Hypertone Kochsalzlösung bei erhöhtem intrakraniellen Druck aufgrund einer schweren akuten zerebrovaskulären Erkrankung - Untersuchung zu Sicherheit und Effekt -
aus der Medizinischen Fakultät / dem Fachbereich Neurologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von David Rianto Stark aus Hannover
Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 29.11.2013
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter:
PD Dr. Dr. L. Marquardt
Gutachter:
Prof. Dr. Dr. h.c. S. Schwab
Gewidmet M.K. und K.A.
Inhaltsverzeichnis
1
Zusammenfassung ................................................................................... 1
2
Einleitung ................................................................................................. 3
2.1
Zerebrovaskuläre Erkrankungen .............................................................. 3
2.1.1
Definition und Epidemiologie ................................................................. 3
2.1.2
Ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale und subarachnoidale Blutungen............................................................................................... 4
2.2
Intrakranieller Druck ................................................................................. 7
2.2.1
Pathophysiologie ................................................................................... 7
2.2.2
Hirnödem ............................................................................................... 9
2.2.3
Therapie des erhöhten intrakraniellen Drucks ..................................... 10
2.3
Hypertone Kochsalzlösung..................................................................... 12
2.3.1
Wirkungsweise ..................................................................................... 12
2.3.3
Potentielle Nebenwirkungen ................................................................ 14
2.3.4
Einsatzbereiche ................................................................................... 16
2.4
Fragestellungen der vorliegenden Arbeit................................................ 18
3
Patienten und Methoden ........................................................................ 20
3.1
Analysierte Patienten ............................................................................. 20
3.1.1
Behandlungsgruppe – Ein- und Ausschlusskriterien ........................... 20
3.1.2
Kontrollgruppe ..................................................................................... 21
3.2
Behandlung und ICP-Monitoring ............................................................ 22
3.2.1
Allgemeine Behandlungsziele .............................................................. 22
3.2.2
ICP-Monitoring, -Krisen und -Therapie ................................................ 22
3.2.3
Infusionsprotokoll der hypertonen Kochsalzlösung .............................. 23
3.3
Erfasste klinische Parameter und Bildgebung ........................................ 24
3.4
Erfasste Parameter zu Sicherheit und Effekt.......................................... 25
3.5
Statistische Analyse ............................................................................... 26
4
Ergebnisse ............................................................................................. 28
4.1
Klinische und demographische Daten ................................................... 28
4.1.1
Demographische Daten ....................................................................... 28
4.1.2
Ätiologie ............................................................................................... 30
4.1.3
Vorerkrankungen ................................................................................. 31
4.2
Verlauf relevanter Parameter ................................................................. 32
4.1.2
Natrium und Osmolalität ...................................................................... 32
4.1.2
Kreatinin und Temperatur .................................................................... 34
4.3
Sicherheitsparameter ............................................................................. 35
4.3.1
Elektrolytentgleisungen ........................................................................ 35
4.3.2
Nebenwirkungen und Organversagen ................................................. 36
4.4
Effekt der hypertonen Kochsalzlösung ................................................... 37
4.4.1
Hämodynamische Parameter .............................................................. 37
4.4.2
Intrakranieller Druck ............................................................................. 39 4.4.2.1 4.4.2.2
4.4.3
ICP-Verlauf und -Krisen .................................................................. 39 Interventionen bei ICP-Krisen ......................................................... 41
Krankenhausmortalität ......................................................................... 43
5
Diskussion .............................................................................................. 45
5.1
Vergleich der demographischen und klinischen Daten .......................... 46
5.2
Machbarkeit der HS-Therapie ................................................................ 47
5.3
Sicherheit der HS-Therapie .................................................................... 48
5.4
Effekte der HS-Therapie......................................................................... 49
5.5
Limitierungen der Untersuchung ............................................................ 51
5.6
Schlussfolgerung und Ausblick .............................................................. 51
6
Literaturverzeichnis ................................................................................ 53
7
Abkürzungsverzeichnis .......................................................................... 70
8
Vorveröffentlichung ................................................................................ 71
9
Anhang ................................................................................................... 72
10
Danksagung ........................................................................................... 76
11
Lebenslauf.............................................................................................. 77
1
1 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Bei erhöhtem intrakraniellen Druck (ICP) durch akutes Leberversagen oder Schädelhirntrauma
(SHT)
wurde
die
kontinuierliche
Gabe
hypertoner
Kochsalzlösungen (HS) bereits sicher und effektiv zur Osmotherapie eingesetzt. Jedoch besteht für andere Krankheitsbilder bislang keine ausreichende Datenlage. Wir untersuchten dies nun an neurologischen Intensivpatienten mit schweren,
nicht-traumatischen
zerebrovaskulären
Erkrankungen
und
konsekutiver erheblicher fokaler oder globaler Ödemwirkung.
Methoden 100 Patienten mit zerebraler Ischämie (in ≥ 2/3 des Versorgungsgebietes der A. cerebri media), intrazerebraler Blutung (> 30 ml) oder Subarachnoidalblutung (WFNS-Score ≥ 4) und ICP-Erhöhung wurden in ≤ 72 h nach Krankheitsbeginn über durchschnittlich 13 Tage (4 - 28 Tage) mit kontinuierlicher Infusion hypertoner 3%iger NaCl-Lösung (Ziel-Natriumwerte 145-155 mmol/l) behandelt (Behandlungsgruppe) und mit einer Kontrollgruppe (n = 115) mit gleichem Krankheitsspektrum
und
gleicher
intensivmedizinischer
Standardtherapie
verglichen. Bei allen Patienten war eine invasive Beatmung, Analgosedierung und ICP-Messung nötig. Retrospektiv wurden die Mortalität, Anzahl auftretender ICP-Krisen (progrediente Vigilanzminderung oder neu auftretende Anisokorie, erhöhter ICP > 20 mmHg für ≥ 20 min), sowie das Auftreten relevanter Nebenwirkungen analysiert.
Ergebnisse und Beobachtungen Insgesamt wurden 92 interventionsbedürftige ICP-Krisen bei 50/100 (50%) Patienten in der Behandlungsgruppe gezählt, 17 Patienten (17,0%) verstarben. In der Kontrollgruppe traten 167 ICP-Krisen bei 69/115 (60%) Patienten auf, 34 Patienten (29,6%) verstarben. Hypothetische Nebenwirkungen, die in kausalem
2 Zusammenhang mit hypertoner Kochsalzlösung stehen könnten, wie Nieren-, Leber-, Herzversagen, schwere Elektrolytentgleisung, kardiale Arrhythmien, Lungenödem oder Koagulopathie wurden unter kontinuierlicher hypertoner NaCl-Infusion im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht vermehrt beobachtet.
Praktische Schlussfolgerungen Die Ergebnisse deuten auf einen möglichen positiven Effekt hypertoner Kochsalzlösung mit Trend zur Reduktion auftretender ICP-Krisen sowie der Mortalität hin, ohne Auftreten relevanter Nebenwirkungen. So ist denkbar, dass durch die antiödematöse Wirkung die Progredienz einer zerebralen Schwellung gemindert werden und sekundäre Schädigungen verhindert werden könnten. Die Aussagekraft der Ergebnisse sowie der Einfluss hypertoner Kochsalzlösung auf das funktionelle Outcome bleiben nun in einer prospektiven, randomisiertkontrollierten
Studie
gerechtfertigt scheint.
zu
klären,
welche
durch
die
vorliegende
Arbeit
3
2 Einleitung
2.1
Zerebrovaskuläre Erkrankungen
2.1.1 Definition und Epidemiologie Nach der Definition der WHO (1978) handelt es sich bei einem Schlaganfall oder zerebrovaskulärem Ereignis um ein sich rasch entwickelndes Ereignis mit einem akuten fokal-neurologischem Defizit in wechselnder Ausprägung, welches über mindestens 24 anhält oder zum Tode führt und dabei offensichtlich nicht auf eine andere als vaskuläre Ursache zurückzuführen ist (95).
