Clinical Chemistry 60:2 301–306 (2014)

Estudio de caso clı´nico

Aumento de la creatina-cinasa en suero Mehdi Mirzazadeh,1* Negar Maghsoodi,2 y Jeffrey Barron3

´ N DEL CASO DESCRIPCIO Un conductor de taxi de tez blanca, sexo masculino y de 38 an˜os fue derivado por su me´dico de cabecera a una clı´nica de lı´pidos para el tratamiento de la hiperlipidemia combinada. Este individuo era fumador y presentaba antecedentes de 20 paquetes al an˜o. Su padre habı´a muerto por infarto de miocardio a los 55 an˜os. El examen de este paciente demostro´ una presio´n arterial de 136/99 mmHg y un ´ındice de masa corporal de 29 kg/m2, sin manifestaciones clı´nicas de hiperlipidemia. Las pruebas de colesterol demostraron un valor de colesterol se´rico total de 251 mg/dl (6.5 mmol/l; intervalo de referencia, 3.7–7.0 mmol/l), una concentracio´n de colesterol de las HDL de 30.9 mg/dl (0.8 mmol/l; intervalo de referencia, 0.7–1.8 mmol/l) y triglice´ridos de 539 mg/dl (6.1 mmol/l; intervalo de referencia, ⬍1.7 mmol/l). Estos resultados coincidieron con el sı´ndrome metabo´lico. El riesgo cardiovascular calculado de 10 an˜os del paciente fue superior al 20 %, lo que indico´ la necesidad de prevencio´n primaria de la hiperlipidemia con estatinas, luego de cambios en el estilo de vida (1 ). Las investigaciones bioquı´micas de referencia antes del inicio con estatinas demostraron una actividad de creatina-cinasa (CK)4 en suero de 889 u/l (intervalo de referencia 24 –195 u/l) y una actividad de alaninoaminotransferasa de 61 u/l (intervalo de referencia, ⬍50 u/l). Los resultados de otras pruebas se encontraron dentro de sus respectivos intervalos de referencia: bilirrubina total, 0.8 mg/dl (13 ␮mol/l; intervalo de referencia, ⬍14 ␮mol/l); fosfatasa alcalina, 95 u/l (intervalo de referencia, ⬍150 u/l); y ␥glutamiltransferasa, 49 u/l (intervalo de referencia ⬍50 u/l). Los resultados de otras investigaciones de labora-

1

Department of Clinical Biochemistry, John Radcliffe Hospital (Departamento de Bioquı´mica Clı´nica, Hospital John Radcliffe), Oxford, Reino Unido; 2 Department of Chemical Pathology, St, Helier Hospital (Departamento de Patologı´a Quı´mica, Hospital St, Helier), Carshalton, Reino Unido; 3 Biochemistry Department, Labtests (Departamento de Bioquı´mica, Ana´lisis), Penrose, Auckland, Nueva Zelanda. * Dirigir correspondencia para este autor a: Department of Clinical Biochemistry, Oxford University Hospitals NHS Trust, John Radcliffe Hospital, Headley Way, Headington, Oxford OX5 1NS, Reino Unido. Fax ⫹44-1865-220348; correo electro´nico: [email protected]. Recibido para la publicacio´n el 16 de enero de 2013; aceptado para la publicacio´n el 9 de mayo de 2013. DOI: 10.1373/clinchem.2013.203547 4 Abreviaturas no esta´ndar: CK, creatina-cinasa; MADA, deaminasa de mioadenilato; EMG, electromiografı´a; NCV, velocidad de conduccio´n nerviosa; CMT, Charcot–Marie–Tooth; CMT1, CMT tipo 1.

