazuistyczna

Wstęp Guzy kory nadnerczy występują rzadko, stanowią ok. 0,2% wszystkich nowotworów występujących u dzieci (0,3–0,38 przypadków na milion dzieci poniżej 15 roku życia) [1–3]. Obraz kliniczny, klasyfikacja histopatologiczna oraz rokowanie znacznie różnią się od obrazu choroby u dorosłych [4, 5]. Ponadto przebieg choroby nie jest jednorodny również w populacji dziecięcej. Większość chorych (60%) stanowią dzieci poniżej 3 roku życia. Wśród najmłodszych pacjentów częściej chorują dziewczynki, w stosunku nawet ok. 5:1 do chłopców, a w obrazie klinicznym przeważają objawy wirylizacji. U dzieci powyżej 12 roku życia częściej występują objawy zespołu Cushinga oraz guzy kory nadnerczy wykryte przypadkowo (incydentaloma), które w populacji dziecięcej stanowią tylko ok. 10% guzów nadnerczy [1, 2, 5–7]. Stwierdza się częstsze występowanie guzów nadnerczy w określonych jednostkach i zespołach chorobowych, m.in. w zespole Beckwitha-Wiedemanna, zespole Li-Fraumeni, zespole McCune-Albrighta, zespole Carneya, wrodzonym przeroście nadnerczy, wadach układu moczowego [8–10]. Znacznie częstsze występowanie guzów nadnerczy, 10–15 razy większe niż w innych regionach geograficznych, stwierdzono w południowej Brazylii [1, 2]. Wśród chorych dzieci w Brazylii, w ostatnich badaniach, potwierdzono wysoką częstość występowania mutacji genu p53, stanowiącego czynnik ryzyka powstawania nowotworów [11, 12]. Wydaje się jednak, że obecność powyższej mutacji nie jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u dzieci, co obserwuje się w przypadku guzów nadnerczy u dorosłych. Podstawową i najważniejszą metodą leczenia guzów nadnerczy u dzieci pozostaje postępowanie chirurgiczne, nadal nie ma standardów postępowania dotyczących chemio- czy radioterapii w zaawansowanych postaciach choroby [1, 6, 13]. Obraz histopatologiczny, mogący zawierać niepokojące cechy guza złośliwego, nierzadko nie ma odzwierciedlenia w przebiegu klinicznym choroby u dzieci [1–3, 6]. W związku z powyższym opracowano klasyfikację dotyczącą stopnia zaawansowania choroby, opartą głównie na klinicznych czynnikach rokowniczych [2]. Rzadkość występowania, różnorodność objawów klinicznych oraz częste trudności w postawieniu jednoznacznego rozpoznania histologicznego mogą być przyczyną trudności diagnostycznych w przypadkach guzów nadnerczy u dzieci. Celem pracy jest przedstawienie rozbież56

Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):55-61

ności pomiędzy rozpoznaniem klinicznym i histopatologicznym w trzech przypadkach guzów nadnerczy u dzieci leczonych lub pozostających ostatnio pod kontrolą w naszym ośrodku.

Przypadek 1 A.K., 5,5-letnia dziewczynka z półrocznym wywiadem nasilających się objawów wirylizacji (przedwczesne owłosienie łonowe, przerost łechtaczki, trądzik, obniżenie tonu głosu, przyspieszona szybkość wzrastania) została skierowana Kliniki Endokrynologii IP CZD z powodu podejrzenia guza wirylizującego kory nadnercza. Wzrost dziewczynki wynosił 123,8 cm (+2,2 SD), wiek wzrostowy 7 lat. Wiek kostny był znacznie przyspieszony i wynosił 10 lat. W badaniach hormonalnych wykonanych w trakcie diagnostyki w ośrodku rejonowym stwierdzono podwyższone poziomy androgenów w surowicy oraz ich metabolitów w dobowej zbiórce moczu (DZM) (tab. I). Ponadto w 24-godzinnym pomiarze ciśnienia tętniczego metodą Holtera stwierdzono wartości ciśnienia tętniczego odpowiadające 95 centylowi. Pozwoliło to rozpoznać graniczne nadciśnienie tętnicze, które wiązano z hiperandrogenizmem i zwiększonym wydzielaniem 11-dezoksykortyzolu (wykazanym na podstawie nadmiaru THS, tj. tetrahydro-11-dezoksykortyzolu w profilu steroidowym). W wykonanym wówczas USG jamy brzusznej stwierdzono jedynie nieznaczny przerost nadnercza prawego, w badaniu CT obraz obu nadnerczy był prawidłowy. W celu pogłębienia badań diagnostycznych dziewczynkę skierowano do IP CZD, gdzie w wykonanym teście z deksametazonem nie stwierdzono dostatecznej supresji androgenów w surowicy oraz metabolitów androgenów i THS w profilu steroidowym. W kolejnym badaniu USG i CT, wykonanym po około miesiącu od badania poprzedniego, stwierdzono lity guz wielkości 40 x 25 mm w prawym nadnerczu, wzmacniający się po podaniu kontrastu. Przeprowadzono prawostronną adrenalektomię w osłonie hydrokortyzonu, usuwając guz o średnicy 2,5 cm. Zabieg operacyjny był radykalny, nie stwierdzono miejscowego naciekania naczyń czy przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych. Ze względu na dodatnie reakcje immunohistochemiczne (autofluorescencja, chromogranina) histopatologicznie oceniono guz jako pheochromocytoma. O łagodnym charakterze nowotworu świadczyły: ujemne markery proliferacyjne, liczba mitoz poniżej 1/1000 komórek, olbrzymie komórki