Dabei
wird
(ischämischer
unterschieden
Hirninfarkt,
Durchblutungsstörung (Hämorrhagie,
des
zwischen
einer
„ischemic
stroke")
Gehirns,
Blutungen
hämorrhagischer
zerebralen
in
Folge
in
Schlaganfall,
das
„brain
Ischämie
einer
akuten
Hirnparenchym haemorrhage",
„intracerebral haemorrhage") oder auch Blutungen in andere intrakranielle Kompartimente,
wie
Subarachnoidalblutungen
(SAB),
Subdural-
oder
Epiduralhämatomen (SDH, EDH).
Subarachnoidal blutung 4%
Nicht näher klassifiziert 4%
Intrazerebrale Blutung 15%
Ischämischer Schlaganfall 77%
Abb. 1: Anteil der einzelnen Schlaganfalltypen aus dem European Registries of Stroke (EROS) am Beispiel von Deutschland (151)
4 Dabei
machen
die
ischämischen
Schlaganfälle
in
den
westlichen
Industrieländern mit 80-85% (Abb. 1) den größten Anteil aus, gefolgt von den intrazerebralen
Blutungen
mit
einem
Anteil
von
10-15
%
und
den
Subarachnoidalblutungen mit ca. 5% (36; 75). Der Schlaganfall ist weltweit für ca. 9% aller Todesfälle verantwortlich und die zweithäufigste Todesursache nach
den
ischämischen
Herzerkrankungen.
Zudem
zählt
er
zu
den
wesentlichen Ursachen dauerhafter Pflegebedürftigkeit (76). Berechnungen des Statistischen Bundesamts zufolge ist der Schlaganfall mit 62.727 (7,3%) Todesfällen
pro
Jahr
die
dritthäufigste
Todesursache
in
Deutschland
[Bundesamt, S. (2011). "Todesursachenstatistik. Ursachen der Sterblichkeit."]. Ein Drittel aller überlebenden Patienten können aufgrund von Einschränkungen durch den Schlaganfall ihrer Berufstätigkeit nicht mehr nachgehen, ein weiteres Drittel bleibt dauerhaft pflegebedürftig. Letztlich nur ein Drittel der Patienten, die einen Schlaganfall überleben, bleibt ohne wesentliche Einschränkungen im alltäglichen Leben und im Beruf. Weltweit sind ca. 2-4% der gesamten Gesundheitskosten auf den Schlaganfall zurückzuführen. Allein im ersten Jahr betragen die Kosten in Deutschland für einen Patienten mit Schlaganfall ca. 18.517 Euro (70).
2.1.2 Ischämischer Schlaganfall, intrazerebrale und subarachnoidale Blutung Die folgende Abbildung (Abb. 2) zeigt die bildmorphologische Darstellung eines ischämischen
Schlaganfalls,
einer
intrazerebralen
Blutung
und
einer
Subarachnoidalblutung mittels Computertomographie (CT). Ursachen des akuten
ischämischen
Schlaganfalls
(AIS)
können
eine
embolische,
mikroangiopathische, hämodynamische sowie eine unklare oder auch andere Genese (z.B. Vaskulitis, Dissektion) sein. Embolien gehen hierbei häufig entweder
von
arteriosklerotischen
Veränderungen,
bzw.
Stenosen
hirnversorgender Gefäße aus (arterio-arteriell), oder können kardialer Genese sein. Gerade die kardialembolisch bedingten Schlaganfälle gehen mit größeren Ischämien und schwereren klinischen Verläufen einher. Zur Klassifikation des AIS haben sich die TOAST-Kriterien (1) bewährt. Die Prognose des ischämischen Schlaganfalls hängt von der Lokalisation und der Größe ab. Komplette Mediainfarkte gehen dabei mit einer höheren Mortalität (60-80%)
5 einher, als partielle (15-20%) oder lakunäre Syndrome (91; 116). In den letzten Jahren hat sich unter anderem aufgrund der Thrombolysetherapie, mit intravenöser Gabe von rtPA (recombinant tissue plasminogen activator), in der Akutsituation (43), dem frühzeitigen Beginn einer Sekundärprophylaxe (58) und der Dekompressions-OP bei malignem Mediainfarkt (139), die Prognose des ischämischen Schlaganfalls verbessert.
6 Die intrazerebralen Blutungen (ICB) machen ca. 2 Millionen der 15 Millionen Schlaganfälle weltweit aus, wobei die Zahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund einer ICB in den letzten 10 Jahren um 18% gestiegen ist (103). Man unterscheidet prinzipiell zwischen primären, vorwiegend durch einen arteriellen Hypertonus verursachten und sekundären, durch orale Antikoagulantien bedingten Blutungen. Ursächlich ist in beiden Fällen eine Ruptur eines Gefäßes, das meist degenerative Veränderungen aufgrund eines langjährigen arteriellen Hypertonus oder einer zerebralen Amyloidangiopathie aufweist (104). Als gefürchtetste Komplikation gilt die Nachblutung, die bei fast 40% der Patienten innerhalb von 24 Stunden auftritt (25). Die Prognose hängt von der Größe, der Lokalisation der ICB und dem Alter der Patienten ab. Tiefergelegene Blutungen, Kleinhirnblutungen, sowie ICBs mit einem Volumen > 30 ml haben dabei eine schlechtere Prognose. Dabei liegt die Mortalität bei intrazerebralen Blutungen zwischen 31% innerhalb der ersten Woche und bis zu 59% im ersten Jahr (38).
Die Subarachnoidalblutungen (SAB) betreffen generell jede Altersgruppe, bevorzugt aber Patienten zwischen 40-60 Jahren mit einem höheren Anteil von Frauen (OR 1,6) (89). Auch zeitliche Faktoren spielen eine Rolle, da SABs gehäuft im Winter, Frühling und in den frühen Morgenstunden auftreten (56). Ursache einer SAB ist in 85% der Fälle die Ruptur eines sakkulären Aneurysmas. 10% sind auf nicht-aneurysmatische perimesencephale Blutungen und 5% auf seltene Ursachen zurückzuführen (140; 141). Die meisten Aneurysmen entwickeln sich an Gefäßabzweigungen im Bereich des Circulus arteriosus Willisi an der Schädelbasis (21). SABs sind aufgrund ihrer hohen Mortalität besonders gefürchtet. Schätzungen gehen davon aus, dass ca. 15% der Patienten mit SAB vor Eintreffen in das Krankenhaus und fast 50% der Patienten innerhalb der nächsten 30 Tage versterben. 50% der Überlebenden bleiben mit schweren Einschränkungen, sodass nur 1/3 aller SAB-Patienten ihre ursprünglichen Aktivitäten wieder aufnehmen können (12; 77).
7 2.2
Intrakranieller Druck
Der intrakranielle Druck (ICP) ist definiert als der Druck innerhalb des knöchernen Schädels, der aufgewendet werden muss, um in horizontaler Körperlage das Heraustreten von Liquor über eine Punktionskanüle aus dem Liquorraum zu verhindern. Der ICP liegt bei gesunden Erwachsenen um die 315 mmHg und Kindern um 3-7 mmHg. Als pathologisch gilt ein ICP > 20 mmHg. Umgangssprachlich wird der ICP auch als Hirndruck bezeichnet, obwohl es sich dabei nicht um eine Drucksteigerung des Hirnparenchyms selbst handelt.
2.2.1 Pathophysiologie Der Raum im knöchernen Schädel (intrakranieller Raum) ist aufgeteilt in 3 Kompartimente, die aus dem Hirngewebe, Blut und Liquor bestehen. Das Gesamtvolumen beträgt bei einem Erwachsenen ca. 1500-1700 ml, aufgeteilt in ca. 80% Hirnparenchym und je 10% Blut und Liquor. Die Monro-Kellie-Doktrin (64; 85) besagt, dass die Summe aller 3 Kompartimente konstant ist (ICP= pHirn + pBlut + pLiquor). Kommt es zu einer Volumenzunahme in einem der Kompartimente, z.B. im Rahmen eines pathologischen Prozesses, so steigt der ICP an sobald die anderen Kompartimente diese Zunahme nicht mehr durch eine Abnahme kompensieren können. Das wichtigste Reservekompartiment stellt der Liquorraum dar. In der Regel halten homöostatische Mechanismen, im Sinne einer Autoregulation, den ICP konstant. Hierbei spielen der CO2Partialdruck und dessen Einfluss auf das arterielle System des Gehirns eine wichtige Rolle. Der Zusammenhang zwischen ICP und intrakraniellem Volumen ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Druck-Volumen-Beziehung wird annähernd durch einen exponentiellen Kurvenverlauf beschrieben, mit einem Wendepunkt beim Erwachsenen bei ca. 20-25 mmHg.
