Czynniki teratogenne

Stadium moruli 4 blastomery

Stadium blastocysty

Implantacja (zagnieżdżenie)

Krytyczne okresy embriogenezy dla niektórych narządów

- mniejsze prawdopodobieństwo

- duże prawdopodobieństwo uszkodzenia

Dopiero w latach 40. u. w. odkrycie Normana McAlister Gregg (wirus odry może być powodem wad rozwojowych - Zespół Gregga, in. zespół różyczki wrodzonej - CRS) obaliło teorię, że wady rozwojowe u człowieka są powodem działania jedynie czynników wrodzonych. Mogą być indukowane działaniem czynników środowiskowych, a także leków przekraczających barierę krew-łożysko (Lenz 1961 r.).

üTalidomid (Thalidomide) Thalidomid pojawił się na rynku europejskim w 1957 roku (otrzymany przez chemików Chemie Grünenthal – RFN) i do czasu, kiedy został wycofany w grudniu 1961 r., był dostępny w co najmniej 46 krajach. Reklamowany jako "cudowny lek" zapewniający "bezpieczny, głęboki sen". Szczególnie chętnie przepisywano go ciężarnym, ponieważ łagodził częste w pierwszych miesiącach ciąży poranne nudności. Działanie mutagenne.

Fokomelia (Phocomelia) - wada rozwojowa kończyn, polegająca na niedorozwoju lub braku kości długich z obecnością stóp lub dłoni połączonych bezpośrednio z tułowiem. Często wady słuchu, wady serca

üThalidomid Thalidomide-baby Talidomer (ok.7000 głównie w D i GB)

Brazylia i Australia – leczenie trądu (tylko mężczyźni) USA – leczenie owrzodzeń jamy ustnej chorych z AIDS, leczenie pacjentów onkologicznych - szpiczak mnogi i inne. (Hamuje tworzenie nowych naczyń i wywołuje apoptozę komórek śródbłonka naczyń nowotworowych)

1962: nagroda dla Frances Oldham Kesley od John F. Kennedy za zablokowanie sprzedaży Thalidomidu w USA

TERATOGEN

Teratogenem nazywamy czynnik znajdujący się w środowisku zewnętrznym, który wywołuje wadę wrodzoną lub zwiększa częstotliwość jej występowania w populacji. Wady wywołane teratogenem: v Gametopatie (działa na komórki płciowe) v Blastopatie (czynnik działa między 1 a 15 dniem) v Embriopatie (czynnik działa między 12 a 60 dniem) v Fetopatie (czynnik działa po 60 dniu)

Czynniki infekcyjne

Obowiązkowe szczepienia od 1970 r. MMR- skojarzona szczepionka przeciw odrze, śwince i różyczce

üWirus różyczki (1964 r.) – triada wad: zaćma wrodzona, głuchota oraz wady serca, ale też zapalenie naczyniówki i siatkówki oka, jaskra, małoocze, małomózgowie, upośledzenie umysłowe, niedorozwój szkliwa i wady uzębienia, małopłytkowość, uszkodzenie chrząstek nasadowych. Niektóre wady dopiero w okresie niemowlęctwa lub dzieciństwa Mechanizm teratogenezy nieznany. Zaćma – 6 tydzień zakażenia Głuchota – 9 tydzień zakażenia

üWirus cytomegalii – jedno z najczęstszych zakażeń (obejmuje 50 – 80% dorosłych), zlokalizowany w nerkach i śliniankach, bez objawów klinicznych. Zakażenie w 1 m-cu ciąży – śmierć zarodka i samoistne poronienie. Zakażenie w okresie płodowym: upośledzenie rozwoju wewnątrzmacicznego, zapalenie naczyniówki i siatkówki oka, ogniskowe zwapnienia mózgu, głuchota, opóźnienie w rozwoju umysłowym, padaczka, powiększenie śledziony i wątroby.

