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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 232 205
51 Int. Cl. : A61K 41/00
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A61P 35/00 A61K 31/415
ESPAÑA
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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 99968939 .1
86 Fecha de presentación: 22.12.1999
87 Número de publicación de la solicitud: 1140181
87 Fecha de publicación de la solicitud: 10.10.2001
54 Título: Terapia de combinación de radiación y un inhibidor de la COX-2 para el tratamiento de neoplasias.
30 Prioridad: 23.12.1998 US 113786 P
27.08.1999 US 385214
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
16.05.2005
73 Titular/es: G.D. Searle L.L.C.
575 Maryville Centre Drive St. Louis, Missouri 63141, US
72 Inventor/es: McKearn, John, P.;
Masferrer, Jaime, L. y Milas, Luka
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel
ES 2 232 205 T3
16.05.2005
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 232 205 T3 DESCRIPCIÓN Terapia de combinación de radiación y un inhibidor de la COX-2 para el tratamiento de neoplasias. 5
Campo de la invención La presente invención se refiere a una combinación de radioterapia y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) para el tratamiento de trastornos neoplásicos. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de inhibidores de la COX-2 en combinación con radioterapia para tratar cánceres.
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Antecedentes de la invención
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Un neoplasma, o tumor, es una proliferación anormal, no regulada y desorganizada del crecimiento celular. Un neoplasma el maligno, o canceroso, si tiene propiedades de crecimiento destructivo, invasividad y metástasis. Invasividad se refiere a la extensión local de un neoplasma por infiltración o destrucción del tejido circundante, que típicamente se rompe por las láminas basales que definen los límites de los tejidos, entrando a menudo en el sistema circulatorio corporal. La metástasis típicamente se refiere a la diseminación de células tumorales por vasos linfáticos o sanguíneos. La metástasis también se refiere a la migración de células tumorales por extensión directa a través de cavidades serosas, espacios subaracnoideas u otros espacios. Por medio del proceso de metástasis, la migración de células tumorales a otras áreas del cuerpo establece neoplasmas en áreas lejanas del sitio donde apareció el tumor inicialmente. Actualmente, el cáncer es la segunda causa de muerte en los Estados Unidos y a más de 8.000.000 personas en los Estados Unidos se les ha diagnosticado un cáncer. En 1995, el cáncer fue la causa de un 23,3% de todas las muertes registradas en los Estados Unidos.
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El cáncer no se entiende totalmente a nivel molecular. Se sabe que la exposición de una célula a un carcinógeno tal como ciertos virus, ciertos agentes químicos o radiación, conduce a una alteración del ADN que inactiva un gen “supresor” o activa un “oncogen”. Los genes supresores son genes reguladores del crecimiento que, tras una mutación, ya no pueden controlar el crecimiento celular. Los oncogenes inicialmente son genes normales (denominados prooncogenes) que por mutación o un contexto alterado de la expresión se transforman en genes transformantes. Los productos de los genes transformantes producen un crecimiento celular inapropiado. Más de 20 genes celulares normales diferentes pueden convertirse en oncogenes por alteración genética. Las células transformadas difieren de las células normales en muchos aspectos, incluyendo la morfología celular, interacciones entre células, contenido de membrana, estructura del citoesqueleto, secreción de proteínas, expresión génica y mortalidad.
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El cáncer actualmente se trata principalmente con uno o una combinación de tres tipos de terapias: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía implica la eliminación general del tejido enfermo. Aunque la cirugía algunas veces es eficaz en la eliminación de tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo, en la mama, colón y piel, no puede usarse en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas inaccesibles para los cirujanos, ni en el tratamiento de estados neoplásicos diseminados tales como leucemia. La quimioterapia implica la alteración de la replicación celular o el metabolismo celular. Se usa con mucha frecuencia en el tratamiento del cáncer de mama, de pulmón y testicular.
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Lo que más temen los pacientes sometidos a un tratamiento para el cáncer son los efectos adversos de la quimioterapia sistémica usada en el tratamiento de la enfermedad neoplásica. De estos efectos adversos, los efectos secundarios más comunes y graves son las náuseas y los vómitos. Otros efectos secundarios adversos incluyen citopenia, infección, caquexia, mucositis en pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia con recuperación de médula ósea o radioterapia; alopecia (pérdida de cabello); complicaciones cutáneas tales como prurito, urticaria y angioedema; complicaciones neurológicas; complicaciones pulmonares y cardiacas en pacientes que reciben radiación o quimioterapia; y complicaciones reproductoras y endocrinas (M. Abeloff, et al., Alopecia and Cutaneous Complications, en Clinical Oncology 755-56 (Abeloff, ed. 1992). Los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia impactan significativamente sobre la calidad de vida del paciente y pueden influir dramáticamente en el seguimiento del tratamiento por parte del paciente. Además, los efectos secundarios adversos asociados con los agentes quimioterapéuticos generalmente constituyen la principal toxicidad limitante de la dosis (DLT) en la administración de estos fármacos. Por ejemplo, la mucositis es una de las toxicidades limitantes de la dosis principales para varios agentes contra el cáncer, incluyendo los agentes citotóxicos antimetabolito 5-FU, metotrexato y antibióticos antitumorales, tales como doxorrubicina. Muchos de estos efectos secundarios inducidos por quimioterapia, si son graves, pueden conducir a una hospitalización o requerir el tratamiento con analgésicos para tratar el dolor. En general, la radioterapia se emplea como una terapia potencialmente curativa para pacientes que presentan la enfermedad clínicamente localizada y es de esperar que vivan al menos 10 años. Por ejemplo, aproximadamente el 70% de los pacientes con cáncer de próstata diagnosticado recientemente se incluyen dentro de esta categoría. Aproximadamente un 10% de estos pacientes (7% de los pacientes totales) se 2
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someten a radioterapia. Aproximadamente un 80% de los pacientes que se han sometido a radiación como terapia primaria tienen una persistencia de la enfermedad o desarrollan recurrencia o metástasis en los cinco años posteriores al tratamiento. Actualmente, la mayoría de estos pacientes sometidos a radioterapia generalmente no reciben ninguna terapia de seguimiento inmediata. En su lugar, se someten a controles frecuentes, tal como con respecto a la elevación del antígeno específico de próstata (“PSA”), que es el indicador primario de recurrencia y metástasis en el cáncer de próstata. Los efectos secundarios adversos inducidos por agentes quimioterapéuticos y radioterapia han adquirido una gran importancia para el tratamiento clínico de pacientes con cáncer.
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Cáncer Colorrectal
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La supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal depende del estadio y grado del tumor, por ejemplo, desde adenomas precursores hasta adenocarcinoma metastásico. En general, el cáncer colorrectal puede tratarse retirando quirúrgicamente el tumor, pero las tasas de supervivencia generales se mantienen entre un 45 y un 60 por ciento. Las tasas de morbididad en los casos de escisión colónica son bastante bajas y generalmente están asociadas con anastomosis y no con el grado de eliminación del tumor y el tejido local. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de recurrencia se ha incorporado quimioterapia en el régimen de tratamiento para mejorar las tasas de supervivencia.