8
Liquor
ICP
Blut
Parenchym
Volumen Abb. 3: Verhältnis intrakranieller Druck zu intrakraniellem Volumen (Kurve) und Darstellung der intrakraniellen Kompartimente (Kreisdiagramm)
Die Bestimmung des ICP wird genutzt um den zerebralen Perfusionsdruck (CPP) und damit auch den zerebralen Blutfluss (CBF) abschätzen zu können (83; 84). Der CBF korreliert wiederum mit der zerebralen Sauerstoffaufnahme (CMRO2). Dabei wird der CPP mit Hilfe des mittleren arteriellen Drucks (MAP) und des ICP berechnet. Zur Bestimmung des CBF wird der zerebale venöse Gefäßwiderstand (CVR) mit einbezogen. Berechnet werden die Werte dabei anhand der folgenden Formeln: CPP = MAP – ICP CBF = CPP / CVR CBF ≈ CMRO2 Als Grenze zur Gewährleistung einer ausreichenden Hirndurchblutung werden dabei Werte von > 60-70 mmHg angesehen (20).
Bei Zunahme des Volumens aufgrund eines perifokalen Ödems beim ischämischen
Schlaganfall
und
intrazerebraler
Blutung
oder
eines
generalisierten Hirnödems bei Subarachnoidalblutung, wird der Liquor zuerst in den kraniellen Subarachnoidalraum,
die Seitenventrikel und zuletzt in den
spinalen Subarachnoidalraum verdrängt. Ist dieser Mechanismus letztlich erschöpft, kommt es zur Kompression der ersten kleineren Gefäße und der
9 zerebrale Blutfluss (CBF) sinkt ab. Ab einem ICP von 50-60 mmHg wird der arterielle Druck im Circulus arteriosus Willisi erreicht und es kommt zu einer globalen Hirnischämie und in Folge zum Hirntod, sollte dieser Druck über mehr als 30 Minuten persistieren. Tabelle 1 zeigt die als typisch beschriebenen Symptome bei progredientem ICP-Anstieg auf. Tab. 1: Symptomatik bei steigendem ICP ICP [mmHg] 20 - 30 30 - 40 40 - 50 > 50
Symptomatik bei akuter Drucksteigerung Kopfschmerz und Somnolenz, Übelkeit und Erbrechen im Schwall, Psychosyndrom Sopor bis Koma Koma mit Cheyne-Stokes-Atmung, Pupillomotorikstörung (weit und lichtstarr), Strecksynergismen, Atemlähmung Hirntod nach 30 Minuten
2.2.2 Hirnödem Im Rahmen zerebraler Läsionen, wie dem AIS, der ICB und der SAB kann es zu einem Anstieg des ICP kommen. Ursache können zum einen primäre Masseneffekte sein, wie bei der ICB oder SAB durch zusätzliches Blut in einem der Kompartimente (2.2.1). Darüber hinaus spielt aber auch ein sich potentiell entwickelndes perifokales oder globales Hirnödem eine große Rolle.
Am
Beispiel einer ICB mit perifokalem Ödem und der Berechnung des Volumens einer Kugel über die Formel: V = 4/3 * π * r³ zeigt sich, dass eine Zunahme des Radius um 50% zu einer Zunahme des Volumens von ca. 400% führt (Abb. 4).
Ursachen des Ödems können vasogen durch die gestörte Blut-Hirnschranke (4), zytotoxisch durch Abbauvorgänge der Zellen mit Nekrose und Apoptose (6), interstitiell durch Übertritt von Liquor und Flüssigkeit über die BHS in das Hirnparenchym (7), häufig aber auch ein Mischbild sein. Verstärkt werden können diese Prozesse durch eine weitere Akkumulation osmotisch wirksamer Partikel im Interstitium, aufgrund Entzündungs- und Stoffwechselprozesse im Rahmen der zugrundeliegenden Erkrankung (90). Zusätzlich negativ auf das Ödem wirken sich eine Hypovolämie und Hypoosmolalität aus, wie sie zum Beispiel beim zerebralen Salzverlustsyndrom bei SAB auftreten können.
10
Abb. 4: Berechnung der Zunahme des Volumens bei perifokalem Ödem
2.2.3 Therapie des erhöhten intrakraniellen Drucks Es gilt als Ziel der Therapie den CPP > 60-70 mmHg zu halten und einen ICP > 20 mmHg zu verhindern (117). Alle Patienten mit Zeichen des erhöhten ICP sollten
auf
einer
speziellen
neurologischen
oder
neurochirurgischen
Intensivstation behandelt werden (29). Zur Therapieüberwachung ist generell ein erweitertes und funktionelles Neuromonitoring von Beginn an erforderlich, da eine rein klinisch-neurologische Beurteilung bei einem Großteil der Patienten aufgrund einer Analgosedierung und künstlichen Beatmung nicht möglich ist. Der Goldstandard des invasiven Neuromonitorings ist nach wie vor ein kontinuierliches ICP-Monitoring mittels externer Ventrikeldrainage (EVD) oder intrazerebraler
Parenchymsonde
(115),
sowie
regelmäßige
CCT-
Kontrolluntersuchungen. Daneben sollten auch kontinuierliche Berechnungen des CPP durchgeführt werden (8).
Zu den von den Fachgesellschaften (12; 27; 53) empfohlenen konservativen Maßnahmen bei erhöhtem ICP zählen eine tiefe Analgosedierung, die Osmotherapie (u.a. Mannitol, hypertone Kochsalzlösung, Glycerosteril), die kurzfristige
Hyperventilation,
die
Hypothermie,
eine
Therapie
mit
Glukokortikoiden, sowie als ultima ratio die Barbiturat-Narkose. Ansatzpunkt, bzw. gewünschter Effekt sind insbesondere eine antiödematöse Wirkung auf das perifokale oder globale Hirnödem und damit Reduktion des erhöhten ICP.
11 Als invasive Maßnahmen werden je nach Krankheitsbild eine Liquordrainage, eine
Dekompressionskraniektomie
bei
jungen
Patienten
mit
malignem
Mediainfarkt (139) und ggf. eine Evakuation und Extirpation einer akuten raumfordernden Läsion empfohlen. Dabei sollte bei letzterem eine gut erreichbare Läsion, wie z.B. ein Subdural-, Epiduralhämatom oder eine Kleinhirnblutung vorliegen und Anzeichen für ein Bulbärhirnsyndrom fehlen (82).
Zudem
gibt
es
Empfehlungen
für
verschiedene
intensivmedizinische
Basismaßnahmen für Schlaganfallpatienten mit Zeichen eines erhöhten ICP, die sich von Berichten und Beobachtungen von Patienten mit Schädel-HirnTraumata ableiten, aber an Patienten mit Schlaganfall bisher nicht ausreichend untersucht wurden. Hierzu zählen die 30°-Oberkörperhochlagerung (109; 117), die Vermeidung von hohen endexspiratorischen Beatmungsdrücken (PEEP) > 8-10 cmH20 und Bauchlagerung (41; 42), eine kurzzeitige hyperoxische Beatmung, ein Anämieausgleich nach konservativem Transfusionsregime bei Hb-Abfall, sowie wie bereits erwähnt die Aufrechterhaltung eines zerebralen Perfusionsdruckes (CPP) von > 60-70mmHg (117). Darüber hinaus werden, wie bei anderen
intensivmedizinisch
zu
behandelnden
Erkrankungen,
eine
Normothermie < 35 °C (30), eine Normoglykämie, ein stabiler ausgeglichener Elektrolyt- und Wasserhaushalt sowie normale Kreatinin- und Harnstoffwerte empfohlen.