PREGUNTAS PARA CONSIDERAR 1. ¿Que´ situaciones pueden causar la CK en suero? 2. ¿Que´ otras pruebas podrı´an ser u´tiles para ayudar a determinar la causa del aumento en la CK? 3. Dados los antecedentes familiares del paciente, ¿que´ cuadro clı´nico se considerarı´a que explica los sı´ntomas de la madre y el aumento en la CK?

torio (que incluyen funcio´n renal, recuento sanguı´neo, vitamina B12 en suero, folato, electroforesis de proteı´na en suero, anticuerpos antinucleares, proteı´na C reactiva y funcio´n tiroidea) fueron normales. A los 30 an˜os, a la madre del paciente le habı´an diagnosticado debilidad muscular en extremidades inferiores, que le imposibilitaba dorsiflexionar el pie. Su hermano de 48 an˜os y medio hermano de 38 an˜os por parte de madre ambos se encontraban bien. Al pregunta´rsele, el paciente admitio´ haber tenido un fin de semana de actividad fı´sica intensa antes de realizar la prueba pero no manifesto´ otras inquietudes principales. SEGUIMIENTO DEL PACIENTE En este punto, la causa ma´s probable del aumento en la actividad de la CK en suero fue el ejercicio intenso; sin embargo, despue´s de una semana de menor actividad fı´sica, la actividad de la CK en suero del paciente au´n se encontraba elevada a 737 u/l. Debido al aumento persistente de la CK en suero, se indico´ al paciente la realizacio´n de investigaciones metabo´licas, incluida la prueba de isquemia del antebrazo, aminoa´cidos en plasma y orina, y un perfil de carnitina en plasma. Los resultados de las pruebas de aminoa´cidos y el perfil de carnitina fueron normales. La prueba de isquemia del antebrazo demostro´ un aumento marginal de amonı´aco inferior a lo esperado, junto con un aumento normal en la concentracio´n de lactato. Estos resultados sugirieron la posibilidad de una deficiencia en la deaminasa de mioadenilato (MADA) heterocigo´tica. Durante su visita para la prueba de isquemia del antebrazo, se le observo´ una marcha polineurı´tica. Al pregunta´rsele, el paciente reconocio´ que toda la vida habı´a sido consciente de una ligera debilidad en las 301

Estudio de caso clı´nico piernas. Se lo derivo´ para la realizacio´n de estudios de electromiografı´a (EMG), velocidad de conduccio´n nerviosa (NCV) y a los servicios de gene´tica y neurologı´a, con un diagno´stico de sospecha de neuropatı´a hereditaria motora y sensitiva del tipo Charcot–Marie– Tooth (CMT). Un examen realizado por un neuro´logo confirmo´ el pie de arco alto y piernas con aspecto de botella de champagne, debilidad en la dorsiflexio´n del tobillo y mu´sculos eversores. Se detectaron varios reflejos ausentes sin pe´rdida detectable en la sensibilidad general al contacto ligero, mediante pinchazo, vibracio´n y propiocepcio´n en miembros superiores e inferiores. Las evaluaciones de EMG y NCV demostraron polineuropatı´a severa, con conduccio´n motora de miembros inferiores en el rango desmielinizante. La capacidad sensorial del paciente en el miembro superior izquierdo demostro´ muy baja amplitud y capacidad sensorial sural ausente. Los resultados de EMG demostraron amplia evidencia de denervacio´n parcial cro´nica. Las conclusiones sugirieron una polineuropatı´a heredada. Una revisio´n realizada por un genetista clı´nico tambie´n sugirio´ una neuropatı´a motora sensorial hereditaria; sin embargo, un ana´lisis de mutacio´n no demostro´ mutaciones en los genes PMP225 causantes de enfermedades comunes (proteı´na mielina perife´rica 22) y MPZ (proteı´na de mielina cero). ANA´LISIS Este caso de CMT no informado anteriormente, con diagno´stico de sus sı´ntomas neuromusculares subclı´nicos durante la investigacio´n del aumento en la CK en suero, subraya la necesidad de un me´todo de diagno´stico racional para los pacientes con mayor actividad de la CK. En una revisio´n sistema´tica de aumento en la actividad de CK, Kyriakides y cols. recomendaron pasos importantes en el diagno´stico (2 ). Estos pasos comprenden la exclusio´n de causas no neuromusculares (como las estatinas) y causas no miopa´ticas, incluida la macro-CK. Se recomendo´ la documentacio´n de antecedentes familiares de enfermedad neuromuscular y actividad de CK superior a 1.5 veces el lı´mite de referencia ma´ximo, ası´ como la repeticio´n de la prueba y exclusio´n de la posibilidad de un aumento inducido por el ejercicio. Se recomendaron las evaluaciones de EMG y NCV como la siguiente lı´nea de investigacio´n. La CK es la prueba de diagno´stico ma´s sensible para las lesiones musculares. La enzima se ubica en la membrana mitocondrial ma´s interna, en las miofibrillas, y en el citoplasma muscular. La enzima cataliza la