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Se cree que la metástasis de un tumor antes de la cirugía es la causa principal del fallo de las intervenciones quirúrgicas y se requiere hasta un año de quimioterapia para destruir las células tumorales no escindidas. Como con los agentes quimioterapéuticos se asocia una toxicidad severa, sólo los pacientes con alto riesgo de recurrencia se someten a quimioterapia después de la cirugía.
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Cáncer de Próstata
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El cáncer de próstata actualmente es la forma principal de cáncer entre los hombres y la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en los hombres. Se estima que en 1993 se diagnosticaron más de 165.000 nuevos casos de cáncer de próstata y más de 35.000 hombres murieron de cáncer de próstata en ese año. Además, la incidencia del cáncer de próstata ha aumentado en un 50% desde 1981, y la mortalidad por esta enfermedad ha seguido aumentando. Previamente, la mayoría de los hombres moría por otras enfermedades o afecciones antes que por su cáncer de próstata. Ahora nos encontramos con una mayor morbilidad por cáncer de próstata ya que los hombres viven más tiempo y la enfermedad tiene la oportunidad de progresar.
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Las terapias actuales para el cáncer de próstata se centran en la reducción de los niveles de dihidrotestosterona para reducir o prevenir el crecimiento del cáncer de próstata. A menudo se usa radiación sola o en combinación con cirugía y/o agentes quimioterapéuticos. Además del uso de un examen digital rectal y una ultrasonografía transrectal, a menudo se usa la concentración de antígeno específico de próstata (PSA) en el diagnóstico del cáncer de próstata. La Patente de Estados Unidos Nº 4.472.382 describe el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (BPH) con un antiandrógeno y ciertos péptidos que actúan como agonistas de LH-RH. La Patente de Estados Unidos Nº 4.596.797 describe inhibidores de aromatasa como un método de profilaxis y/o tratamiento de la hiperplasia prostática. La Patente de Estados Unidos Nº 4.760.053 describe un tratamiento de ciertos cánceres que combina un agonista de LHRH con un antiandrógeno y/o un antiestrógeno y/o al menos un inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales. La Patente de Estados Unidos Nº 4.775.660 describe un método para tratar el cáncer de mama con una terapia de combinación que puede incluir la prevención quirúrgica o química de secreciones ováricas y la administración de un antiandrógeno y un antiestrógeno. La Patente de Estados Unidos Nº 4.659.695 describe un método de tratamiento del cáncer de próstata en animales susceptibles del sexo masculino, incluyendo seres humanos, cuyas secreciones de hormonas testiculares están bloqueadas por medios químicos o quirúrgicos, por ejemplo, por medio del uso de un agonista de LHRH, que comprende administrar un antiandrógeno, por ejemplo, flutamida, en asociación con al menos un inhibidor de la biosíntesis de esteroides sexuales, por ejemplo, aminoglutetimida y/o ketoconazol.
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Antígeno Específico de Próstata
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Un marcador de cáncer de próstata bien conocido es el antígeno específico de próstata (PSA). El PSA es una proteína producida por las células de la próstata y a menudo está presente a niveles elevados en la sangre de hombres que tienen cáncer de próstata. Se ha demostrado que el PSA se correlaciona con la carga tumoral, sirve como un indicador de la implicación metastásica y proporciona un parámetro para seguir la respuesta a la cirugía, irradiación y terapia de reposición de andrógenos en pacientes con cáncer de próstata. Debe indicarse que el antígeno específico de próstata (PSA) es una proteína completamente diferente del antígeno de membrana específico de próstata (PSMA). Las dos proteínas tienen diferentes estructuras y funciones y no deben confundirse debido a su parecido en la nomenclatura.
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Antígeno de Membrana Específico de Próstata (PSMA) En 1993 se presentó la clonación molecular de un antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) como un marcador potencial del carcinoma de próstata y se hipotetizó que podía servir como diana para la formación 3
ES 2 232 205 T3 de imágenes y para modalidades de tratamiento citotóxico para el cáncer de próstata. Se han descrito y examinado clínicamente anticuerpos contra el PSMA para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata. En particular, se han descrito y examinado anticuerpos contra PSMA marcados con Indio-111 para el diagnóstico del cáncer de próstata y se han descrito y examinado anticuerpos contra PSMA marcados con itrio para el tratamiento del cáncer de próstata. 5
Cáncer de Páncreas
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Aproximadamente un 2% de los nuevos casos de cáncer diagnosticados en los Estados Unidos es cáncer de páncreas. El cáncer pancreático generalmente se clasifica en dos tipos clínicos: 1) adenocarcinoma (metastásico y no metastásico), y 2) neoplasmas quísticos (cistadenomas serosos, neoplasmas quísticos mucinosos, neoplasmas quísticos papilares, sistadenocarcinoma de células acinares, coriocarcinoma quístico, teratomas quísticos y neoplasmas angiomatosos). Cáncer de Ovarios
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El carcinoma epitelial celómico representa aproximadamente un 90% de los casos de cáncer de ovarios. Los agentes individuales preferidos que pueden usarse en combinación incluyen: agentes alquilantes, ifosfamida, cisplatino, carboplatino, taxol, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, metotrexato, mitomicina, hexametilmelamina, progestinas, antiestrógenos, prednimustina, dihidroxibusulfan, galactitol, interferón alfa e interferón gamma. 20
El cáncer de las trompas de falopio es el tipo menos común de cáncer de ovarios, respondiendo de aproximadamente 400 nuevos casos de cáncer por año en los Estados Unidos. El adenocarcinoma seroso papilar representa aproximadamente un 90% de todas las malignidades de las trompas ováricas. 25
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Las prostaglandinas son metabolitos de araquidonato producidos en prácticamente todos los tejidos de mamífero y poseen diversas capacidades biológicas, incluyendo vasoconstricción, vasodilatación, estimulación o inhibición de la agregación plaquetaria, e inmunomodulación, principalmente inmunosupresión (Moskowitz y Coughlins, Stroke 1981; 12: 882-86; Leung y Mihich. Nature 1980; 597-600; Brunda et al., J. Immunol. 1980; 124, 2682-7). Están implicadas en la promoción del desarrollo y crecimiento de tumores malignos (Honn et al., Prostaglandins 1981; 21:833-64); Furuta et al., Cancer Res. 1989, 48, 3002-7; Taketo; J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1609-20). También están implicadas en la respuesta de tejidos tumorales y normales a agentes citotóxicos tales como radiación ionizante (Milas y Hanson, Eur. J. Cancer 1995, 31A, 1580-5). La producción de prostaglandinas está mediada por dos enzimas ciclooxigenasas: COX-1 y COX-2. La ciclooxigenasa-1 (COX-1) se expresa constitutivamente y es ubicua. La ciclooxigenasa-2 (COX2) se induce por diversos estímulos inflamatorios (Isakson et al., Adv. Pros. Throm. Leuk Res. 1995, 23, 49-54).