Aufgrund
der
verschiedenen
Therapieoptionen
ist
die
Nutzung
eines
Stufenschemas sinnvoll (59). Bei fehlender OP-Indikation und Zeichens eines erhöhten ICP sollten erst allgemeine konservative Maßnahmen erfolgen. Zeigt sich
darunter
weiterhin
einer
erhöhter
ICP
ist
das
Anlegen
einer
Ventrikeldrainage sinnvoll. Reicht diese nicht aus, erfolgt eine moderate Hyperventilation und Osmotherapie. Die nächste Eskalationsstufe stellt eine forcierte Hyperventilation mit zerebraler Oximetrie dar und als ultimata ratio eine Barbituratnarkose. Ggf. muss dann auch eine Dekompressionsoperation überdacht werden.
12 2.3
Hypertone Kochsalzlösung
Als „hypertone Kochsalzlösung“ (HS) wird eine Lösung mit einem Natriumgehalt bezeichnet, der höher ist als der einer „physiologischen Kochsalzlösung“ und damit > 0,9%. Natrium macht mit ca. 90% den größten Anteil der extrazellulären Elektrolyte im menschlichen Körper aus und ist für die Aufrechterhaltung eines osmotischen Gleichgewichts und zahlreiche physiologische Prozesse im menschlichen Körper unentbehrlich. Im klinischen Einsatz findet man hypertone Kochsalzlösung in Konzentrationen von 1,7% bis 30% und in verschiedenen Zusammensetzungen,
meist
mit
Kolloidosmotika
(Dextrane,
Hydroxyethylstärke), um einen möglichen additiven Effekt und eine längere Wirkdauer zu erzielen (Tab. 2).
Tab. 2: Vergleich hyperosmolarer Lösungen n. Natriumgehalt und Osmolalität, angelehnt an (52; 128) Natrium (mmol/l)
Osmolalität (mOsm/kg)
Ringer Laktat
130
275
Mannitol 10%
-
550
Mannitol 20%
-
1100
Mannitol 25%
-
1375
NaCl 0,9%
154
308
NaCl 1,7%
582
291
NaCl 3%
513
1026
NaCl 7,5%
1283
2566
NaCl 10%
1712
3424
NaCl 23%
4004
8008
NaCl 30%
5000
10000
NaCl 7,5% / 6% Dextran 70
1283
2568
NaCl 7,2% / 6% HES( 200/0,6)
1232
2464
2.3.1 Wirkungsweise Der im Vordergrund stehende Effekt hypertoner Kochsalzlösungen (HS) ist bedingt
durch
osmotische
Veränderungen,
die
zu
einer
Flüssigkeitsverschiebung aus dem intrazellulären Raum in das Interstitium und den intravasalen Raum führen (94; 107).Dieser Effekt ist abhängig von einer
13 intakten Blut-Hirn-Schranke, dem Reflexionskoeffizienten (RK) und dem bestehenden osmotischen Gradienten. Der Reflexionskoeffizient mit einem Wert von 0 – 1 (0 = diffundiert frei, 1 = wird am effektivsten zurückgehalten) gibt an, wie gut die Permeabilität einer Substanz durch die Gefäßwand ist (40). Dieser
Wert
beträgt
für
HS
1,
daher
kommt
es
zu
einer
Flüssigkeitsverschiebung vom Interstitium und Intrazellularraum in den Intravasalraum, welche theoretisch noch effektiver als bei der am häufigsten eingesetzten osmotischen Substanz Mannitol (RK 0,9) ist (108; 155). Verstärkt wird dieser Effekt durch die Natrium-Kalium-ATPase (87), die aktiv NatriumIonen im Austausch gegen Kalium-Ionen aus der Zelle transportiert. Im klinischen Alltag ist die osmotische Wirkung vor allem bei Hypovolämie oder dem Hirnödem von entscheidender Bedeutung.
Hämodynamisch führt HS zu einer Erhöhung des MAP, einerseits durch Volumenexpansion (86), andererseits durch einen Anstieg der kardialen Auswurfleistung über einen Anstieg der Vor- und eine Abnahme der Nachlast. Eine Erhöhung des MAP wirkt sich positiv auf den CPP, die Organdurchblutung und Sauerstoffversorgung aus. Vor allem bei zerebralen Läsionen mit gestörter Autoregulation kann dies relevant sein. Darüber hinaus wird die kardiale Funktion positiv beeinflusst, u.a. durch einen osmotisch bedingten Rückgang der Kardiomyozyten und Rekonstitution des Membranpotentials (28; 94; 135).
Rheologisch kommt es zu einer deutlichen Verbesserung der Mikrozirkulation (44;
154)
und
damit
einer
Steigerung
des
CBF
mit
verbesserter
Sauerstoffversorgung (121). Hierbei spielen insbesondere eine Senkung der Viskosität und des Gefäßwiderstands über die osmotische Wirkung eine Rolle (81; 114; 153). Diese Vorgänge sind relevant bei drohender sekundärer zerebraler Ischämie durch Hirnödem mit ICP-Erhöhung oder Vasospasmen bei SAB (80; 120).
Außerhalb der osmotischen Wirkung der HS werden unter anderem Auswirkungen auf das Immunsystem beschrieben, welche über verschiedene Mechanismen
zu
einer
Begrenzung
der
Entzündungsreaktion
(150).
Wahrscheinlich begrenzt HS auch die neuronale Hyperexzitation, die im
14 Rahmen einer zerebralen Läsion entstehen kann, durch Verhinderung einer pathologischen Glutamatfreisetzung (138). Diese Vorgänge könnten neben dem osmotischen zu weiteren positiven Effekten bei einer Hirnläsion und zur Neuroprotektion beitragen. Tab. 3: Effekte der HS (128) Haupteffekte hypertoner Kochsalzlösung 1. Anstieg von MAP, CPP, CBF und Oxygenierung mit konsekutiv ICP-Abfall 2. Verbesserung der rheologischen Eigenschaften 3. Verbesserte Herzleistung 4. Begrenzung der Entzündung durch Immunmodulation 5. Begrenzung der neuronalen Exzitation
2.3.2 Potentielle Nebenwirkungen In der Literatur werden verschiedene potentielle Nebenwirkungen unter einer Therapie mit HS diskutiert, die in Tab. 4 dargestellt sind. Generell bestehen keine genau definierten Höchstwerte für die Natriumwerte und Osmolalität unter HS-Therapie. Nebenwirkungen nach Überschreiten des von den Leitlinien empfohlenen Grenzwertes der Osmolalität von 320 mOsmol/kg konnten hauptsächlich bei Mannitol (32), jedoch nicht bei HS beobachtet werden (14; 16; 31; 34). Es existieren nur sehr wenige Studien, die als primäre Endpunkte explizit unerwünschte Nebenwirkungen untersucht haben (128). In den bisher dazu erschienenen Pilot- und randomisiert-kontrollierten Studien zeigte die Therapie mit HS keine signifikanten Nebenwirkungen (79; 143). Einige theoretische Überlegungen gehen von einer Wirktoleranz nach längerer Therapie (18; 45) und von einem Reboundphänomen durch Umkehr des osmotischen Gradienten und Schädigung der Zona occludens (129) mit konsekutivem intrazellulärem Ödem, ICP-Anstieg (31) und folgender klinischer Verschlechterung aus. Eine klinische Relevanz dieser Hypothese ist bislang noch nicht bestätigt (13; 88). Dennoch wird nach kontinuierlicher HS-Therapie allgemein ein langsames Ausschleichen über 1-2 Tagen empfohlen (92). Bei Patienten mit SHT und Therapie mit 20%iger HS hatte sich in quantitativen CCT-Analysen
eine
zur
Läsion
ipsilaterale
Volumenzunahme
und
kontralaterale Volumenabnahme gezeigt (74), wobei eine klinische Relevanz
15 nicht geklärt wurde. Generell könnte bei Störung der Blut-Hirn-Schranke das Risiko einer intraparenchymatösen Volumenzunahme durch den Einstrom der osmotisch wirksamen Substanz bestehen (150). Tab. 4: Hypothetische Nebenwirkungen hypertoner Kochsalzlösung angelehnt an (150) Hypothetische Nebenwirkungen hypertoner Kochsalzlösung 1. Herzversagen und Herzrhythmusstörungen 2. transienter Blutdruckabfall 3. Hypervolämie 4. Reboundphänomene mit Zunahme des Hirnödems 5. Epileptische Anfälle 6. Zentrale pontine Mylinolyse 7. akutes Nierenversagen und hyperonkotische Hämolyse 8. Hyperchlorämische Azidose 9. Koagulopathie 10. Erhöhte Infektneigung 11. Venenreizung und -sklerose
Eine der gefürchtetsten Komplikationen stellt die zentrale pontine Myelinolyse (ZPM) dar (52). Diese kann zum Beispiel bei zu raschem Ausgleich einer Hyponatriämie oder bei Mangelernährten auftreten (150). Im Rahmen einer HSTherapie wurde bisher kein einziger Fall beschrieben. Selbst in MRTAufnahmen bei Patienten unter Therapie mit 23,4%iger HS (69), bei Natriumwerten bis 171 mmol/l (65) oder in Autopsieberichten (142) fanden sich keine Hinweise auf eine ZPM.