5

Genes humanos: PMP22: proteı´na mielina perife´rica 22., MPZ: proteı´na de mielina cero.

302 Clinical Chemistry 60:2 (2014)

produccio´n de ATP de alta energı´a mediante la transferencia de un fosfato de la fosfocreatina, que es el principal reservorio de almacenamiento de energı´a durante el descanso muscular, al ADP. La CK participa en la transferencia del fosfato de alta energı´a desde las mitocondrias al citoplasma, donde se usa durante la contraccio´n muscular (3 ). La CK es un dı´mero y tiene 3 formas diferentes (MM, MB y BB). El mu´sculo esquele´tico presenta la mayor cantidad de CK de cualquier tejido, que es ⬎99 % MM con cantidades reducidas de MB (4 ). Las actividades de CK-MM en suero pueden incrementarse en un nu´mero de situaciones, por ejemplo luego del ejercicio extenuante, miopatı´as inflamatorias, miopatı´as infecciosas, distrofinopatı´as, rabdomio´lisis, medicamentos, miopatı´as metabo´licas, hipertremia maligna, miopatı´as endocrinas y canalopatı´as. La CK tambie´n puede incrementarse en pacientes que no presentan enfermedades musculares importantes pero beben cantidades excesivas de alcohol, consumen fa´rmacos como las estatinas o presentan macro-CK. Tambie´n puede observarse una participacio´n secundaria del mu´sculo, como en los trastornos neuroge´nicos como la esclerosis lateral amiotro´fica, la atrofia muscular espinal hereditaria, el sı´ndrome pospoliomielı´tico y algunas neuropatı´as, incluida la polineuropatı´a hereditaria (informado anteriormente). Debido a caracterı´sticas adicionales observadas en el examen y los antecedentes me´dicos, generalmente no existen dificultades en el diagno´stico de estas afecciones (2 ). Sin embargo, como en nuestro caso, es posible que diversos pacientes que solo presentan sı´ntomas leves no comuniquen los sı´ntomas a sus me´dicos, o que no se sospeche la presencia de la afeccio´n y; por lo tanto, no se derive a los pacientes a los especialistas pertinentes. Una de las investigaciones de deteccio´n sistema´tica utilizadas para el diagno´stico diferencial de los trastornos musculares es la prueba de isquemia del antebrazo. Esta involucra la medicio´n del lactato y el amonı´aco en plasma producido por el ejercicio del brazo en condiciones isque´micas en un individuo en ayunas. La prueba incluye la obtencio´n de plasma venoso para mediciones de referencia de lactato y amonı´aco al inflar el manguito de un esfigmomano´metro alrededor de la parte superior del brazo para ocluir la irrigacio´n arterial al brazo y luego ejercitar el brazo anaero´bicamente. Se retiene el manguito durante 2 minutos y luego se suelta, y se obtienen las muestras para la medicio´n del lactato y el amonı´aco a intervalos de 1, 2, 3, 5 y 7 min despue´s de desinflar el manguito. Una respuesta normal es el aumento ma´ximo en el lactato en plasma ⬎19.8 mg/dl (⬎2.2 mmol/l) y amonı´aco en plasma ⬎119 ␮g/dl (⬎70 ␮mol/l). Las respuestas ubicadas por debajo de estos valores se consideran anormales. El uso clı´nico ma´s importante es la deteccio´n de un posible trastorno del metabolismo de los carbohidratos, en particular la enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo 5, una defi-

