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Andrei Lupas - Fasziniert von der komplexen Welt der Proteine Prof. Dr. Andrei Lupas ist Molekularbiologe und Direktor am Tübinger Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie. Den Wissenschaftler fasziniert die unglaubliche Komplexität von Proteinen schon fast sein ganzes Forscherleben lang. Als Leiter der Abteilung Proteinevolution beschäftigt er sich im Labor und am Computer mit der Frage, wie aus einer einfachen Aminosäuren-Perlenkette die „Nanomaschine“ Protein wird. Dazu hat der Tübinger Biologe mit seinen Mitarbeitern Modellsysteme entwickelt, mit deren Hilfe sie die Faltung von Proteinen und deren Übergang zu komplexen Systemen erforschen. Als essenzielles Prinzip, durch das die Komplexität der Moleküle erst entstehen kann, bezeichnet der Professor die Repetition von Grundbausteinen.

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Der Biologe Prof. Andrei N. Lupas ist Direktor und wissenschaftliches Mitglied am Tübinger Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie und leitet die Abteilung für Proteinevolution. © privat

Schon als Zehnjähriger besuchte Andrei Lupas fast jede Woche das Naturkundemuseum seiner Heimatstadt Bukarest - und schnell stand für ihn fest, dass er Biologe werden wollte. So wählte er nach dem Umzug nach Deutschland selbstverständlich Biologie als Studienfach an der TU München. „Eigentlich wollte ich ja Meeresbiologe werden, aber ich wollte erst einmal nicht weg von meiner Familie, und außerdem werde ich leicht seekrank“, erzählt Lupas. „Da kam das dann für mich nicht in Frage.“ Aber der Biologiestudent war ebenfalls sehr interessiert an Molekularbiologie, machte zunächst in München sein Vordiplom und ging ohne die damals übliche Diplomprüfung in die USA, um an der Universität Princeton gleich den Doktor für Molekularbiologie zu machen. „Das war damals noch möglich, man musste nur die für die USA standardisierten Prüfungen haben“, so der heutige Professor.

Proteine steuern alle Vorgänge des Lebens In den USA fand Lupas zu seiner wissenschaftlichen Passion – den Proteinen: „Ich fand diese Moleküle fantastisch wegen ihrer unglaublichen Komplexität und der Tatsache, dass sie sich falten müssen. Seither bin ich dabei.“ Nach mehr als fünf Jahren Molekularbiologie-Studium und Forschungsarbeit in den USA erhielt Lupas den Doktortitel und kehrte damit zurück nach Deutschland. Er beschäftigte sich am Genzentrum der Universität München mit Protein-Engineering, dann am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried mit der Biochemie und Evolution großer Proteinkomplexe. Danach ging der Tübinger Professor zunächst noch einmal in die USA zurück. Er hatte sich bei SmithKline Beecham Pharmaceuticals beworben, die damals die Daten aller frisch entschlüsselten bakteriellen Genome aufgekauft hatten. Lupas wurde für die Antibiotikaentwicklung eingestellt und arbeitete ausschließlich mit bioinformatischen Methoden daran, die Genome unter evolutionsbiologischen Gesichtspunkten zu untersuchen und Drug Targets zu entwickeln. Dabei ging es in der Hauptsache darum, rechnerisch zu untersuchen, welche Proteinnetzwerke von pathogenen Bakterien mit kleinen Molekülen in ihrer chemischen Aktivität gehemmt werden könnten. „Am Anfang war ich ganz begeistert, alle diese Genome für meine Arbeit zur Verfügung zu haben - niemand hatte sonst Zugang zu den Daten -, habe aber nicht ganz verstanden, wie man daraus Geld machen wollte“, erzählt Lupas. „Der Krieg zwischen Bakterien und Pilzen dauert schon Milliarden von Jahren, da kann man davon ausgehen, dass die Natur ihre Targets in dieser Zeit bestens getestet hat. Deshalb war mir von vornherein klar, dass ich die Firma nach spätestens fünf Jahren wieder verlassen wollte.“ Bereits früher als geplant verließ der Molekularbiologe 2001 das amerikanische Unternehmen, weil er einen Ruf nach Tübingen erhalten hatte. Er ist dort seither Direktor und wissenschaftliches Mitglied am Max-Planck-Institut (MPI) für Entwicklungsbiologie und leitet die Abteilung für Proteinevolution. Hier kann er mit seinen 35 Mitarbeitern endlich auch wieder experimentell arbeiten, in Kombination mit anspruchsvollen bioinformatischen Methoden.