Ein kausaler Zusammenhang zwischen hypertoner Kochsalzlösung und akutem Nierenversagen konnte bislang nicht belegt werden. Viel diskutiert als Nebenwirkungen einer HS-Therapie ist das hyperosmolare Nierenversagen (71), welches bisher aber nur im Rahmen der Therapie mit Mannitol beobachtet wurde (93; 146). Unter kontinuierlicher Infusion 3%iger Kochsalzlösung zeigten sich
erst
ab
Natriumwerten
>
155
mmol/l
eine
Erhöhung
der
Retentionsparameter, ohne Hinweise auf ein manifestes Nierenversagen (39).
16 Unter Applikation von Bolusgaben der HS kann es zu einem kurzzeigen Blutdruckabfall kommen (19; 66). Weitere möglich Folgen sind ein akutes Herzversagen
(129)
und
Lungenödem
Volumenexpansion, vor allem
(47)
durch
eine
zu
rasche
im Rahmen einer Schocktherapie. Bei
kontinuierlicher HS-Infusion bei SAB wurde dies nicht berichtet (131). Da Natrium-Ionen auch eine wichtige Rolle spielen bei der Entstehung und Weiterleitung von Erregungen in Nervenzellen über Aktionspotentiale, können sowohl
bei
einer
Hypo-
als
auch
Hypernatriämie
relevante
Herzrhythmusstörungen auftreten (46), sodass regelmäßige EKG-Kontrollen nötig sind.
Weiterhin kann es durch Verdünnungseffekte zu Koagulopathien (50; 105) und damit erhöhten Blutungsneigung kommen. Wiederum scheint die klinische Relevanz vernachlässigbar (150).
Bezüglich des pH-Status und der Elektrolyte gilt es diese engmaschig zu kontrollieren, da es zum Auftreten einer hyperchlorämischen Azidose (71; 143) und einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie (68; 130) kommen kann.
2.3.3 Einsatzbereiche Bereits Anfang des 20. Jahrhunderts wurde hypertone Kochsalzlösung therapeutisch eingesetzt (132). 1919 wurde dabei erstmals die Abnahme des Hirnvolumens unter HS beobachtet (149). Aber erst seit den 1980er Jahren stieg dann das weitere wissenschaftliche Interesse. Zu den aktuellen Haupteinsatzgebieten der HS-Therapie gehören die Hyponatriämie, der hypovolämische Schock und die Therapie des erhöhten ICP. Tabelle 5 gibt einen Überblick über die klinischen Einsatzgebiete der HS, angelehnt an Johnson et al. (60). Die meisten wissenschaftlichen Arbeiten gibt es zu Einsatz der HS bei Volumenmangelschock oder Schädelhirntrauma. Bezüglich des Einsatzes bei zerebraler Ischämie oder intrazerebraler Blutung ist die Studienlage noch unzureichend.
17
Tab. 5: Klinische Einsatzgebiet der hypertonen Kochsalzlösung Oral Verbrennungen Orthostatische Hypotonie Zystische Fibrose Verschiedenartig parenteral Varizenverödung Applikation ins Fruchtwasser bei Spätabort Leishmaniose Intravenös Hyponatriämie Flüssigkeitssubstitution im Notfall Zereberale Läsionen und Hirnödem
Es ist bekannt, dass der schnelle Volumenersatz beim hypovolämischen Schock das Überleben der Patienten verbessert (106). Beim hämorrhagischen und evtl. auch beim kardiogenen Schock besteht eine günstige Beeinflussung der hypotonen Kreislaufsituation durch HS (97; 128). Dabei kam in den meisten Fällen 7,5%ige HS kombiniert mit Dextran zum Einsatz, da hier gezeigt werden konnte, dass es innerhalb weniger Minuten nach Infusionsbeginn zu einer Vergrößerung des Intravasalvolumens kam (111). Zu anderen Schockformen, wie dem septischen Schock, gibt es keine eindeutigen Aussagen.
Bei zerebralen Läsionen spielt, wie bereits unter 2.1.2 und 2.2.2 erläutert, die Entwicklung eines Hirnödems mit konsekutivem ICP-Anstieg eine wesentliche Rolle für das Outcome der Patienten. Neben den erwähnten konservativen und invasiven Maßnahmen stellt die Behandlung mit hyperosmolaren Lösungen eine der wichtigsten Maßnahmen dar (15). Dabei gilt seit langem Mannitol als Goldstandard der antiödematösen Therapie (96). Aufgrund berichteter und zum Teil schwerer Nebenwirkungen (s. 2.3.2) unter Mannitol, sowie einem günstigeren Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil für HS, wird diese zunehmend als Alternative in den Leitlinien (23; 27; 35) empfohlen. Dabei gibt es bisher lediglich für Patienten mit SHT und Leberversagen ausreichende Evidenz, sodass hier der Einsatz kontinuierlicher 3%ger HS empfohlen wird (128). Bei Patienten mit AIS und ICB und ICP-Erhöhung wurde HS eingesetzt und zeigte Vorteile gegenüber Mannitol (61; 92). Auch konnte gezeigt werden, dass es zu
18 einer
signifikanten
Reduktion
des
Ödems
bei
spontaner
ICB
unter
kontinuierlicher 3%iger HS kam (145) und es günstige Effekte auf drohende ICP-Krisen gab (92). Welche Dosierung, Zusammensetzung, Applikationsart und -dauer zu einer optimalen ICP-Senkung führen ist jedoch unklar. Bei der SAB konnte in kleineren Studien (54; 112), wie auch randomisiert-kontrollierten Studien im Vergleich zu Mannitol (11; 48) eine signifikante ICP-Reduktion durch HS gezeigt werden. Zudem ergaben sich Hinweise auf positive Effekte auf den CBF, CPP und die zerebrale Sauerstoffaufnahme durch HS (5; 136). Aber auch hier liegen keine ausreichenden Daten vor, um definitive Aussagen zu Outcome oder Überleben der Patienten zu treffen.