Estudio de caso clı´nico

Tabla 1. Clasificacio´n y gene´tica de CMT. Nombre de la enfermedada

a b

Patologı´a

Modo de herencia

Genes/locus cromoso´micos relacionados con la enfermedad, n

Proporcio´n de la totalidad de la CMT, %

40–50

CMT1

Mielina anormal

ADb

9

CMT2

Axonopatı´a

AD

19

10–15

CMT4

Mielopatı´a o axonopatı´a

AR

10

Poco frecuente

CMTX

Axonopatı´a con cambios de mielina secundarios

XLD

2

10–15

La forma dominante intermedia (herencia dominante con NCV entre desmielinizante y axonopa´tica) y otras formas poco frecuentes no esta´n incluidas. AD, autoso´mica dominante; AR, autoso´mica recesiva; XLD, enfermedad ligada al cromosoma X.

ciencia de fosforilasa de gluco´geno). Tambie´n es u´til en la deteccio´n de la glucogenosis tipo III (deficiencia de la enzima desramificante) y deficiencia de MADA; sin embargo, es posible que algunos individuos sanos y algunos pacientes con miopatı´as metabo´licas no muestren un aumento en el amonı´aco en plasma a las ma´ximas concentraciones alcanzables, particularmente cuando el ejercicio ha sido subma´ximo debido a un esfuerzo deficiente durante la prueba (5 ). Consideramos que la causa de nuestro paciente fue un esfuerzo deficiente, ma´s que el MADA heterocigo´tico, dado que esto explica mejor las conclusiones clı´nicas. La CMT constituye un grupo heteroge´neo de trastornos gene´ticos que se presenta con una neuropatı´a progresiva cro´nica que afecta los nervios motores y sensoriales. Se han identificado ma´s de 40 mutaciones gene´ticas subyacentes. Estos genes codifican proteı´nas con diferentes ubicaciones (mielina, ce´lulas de

Schwann y axones) y diferentes funciones pero comparten la vı´a comu´n final de la degeneracio´n axo´nica. La CMT es el trastorno neurolo´gico heredado ma´s comu´n, que afecta a 40 en 100 000 individuos. En la mayorı´a de los pacientes, la duplicacio´n del gen PMP22 produce el fenotipo “cla´sico”, que se caracteriza por la aparicio´n en las primeras dos de´cadas de vida, debilidad distal, pe´rdida en la sensibilidad, deformidades del pie (como pie de arco alto y dedos contraı´dos), y reflejos aquı´leos ausentes. Diversos pacientes manifiestan graves discapacidades en el primer an˜o de vida o durante la primera infancia, mientras que otros manifiestan, en caso de presentarse, pocos sı´ntomas hasta la edad adulta (6 ). La CMT se clasifico´ histo´ricamente en 2 tipos diferentes sobre la base de fundamentos clı´nicos, electrofisiolo´gicos y gene´ticos. La CMTX es el tipo ligado al cromosoma X, que es clı´nica y neuropatolo´gicamente similar a la CMT tipo 1 (CMT1); sin

CMT

CMT1 AD

ICMT

In M if no M-to-M inheritance

CMT2 In F and no M-to-M inheritance

PMP22 duplication

GJB1

MPZ

MPZ

PMP22

PMP22

AD

MFN2 (especially if severe ± optic atrophy)

MPZ

If a negative or unusual phenotype is present, consider specialist referral.

Fig. 1. Diagrama de las mutaciones gene´ticas en CMT.