Lecka A. i inni – Rozbieżności w rozpoznaniu klinicznym i histopatologicznym guzów kory nadnerczy u dzieci

wielojądrzaste mogące odpowiadać regresji guza. Z powodu rozbieżności pomiędzy rozpoznaniem histopatologicznym i klinicznym powtórzono ocenę histopatologiczną guza wraz z badaniami immunohistochemicznymi, utrzymano rozpoznanie pheochromocytoma. W związku z powyższym już po przeprowadzeniu zabiegu operacyjnego wykonano badanie katecholamin oraz ich metabolitów w DZM, którego wynik był prawidłowy. Po operacji obserwowano regresję objawów klinicznych, w tym normalizację ciśnienia tętniczego, a w kontrolnych badaniach stwierdzono prawidłowe poziomy androgenów (tab. I). W trakcie konsylium z udziałem endokrynologa, onkologa oraz patologa ustalono konieczność dalszej obserwacji pacjentki, bez wskazań do dodatkowego leczenia farmakologicznego (chemioterapii). Przez pierwszy rok po zabiegu operacyjnym stosowano leczenie substytucyjne hydrokortyzonem. W czasie 2,5-letniej obserwacji nie stwierdzono nawrotu choroby. Przejściowo obserwowano nieprawidłowy stosunek metabolitów kortyzolu do kortyzonu (w badaniu profilu steroidowego w DZM) przy prawidłowym ilościowym wydalaniu metabolitów kortyzolu. Po 2 latach u dziewczynki wykonano zabieg plastyki krocza, z dobrym efektem kosmetycznym.

ki z jasną cytoplazmą). Uznano, że przebieg kliniczny choroby przemawia za rozpoznaniem guza kory nadnerczy, pomimo pewnych cech histopatologicznych guza rdzenia nadnerczy.

Przypadek 2 Z.W., 11-miesięczna dziewczynka z przyspieszoną szybkością wzrastania od 7. miesiąca życia oraz miesięcznym wywiadem wirylizacji pod postacią owłosienia łonowego. Matka dziewczynki jest nosicielem mutacji genu p53 (w wywiadzie guz piersi i torbiel jajnika). W badaniach hormonalnych u dziecka stwierdzono znacznie podwyższone stężenia metabolitów androgenów w surowicy oraz typowy dla guza wirylizującego kory nadnerczy wynik profilu steroidowego w DZM (tab. II). Wiek kostny oceniono na dwa lata, co oznacza przyspieszenie o 1 rok w stosunku do wieku kalendarzowego. Wynik badania katecholamin i ich metabolitów w DZM był prawidłowy. W badaniu USG wykazano lity guz na przyśrodkowym zarysie nerki lewej. W badaniu CT potwierdzono obecność guza oraz stwierdzono brak prawidłowego obrazu nadnercza lewego, co sugerowało, że guz wywodzi się z nadnercza.