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En la modulación de esta respuesta se han implicado efectos mediados por prostaglandinas tanto a nivel microambiental como a nivel celular. La prostaglandina E2 y la prostaglandina I2 protegen a las células de las criptas del yeyuno, y la prostaglandina I2 protege a las células de melanoma B16 de las lesiones inducidas por radiación. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas también induce una acumulación de células en las fases G2 +M del ciclo celular, que generalmente se consideran las más sensibles a la radiación ionizante. Con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, se redujo la actividad inmunosupresora inducida por prostaglandinas y las respuestas inmunológica antitumorales pudieron potenciar la respuesta tumoral a la radiación. Finalmente, las prostaglandinas son agentes vasoactivos y de esta manera es probable que regulen el flujo de sangre tumoral y la perfusión. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben de forma no selectiva los dos enzimas ciclooxigenasas y, por consiguiente, pueden prevenir, inhibir o anular los efectos de las prostaglandinas. Cada vez más indicios demuestran que los AINE pueden inhibir el desarrollo del cáncer tanto en animales experimentales como en seres humanos, pueden reducir el tamaño de tumores establecidos y pueden aumentar la eficacia de agentes quimioterapéuticos citotóxicos contra el cáncer. Nuestras propias investigaciones han demostrado que la indometacina prolonga el retraso del crecimiento de tumores y aumenta la tasa de cura de tumores en ratones después de la radioterapia (Milas et al., Cancer Res. 1990, 50, 4473-7). Se ha estudiado la influencia de oxifenilbutazona y radioterapia sobre el cáncer cervical. (Weppelmann y Monkemeier, Gyn. Onc., 1984, 47, 196-9). Sin embargo, el tratamiento con AINE está limitado por la toxicidad en tejidos normales, particularmente por úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal, atribuidas a la inhibición de la COX-1. Ciertos inhibidores de la COX-2 selectivos desarrollados recientemente ejercen una potente actividad antiinflamatoria, pero producen menos efectos secundarios. La terapia antiangiogénesis se ha usado como adyuvante para la quimioterapia, radioterapia o cirugía. (Kumar y Armstrong, Emerging Drugs 1997, 2, 175-190). Recientemente se informó que la combinación de radiación con compuestos antiangiogénicos produce un efecto aditivo sobre el crecimiento de xenoinjertos de tumores humanos (Gorski et al., Cancer Res. 1998; 58, 5686-9). Se han descrito inhibidores de COX-2 para el tratamiento del cáncer (documentos WO98/16227 y WO98/22101) y para el tratamiento de tumores (documento EP 927.555). El celecoxib, un inhibidor específico de la COX-2, ejercía una potente inhibición de la angiogénesis de córnea inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos en ratas. (Masferrer et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Research 4
ES 2 232 205 T3 1999, 40, 396). Ciertos inhibidores específicos de la COX-2 previenen la angiogénesis en animales experimentales, pero no se ha establecido su eficacia para mejorar la respuesta tumoral in vivo a la radiación. Breve descripción de los dibujos 5
La fig. 1 muestra el efecto de un inhibidor de la COX-2 (4-[5-(4-clorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida) sobre el crecimiento de tumores. 10
La fig. 2 muestra el efecto de un inhibidor de la COX-2 (4-[5-(4-clorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida) en combinación con irradiación local del tumor sobre el crecimiento de tumores. La fig. 3 muestra el efecto de un inhibidor de la COX-2 sobre el retraso del crecimiento de tumores dependiente de la dosis e inducido por radiación.
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La fig. 4 muestra el efecto de un inhibidor de la COX-2 sobre la cura de tumores por radiación. Descripción detallada de la invención
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La presente invención proporciona el uso de un compuesto inhibidor de la COX-2 seleccionado entre celecoxib y 4-[5-(4-clorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida para la fabricación de un medicamento para tratar una neoplasia en un sujeto que necesita tal tratamiento, donde: el medicamento está adaptado para la administración en combinación con radiación; el compuesto inhibidor de la COX-2 se usa en una cantidad para potenciar la radiación; y
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la cantidad de radiación y la cantidad de compuesto inhibidor de la COX-2 conjuntamente constituyen una cantidad eficaz para tratar la neoplasia del compuesto inhibidor de la COX-2 y la radiación. 30
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Ciertos inhibidores específicos de la COX-2 potencian la respuesta del tumor a la radiación. De esta manera, los inhibidores de la COX-2 mejoran la eficacia de la radioterapia. Las combinaciones de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de trastornos neoplásicos seleccionados entre melanoma lentiginoso acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de bartolini, carcinoma de células basales, carcinomas de glándulas bronquiales, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, hemangioma cavernoso, colangiocarcinoma, condrosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroideo, carcinoma de células claras, cistadenoma, tumor de seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromático endometrial, adenocarcinoma endometrioide, sarcoma del epéndimo, epiteloide, sarcoma de Ewing, hiperplasia fibrolamelar, nodular focal, gastrinoma, tumores de células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia interepitelial de células escamosas, carcinoma de células escamosas invasivo, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas lentigo malignos, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma metastásico meníngeo, mesotelial, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma de células en avena, oligodendroglial, osteosarcoma, polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, células pineales, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de tejidos blandos, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, melanoma submesotelial, melanoma de extensión superficial, carcinoma indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. Las combinaciones de la presente invención proporcionan uno o más efectos beneficiosos. Las combinaciones de un inhibidor de la COX-2 con radioterapia de la presente invención son útiles para tratar trastornos neoplásicos. Preferiblemente, el agente o agentes inhibidores de la COX-2 y las radioterapias de la presente invención se administran en combinación a bajas dosis, es decir, a una dosis menor que la que se ha usado convencionalmente en situaciones clínicas para cada uno de los componentes individuales administrados solos. Un efecto beneficioso de la presente invención es la reducción de la dosis de radioterapia administrada a un mamífero para reducir la incidencia de efectos adversos asociados con mayores dosificaciones.
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Al reducir la incidencia de efectos adversos, se consigue una mejora de la calidad de vida de un paciente sometido al tratamiento para el cáncer. Otros efectos beneficiosos de la reducción de la incidencia de efectos adversos incluyen una mejora en el seguimiento de la terapia por parte del paciente y una reducción del número de hospitalizaciones necesarias para el tratamiento de efectos adversos. 65
Como alternativa, la combinación de la presente invención también puede maximizar el efecto terapéutico a mayores dosis. 5
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La expresión “farmacéuticamente aceptable” se usa en este documento para hacer referencia a que el nombre modificado es apropiado para uso en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen sales de metales alcalinos apropiadas, sales de metales alcalinotérreos y otros iones metálicos fisiológicos aceptables. Los iones ilustrativos incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc en sus valencias habituales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte trimetilamina, dietilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables ilustrativos incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico y ácido benzoico. También se incluyen en la combinación de la invención los isómeros y tautómeros de los compuestos descritos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se preparan sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas a partir de los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, β-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.