Clinical Chemistry 60:2 (2014) 303

Estudio de caso clı´nico embargo, los pacientes de sexo masculino con CMTX se ven ma´s gravemente afectados que las pacientes de sexo femenino. Las formas autoso´micas recesivas son muy raras y se clasifican como CMT4 (7 ). En la Tabla 1 se presenta una clasificacio´n simplificada de CMT junto con el modo de herencia y la cantidad de genes involucrados (6 – 8 ). No existe una prueba bioquı´mica especı´fica para la CMT; sin embargo, se informo´ que el 3 %–30 % de un subgrupo de pacientes con CMT en una cohorte japonesa presento´ un aumento en la actividad de la CK (9 ). Se utilizaron pruebas gene´ticas en la clasificacio´n de la CMT, que deberı´a guiarse por el fenotipo clı´nico, el patro´n de herencia y las caracterı´sticas electrofisiolo´gicas. En la Fig. 1 (10 ) se muestra una de varias recomendaciones recientes para brindar ayuda en el diagno´stico de la CMT. La base de esta recomendacio´n es la clasificacio´n de la CMT de acuerdo con las conclusiones de NCV en CMT1, CMT2 o en forma intermedia entre CMT1 y CMT2. Como se muestra en la Fig. 1, una vez que se considero´ el modo de herencia, la bu´squeda de las mutaciones ma´s relevantes abarco´ la mayorı´a de las mutaciones en la poblacio´n bajo estudio (10 ). AD, autoso´mica dominante; CMT1, CMT desmielinizante; ICMT, CMT intermedia (conclusiones de NCV entre desmielinizante y axonopa´tica); CMT2, CMT axo´nica; F, femenino; M, masculino; GJB1, brecha de conexiones de la proteı´na beta 1, 32kDa; MFN2, mitofusina 2. Au´n no existe un tratamiento farmacolo´gico eficaz para la CMT. El tratamiento complementario se limita a la terapia de rehabilitacio´n y el tratamiento quiru´rgico de las deformidades o´seas y las anomalı´as de partes blandas. El tratamiento requiere un enfoque multidisciplinario, con una estrecha colaboracio´n entre el neuro´logo y otros profesionales. La aparicio´n de los sı´ntomas ocurre con mayor frecuencia en las primeras 2 de´cadas y la enfermedad presenta un curso de evolucio´n lento. Sin embargo, la edad de aparicio´n, el curso de la enfermedad, el ´ındice de evolucio´n y la gravedad general varı´an de acuerdo con la forma de CMT, el gen causal y el tipo de mutacio´n. Adema´s, la variabilidad fenotı´pica sustancial ocurre, incluso dentro del mismo tipo de CMT (6 ). El posible modo de herencia en nuestro paciente fue autoso´mico dominante. La neuropatı´a ocurrio´ en 2 generaciones; por lo tanto, no resulta probable que sea autoso´mico recesivo. El hermano y el medio hermano del paciente no se vieron afectados; por lo tanto, no resulta probable que este´ ligado al cromosoma X. Si bien los genes comunes causantes de la enfermedad PMP22 y MPZ no mutaron en este caso, es probable que se diagnostique CMT1, debido a las conclusiones clı´nicas y neurofisiolo´gicas de la neuropatı´a sensitivo304 Clinical Chemistry 60:2 (2014)

PUNTOS PARA RECORDAR • La CK en suero puede incrementarse en un nu´mero de situaciones, por ejemplo luego del ejercicio extenuante, miopatı´as inflamatorias, miopatı´as infecciosas, distrofinopatı´as, rabdomio´lisis, medicamentos, miopatı´as metabo´licas, hipertremia maligna, miopatı´as endocrinas y canalopatı´as. • La prueba de isquemia del antebrazo es u´til en la evaluacio´n de los trastornos musculares. Esta involucra la medicio´n del lactato y el amonı´aco en plasma producido durante el ejercicio del brazo en condiciones isque´micas en un individuo en ayunas. • La CMT constituye un grupo heteroge´neo de trastornos gene´ticos que se presenta con una neuropatı´a progresiva cro´nica que afecta los nervios motores y sensoriales. Se han identificado ma´s de 40 mutaciones gene´ticas subyacentes. • No existe una prueba bioquı´mica especı´fica para la CMT; sin embargo, el 3 %–30 % de un subgrupo de pacientes con CMT en una cohorte japonesa presento´ un aumento de la CK. Se utilizaron pruebas gene´ticas en la clasificacio´n de la CMT, que deberı´a guiarse por el fenotipo clı´nico, el patro´n de herencia y las caracterı´sticas electrofisiolo´gicas. • Au´n no existe un tratamiento farmacolo´gico eficaz para la CMT. El tratamiento complementario se limita a la terapia de rehabilitacio´n y el tratamiento quiru´rgico de las deformidades o´seas y las anomalı´as de partes blandas.