Wirusy ü Wirus grypy do 12 tygodnia ciąży: śmierć wewnątrzmaciczna i poronienie samoistne, zwiększenie śmiertelności noworodków, różne wady wrodzone. Wady częściej u ♀, ♂ częściej obumiera. ü Wirus opryszczki (Herpes simplex) – szczególnie niebezpieczna dla zarodka postać genitalna. Do zakażenia najczęściej dochodzi pod koniec ciąży: microcephalopatia, niedorozwój siatkówki, upośledzenie w rozwoju umysłowym, hepatosplenomegalia. ü Wirus ospy wietrznej i półpaśca, w przypadku zakażenia w pierwszym trymestrze ciąży: bliznowacenie skóry, zanik mięśni, upośledzenie rozwoju umysłowego. ü HIV (Human immunodeficiency virus) – przenika przez barierę krew-łożysko. U 30% kobiet z AIDS dochodzi do zakażenia płodu. Zespół wad zwany embriopatią HIV lub zespołem dysmorficznym HIV: niska masa ciała, liczne wady wrodzone twarzoczaszki, u 5090% dzieci zakażonych HIV – zaburzenia rozwoju układu nerwowego – zaburzenia rozwoju świadomości, zakłócenia w zakresie pamięci krótkiej, postępujące zaburzenia w rozwoju dróg piramidowych, zaburzenia motoryczne

Toksoplazmoza ü Toksoplazmoza - wywołana przez pierwotniaka (Toxoplasma gondi). Pasożyt przenika do krążenia, zakażenie bezobjawowe: odchody kota, mięso zakażonych zwierząt (wołowina, wieprzowina, baranina, mięso drobiu). Trudności z zajściem w ciążę, wczesne poronienia o nieznanej etiologii. Udowodniono, że zarażenie kobiety w okresie przed zajściem w ciążę nie stanowi zagrożenia dla płodu. ü Świeża infekcja u ciężarnej wywołuje zapalenie łożyska, przekracza barierę krew-łożysko. U 10 % zarażonych prenatalnie płodów rozwijają się różne objawy kliniczne, czasami w postaci tzw. triady Sabina Pinkertona – wodogłowie lub małogłowie, zapalenie siatkówki oraz zwapnienia śródmózgowia, któremu towarzyszy znaczne opóźnienie rozwoju umysłowego dziecka. Toksoplazmoza wrodzona może również powodować hipotrofię płodu, małopłytkowość, powiększenie wątroby i śledziony. Poronienie samoistne lub obumarcie wewnątrzmaciczne występuje w przypadku zakażeń wewnątrzmacicznych w pierwszym trymestrze ciąży. Profilaktyka – unikanie spożywania surowego mięsa oraz kontaktu z kotami (badanie krwi).

Krętek kiły Krętek kiły (Treponema pallidum) może wywoływać wady: v głuchota, v nieprawidłowości w budowie zębów i kości, v wodogłowie, upośledzenie rozwoju umysłowego. Zakażenie w czasie ciąży prawie zawsze prowadzi do zakażenia płodu i wad wrodzonych. W przypadku żywych urodzeń - kiła wrodzona wczesna i późna. Przechodzi prze barierę łożyskową po 16. tygodniu ciąży.

Nieleczona kiła. Zagłębione górne siekacze, zwane zębami Hutchinsona, typowe dla kiły wrodzonej

Kiła wrodzona późna Triada Hutchinsona głuchota błędnikowa, zapalenie miąższowe rogówki, prowadzące do bielma

Leki, hormony, używki ü Steroidy płciowe o działaniu progesteronu stosowane w ciąży mogą wywołać efekt maskulinizujący u potomstwa żeńskiego – nieznaczne powiększenie łechtaczki, zrośnięcie się warg sromowych mniejszych, rzadko niedorozwój macicy i pochwy. ü Syntetyczny estrogen – (DES; syntetyczne progestyny; androgeny): zmiany nowotworowe pochwy, nadżerka szyjki macicy, rzadziej zmiany nowotworowe, maskulinizacja płodu żeńskiego. Ryzyko wystąpienia raka pochwy u dziewcząt (1:1000 do 1:10000); u chłopców –wady jąder, zaburzenia procesu spermatogenezy. ü Kortyzon – grupa słabych teratogenów dla ludzi. ü Insulina i leki hipoglikemiczne (embriopatia cukrzycowa): małomózgowie, brak przodomózgowia, rozszczep kręgosłupa, rozszczep wargi i/lub podniebienia, wady serca, układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego.