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Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la presente invención incluyen sales de iones metálicos y sales de iones orgánicos. Las sales de iones metálicos más preferidas incluyen sales apropiadas de metales alcalinos (grupo Ia), sales de metales alcalinotérreos (grupo IIa) y otros iones metálicos fisiológicos aceptables. Tales sales pueden prepararse a partir de los iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Pueden prepararse sales orgánicas preferidas a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario incluyendo, en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden prepararse por los especialistas en la técnica por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención.
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Un inhibidor de la COX-2 de la presente invención puede formularse como una composición farmacéutica. Tal composición después puede administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización de inhalación, por vía rectal o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos convencionales, según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se usa en este documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, o técnicas de infusión. Se describe la formulación de fármacos, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 y Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980.
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Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. 45
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La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables encuentran uso ácido grasos tales como el ácido oleico. Pueden usarse dimetil acetamida, tensioactivos incluyendo detergentes iónicos y no iónicos, y polietilenglicoles. También son útiles mezclas de disolventes y agentes humectantes tales como los descritos anteriormente. Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, mono-, di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos de esta invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administra per os, un compuesto inhibidor de sulfona hidroximato aromático puede mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener un formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes tales como citrato sódico, carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Los comprimidos y píldoras también pueden prepararse con recubrimientos entéricos. 6
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Para fines terapéuticos, las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Un compuesto inhibidor de la COX-2 contemplado puede disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosificación varía dependiendo del hospedador mamífero tratado y del modo particular de administración. El término “tratamiento” se refiere a cualquier proceso, acción, aplicación o terapia donde un mamífero, incluyendo un ser humano, se somete a ayuda médica con el objeto de mejorar el estado del mamífero, directa o indirectamente.
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El término “inhibición”, en el contexto de la neoplasia, crecimiento tumoral o crecimiento de células tumorales, puede evaluarse por medio de un retraso en la aparición de tumores primarios o secundarios, una ralentización del desarrollo de tumores primarios o secundarios, una reducción de la aparición de tumores primarios o secundarios, una ralentización o reducción de la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, una detención del crecimiento tumoral y regresión de los tumores. En el extremo, la inhibición completa se denomina en este documento prevención.
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El término “prevención” incluye la prevención del inicio de una neoplasia clínicamente evidente completamente o la prevención del inicio de una fase preclínicamente evidente de neoplasia en individuos con riesgo. Esta definición también pretende incluir la prevención del inicio de células malignas o la detención o inversión de la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de los pacientes con riesgo de desarrollar la neoplasia.
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La angiogénesis es un diana terapéutica atractiva porque es un proceso de múltiples etapas que se realiza en una secuencia específica, proporcionando de esta manera varias dianas posibles para la acción de los fármacos. Los ejemplos de agentes que interfieren con varias de estas etapas incluyen inhibidores específicos de la COX-2, que impiden el crecimiento de células que forman nuevos vasos sanguíneos.
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La expresión “terapéuticamente eficaz” pretende calificar la cantidad de cada agente que conseguirá en objetivo de reducir la gravedad de la enfermedad neoplásica y la frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos típicamente asociados con terapias alternativas. Un “efecto terapéutico” alivia en alguna medida uno o más de los síntomas de un trastorno neoplásico. Haciendo referencia al tratamiento de un cáncer, un efecto terapéutico se refiere a uno o más de los siguientes: 1) reducción del número de células cancerosas; 2) reducción del tamaño del tumor; 3) inhibición (es decir, ralentización en alguna medida, preferiblemente detención) de la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; 4) inhibición (es decir, ralentización en alguna medida, preferiblemente detención) de la metástasis tumoral; 5) inhibición, en alguna medida, del crecimiento tumoral; 6) alivio o reducción en alguna medida de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno; y/o 7) alivio o reducción de los efectos secundarios asociados con la administración de agentes contra el cáncer. “Cantidad terapéutica eficaz” pretende calificar la cantidad requerida para conseguir un efecto terapéutico. Las frases “baja dosis” o “baja cantidad de dosificación”, para caracterizar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la COX-2 y la radiación o terapia en la terapia de combinación, define una cantidad de tal terapia, o un intervalo de cantidades de tal terapia, que es capaz de disminuir la enfermedad neoplásica y reducir o evitar al mismo tiempo uno o más efectos secundarios inducidos por radiación, tales como mielosupresión, toxicidad cardiaca, eritema cutáneo y descamación, alopecia, inflamación o fibrosis. La frase “terapia adyuvante” incluye agentes tales como, por ejemplo, los que reducen el efecto tóxico de fármacos contra el cáncer, por ejemplo, inhibidores de la resorción ósea, agentes cardioprotectores; que previenen o reducen la incidencia de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia, radioterapia u operación; o que reducen la incidencia de infecciones asociadas con la administración de fármacos mielosupresores contra el cáncer. La frase “agente radioterapéutico” se refiere al uso de radiación electromagnética o particulada en el tratamiento de la neoplasia. Se proporcionan ejemplos de agentes radioterapéuticos en radioterapia y son conocidos en la técnica (Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, 248-75 (Devita et al., ed., 4ª ed., v1, 1993). La frase “inhibidor de la COX-2” incluye agentes que inhiben específicamente una clase de enzimas, el enzima COX-2. Preferiblemente, incluye compuestos que tienen una IC50 de COX-2 menor de 1,0 µM, y más preferiblemente menor de 0,1 µM, y que también tienen una relación de selectividad entre la inhibición de la COX-2 con respecto a la inhibición de COX-1 de al menos 50 y, más preferiblemente, de al menos 100. En las tablas números 1 y 2 se proporcionan ejemplos de inhibidores de la COX-2. 7
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La frase “terapia de combinación” (o “co-terapia”) incluye la administración de cada agente o terapia de una manera secuencia en un régimen que proporcione efectos beneficioso de la combinación, y la co-administración de estos agentes o terapias de una manera substancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente. La terapia de combinación también incluye combinaciones en las que los elementos individuales pueden administrarse a diferentes tiempos y/o por diferentes rutas pero que actúan en combinación para proporcionar un efecto beneficioso por co-acción del efecto farmacocinético y farmacodinámico de cada agente o estrategias de tratamiento tumoral de la terapia de combinación. Generalmente, la radioterapia se ha combinado temporalmente con quimioterapia para mejorar los resultados del tratamiento. Hay diversos términos para describir la relación temporal de la administración de radioterapia y quimioterapia, y los siguientes ejemplos son los regímenes de tratamiento preferidos y son conocidos generalmente por los especialistas en la técnica y se proporcionan sólo con fines ilustrativos. Radioterapia y quimioterapia “secuencial” se refiere a la administración de quimioterapia y radioterapia por separado en el tiempo para permitir la administración separada de la quimioterapia o radioterapia. Radioterapia y quimioterapia “concomitantes” se refiere a la administración de quimioterapia y radioterapia en el mismo día. Finalmente, radioterapia y quimioterapia “alternas” se refiere a la administración de radioterapia en los días en los que no se ha administrado quimioterapia. La radioterapia se basa en el principio de que una alta dosis de radiación suministrada a un área diana dará como resultado la muerte de células reproductoras tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales. El régimen de dosificación de radiación generalmente se define en términos de dosis absorbida de radiación (rad), tiempo y fraccionación, y debe definirse cuidadosamente por el oncólogo. La cantidad de radiación que un paciente recibe dependerá de diversas consideraciones, pero las dos consideraciones más importante son la localización del tumor en relación con otras estructuras críticas u órganos del cuerpo, y el grado de extensión del tumor. Las siguientes tablas proporcionan ejemplos no exhaustivos de inhibidores de la COX-2 que pueden usarse en combinación con radioterapia. Sin embargo, sólo está dentro del alcance de la invención, según se reivindica, el uso de acuerdo con la reivindicación 1.