motora de desmielinizacio´n en el paciente y su madre. Esto no resulta sorprendente, dado que ciertos informes no identificaron una mutacio´n especı´fica hasta en un tercio de los pacientes con CMT (6 ). En vista de los resultados normales en pruebas relacionadas con el hı´gado, incluidas las de la ␥-glutamil transferasa, el aumento de la alaninoaminotransferasa en nuestro paciente probablemente fue secundario al dan˜o muscular, en lugar de hepatocelular.

Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y el disen˜o, la adquisicio´n de datos o el ana´lisis e interpretacio´n de estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en relacio´n con su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores o posibles conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ ningu´n conflicto de intere´s posible.

Estudio de caso clı´nico Referencias 1. Joint British Societies. JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. (Directrices de Joint British Societies sobre la prevencio´n de la enfermedad cardiovascular en la pra´ctica clı´nica). Heart 2005;91(Suppl 5):v1–52. 2. Kyriakides T, Angelini C, Schaefer J, Sacconi S, Siciliano G, Vilchez JJ, Hilton-Jones D. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. (Directrices de EFNS sobre el me´todo de diagno´stico de HiperCKemia asintoma´tica o paucisintoma´tica). Eur J Neurol 2010;17:767–73. 3. Bessman SP, Carpenter CL. The creatine-creatine phosphate energy shuttle. (El transporte energe´tico de la fosfocreatina). Ann Rev Biochem 1985;54: 831– 62. 4. Dawson DM, Eppenberger HM, Kaplan NO. Creatine kinase: evidence for a dimeric structure. (Creatina-cinasa: evidencia de una estructura dime´rica). Biochem Biophys Res Commun 1965;21:346 –53. 5. Livingstone C, Chinnery PF, Turnbull DM. The ischaemic lactate-ammonia test. (La prueba de lactato y amonı´aco isque´mica). Ann Clin Biochem 2001;38:304 –10. 6. Pareyson D, Marchesi C. Diagnosis, natural history, and management of

7. 8.

9.

10.

Charcot-Marie-Tooth disease. (Diagno´stico, evolucio´n natural y tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth). Lancet Neurol 2009;8:654 – 67. Amato AA, Reilly MM. The death panel for Charcot-Marie-Tooth panels. Ann Neurol 2011;69:1– 4. Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM, Siskind CE, Shy ME. CharcotMarie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. (Subtipos de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y estrategias para las pruebas gene´ticas). Ann Neurol 2011;69:22–33. Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H y cols. Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32): a clinicopathological study of 205 Japanese patients. [Caracterı´sticas axo´nicas y de desmielinizacio´n de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth con mutaciones de proteı´nas relacionadas con la mielina (PMP22, MPZ y Cx32): un estudio clinicopatolo´gico de 205 pacientes japoneses]. Brain 2003;126:134 – 51. Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL y cols. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. (Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: frecuencia de subtipos gene´ticos y directrices para las pruebas gene´ticas). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:706 –10.