Leki, hormony, używki ü Antybiotyki Tetracyklina: przebarwienie zębów, niedorozwój szkliwa oraz upośledzenie wzrostu kości długich. Streptomycyna i jej pochodne: uszkodzenie słuchu lub głuchotę (nerw słuchowy) Penicylamina: nadmierna elastyczność skóry ü Leki przeciwnowotworowe: hamowanie proliferacji komórek ü Witaminy – wit. A (kwas retinolowy-retinol) od 1983 r. uznany za teratogen (Isoretinol): wady układu nerwowego (wodogłowie, wadliwy rozwój mózgowia) oraz zaburzenia w części twarzowej czaszki (mikrocja, mała szczęka lub żuchwa, wady oczu, rozszczep podniebienia). ü Leki uspokajające - Diazepam: rozszczep wargi ü Kwas acetylosalicylowy – Aspirin, Polopiryna: w dużych dawkach we wczesnej ciąży może być szkodliwy dla zarodka/płodu. Hamuje proces implantacji poprzez hamowanie rozwoju reakcji doczesnowej endometrium

Leki, hormony, używki ü Alkohol (ok. 2% kobiet w wieku rozrodczym). Wywołuje wiele wad, określanych Zespołem Alkoholowym Płodu – FAS (Fetal Alcohol Syndrome): • wcześniactwo, mały płód w stosunku do czasu ciąży • pourodzeniowy niedobór wzrostu • śmierć w okresie noworodkowym • małe szpary powiekowe, wady ucha, cienka warga górna • mały nos, obniżone kąciki ust, nieprawidłowe owłosienie głowy • niedorozwój paznokci, skrzywienie palców • naczyniaki, wady nerek, nadmierne owłosienie Przeciętny współczynnik inteligencji u dzieci z FAS wynosi poniżej 70 pkt. Spożycie jednorazowo większej ilości alkoholu we wczesnej ciąży może być niebezpieczne dla potomstwa !!!

FAS

Różnego stopnia uszkodzenia ośrodkowego układ nerwowego: zróżnicowany stopień upośledzenia umysłowego – 3050%, niski iloraz inteligencji (IQ 63), zróżnicowane upośledzenie czynności ruchowych, osłabiona zdolność do koncentracji, zachowania aspołeczne, agresja, etc. Mózg dziecka bez ekspozycji i z prenatalną ekspozycją na alkohol

FAS w pigułce

ØFAS jest wiodącą przyczyną chorób umysłowych. ØWiększość osób z FAS ma przeciętny poziom inteligencji. ØFAS jest przyczyną poważnych problemów społecznych i zaburzeń zachowania. ØW Polsce co roku rodzi się około 9000 dzieci cierpiących na zaburzenia rozwojowe spowodowane kontaktem z alkoholem w czasie okresu płodowego; w 10 proc. jest to FAS” [M.Bujalski PRINCIPIA LVI (2012)]. ØNie istnieje bezpieczna dawka alkoholu, którą można spożywać w czasie ciąży bez ujemnego skutku na dziecko.

Mechanizm toksycznego (neurotoksycznego) działania alkoholu i jego metabolitów q Skutki pośrednie § Niedobory żywieniowe matki (deficyt produktów odżywczych, witamin, mikroelementów) § Skurcz naczyń, zmniejszony transport łożyskowy związków odżywczych § Niedotlenienie wskutek zaburzonego przepływu pępowinowego § Zakłócony stan równowagi hormonalnej