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ES 2 232 205 T3 Combinaciones Preferidas en General La terapia de combinación consta esencialmente de un inhibidor de la COX-2 en combinación con un agente radioterapéutico. 5
Los ejemplos de inhibidores de la COX-2 que pueden usarse generalmente en tal terapia de combinación se seleccionan entre: 10
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Sin embargo, sólo está dentro del alcance de la invención según se reivindica el uso de acuerdo con la reivindicación 1. Inhibidores de la COX-2 60
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Los inhibidores específicos de la COX-2 son útiles para el tratamiento del cáncer (documento WO98/16227) y en varios modelos animales reducen la angiogénesis dirigida por diversos factores de crecimiento (documento WO98/22101). Se consiguió un efecto anti-angiogénesis con un inhibidor de la COX-2 en ratas en las que se había implantado bFGF, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) o carragenano, proteínas con propiedades angiogénicas bien conocidas. (Masferrer, et al., 89ª Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, marzo de 1998).
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ES 2 232 205 T3 Dosificación de Inhibidores de la COX-2
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En el tratamiento de las afecciones anteriores son útiles niveles de dosificación de inhibidores de la COX-2 del orden de 0,1 mg a 10.000 mg del ingrediente antiangiogénico activo, siendo preferidos los niveles de 1,0 mg a 1.000 mg. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con otros agentes contra el cáncer para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Sin embargo, se entiende que un nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la enfermedad particular a tratar y la forma de administración. Las dosificaciones de tratamiento generalmente pueden titularse para optimizar la seguridad y eficacia. Típicamente, las relaciones entre dosificación y efecto obtenidas inicialmente in vitro pueden proporcionar una pauta útil sobre las dosis apropiadas para la administración a los pacientes. Ciertos estudios realizados en modelos animales generalmente también pueden usarse para proporcionar una pauta con respecto a las dosificaciones eficaces para el tratamiento de cánceres de acuerdo con la presente invención. En términos de protocolos de tratamiento, debe apreciarse que la dosificación a administrar dependerá de varios factores, incluyendo el agente particular que se administra, la vía administrada y el estado del paciente particular, etc. En términos generales, se deseará administrar una cantidad del compuesto que sea eficaz para conseguir un nivel en suero proporcionado con las concentraciones consideradas eficaces in vitro. De esta manera, cuando se descubre que un compuesto demuestra actividad in vitro a, por ejemplo, 10 µM, se deseará administrar una cantidad del fármaco que sea eficaz para proporcionar una concentración aproximadamente 10 µM in vivo. La determinación de estos parámetros está bien dentro de la experiencia en la técnica. Estas consideraciones, así como las formulaciones eficaces y los procedimientos de administración son bien conocidos en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Régimen de Administración
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Pueden utilizarse y determinarse fácilmente cualquier régimen de tratamiento eficaz y repetirse cuando sea necesario para efectuar el tratamiento. En la práctica clínica, las composiciones que contienen un inhibidor de la COX-2 solo o en combinación con otros agentes terapéuticos se administran en ciclos específicos hasta que se obtenga una respuesta.
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Para pacientes que presentan inicialmente un cáncer no avanzado o sin metástasis, se usa un inhibidor de la COX2 en combinación con radioterapia como una terapia continua post-tratamiento en pacientes con riesgo de recurrencia o metástasis (por ejemplo, en adenocarcinoma de la próstata, el riesgo de metástasis se basa en el alto nivel de PSA, la alta puntuación de Gleason, en la extensión local de la enfermedad y/o en los indicios patológicos de invasión tumoral en la muestra quirúrgica). El objetivo en estos pacientes es inhibir el crecimiento de células potencialmente metastásicas del tumor primario durante la cirugía e inhibir el crecimiento de las células tumorales del tumor primario residual no detectable.
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Para pacientes que presentan inicialmente un cáncer avanzado o metastásico, se usa un inhibidor de la COX-2 en combinación con radioterapia de la presente invención como suplemento continuo o como un posible reemplazo de la anulación hormonal. El objetivo en estos pacientes es ralentizar o prevenir el crecimiento de células tumorales tanto del tumor primario no tratado como de las lesiones metastásicas existentes. La siguiente discusión destaca algunos agentes a este respecto, que son ilustrativos. También puede usarse una amplia diversidad de otros agentes eficaces.