Comentario Carly E. Siskind1*

Los autores describen un caso de enfermedad de Charcot–Marie–Tooth (CMT) que se derivo´ a una clı´nica de lı´pidos para el tratamiento de hiperlipidemia combinada. Un aumento en la concentracio´n de creatinacinasa condujo a una evaluacio´n ma´s profunda, que incluyo´ evaluaciones fı´sicas, electrofisiolo´gicas y de antecedentes familiares, cuyos resultados coincidieron con el diagno´stico de CMT. Se le realizaron pruebas al paciente para detectar 2 de las causas ma´s comunes de CMT: duplicacio´n del gen PMP222 (proteı´na mielina perife´rica 22) (responsable de aproximadamente el 67 % de los casos de CMT desmielinizante) y mutaciones en el gen MPZ (proteı´na de mielina cero) (aproximadamente el 10 % de los casos de CMT desmielinizante) (1 ). El gen mutado con mayor probabilidad en este paciente es el GJB1 (brecha de conexiones de la proteı´na beta 1, 32kDa). Las mutaciones en este gen causan CMT1X y afectan a alrededor del 10 % de todas las personas con CMT y al 18 % de aquellas con CMT desmielinizante. La CMT1X se hereda de manera ligada al cromosoma X. Los autores determinaron de forma correcta que la herencia es

1 Stanford Hospital and Clinics (Hospital y Clı´nica Stanford), Palo Alto, CA. * Dirigir correspondencia para este autor a: Stanford Hospital and Clinics, 211 Quarry Rd., M/C 5992, Palo Alto, CA 94304. Fax 650-725-4197; correo electro´nico: [email protected]. Recibido para la publicacio´n el 10 de julio de 2013; aceptado para la publicacio´n el 23 de julio de 2013. DOI: 10.1373/clinchem.2013.210849 2 Genes humanos: PMP22, proteı´na mielina perife´rica 22; MPZ, proteı´na de mielina cero.

dominante en la familia, con varias generaciones afectadas, pero no queda claro que sea una afeccio´n autoso´mica, en lugar de una afeccio´n ligada al cromosoma X. Un estudio genealo´gico excluye la herencia ligada al cromosoma X solo en caso de transmisio´n entre hombres, que los autores no informaron. Los 2 hermanos del paciente podrı´an haber heredado el cromosoma X de la madre, que no presentaba el gen GJB1 mutado. La lista de genes que causan CMT se encuentra en amplia expansio´n y la contabilizacio´n ma´s reciente alcanzo´ ma´s de 70 genes (http://www.molgen.ua.ac.be/ CMTMutations/; acceso en julio de 2013). Si bien la mayorı´a de las personas presentara´n una mutacio´n en uno de los 4 genes [PMP22, MPZ, GJB1 o MFN2 (mitofusina 2)], puede resultar difı´cil determinar la causa gene´tica si los resultados de las mutaciones en estos genes son negativos. Puede resultar u´til utilizar un centro especializado para ayudar a determinar la causa gene´tica de la CMT de una persona. Los autores realizaron un buen trabajo de bu´squeda de una afeccio´n gene´tica en una persona que se presento´ con sı´ntomas no relacionados. Este caso subraya que las personas con CMT no son inmunes a otras afecciones y que una evaluacio´n completa puede ser de gran valor.

Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y el disen˜o, la adquisicio´n de datos o el ana´lisis e inter-

Clinical Chemistry 60:2 (2014) 305

Estudio de caso clı´nico

pretacio´n de estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en relacio´n con su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores o posibles conflictos de intere´s: Tras la presentacio´n del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaracio´n del autor. Declaraciones o posibles conflictos de intere´s. Empleo o liderazgo: No se declara. Papel del consultor o asesor: C.E. Siskind, Charcot-Marie-Tooth Association and Muscular Dystrophy Association. (Asociacio´n de Charcot-Marie-Tooth y Asociacio´n de Distrofia Muscular). Propiedad de acciones: No se declara. Honorarios: No se declara.

Financiamiento de la investigacio´n: No se declara. Testimonio de expertos: No se declara. Patentes: No se declara. Otras remuneraciones: C.E. Siskind, Stanford Hospital and Clinics. (Hospital y Clı´nica de Stanford).

Referencias 1. Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM, Siskind CE, Shy ME. Charcot-MarieTooth disease subtypes and genetic testing strategies. (Subtipos de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y estrategias para las pruebas gene´ticas). Ann Neurol 2011;69:22–33.