2.4
Fragestellungen der vorliegenden Arbeit
Einer der wichtigen Gründe für die hohe Morbidität und Mortalität bei Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung ist die Progression eines perifokalen
oder
globalen
Hirnödems
mit
konsekutiver
ICP-Erhöhung,
Einschränkung der zerebralen Blut-, Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und daraus resultierender sekundärer Hirnschädigung. Die adäquate Behandlung des Hirnödems bleibt weiterhin eine entscheidende Herausforderung. In den meisten Fällen wird als Therapie der ersten Wahl die Entscheidung zugunsten einer Osmotherapie getroffen (27). Dabei stellt Mannitol die bevorzugt eingesetzte osmotisch wirksame Substanz dar, um eine Abnahme des Hirnödems herbeizuführen und damit den erhöhten ICP zu senken (31; 148). Jedoch werden unter Mannitol zum Teil schwere Nebenwirkungen beschrieben (63; 67). Dagegen liegen vermehrt positive Daten zu HS als eine Alternative zu Mannitol bei der Behandlung des Hirnödems vor (72). Im Vordergrund steht dabei der osmotische Effekt der HS mit konsekutiver parenchymatöser Volumenabnahme und dadurch Senkung des ICP, Verbesserung des CPP und der zerebralen Sauerstoffaufnahme (s. 2.3.1). Dies ist vor allem bei Patienten mit SAB, aber weniger bei Patienten mit AIS und ICB untersucht worden. Bisher gibt es zudem nur wenige Daten bezüglich der Durchführbarkeit, Sicherheit und Effekte einer frühen, kontinuierlichen Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung bei Patienten mit AIS, ICB und SAB.
19 Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, eine solche Therapie mit kontinuierlicher und früher Infusion (< 72 Stunden) 3%iger hypertoner Kochsalzlösung bei Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung im Vergleich mit einer „historischen“ Kontrollgruppe zu untersuchen. Einblicke sollten dabei auch bezüglich der Sicherheit und möglicher Effekte auf den ICP, MAP, CPP und die Krankenhausmortalität gewonnen werden. Abhängig von den Ergebnissen, kann diese Arbeit möglicherweise als Grundlage einer randomisiert-kontrollierten Studie dienen.
20
3 Patienten und Methoden
3.1
Analysierte Patienten
3.1.1 Behandlungsgruppe – Ein- und Ausschlusskriterien Die Behandlungsgruppe war definiert als diejenige Gruppe von Patienten, die als Therapie eine frühe kontinuierliche Infusionstherapie mit hypertoner Kochsalzlösung nach einem festen Infusionsprotokoll (s. 3.2.3) erhielten. Der Patienteneinschluss der Behandlungsgruppe erfolgte über einen Zeitraum von 20 Monaten, beginnend im Mai 2008 bis einschließlich Dezember 2009. Hierbei wurden Patienten eingeschlossen, die auf der neurologischen Intensivstation (NLI) des Universitätsklinikums Erlangen mit dem Bild einer schweren zerebrovaskulären
Erkrankung,
im
Sinne
eines
großen
ischämischen
Schlaganfalls, einer intrazerebralen Blutung oder einer Subarachnoidalblutung, sowie Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks (ICP) behandelt wurden.
Dabei lagen folgende Einschlusskriterien (Tab. 6) vor: (i) intrazerebrale Blutung mit einem Volumen > 30 ml oder akuter ischämischer Schlaganfall mit einer Größe von > 2/3 des Territoriums der Arteria cerebri media (MCA) oder eine schwere Subarachnoidalblutung mit einem WFNS-Score von ≥ 4. Weitere zusätzliche Einschlusskriterien waren ein GCS von < 9 bereits bei Aufnahme oder ein GCS < 9 durch eine rasche Verschlechterung des klinischneurologischen Status des Patienten, mit daraus resultierender Notwendigkeit der Intubation und maschinellen Beatmung (ii) sowie eines invasiven ICPMonitorings. Ausschlusskriterien waren ein Alter < 18 Jahre, eine bestehende Schwangerschaft, klinische und radiologische Zeichen der Herniation bereits bei Aufnahme, sowie Patienten, bei denen getroffen
werden
sollten.
Letztendlich
keine erweiterten Maßnahmen mussten
alle
genannten
Einschlusskriterien erfüllt sein und es durfte kein Ausschlusskriterium vorliegen.
21
Tab. 6: Liste der Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien (i) schwere zerebrovaskuläre Erkrankung a. ICB mit Volumen > 30 ml b. ischämischer Infarkt in ≥ 2/3 des Versorgungsgebietes der MCA c. SAB mit WFNS-Score ≥ 4 (ii) invasive Beatmung und Analgosedierung aufgrund a. GCS < 9 bei Aufnahme b. rascher klinisch-neurologischer Verschlechterung mit GCS < 9 (iii) Notwendigkeit eines ICP-Monitoring Ausschlusskriterien (i) Alter < 18 Jahre (ii) Schwangerschaft (iii) Keine erweiterten Maßnahmen erwünscht
3.1.2 Kontrollgruppe Die untersuchte Kontrollgruppe (kein HS) setzte sich aus Patienten zusammen, die über einen Zeitraum beginnend im Januar 2007 bis einschließlich April 2008 auf unserer neurologischen Intensivstation mit denselben zugrundeliegenden, schweren zerebrovaskulären Erkrankungen und Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Druckes behandelt wurden. Diese Patienten wurden nach dem gleichen intensivmedizinischen Behandlungsstandard behandelt, mit Ausnahme der fehlenden Behandlung mit hypertoner Kochsalzlösung (HS). Um einen möglichen Selektionsbias zu minimieren, wurden diesen Patienten die gleichen Ein- und Ausschlusskriterien wie der Behandlungsgruppe zugrunde gelegt
22 3.2
Alle
Behandlung und ICP-Monitoring
Patienten
wurden
grundsätzlich
nach
den
gleichen
internen
intensivmedizinischen Standards der neurologischen Intensivstation (NLI) des Universitätsklinikums Erlangen (UKE) behandelt. Diese Leitlinien orientieren sich dabei an den Empfehlungen der Fachgesellschaften zur Behandlung von Patienten mit AIS, ICB, SAB und Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks (s. 2.2.2).
3.2.1 Allgemeine Behandlungsziele Die Ziele der allgemeinen intensivmedizinischen Behandlung lagen in der Aufrechterhaltung physiologischer Parameter, wie eine Normoglykämie, eine Normothermie
(75 mmHg und endexpiratorischem CO2Wert zwischen 35 - 45 mmHg. Die zur Narkose erforderliche Analgosedierung wurde üblicherweise mit Midazolam und Sufentanil durchgeführt (57). Zum Einsatz kamen gelegentlich auch Propofol und Ketamin. Die Beatmung wurde gemäß Leitlinien durchgeführt (127). Falls notwendig wurden zum Anheben erniedrigter
Blutdruckwerte
kristalloide
Lösungen
oder
Norepinephrin
eingesetzt, um einen arteriellen Mitteldruck (MAP) von 85 mmHg und einen zerebralen Perfusionsdruck (CPP) von 60 - 70 mmHg aufrechtzuerhalten. Des Weiteren galten alle weiteren bereits genannten Basismaßnahmen (s. 2.2.2) der Therapie bei Patienten mit erhöhtem ICP, wie 30°-Oberkörperhochlagerung, Vermeidung eines hohen PEEP > 8-10 cmH20, kurzzeitige hyperoxische Beatmung
und
Anämieausgleich
bei
Hb-Abfall
nach
konservativem
Transfusionsregime.
3.2.2 ICP-Monitoring, -Krisen und Therapie Bei allen Patienten erfolgte zudem eine kontinuierliche Überwachung des ICP entweder mit Hilfe einer externen Ventrikeldrainage (VigoMed Medizintechnik GmbH, Würzburg) in die Seitenventrikel oder einer Parenchymsonde (Raumedic
AG,
Münchberg)
in
den
Frontallappen
der
geschädigten
23 Hemisphäre. Die operative Anlage dieser Sonden erfolgte durch die Kollegen der Neurochirurgie des UKE.
Als ICP-Krisen definiert wurden zum einen eine zunehmende Verschlechterung der Vigilanz, zum anderen eine zwischenzeitlich neu aufgetretene Anisokorie oder ein erhöhter intrakranieller Druck (ICP) von > 20 mmHg über ≥ 20 Minuten, mit fehlenden Hinweisen auf drucksteigernde Provokationsfaktoren (Valsalva, hoher PEEP, Kompression der Jugularvenen, Pressen gegen Beatmung, Husten). Behandelt wurden diese ICP-Krisen nach den bestehenden Leitlinien der Fachgesellschaften (12; 24; 27), mit tiefer Analgosedierung, einer Muskelrelaxation mit Cisatracurium und zum Teil wiederholten Bolusgaben von anderen osmotisch wirksamen Substanzen als 3%iger Kochsalzlösung, wie Mannitol (20%, 100-200 ml), HyperHES (100 ml, 6% Hydroxyethylstärke mit zusätzlich 7,2% NaCl) oder Glycerosteril (10%, 200 ml). Die Wahl des eingesetzten Therapeutikums lag dabei beim behandelnden Arzt. Darüber hinausgehende
Interventionen
und
Eskalationsmaßnahmen,
wie
eine
neurochirurgische Behandlung (EVD, Dekompressions-OP mit Kraniektomie, Hämatomevakuation), eine Hypothermiebehandlung oder auch ein tiefe Sedierung mit Barbituraten (Trapanal), bis hin zu einem 1:1 Burst-SuppressionMuster im Elektroenzephalogramm (EEG), wurden individuell entschieden.