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Cáncer Colorrectal
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La terapia de combinación preferida para el tratamiento del cáncer colorrectal es la cirugía, seguida de un régimen de uno o más agentes quimioterapéuticos, repetidos en ciclos durante un periodo de tiempo de un año. En el tratamiento del cáncer colorrectal, a menudo se usa radiación sola o en combinación con cirugía y/o agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos preferidos incluyen fluorouracilo y Levamisol. Preferiblemente, el fluorouracilo y el Levamisol se usan en combinación. Cáncer de Próstata
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Las terapias actuales para el cáncer de próstata se centran en la reducción de los niveles de dihidrotestosterona para reducir o prevenir el crecimiento del cáncer de próstata. A menudo se usa radiación sola o en combinación con cirugía y/o agentes quimioterapéuticos. 65
Cáncer de Páncreas Las combinaciones preferidas de terapia para el tratamiento de adenocarcinoma no metastásico incluyen el uso de una descompresión preoperatoria del tracto biliar (pacientes que presentan ictericia obstructiva); resección quirúr33
ES 2 232 205 T3 gica, incluyendo resección convencional, resección extendida o radial y pancreatectomía distal (tumores de cuerpo y cola); radiación adyuvante; y quimioterapia. Para el tratamiento de un adenocarcinoma metastásico, la quimioterapia preferida consta de 5-fluorouracilo, seguido de una terapia con cisplatino semanal. 5
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Cáncer de Pulmón En muchos países incluyendo Japón, Europa y América, el número de pacientes con cáncer de pulmón es bastante grande y continúa creciendo año tras año, y es la causa más frecuente de muerte por cáncer tanto en hombres como en mujeres. Aunque hay muchas causas potenciales del cáncer del pulmón, el uso del tabaco, y particularmente el hábito de fumar cigarrillos, es el más importante. Además, son factores que contribuyen factores etiológicos tales como la exposición a asbestos, especialmente en fumadores, o radón. También se han identificado como factores importantes riesgos ocupacionales tales como la exposición al uranio. Finalmente, también se han identificado como otros factores que aumentan el riesgo de cáncer ciertos factores genéticos. Los cánceres de pulmón pueden clasificarse histológicamente en cánceres de pulmón macrocíticos (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes (anaplástico de células grandes), etc.) y cáncer de pulmón microcítico (células en avena). El cáncer de pulmón macrocítico (NSCLC) tiene diferentes propiedades biológicas y respuestas a los agentes quimioterapéuticos que el cáncer de pulmón microcítico (SCLC). De esta manera, entre estos dos tipos de cáncer de pulmón son diferentes las fórmulas quimioterapéuticas y la radioterapia. Cáncer de Pulmón Macrocítico
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Cuando la localización del tumor canceroso macrocítico de pulmón puede escindirse fácilmente (enfermedad en fase I y II), la cirugía es la primera línea de terapia y ofrece una probabilidad relativamente buena de una curación. Sin embargo, cuando la enfermedad está más avanzada (fase IIIa y mayor), habiéndose extendido el tumor al tejido más allá de los ganglios linfáticos broncopulmonares, la cirugía no puede proporcionar una escisión completa del tumor. En tales casos, la probabilidad de curación del paciente por medio de cirugía sola disminuye en gran medida. Cuando la cirugía no proporciona una eliminación completa del tumor NSCLC, deben utilizarse otros tipos de terapia. Actualmente, la radioterapia es el tratamiento convencional para controlar un NSCLC no reseccionable o inoperable. Se han observado mejores resultados cuando la radioterapia se ha combinado con quimioterapia, pero las mejoras han sido modestas y se siguen buscando métodos mejorados para modalidades de combinación. Un curso de tratamiento preferido para un paciente sometido a radioterapia para tratar un NSCLC será un programa de tratamiento durante un periodo de 5 a 6 semanas, con una dosis total de 50 a 60 Gy administrados al paciente en una sola fracción diaria de 1,8 a 2,0 Gy, 5 días por semana. Un Gy es una abreviatura de Gray y se refiere a una dosis de 100 rad. Sin embargo, como el NSCLC es una enfermedad sistémica, y la radioterapia es una modalidad local, es poco probable que la radioterapia como única línea de terapia proporcione una curación del NSCLC, al menos para los tumores que han tenido metástasis distantes fuera de la zona de tratamiento. De esta manera, el uso de radioterapia con otros regímenes de modalidad tiene importantes efectos beneficiosos para el tratamiento del NSCLC.
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Se ha notificado que los cánceres pulmonares macrocíticos avanzados no responden favorablemente a la quimioterapia con un solo agente y las terapias útiles para los cánceres inoperables avanzados han sido limitadas (J. Clin. Oncol. 1992, 10, 829-838).
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La Patente Japonesa Kokai 5-163293 se refiere a antibióticos macrólidos de anillo de 16 miembros como vehículo de liberación de fármacos capaz de transportar fármacos contra el cáncer de tipo antoraciclina al interior de los pulmones para el tratamiento de cánceres de pulmón. Sin embargo, se describe que los antibióticos macrólidos especificados en este documento sólo son un vehículo de fármaco, y no hay ninguna referencia del uso terapéutico de macrólidos contra cánceres de pulmón macrocíticos.
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El documento WO 93/18652 se refiere a la eficacia de los macrólidos de anillo de 16 miembros especificados, tales como bafilomicina, etc., en el tratamiento de cánceres de pulmón macrocíticos, pero aún no se han puesto en práctica clínicamente.
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Pharmacology, vol. 41, p. 177-183 (1990) describe que el uso a largo plazo de eritromicina aumenta la producción de interleuquinas 1, 2 y 4, contribuyendo todas ellas a la creación de respuestas inmunes por parte el hospedador, pero no hay ninguna referencia al efecto de este fármaco sobre cánceres de pulmón macrocíticos. Tetragenesis, Carcinogenesis, y Mutagenesis, vol. 10, p. 477-501 (1990) describe que algunos de los fármacos antimicrobianos pueden usarse como agentes contra el cáncer, pero no hace referencia a su aplicación a cánceres de pulmón macrocíticos.
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Además, se sabe que las interleuquinas tienen un efecto antitumoral, pero no se ha notificado que sean eficaces contra cánceres de pulmón macrocíticos. 34
ES 2 232 205 T3 No se ha notificado que ninguno de macrólidos de anillo de 14 o 15 miembros sea eficaz contra cánceres de pulmón macrocíticos. 5
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Sin embargo, se ha demostrado que varios agentes quimioterapéuticos son eficaces contra el NSCLC. Los agentes quimioterapéuticos preferidos contra el NSCLC incluyen etopósido, carboplatino, metotrexato, 5-fluorouracilo, epirrubicina, doxorrubicina y ciclofosfamida. Los agentes quimioterapéuticos más preferidos activos contra NSCLC incluyen cisplatino, ifosfamida, mitomicina C, epirrubicina, vinblastina y vindesina. Otros agentes que se están investigando para uso contra NSCLC incluyen: camptotecinas, un inhibidor de la topoisomerasa 1; navelbina (vinorrelbina), un inhibidor del ensamblaje de microtúbulos; taxol, un inhibidor de la actividad mitótica normal; gemcitabina, un análogo de desoxicitidina; fotemustina, un compuesto de nitrosourea; y edatrexato, un antifol. Se ha demostrado que las proporciones de respuesta general y completa para NSCLC aumentan con el uso de quimioterapia de combinación en comparación con el tratamiento con un solo agente. Haskel, Chest. 1991, 99:1325; Bakowsk, Cancer Treat. Rev. 1983, 10:159; Joss, Cancer Treat. Rev. 1984, 11: 205. Cáncer de Pulmón Microcítico
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Aproximadamente de un 15 a un 20 por ciento de todos los casos de cáncer de pulmón notificados a nivel mundial son cánceres de pulmón microcíticos (SCLC). (Ihde, Cancer 1984, 54, 2722). Actualmente, el tratamiento del SCLC incorpora una terapia multimodal, incluyendo quimioterapia, radioterapia y cirugía. Las proporciones de respuesta del SCLC localizado o diseminado a la quimioterapia sistémica siguen siendo altas, sin embargo, la persistencia del tumor primario y la persistencia del tumor en los ganglios linfáticos asociados han conducido a la integración de varias modalidades terapéuticas en el tratamiento del SCLC. Los agentes quimioterapéuticos más preferidos contra el SCLC incluyen vincristina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, epirrubicina (alta dosis), etopósido (VP-16) I.V., etopósido (VP-16) oral, isofamida, tenipósido (VM-26) y doxorrubicina. Los agentes quimioterapéuticos como agentes individuales preferidos incluyen BCNU (carmustina), vindesina, hexametilmelamina (altretamina), metotrexato, mostaza nitrogenada y CCNU (lomustina). Otros agentes quimioterapéuticos bajo investigación que han mostrado actividad contra SCLC incluyen iroplatino, gemcitabina, lonidamina y taxol. Los agentes quimioterapéuticos de un solo agente que no han mostrado actividad contra SCLC incluyen mitoguazona, mitomicina C, aclarrubicina, diazicuona, bisantreno, citarabina, idarrubicina, mitoxantrona, vinblastina, PCNU y esorrubicina.