Mechanizm toksycznego (neurotoksycznego) działania alkoholu i jego metabolitów q Skutki bezpośrednie § Zaburzenia syntezy DNA § Zaburzenia czynności błony komórkowej (zmiana syntezy cAMP i enzymów układu antyoksydacyjnego) § Zaburzona ekspresja genów kodujących cząsteczki adhezji komórkowej (b-laminina, b-integryna) – migracja, etc… § Zaburzenia homeostazy wapnia i cynku § Podwójny mechanizm działania na neuroprzekaźniki: ü blokowanie receptorów glutaminianu N-metylo-Dasparaginianu (NMDA) ü Silne pobudzenie receptorów kwasu gaminomasłowego (GABA)

Mechanizm toksycznego (neurotoksycznego) działania alkoholu i jego metabolitów qSkutki bezpośrednie (c.d.) § Uszkodzenie F aktyny w aksonalnym stożku wzrostu – zaburzenie migracji neuronów mózgowia oraz wydłużania aksonu § Zaburzenie szlaku metabolicznego fosfolipazy D – hamowanie wzrostu i różnicowania astrocytów korowych § Obniżona sygnalizacja Natch i Fgfr w prekursorowych komórkach astrocytów kresomózgowia § Zmiany stężeń prostaglandyn ZABURZENIA POWSTAWANIA, RÓŻNICOWANIA I MIGRACJI KOMÓREK

Leki, hormony, używki

ü Palenie papierosów – obniża płodność kobiet. Nikotyna: opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego zarodka/płodu, zwiększone ryzyko poronienia i/lub porodu przedwczesnego, obkurczanie naczyń macicznych - gorsze ukrwienie zarodka; większe ryzyko zachorowań i śmierci w okresie okołonoworodkowym i niemowlęcym; nieznacznie obniżony iloraz inteligencji. Toksyczne działanie składników dymu papierosowego (tlenek węgla): uszkadzają komórkę jajową i struktury otaczające oogonium. Zaburzają proces bruzdkowania, transportu moruli, zagnieżdżenia blastocysty – wczesne obumarcie i bezobjawowe poronienie.

Leki, hormony, używki

ü Palenie papierosów – wpływa negatywnie na ciążę. ØU palących w ciąży kobiet: § ciąża ektopowa § łożysko przodujące § przedwczesne odklejenie łożyska § zwiększone ryzyko poronienia § przedwczesne pęknięcie błon płodowych i zakażenie płynu owodniowego, § poród przedwczesny, § ciąża bliźniacza dwujajowa

Palenie papierosów Philip Nieburg i wsp. (1985) – zespół tytoniowy płodu lub płodowy zespół tytoniowy (FTS – Fetal Tobbaco Syndrome) ØNoworodek może urodzić się martwy lub jako wcześniak – mniej punktów w skali Apgar ØNoworodek ma zredukowaną o ok. 200 g masę ciała (szczupły, mniejszy, mniejszy obwód głowy, mniej tkanki tłuszczowej w okolicy ramiennej) ØWiększe ryzyko nagłej śmierci oraz zachorowalności okołoporodowej ØCzęstsze choroby układu oddechowego i alergia w późniejszych latach ØRozwój fizyczny – symetryczne zaburzenia wzrostu; neurobehawioralny – niższy iloraz inteligencji, trudności w nauce pisania i czytania, zaburzenia niektórych czynności neurologicznych oraz w dojrzewaniu emocjonalnym (nadreaktywność, agresja)

Palenie papierosów Nikotyna przenika przez barierę krew-łożysko i działa na zarodek/płód: ØAkumuluje się dłużej w płodzie, niż w organizmie matki, a czas półtrwania (czas rozpadu) jest dłuższy ØSkurcz naczyń matki, płodu i łożyska ØRedukcja stężenia tlenu Øzwiększa 3-8 razy stężenie karboksyhemglobiny - gorsze zaopatrzenie płodu w tlen Øzaburzenie przemiany i wchłaniania witamin, glukozy, kwasów tłuszczowych, aminokwasów – poprzez metabolizm związków zawierających wapń Øtoksyczny wpływ tiocyjaninów

Około 30% kobiet pali papierosy przed ciążą, 15-25% palenie kontynuuje. Około 75% kobiet powraca do nałogu po porodzie (w laktacji). Obniża się wiek kobiet (dziewcząt) rozpoczynających palenie, spada liczba palących kobiet ciężarnych