3.2.3 Infusionsprotokoll der hypertonen Kochsalzlösung Im Folgenden wird das Infusionsprotokoll der Behandlungsgruppe dargestellt. Die kontinuierliche Infusion der hypertonen 3%igen Kochsalzlösung (hergestellt durch die Apotheke des UKE) wurde innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn mittels eines standardmäßig in der Routineversorgung eingesetzten Perfusorsystems (u.a. Alaris® GH Plus Spritzenpumpe) und einer initialen Laufrate von 12 ml/h gestartet. Aufgrund der berichteten potentiellen Reizung peripherer Venen bei Natriumkonzentrationen > 2% (110), wurde diese in allen Fällen über einen zentralen Venenkatheter (ZVK) durchgeführt. Angestrebt wurde ein Zielbereich der Natrium-Werte von 144-155 mmol/l und der Osmolalität von 310-320 mOsm/kg. Es wurden alle 4 Stunden Kontrollen der Natrium-Werte und der Osmolalität durchgeführt und je nach gemessenen
24 Werten die Infusionslaufraten am Perfusorsystem so lange angepasst, bis die entsprechenden Zielwerte erreicht wurden. Die Osmolalität wurde mit Hilfe kryoskopischer osmometrischer Methoden (Zentrallabor des UKE) bestimmt. Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion wurden die NatriumWerte
um
maximal
10
mmol/l
angehoben,
angelehnt
an
frühere
Veröffentlichungen, um ein theoretisches Auftreten einer ZPM zu verhindern (9; 33; 126). Die kontinuierliche Infusion wurde solange fortgeführt, bis sich bildmorphologisch (wiederholte CT- oder MRT-Aufnahmen des Neurokraniums) oder klinisch keine Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks oder eines progredienten Ödems mehr fanden. Die anschließende Normalisierung der angehobenen Natriumwerte erfolgte dann in langsamen Schritten, mit täglicher Senkung
um
≤
5
mmol/l
und
über
mindestens
48
Stunden,
bis
normonatriämische Werte von 135-145 mmol/l erreicht wurden.
3.3
Erfasste klinische Parameter und Bildgebung
Der initiale klinische Status wurde entweder durch den erstversorgenden Arzt (Notarzt) vor Ort oder den neurologischen Arzt bei Aufnahme im Krankenhaus mit Hilfe der Glasgow-Coma-Scale (GCS) (133) erfasst, bevor eine Intubation und Sedierung erfolgte. Die maximale Punktzahl der GCS beträgt 15 (volles Bewusstsein), die minimale 3 Punkte (tiefes Koma). Bei ≤ 8 Punkten ist von einer sehr schweren Funktionsstörung des Gehirns auszugehen mit Gefahr lebensbedrohlicher Atmungsstörungen, so dass eine endotracheale Intubation erwogen werden sollte (27). Zusätzlich wurde bei Patienten mit AIS und ICB der Schweregrad des neurologischen Defizits bei Aufnahme mit Hilfe der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) festgehalten, welche anhand von 11 Unterpunkten
die
neurologischen
Ausfälle
quantifiziert.
Die
Maximale
erreichbare Punktzahl liegt bei 42, wobei mit steigender Punktzahl die Schwere des neurologischen Defizits zunimmt. Intubierte und analgosedierte Patienten werden mit 38 Punkten bewertet (78). Bei Patienten mit SAB wurde zusätzlich der Schweregrad der Erkrankung mittels der Einteilung der World Federation of Neurologic Surgeons (WFNS) bestimmt. Diese bedient sich der GCS zur Evaluierung der Bewusstseinslage und zusätzlicher fokal neurologischer Defizite. Diese Skala umfasst 5 Grade (Grad I-V), wobei I den leichtesten und V
25 den schwersten Grad mit einem tiefem Koma darstellt. Die einzelnen Items der unterschiedlichen Scores sind ausführlich im Anhang dargestellt.
Die Einteilung nach der zugrunde liegenden schweren zerebrovaskulären Erkrankung (AIS, ICB, SAB) erfolgte bei jedem Patienten bei Aufnahme in der neurologischen Notfallambulanz durch bildgebende Verfahren, wie eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Neurokraniums. Bei Patienten mit SAB wurde die bildmorphologische Ausprägung und Verteilung anhand der Klassifikation nach Fisher (37) bestimmt. Die Beurteilung und Befundung der gewonnen Bilder wurde durch die Abteilung für Neuroradiologie des UKE gewährleistet. Im Verlauf des Aufenthaltes
wurden
abhängig
des
klinischen
Verlaufs
weitere
bildmorphologische Kontrollen (CT und MRT) durchgeführt, insbesondere zur Beurteilung des Ödemverlaufs.
3.4
Erfasste Parameter zu Sicherheit und Effekt
Die Aufzeichnung der zu bestimmenden klinischen, laborchemischen und biologischen Parameter erfolgte zum Teil mehrfach täglich im Rahmen der ärztlichen und pflegerischen Visiten, beginnend am Tag der Aufnahme bis zur Entlassung von der Intensivstation oder bis zum Zeitpunkt des Versterbens der Patienten.
Die Werte des MAP, ICP und CPP (computergestützte kontinuierliche Aufzeichnung über die EVD oder Parenchymsonde) wurden stündlich festgehalten und für den jeweils untersuchten Tag gemittelt. Zur Bestimmung des ICP-Wertes über die EVD wurde diese vor Messung über 5 Minuten geschlossen, um valide Werte zu erhalten. Um Aussagen über mögliche Effekte der frühen kontinuierlichen HS-Infusion treffen zu können, wurde das Auftreten und die Häufigkeit von ICP-Krisen analysiert und mit der Kontrollgruppe verglichen. Weiterhin wurde die Mortalität in beiden Gruppen erfasst und miteinander verglichen.
26 Zur Beurteilung der Sicherheit der Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung wurde das Auftreten schwerer Elektrolytentgleisungen erfasst und verglichen. Eine schwere Elektrolytentgleisung lag vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt wurde: (i) ein Kalium-Wert von < 3 oder > 6 mmol/l, (ii) ein Natriumwert von < 125 mmol/l oder > 165 mmol/l, (iii) eine metabolische Azidose mit pH < 7,2, eine metabolische Alkalose mit pH > 7,55. Weiterhin wurden alle Nebenwirkungen, die theoretisch im Rahmen einer Behandlung mit hypertoner Kochsalzlösung beschrieben wurden, wie Herzrhythmusstörungen, akutes Herz-, Leber- oder Nierenversagen, Lungenödeme, Koagulopathien und eine zentrale pontine Myelinolyse (ZPM) dokumentiert und die Inzidenzen zwischen den beiden Gruppen verglichen.
Folgende Parameter wurden dabei erfasst: die Thromboplastinzeit als INR (International Normalized Ratio), die partielle Thromboplastinzeit, das Troponin I, das Kreatinin, der Harnstoff; Transaminasen wurden in aller Regel täglich bestimmt. Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) wurde jeden zweiten Tag angefertigt. Weitere aufgezeichnete Parameter waren die Körpertemperatur (Ohrthermometer),
die
Menge
der
Harnausscheidung,
eine
Flüssigkeitsbilanzierung, sowie der zentrale Venendruck (ZVD), gemessen über einen
zentralen
Routineversorgung
Venenkatheter. auf
der
Zudem
wurden
Intensivstation
im
Rahmen
4-stündliche
der
arterielle
Blutgasanalysen mit Bestimmung der arteriellen Sauerstoffsättigung (PaO2), der Natrium- und Kaliumwerte, der Osmolatität, Glukose und des pH-Wertes durchgeführt.