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Los malos resultados presentados por la quimioterapia con un solo agente han conducido al uso de quimioterapia de combinación. 40
Además, la radioterapia junto con las combinaciones preferidas de inhibidores de la angiogénesis y quimioterapia sistémica se contempla como un método eficaz para aumentar la proporción de respuesta en pacientes con SCLC. El régimen de dosificación típico para radioterapia varía de 40 a 55 Gy, en 15 a 30 fracciones, de 3 a 7 veces por semana. El volumen de tejido a irradiar se determina por varios factores y generalmente se tratan el hilum y los ganglios subcarinales, y los ganglios mediastinales bilaterales hasta la entrada torácica, así como el tumor primario hasta 1,52,0 cm de los márgenes.
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Actualmente, entre las mujeres de Estados Unidos, el cáncer de mama sigue siendo el cáncer diagnosticado más frecuente. En los Estados Unidos, una de cada ocho mujeres tiene riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. La edad, la historia familiar, la dieta y ciertos factores genéticos se han identificado como factores de riesgo para el cáncer de mama. El cáncer de mama es la segunda causa de muerte entre la mujeres. En la técnica se conocen diferentes agentes quimioterapéuticos para tratar el cáncer de mama. Los agentes citotóxicos usados para tratar el cáncer de mama incluyen doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, mitomicina C, mitoxantrona, taxol y epirrubicina. (CANCER SURVEYS, Breast Cancer, volumen 18, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1993). En el tratamiento del cáncer de mama no inflamatorio localmente avanzado, puede usarse un inhibidor de la COX2 y radioterapia para tratar la enfermedad en combinación con otros agentes antiangiogénicos, o en combinación con cirugía, o con agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos y cirugía que pueden usarse en combinación con la radioterapia e inhibidores de la COX-2 incluyen: 1) doxorrubicina, vincristina; 2) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, vincristina, prednisona; 3) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5fluorouracilo, premarin, tamoxifeno; 4) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, premarin, tamoxifeno, mastectomía; 5) mastectomía, levamisol; 6) mastectomía; y 7) mastectomía, ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, tamoxifeno y halotestin. En el tratamiento del cáncer de mama inflamatorio localmente avanzado, pueden usarse inhibidores de la COX2 y radioterapia para tratar la enfermedad en combinación con otros agentes antiangiogénicos, o en combinación 35
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con cirugía, o con agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos, radioterapia y cirugía que pueden usarse en combinación con los inhibidores de la COX-2 y radiación incluyen: 1) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo; 2) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, mastectomía; 3) 5fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, mastectomía; 4) 5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, mastectomía; 5) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, vincristina; 6) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, vincristina, mastectomía; 7) doxorrubicina, vincristina, metotrexato, seguido de vincristina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo; 8) doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido de vincristina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo; 9) cirugía seguida de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 10) cirugía seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 11) cirugía seguida de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 12) cirugía seguida de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina; 13) cirugía seguida de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 14) cirugía seguida de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina; 15) cirugía seguida de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, seguido de ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, vincristina; 16) 5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida seguida de mastectomía, seguida de 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. En el tratamiento del cáncer de mama metastásico, se usan radioterapia e inhibidores de la COX-2 para tratar la enfermedad en combinación con cirugía, o con agentes quimioterapéuticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos y cirugía que pueden usarse en combinación con la radioterapia y los inhibidores de la COX-2 incluyen: 1) ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo; 2) ciclofosfamida, adriamicina, 5-fluorouracilo; 3) ciclosfosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, vincristina, prednisona; 4) adriamicina, vincristina; 5) tiotepa, adriamicina, vinblastina; 6) mitomicina, vinblastina; 7) cisplatino, etopósido. Cáncer de Vejiga La clasificación del cáncer de vejiga se divide en tres clases principales: 1) enfermedad superficial, 2) enfermedad invasiva del músculo y 3) enfermedad metastásica.
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Actualmente, la resección transuretral (TUR), o la resección segmental, suponen la terapia de primera línea del cáncer de vejiga superficial, es decir, la enfermedad limitada a la mucosa o a la lámina propria. Sin embargo, se requieren terapias intravesicales, por ejemplo, para el tratamiento de tumores de alto grado, carcinoma in situ, resecciones incompletas, recurrencias y papilar multifocal. Las proporciones de recurrencia varían de hasta un 30 a un 80%, dependiendo de la fase del cáncer.
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Las terapias que se usan actualmente como terapias intravesicales incluyen quimioterapia, inmunoterapia, bacilo Calmette-Guerin (BCG) y terapia fotodinámica. El objetivo principal de la terapia intravesical es doble: prevenir la recurrencia en pacientes con alto riesgo y tratar una enfermedad que no puede tratarse por resección. El uso de terapias intravesicales debe equilibrarse con su efectos secundarios potencialmente tóxicos. Además, el BCG requiere un sistema inmune no alterado para inducir un efecto antitumoral. Los agentes quimioterapéuticos que se consideran inactivos contra el cáncer de vejiga superficial incluyen cisplatino, actinomicina D, 5-fluorouracilo, bleomicina y ciclofosfamida metotrexato. En el tratamiento del cáncer de vejiga superficial, se usan inhibidores de la COX-2 y radioterapia para tratar la enfermedad en combinación con cirugía (TUR), y terapias intravesicales. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos se seleccionan entre el grupo compuesto por tiotepa (de 30 a 60 mg/día), mitomicina C (de 20 a 60 mg/día) y doxorrubicina (de 20 a 80 mg/día).