Repetition lässt Komplexität entstehen

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Die Forschungsarbeit an der komplexen Molekülklasse der Proteine ist ein weites Feld. Die Tübinger Wissenschaftler beschäftigen sich daher hauptsächlich mit zwei essenziellen Grundfragen: Sie wollen erstens klären, wie aus einer Sequenz – also der Perlenkette aus Aminosäuren – eine dreidimensionale Struktur wird, und zweitens herausfinden, wie diese Struktur dann chemisch aktiv werden kann. „Proteine sind grundsätzlich inert. Kollagen zum Beispiel ist etwas, macht aber keine Katalyse. Ich möchte verstehen, wie aus einer dreidimensionalen Struktur die „Nanomaschine“ Protein wird“, so der Professor. Auf die Frage, mit welchen Proteinen er sich beschäftigt, antwortet er: „Theoretisch sind wir nach allen Seiten offen, aber experimentell sind wir bei einer Anzahl von etwa 1012 heute in der Natur vorkommenden Proteinen logischerweise begrenzt. Die Untersuchung eines einzigen Proteins kann Jahre dauern.“ Deshalb wurden am MPI Protein-Modellsysteme erstellt: Um herauszufinden, wie Faltung entsteht, werden zum Beispiel Bündel von α-Helices - sogenannte Coiled coils -, Solenoide oder Toroide verwendet. Für das Studium des Übergangs von der Struktur zur chemischen Aktivität wurde die Faltungsform der Cradle-loop-barrels (siehe Abbildung) rekonstruiert. Diese Modellsysteme werden am MPI mit verschiedenen proteinbiochemischen Methoden, Kristallografie und Kernspinresonanz (NMR) untersucht.

Darstellung der Evolution von Cradle-loop barrels von einem Urpeptid über Nukleinsäure-bindende Formen zu katalytischer Aktivität. © Lupas

Was die Tübinger Biologen vermuten, ist, dass am Ursprung des Lebens vor mehr als 3,5 Milliarden Jahren die ersten Proteinbausteine, die Peptide, für eine bestimmte Funktion optimiert waren – nämlich für die Interaktion mit RNA, die als erstes Faltungsgerüst fungierte. Durch zunehmende Komplexität wurden diese in ihrer Faltung vom RNA-Gerüst unabhängig und bildeten die ersten Proteine . Ein wichtiges Prinzip bei der Entstehung war dabei die Repetition der Grundbausteine. Lupas bezeichnet dies als einen grundlegenden Mechanismus der Biologie, um Komplexität hervorzubringen. „Das ist nicht wie bei Legobausteinen, wo man

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in der Regel versucht, möglichst viele verschiedene Steine zu verbauen. Am Beispiel der Immunglobuline kann man das Prinzip gut erkennen. Dadurch, dass die Immunglobulin-Gene vervielfältigt wurden, hat das System ganz neue Eigenschaften entwickelt“, erklärt der Wissenschaftler. „Komplexität entsteht aus der Wiederholung von Komponenten, die bereits auf einer niedrigeren Evolutionsstufe optimiert wurden.”

Ein personalisiertes Protein zum Geburtstag Zum 50. Geburtstag des Professors im Jahr 2013 haben sich seine Mitarbeiter etwas ganz Besonderes einfallen lassen: Sie entwarfen ein Protein, das den Namen des Professors in der Sequenz trägt – also eine personalisierte Proteinstruktur. „Ich war total sprachlos“, kommentiert Lupas das Geschenk. „Es ist meines Wissens das erste Protein, das gemacht wurde, um einen Namen zu codieren, das macht sehr, sehr viel Arbeit.“ Etwa vier Monate dauerte es, bis die Wissenschaftler dieses besondere wissenschaftliche Projekt fertiggestellt hatten. Herausgekommen ist ein Protein mit der Aminosäuresequenz „ANDREINLVPAS“, das zunächst in Teile eines Transkriptionsfaktors der Hefe eingefügt wurde. Es beginnt mit der Aminosäure Alanin „A“ und endet mit Serin „S“. Das „U“ wurde gegen „V“ (Valin) ausgewechselt, weil der Buchstabe U (Selenocystein) in einem biologischen System nur auf sehr komplizierte Weise herbeigeführt werden kann.“ Die Proteinstruktur ist in der ProteinDatenbank (PDB) und im „Journal of Structural Biology“ veröffentlicht*. Auf die Frage, was für ihn persönlich bisher das wichtigste Ergebnis seiner bisherigen Forschungsarbeit war, antwortet Lupas: „Die Hypothese, auf die ich am stolzesten bin, ist die Idee, wie Proteinfaltung in einer Peptid-RNA-Welt entstanden ist. Proteinfaltung ist eine der ganz grundlegenden Fragen, die wir seit einem halben Jahrhundert angehen, die aber wohl nicht mehr zu meiner Lebenszeit beantwortet werden wird.“ * Deiss, S., et al. Your personalized protein structure: Andrei N. Lupas fused to GCN4 adaptors. J. Struct. Biol. (2014)

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Fachbeitrag 29.09.2014 pbe BioRegio STERN © BIOPRO Baden-Württemberg GmbH

Weitere Informationen Prof. Dr. Andrei N. Lupas Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie Spemannstr. 35 72076 Tübingen Tel.: 07071 601-340 E-Mail: andrei.lupas(at)tuebingen.mpg.de Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie

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