Comentario Christina M. Lockwood1*

Este caso ilustra la amplia heterogeneidad clı´nica y gene´tica en las neuropatı´as sensoriales y motoras hereditarias. No existe un modo simple para detectar estos trastornos neuromusculares heredados. Un aumento en el valor de la creatina-cinasa deberı´a inducir mayor investigacio´n, que incluye la repeticio´n de mediciones despue´s de un perı´odo de descanso. Si la creatina-cinasa continu´a elevada y se excluyen otras causas, es esencial realizar una evaluacio´n profunda de los antecedentes familiares, un examen fı´sico y una evaluacio´n neurolo´gica a fin de establecer un diagno´stico clı´nico de la enfermedad de Charcot–Marie–Tooth (CMT). Las pruebas gene´ticas moleculares proveen un diagno´stico definitivo si se detecta una mutacio´n. Los enfoques algorı´tmicos que se han propuesto para las pruebas moleculares de CMT usan una estrategia secuencial en lugar de una paralela. Si los antecedentes familiares no coinciden con la transmisio´n entre hombres, deben realizarse inicialmente las pruebas de duplicacio´n de genes PMP222 (proteı´na mielina perife´rica 22) dado que es por lejos el tipo ma´s comu´n de CMT1 (CMT tipo 1) (aproximadamente el 70 % de los pacientes). El ana´lisis de secuencia de los 2 genes mutados con mayor frecuencia, MPZ (proteı´na de mielina cero) y PMP22, identifica un 15 % adicional de casos de CMT1 (1 ).

1

Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine (Departamento de Patologı´a e Inmunologı´a, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), St. Louis, MO. * Dirigir correspondencia para este autor a: Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Ave., Campus Box 8118, St. Louis, MO 63110. Fax 314-454-5208; correo electro´nico: [email protected]. Recibido para la publicacio´n el 4 de septiembre de 2013; aceptado para la publicacio´n el 5 de septiembre de 2013. DOI: 10.1373/clinchem.2013.210864 2 Genes humanos: PMP22, proteı´na mielina perife´rica 22; MPZ, proteı´na de mielina cero; GJB1, brecha de conexiones de la proteı´na beta 1, 32kDa; MFN2, mitofusina 2.

306 Clinical Chemistry 60:2 (2014)

Incluso para los pacientes con caracterı´sticas clı´nicas cla´sicas, un diagno´stico molecular basado en las pruebas de PMP22 y MPZ no puede obtenerse aproximadamente en el 15 % de los pacientes. Es posible que el resto de los pacientes no cuente con un diagno´stico molecular por varias razones, que incluyen: (a) El ana´lisis de cada gen individual tiene un costo prohibitivo, particularmente los genes mutados en ⬍5 % de los pacientes; (b) las pruebas clı´nicas actuales no identificara´n algunas anomalı´as moleculares, como las grandes eliminaciones o mutaciones en secuencias reguladoras; y (c) otros genes causales probablemente permanecen sin deteccio´n. El tratamiento de la CMT busca aliviar los sı´ntomas. La amplia mayorı´a de pacientes con CMT continuara´ siendo ambulatoria; sin embargo, varios eventualmente requieren fisioterapia o ergoterapia. Por lo tanto, el diagno´stico inmediato es necesario para iniciar el tratamiento y evitar complicaciones secundarias. A pesar de la falta de un diagno´stico molecular en el presente caso, el conjunto de caracterı´sticas clı´nicas, antecedentes familiares, conclusiones de electromiografı´a y velocidades de conduccio´n lenta de los nervios motores respaldan el diagno´stico clı´nico de la CMT.

Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y el disen˜o, la adquisicio´n de datos o el ana´lisis e interpretacio´n de estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en relacio´n con su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores o posibles conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ ningu´n conflicto de intere´s posible.

Referencias 1. Li J. Inherited neuropathies. (Neuropatı´as heredadas). Semin Neurol 2012;32: 204 –14.