üKawa, coca-cola (Kofeina)

Kofeina zawarta jest nie tylko w kawie, ale również w innych produktach np. herbacie, coli. § Im więcej przyszła matka wypija jej w codziennej diecie, tym większa jest możliwość negatywnego wpływu na płód oraz obniża płodność kobiet (uszkodzenia komórki jajowej), zwiększa ryzyko samoistnych poronień oraz obniża masę ciała noworodka. § Według badań wypijanie 4 i więcej filiżanek kawy dziennie może powodować zaburzenia pracy serca płodu. § Kofeina jest moczopędna, powoduje odwodnienie i odwapnienie organizmu. § Nadmiar jej utrudnia wchłanianie żelaza, które potrzebne jest do prawidłowej produkcji hemoglobiny.

üKawa, coca-cola (Kofeina) Stosowana w dużych dawkach wywołuje wady wrodzone u myszy (1/3 LD50). ØKrwiaki w rozwijających się narządach (okolice warg, podniebienie, kończyny; Øwykształcenie wad - rozszczep wargi i/lub podniebienia, ubytki paliczków lub palców.

Efekt ko-teratogenny v U człowieka podawana wraz z teratogenami, jak: § alkohol § kokaina § leki przeciwpadaczkowe § leki naczynio-skurczowe § przeciw migrenowe § cytostatyki Znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia wad

Konopie ind.

Leki, hormony, używki

Narkotyki obniżają płodność kobiety, wpływają bardzo negatywnie na rozwój pre- i postnatalny potomstwa ü Marihuana • – opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, nieznaczne upośledzenie umysłowe • składniki marihuany wpływają na aktywność chemiczną mózgu płodów. Gryzonie, których matkom podawano substancje zawarte w "trawce", miały problemy z pamięcią oraz uczeniem się od osobników dorosłych. ü LSD – wady kończyn i układu nerwowego • przy znacznych ilościach przedwczesny poród , zahamowanie wzrostu, odrywanie się kawałków chromosomów (?)

üKokaina § Niedotlenienie zarodka/płodu „dziecko kokainowe” § Liczne wady sercowo-naczyniowe, układu nerwowego, upośledzenie umysłowe, małomózgowie Kokaina stymuluje wydzielanie katecholamin może upośledzić dostarczenie tlenu i substancji odżywczych do krwiobiegu płodu przez obkurczanie naczyń krwionośnych macicy i łożyska. § Zażywanie kokainy podczas zaawansowanej ciąży zwiększa ryzyko ataku serca u matki, może to również prowadzić do przedwczesnego urodzenia dziecka zbyt małego i słabego, mogącego mieć problemy z przyjmowaniem pokarmu, a także obniża odporność na choroby.

Narkotyki § Narkotyk przenikając przez barierę krew-łożysko może je uszkadzać, przez to zaburzać dopływ krwi do płodu. § Naczynia krwionośne ulegają zwężeniu, co powoduje zmniejszony dowóz tlenu i potrzebnych dziecku składników i niekorzystnie wpłynie na jego rozwój. § Zaburza czynność układu podwzgórze-przysadka-gonady u płodu § Może spowodować powstawanie różnych wad u dziecka, jak zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, zapalenia błon płodowych, przedwczesnego odklejenia łożyska. § Może też być przyczyną różnych powikłań w trakcie trwania ciąży takich, jak przedwczesny poród, poronienie lub obumarcie płodu. § Zażywając regularnie narkotyki matka uzależnia dziecko, zanim przyjdzie ono na świat. Wszystkie narkotyki przenikają przez barierę krew-łożysko, często uszkadzając łożysko i szybko osiągają we krwi płodu stężenie zbliżone do stężenia we krwi matki, pozostając tam dłuży czas aniżeli we krwi kobiety. § Dziecko nie posiada odpowiednich enzymów rozkładających te substancje. Narkomania – wielokrotnie przekroczone skutki teratogennego działania talidomidu.