Tabela I. Wyniki badań hormonalnych u pacjentki A.K. (przypadek 1) przed operacją oraz dwa tygodnie i rok po zabiegu operacyjnym Table I. Results of hormonal studies in a patient A.K. (case 1) before, two weeks and one year after surgery DHEA-S [ng/ml]

Androstendion [ng/dl]

Testosteron [pg/ml]

1008

>1000

5702

2 tygodnie po operacji

53

16

54

Rok po operacji

1000

1340

2 tygodnie po operacji

29

22

50

norma

2 lata po operacji

141

47

nie badano

norma

190–1140

8–50

30–100

Przed operacją

Norma

Dwa miesiące po operacji w kontrolnym badaniu CT stwierdzono masę o średnicy 10 mm poniżej lewego pola nadnerczowego, mogącą odpowiadać wznowie lub węzłowi chłonnemu. Ze względu na obecność mutacji genu p53 u matki oraz podejrzenie miejscowej wznowy guza zastosowano chemioterapię. Przeprowadzono 6 kuracji z zastosowaniem adriamycyny w dawce 20 mg/m2; opisywana poprzednio zmiana patologiczna zmniejszyła się. Po zakończeniu leczenia zaplanowano dokładną obserwację dziecka z wykonywaniem kontrolnych badań hormonalnych i obrazowych co 3 miesiące. W trakcie 3-letniej obserwacji nie stwierdzono nawrotu choroby. W związku z rozbieżnością pomiędzy rozpoznaniem histopatologicznym a przebiegiem klinicznym choroby również w tym przypadku przeprowadzono ponowną ocenę materiału histopatologicznego. Potwierdzono cechy pheochromocytoma, takie jak dodatnia reakcja na chromograninę i obecność torbieli. Oceniono również preparaty pod kątem kryteriów złośliwości guzów kory nadnerczy wg Weissa [15–17], wykazując pozytywnie trzy kryteria (atypia jąder, jedna atypowa mitoza, obecność martwicy). Liczba liczonych mitoz była graniczna i wynosiła 5/50. Wobec danych klinicznych ostatecznie uznano, że można traktować guz jako guz kory nadnercza, pomimo cech histopatologicznych zarówno guza kory, jak i rdzenia nadnerczy.

Przypadek 3 P.D., 2,5-letni chłopiec, pozostający w rejonie pod stałą opieką kardiologa z powodu zespo58

Profil steroidowy ↑ metabolity androgenów (Δ4)

czoną, hipoechogenną zmianę o średnicy 3 cm w dolnym biegunie prawego płata wątroby, mogącą odpowiadać torbieli wątroby. W toku dalszej diagnostyki (hospitalizacja w oddziale chirurgii szpitala rejonowego) w badaniu CT wykazano guz nadnercza prawego o średnicy 3 cm, składający się z części torbielowatej oraz części litej wzmacniającej się po podaniu kontrastu. Obraz pozostałych narządów był prawidłowy. Przeprowadzono prawostronną adrenalektomię, usuwając dobrze otorebkowany guz o średnicy 3,5 cm. W okresie okołooperacyjnym ani po zabiegu nie stosowano hydrokortyzonu. Histopatologicznie rozpoznano raka kory nadnercza, z obecnymi cechami pheochromocytoma (w różnicowaniu brano pod uwagę mixed pheochromocytoma). Dwa tygodnie po operacji przeprowadzono badanie dobowego rytmu wydzielania kortyzolu, które było prawidłowe. Po przyjęciu dziecka do IP CZD, które nastąpiło po 6 tygodniach od zabiegu operacyjnego, wykonano badania hormonalne, których wyniki oceniono jako prawidłowe (tab. III). Przed zabiegiem operacyjnym nie wykonano niestety diagnostyki hormonalnej; na podstawie wywiadu nie wynikało, aby u chłopca istniały objawy kliniczne hiperandrogenizmu lub hiperkortyzolemii. Podobnie jak w przypadku 1. i 2. przeprowadzono powtórną ocenę histopatologiczną guza. Spośród 9 kryteriów oceny guzów kory nadnercza wg Weissa [15–17], stwierdzono obecność pięciu (graniczna ilość mitoz 5/50, architektura świadcząca o cechach złośliwości, mała liczba komórek z jasną cytoplazmą, martwica, naciekanie torebki). Wykazano również częściowo dodatnie reakcje immu-

Lecka A. i inni – Rozbieżności w rozpoznaniu klinicznym i histopatologicznym guzów kory nadnerczy u dzieci

nohistochemiczne w kierunku pheochromocytoma (chromogranina, synaptofyzyna).

czy z deficytem 11-hydroksylazy. W steroidogenezie przebiegającej z niedoborem tego enzymu do-

Tabela III. Wyniki badań hormonalnych u pacjenta P.D. (przypadek 3) po 6 tygodniach, 5 miesiącach oraz po roku od zabiegu operacyjnego Table III. Results of hormonal studies in a patient P.D. (case 3) six weeks, five months and one year after surgery DHEA-S [ng/ml]

Androstendion [ng/dl]

Testosteron [pg/ml]

6 tygodni po operacji

24

4,4