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El agente inmunoterapéutico intravesical preferido que puede usarse en la presente invención es BCG. La dosis diaria preferida varía de 60 a 120 mg, dependiendo de la cepa del organismo de tuberculosis atenuado vivo usado. El agente terapéutico fotodinámico preferido que puede usarse con la presente invención es Photofrin I, un agente de fotosensibilización, administrado por vía intravenosa. Se capta por los receptores de lipoproteínas de baja densidad de las células tumorales y se activa por exposición a la luz visible. Además, la activación láser de neodimio-YAG genera grandes cantidades de radicales libres citotóxicos y singletes de oxígeno. En el tratamiento del cáncer de vejiga con invasión muscular, puede usarse radioterapia e inhibidores de la COX2 para tratar la enfermedad en combinación con otros agentes antiangiogénicos, o en combinación con cirugía (TUR), quimioterapia intravesical y cistectomía radical con disección de los ganglios linfáticos pélvicos. La dosis de radiación preferida está comprendida entre 5.000 y 7.000 cGY en fracciones de 180 a 200 cGY en el tumor. Adicionalmente, se administra una dosis total de 3.500 a 4.700 cGY en la vejiga normal y el contenido pélvico 36
ES 2 232 205 T3 en una técnica de cuatro campos. La radioterapia sólo debe considerarse si el paciente no es un candidato para la cirugía, pero puede considerarse una terapia pre-operatoria. 5
La combinación preferida de agentes quimioterapéuticos que pueden usarse en combinación con radioterapia y los inhibidores de COX-2 es cisplatino, metotrexato y vinblastina. Actualmente, no existe ninguna terapia curativa para el cáncer de vejiga metastásico. La presente invención contempla un tratamiento eficaz del cáncer de vejiga que conduce a una mejora de la inhibición o regresión del tumor en comparación con las terapias actuales.
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En el tratamiento de cáncer de vejiga metastásico, puede usarse una combinación de radioterapia e inhibidores de COX-2 para tratar la enfermedad en combinación con cirugía, o con agentes quimioterapéuticos. 15
Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapéuticos incluyen: 1) cisplatino y metotrexato; 2) doxorrubicina, vinblastina, ciclofosfamida y 5-fluorouracilo; 3) vinblastina, doxorrubicina, cisplatino, metotrexato; 4) vinblastina, cisplatino, metotrexato; 5) ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino; 6) 5-fluorouracilo, cisplatino. Cánceres de Cabeza y Cuello
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Los cánceres de cabeza y cuello suponen aproximadamente un 2% de los nuevos casos de cáncer en los Estados Unidos. Los neoplasmas intracraneales comunes incluyen glioma, meningioma, neurinoma y adenoma. Las combinaciones preferidas que pueden usarse junto con una combinación de radioterapia y un inhibidor de la COX-2 para el tratamiento de gliomas malignos incluyen: 1) BCNU (carmustina); 2) metil CCNU (lomustina); 3) medrol; 4) procarbazina; 5) BCNU, medrol; 6) misonidazol, BCNU; 7) estreptozotocina; 8) BCNU, procarbazina; 9) BCNU, hidroxiurea, procarbazina, VM-26); 10) BNCU, 5-fluorouracilo; 11) metil CCNU, dacarbazina; 12) misonidazol, BCNU; y 13) PCNU. La dosis preferida de radioterapia es de aproximadamente 5.500 a aproximadamente 6.000 cGY. Los radiosensibilizadores preferidos incluyen misonidazol, Budr intra-arterial y yododesoxiuridina intravenosa (IUdR).
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Evaluación biológica Tumor NFSA 35
El sarcoma NFSA es un tumor no inmunogénico y productor de prostaglandinas que se desarrolla espontáneamente en ratones C3Hf/Kam. Presenta una mayor radio-respuesta si se administra indometacina antes de la irradiación del tumor. El tumor NFSA es relativamente radio-resistente y se infiltra fuertemente por células mononucleares inflamatorias, principalmente macrófagos que secretan factores que estimulan la proliferación de las células tumorales. Además, este tumor produce varias prostaglandinas, incluyendo la prostaglandina E2 y la prostaglandina I2 .
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Se generaron tumores solitarios en las patas traseras derechas de ratones por la inyección de 3 x 105 células de tumor NFSA viables. Se inició el tratamiento con un inhibidor de la COX-2 (6 mg/kg de peso corporal) o vehículo (0,05% de Tween 20 y 0,95% de polietilenglicol) administrados en el agua potable cuando los tumores tenían un diámetro de aproximadamente 6 mm y el tratamiento se continuó durante 10 días consecutivos. Se cambiaron los frascos de agua cada 3 días. En algunos experimentos, se realizó una irradiación del tumor 3-8 días después del inicio del tratamiento con un inhibidor de la COX-2. Los puntos finales del tratamiento fueron el retraso del crecimiento tumoral (días) y el valor de TCD50 (dosis de control del tumor 50, definida como la dosis de radiación que produce una curación local del tumor el 50% de los ratones irradiados 120 días después de la irradiación). Para obtener curvas de crecimiento de los tumores, se midieron 3 diámetros mutuamente ortogonales de los tumores diariamente con un calibre vernier y se calcularon los valores medios. En la fig. 1, que representa el crecimiento del tumor tratado con vehículo (o) o Inhibidor de la COX-2 (•), los grupos constaban de ocho ratones cada uno, respectivamente. El tratamiento de los ratones con un inhibidor de la COX-2 solo inhibía significativamente el crecimiento del tumor. Se administró una irradiación local del tumor con dosis únicas de rayos γ de 30, 40 o 50 Gy cuando estos tumores alcanzaron un diámetro de 8 mm. La irradiación del tumor se suministró desde un irradiador de 137 Cs de fuente dual a un proporción de dosificación de 6,31 Gy/minuto. Durante la irradiación, se inmovilizaron ratones no anestesiados en una plantilla y el tumor se centró en un campo circular de radiación de 3 cm de diámetro. La regresión y el crecimiento de los tumores se siguieron a intervalos de 1-3 días hasta que el diámetro del tumor alcanzó aproximadamente 14 mm. La fig. 2 representa las curvas de crecimiento para ilustrar el efecto de un inhibidor de la COX-2 sobre el crecimiento del tumor cuando se combina con una dosis de radiación de 30 Gy. El día 0 indica el tiempo de la irradiación del tumor; sin embargo, debe indicarse que los tumores de los grupos que recibieron un inhibidor de la COX-2 alcanzaron un tamaño de 8 mm (día 0) en un momento posterior que los tumores tratados con el vehículo. Los grupos constaban de cinco a ocho ratones cada uno. Dos de los ocho ratones del grupo que recibió sólo inhibidor de la COX-2 murieron por causas desconocidas. (O) = vehículo, ∆ = inhibidor de la COX-2, • = 30 Gy, y N = inhibidor de la COX-2 más 30 Gy). La barras verticales representan intervalos de confianza del 95%. 37
ES 2 232 205 T3 El tiempo de duplicación del diámetro del tumor, basado en el crecimiento del tumor de 6 a 12 mm de diámetro, aumentó desde 7,3 días (intervalo de confianza del 95% [CI] = 6,4-8,1 días) a 14,8 días (95% CI - 11,5-18,1 días) (P