Niedobory pokarmowe Ø Do prawidłowego rozwoju wewnątrzmacicznego: § Chrom, cynk, fluor, jod, kobalt, lit, magnez, molibden, miedź, wanad, żelazo Ø Niedobór jodu działa teratogennie: § Wole wrodzone § Upośledzenie wzrostu § Opóźnienie w rozwoju umysłowym Ø Inne – wyniki niejednoznaczne

Promieniowanie jonizujące v Uszkodzenie chromosomów v Wady wrodzone v Upośledzenie w rozwoju umysłowym Charakter uszkodzenia zależy od pochłoniętej dawki promieniowania oraz od okresu rozwoju zarodka/płodu. ØNapromieniowanie zygoty lub zarodka jeszcze przed zagnieżdżeniem się w macicy najprawdopodobniej prowadzi do jego zniszczenia. W okresie tym może dojść również do nieprawidłowego zagnieżdżenia, niewłaściwego uformowania łożyska oraz wczesnych wad rozwojowych. ØOkres między 2 a 6 tygodniem ciąży, kiedy zachodzą procesy organogenezy (wykształcania zawiązków narządów, ich właściwej budowy oraz lokalizacji). Napromieniowanie w tym okresie może wiązać się z powstaniem wielu wad wrodzonych, które mogą być na tyle poważne, iż doprowadzą do śmierci płodu lub w okresie okołoporodowym. Najbardziej wrażliwe na działanie promieniowania narządy to: ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy, w następnej kolejności układ szkieletowy i układ moczowopłciowy.

Czynniki chemiczne ØZwiązki rtęci – rtęć swobodnie przenika przez barierę łożyskową (wady wrodzone u potomstwa matek spożywających ryby zatrute odpadami z rtęcią). ØKadm – dzięki metalotioneinie prawdopodobieństwo uszkodzenia mniejsze, niż u zwierząt. ØOłów jest silnym teratogenem (neurotoksyna behawioralna). Zatrucie ołowiem: ü śmierć wewnątrzmaciczna zarodka/płodu ü upośledzenie w rozwoju prenatalnym ü przedwczesny poród ü zwiększona śmiertelność okołoporodowa ü wady wrodzone ü obniżony iloraz inteligencji ü trudności w uczeniu się ü zaburzenia neurologiczno-psychologiczne Również „czynnik męski” jeżeli do zatrucia potencjalnego ojca doszło około 80 dni przed poczęciem

Czynniki mechaniczne ØMechaniczny

ucisk płodu (wady posturalne) § mała ilość płynu owodniowego (małowodzie) § niewspółmiernie szybki wzrost płodu § nadmierne napięcie ściany macicy § siły mechaniczne zniekształcające macicę ØWady posturalne § skrzywienie kręgosłupa § zwichnięcie stawu biodrowego § nadmierny wyprost kolan § zniekształcenia części twarzowej czaszki § wrodzone porażenie nerwów Małowodzie – brak zawiązka nerki lub jej niedorozwój – mniejsza ilość płynu owodniowego – rozwój zespołu wad wrodzonych (zespół Potter)

Czynniki mechaniczne

Zaburzenia wydzielania moczu

Przewlekły wyciek płynu owodniowego

MAŁOWODZIE Upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego

Niedorozwój płuc UCISK PŁODU

Twarz Potter

Wady ułożenia kończyn

Inne czynniki teratogenne ØTeratogen metaboliczny – matczyna fenyloketonuria (brak enzymu wątrobowego – hydroksylazy fenyloalaniny) § opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego § małogłowie § wady twarzoczaszki – fałd nakątny, niedorozwój szczęki, cienka warga górna, mikrognatia § upośledzenie umysłowe § wady serca ØNiedotlenienie (matki żyjące na większych wysokościach) § mniejsza masa urodzeniowa ØSzczególnie surowe zimy § bezmózgowie § rozszczep kręgosłupa § wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego ØUpalne lata § wady układu oddechowego i pokarmowego Kobiety we wczesnym okresie ciąży nie powinny korzystać z sauny