Wieso, weshalb, warum: Welche Therapieentscheidung bei der Patientin mit einem Mammakarzinom? Michael Schrauder Frauenklinik
RISIKO
Frauenklinik
Therapie und Therapieentscheidung T1 oder T2 Lymphknoten neg.
Rezidiv
Kein Rezidiv
~20 %
~80 %
Kein Ansprechen
Ansprechen
auf Chemotherapie
auf Chemotherapie
Î lediglich 4-10% der Patientinnen profitieren von der Chemotherapie Frauenklinik
Prognosefaktoren (AGO-Leitlinie)
Prognosefaktor
Oxford / AGO LOE / GR
¾
Tumorgröße
1a
A
++
¾
Nodalstatus
1a
A
++
¾
Metastasierung
1a
B
++
¾
Histologisches Grading (Elston-Ellis)
2a
B
++
¾
Alter
2a
B
++
¾
Hormonrezeptorstatus
2a
B
++
¾
Histologischer Tumortyp
2c
C
++
¾
Peritumorale Lymphangiosis/ Hämangiosis
2b
B
+
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
Prognosefaktoren (AGO-Leitlinie)
Prognosefaktor
Oxford / AGO LOE / GR
¾
Her2-Status und Proliferationsmarker
¾
2b
B
+/-
¾
uPA/ PAI-1 (ELISA)
1a
A
+
¾
Triple-negative / basal cell-like Tumore
2b
B
+
¾
Tumorzellen im Knochenmark
1a
B
+/-
¾
Molekulare Profile
2b(-) B
¾
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
-*
Zielgerichtete Therapie (targeted therapies)
Frauenklinik
Her2-neu Bestimmung - Zielgen spezifischer Therapie mittels Herceptin
++
Frauenklinik
+++
Evaluation according to CTA („DAKO“-scoring) : 0, 1+, 2+, 3+
Molekulares Profiling
¾ Transkriptions-Profiling
(mRNA)
¾ Genom-Profiling / Mutations-Profiling (DNA) ¾ Proteinprofiling (IHC auf Paraffinmat.) (tissue proteomic profiling, tissue microarrays) ¾ Knochenmark/Blut Frauenklinik
DTC
Kommerzielle Genetische Tumorassays
Frauenklinik Sotirion C et al., NEJM 2009; 360: 790-800
Methoden des Transkriptions-Profilings
DNA Microarray
Î Vielzahl von Genen
(z. B. MammaPrint™)
Î Datenflut Î Auswertung
Î Reproduzierbarkeit Î Gewebe
RT-PCR
Î ein / einige Gene Î spezifische Daten
(z. B. OncoTypeDx™)
Î gut reproduzierbar
(oder „two gene prognostic assay“)
Î Paraffinmaterial
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Frauenklinik
Mikroarray-Typen cDNA-Arrays - cDNA (100-5000 Basen) als sog. „probe“ auf Glas (spotted) - als sog. target: markierte cDNA
Oligonucleotide-Arrays - Oligonucleotide (25-60 Basen) als sog. probe mittels ink-jet-Verfahren aufgebracht oder mittels Photolithographie direkt auf Silicon-Chip synthetisiert (z.B. GeneChip™) - als sog. target: markierte cRNA Frauenklinik
Klinische Ansätze
neue Mammakarzinom-Klassifikationen class discovery studies (Stanford)
Gen-Signaturen neue Sub-Klassen
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
„Intrinsic molecular subtypes“ aus Perou et al., Nature, 2000
Luminal A, B Her2-neu-Überexpression (ERBB2+) normal-breast like basal-like
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Frauenklinik Sorlie et al. PNAS, 2001 und 2003
Luminal-Gruppe (überwiegend HR+) Expressionsprofil wie gesunde luminale Zellen der Brust (Zytokeratin 8/18)
Luminal A:
Etwas bessere Prognose als Luminal B Starke Expression von Genen des Östrogensignalwegs Geringe Expression proliferativer Gene Gutes Ansprechen auf eine alleinige TAM-Therapie
Luminal B:
Etwas schlechteres Grading als Luminal A Etwas schlechtere Prognose als Luminal A Geringere Expression von Genen des Östrogensignalwegs als Luminal A Stärkere Expression proliferativer Gene Stärkerer Benefit einer Chemotherapie
Frauenklinik
Normal-like Gruppe
Clustering zusammen mit Fibroadenomen und
normalen Brustdrüsenzellen Molekular weniger gut definierte Gruppe
Frauenklinik
Her2-Gruppe
Meist Hormonrezeptor negativ Typische Überexpression von Genen des Her2/ERBB2-Amplicon
(Her2, GRB7) Die meisten immunhistochemisch Her2-positiven Tumoren fallen in diese Gruppe, aber nicht alle. Einige klinisch Her2-positive Tumoren fallen vom profiling her in die Luminal-Gruppe Häufiges Auftreten von TP53-Mutationen Häufig G3 Doppelt so häufig Nodalbefall als bei Luminal-Gruppe Besseres Ansprechen auf eine Chemotherapie (A+T) (46% vs 7%) Hohe Rückfallrate
Frauenklinik
Basal-like Gruppe Expressionsmuster ähnelt dem vom normalen epithelialen Basalzellen
und Myoepithelzellen der Brust Typ. Hormonrezeptor negativ und Her2 negativ Viele der klinisch triple negativen Karzinome (nicht identisch) Starke Expression der basalen Zytokeratine 5,6,14 und 17; Caveolin 1 und 2 sowie EGFR Häufig TP53-Mutationen und G3 Starke Expression von proliferativen Genen (hohe Mitoserate, zentrale Nekrosezone, medulläres Zellbild, begleitendes lymphozyt. Infiltrat) Assoziation mit BRCA 1-Mutation (20%) Besseres Ansprechen auf Chemotherapie als Luminal-Gruppe aber dennoch sehr schlechte Prognose und frühe Rezidive
Frauenklinik
Molekulare/ Histologische Klassifikation Sotirion C et al., NEJM 2009
Frauenklinik
Korrelation der Subtypen Sorlie et al. PNAS, 2001 und 2003
Überleben in Monaten
rückfallfreies Überleben
Lum A
Lum B + C
NorB-like
Basal
ERBB2+ Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Therapeutische Konsequenzen J. O´Shaughnessy ASCO 2009
Studie mit BSI-201 (PARP-1-Inhibitor) in Kombination
mit Gemcitabine und Carboplatin bei triple neg. MBC
Gesamtüberleben 9,2 versus 5,7 Monate
Frauenklinik
• 1350 Patientinnen (BCIRG 001); TAC versus FAC, N-pos • 4 Patientengruppen Anteil
3-J DFS
15,9%
91%
• Luminal B (ER/PR pos, Her2Neu pos oder ki67>13%) 61,1%
82%
• Her2Neu (ER/PR neg, Her2Neu pos)
14,5%
68%
8,5%
67%
• Luminal A (ER/PR pos, Her2Neu neg, Ki67≤13%)
• Basal-Typ Frauenklinik
(ER/PR neg, Her2Neu neg)
Klinische Ansätze
neue Mammakarzinom-Klassifikationen Gen-Signaturen neue Sub-Klassen
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Profiling und klinisches Outcome van´t Veer et al. Nature, 2000
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF)
Amsterdam 70-Gen-Signatur
bessere Prognose
Frauenklinik Universitäts-Brustzentrum Franken (UBF) Zertifizierung/Akkreditierung nach DIN:ISO; DKG, DGS; EUSOMA
Schlechtere Prognose
Klinische Validierung der Amsterdam Signatur
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