3.5
Statistische Analyse
Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS für Windows, Version 16.0 der Firma SPSS Inc., IL Chicago, durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben werden die Daten als Mittelwert mit Standardabweichung bzw. Häufigkeits- und Prozentwerte dargestellt. Ab einer Wahrscheinlichkeit von p ≤ 0,05 wurde von statistischer Signifikanz ausgegangen. Der Effekt der Behandlung wurde durch den Vergleich der Häufigkeit von ICP-Krisen während des Klinikaufenthalts sowie die Krankenhausmortalität überprüft. Um Unterschiede im zeitlichen
27 Verlauf von Natrium, Osmolalität, CPP, ICP, MAP, Temperatur und CVP sowie Interaktionen zwischen den Gruppen zu prüfen, wurden multifaktorielle Varianzanalysen gerechnet (allgemeines lineares Modell). Kontinuierlich verteilte Merkmale (Alter, Dauer des Klinikaufenthalts, Sedierung, Anzahl der ICP-Krisen) wurden einem t-Test unterzogen (HS versus kein HS). Kategoriale Merkmale (Patientenmerkmale, unerwartete Ereignisse) wurden im ChiQuadrat-Test oder Fisher-Test auf Unterschiede zwischen den beiden Gruppen geprüft. Zur Überprüfung der Normalverteilung der Daten wurde der Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstest
gerechnet.
Wenn
Variablen
nicht
normalverteilt waren, wurden nonparametrische Verfahren (Mann-Whitney-U Test) eingesetzt.
28
4 Ergebnisse Anhand der angegebenen Ein- und Ausschlusskriterien konnten über einen 20monatigen Zeitraum von Mai 2008 bis einschließlich Dezember 2009 insgesamt 100 Patienten in die Behandlungsgruppe mit kontinuierlicher Gabe hypertoner Kochsalzlösung eingeschlossen werden. In die Kontrollgruppe konnten retrospektiv von Januar 2007 bis einschließlich April 2008 insgesamt 115 Patienten eingeschlossen werden. Somit ergab sich eine Gesamtzahl von 215 Patienten.
4.1
Klinische und demographische Daten
4.1.1 Demographische Daten Bezüglich der Geschlechtsverteilung zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Vergleich der Behandlungs- und Kontrollgruppe (p = 0,679). Wie Tabelle 7 zu entnehmen ist, war in beiden Gruppen der Anteil männlicher Patienten größer im Vergleich zu den weiblichen (56%, bzw. 59,1% versus 44%, bzw. 40,9%). Tab. 7: Geschlechtsverteilung in beiden Gruppen Geschlecht männlich weiblich
HS Gruppe (n=100) 56 (56.0%) 44 (44,0%)
kein HS Gruppe (n=115) 68 (59.1%) 47 (40.9%)
p 0,679
Das Alter in der untersuchten Gesamtkohorte (n = 215) lag in > 98% der Fälle zwischen 32–85 Jahren (62 ± 13,25 Jahre). Als Altersextremwerte fanden sich in der Behandlungsgruppe 2 sehr junge Patienten mit Alter von 19 und 24 Jahren. In der Kontrollgruppe gab es dagegen einen Patienten mit einem Alter von 94 Jahren (Abb. 5). Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,022) im Vergleich der Altersstruktur der beiden Gruppen. Das durchschnittliche Alter betrug in der Behandlungsgruppe 58,71 ± 13,31 Jahre und in der Kontrollgruppe 62,8 ± 12,95 Jahre. Dieser Unterschied blieb auch
29 nach Ausschluss oben genannter Extremwerte (p = 0,023) signifikant. Nach Unterteilung des Alters in Kategorien (≤ 54, 55-64, 65-74, ≥ 75) zeigte sich insbesondere in der Altersgruppe ≥ 75 Jahren ein signifikanter Unterschied mit mehr älteren Patienten in der Kontrollgruppe (HS: 10,0%
versus kein HS:
21,74%, p = 0,021). Weiterhin fand sich ein statistischer Trend (Abb. 6) zu mehr jüngeren Patienten (≤ 54 Jahre) in der Behandlungsgruppe (HS: 33,0 versus kein HS: 24,35%, p = 0,060).
18 Median 62 Jahre
16 14
Häufigkeit [%]
12 10 8 6 4 2 0 19 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 Alter [Jahre]
Abb. 5: Aufbau der Altersstruktur des gesamten Kollektivs (n = 215)
35 30
p = 0,06 33 31
Häufigkeit [%]
25 24
26
26
28
p = 0,021
20
22
15 HS 10 10
kein HS
5 0 0-54
55-64 65-74 Alter [Jahre]
75-100
Abb. 6: Vergleich des Aufbaus der Altersstruktur nach Kategorien (HS, kein HS)
30 4.1.2 Ätiologie Bezüglich der zugrunde liegenden Ätiologie (Ischämie, ICB, SAB) konnte im Vergleich beider Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgellt werden (Abb. 7). Der größte Teil der Patienten wurde aufgrund einer ICB (HS: 52% versus kein HS 59%, p = 0,34) behandelt, gefolgt von den Ischämien (HS: 29% versus kein HS 24%, p = 0,44) und zuletzt der SAB (HS: 19% versus kein HS 17%, p = 0,72).
80 p = 0,34
70 60
59 Häufigkeit [%]
50
52 p = 0,44
40 30
HS kein HS
p = 0,72
29 24
20 19 10
17
0 SAB
ICB
Ischämie
Abb. 7: Verteilung der einzelnen Ätiologien in den beiden Gruppen (HS, kein HS)
Vergleicht man den initialen Schweregrad der Erkrankung mit Hilfe der NIHSS und des GCS, wie auch die bildmorphologische Verteilung und Ausprägung (Infarktausdehnung bei AIS, Blutungsvolumen bei ICB, WFNS- und Fisher-Grad bei SAB) zwischen beiden Gruppen, so ergab sich ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Durchschnitt lag der GCS in beiden Gruppen bei den AIS-Patienten bei 8 (Range 3-9, p = 0,703) und bei den ICB- und SABPatienten bei 7 (Range 3-9, p = 0,827 und 0,507). Das durchschnittliche Blutungsvolumen der ICBs lag deutlich über dem Einschlusskriterium von 30 ml (HS: 51,7 ± 27 ml versus kein HS: 50,4 ± 25 ml, p = 0,978). Die detaillierten Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
31 Tab. 8: Schweregrad und Ausprägung der einzelnen Ätiologien HS Gruppe (n=100) 29 (29.0%)
kein HS Gruppe (n=115) 28 (24.3%)
0,444
23 (Range 11-38)
23 (Range 10-38)
0,426
8 (Range 3-9)
8 (Range (3-9)
0,703
23 (23,0%)
23 (20,0%)
0,620
6 (6%)
5 (4,3%)
0,758
52 (52.0%)
68 (59.1%)
0,336
24 (Range 13-38)
24 (Range 11-38)
0,900
Prähospitaler GCS
7 (Range 3-9)
7 (Range 3-9)
0,827
Blutungsvolumen
51,7 ± 27 ml
50,4 ± 25 ml
0,978
Subarachnoidalblutung
19 (19.0%)
19 (16.5%)
0,721
Prähospitaler GCS
7 (Range 3-9)
7 (Range 3-9)
0,453
WFNS-Grad
4 (Range 4-5)
4 (Range 4-5)
0,507
Fisher-Grad
3 (Range 3-4)
3 (Range 3-4)
0,553
Parameter Ischämie NIHSS bei Aufnahme Prähospitaler GCS >2/3 MCA-Territorium MCA + ACA/PCA-Territorium Intrazerebrale Blutung NIHSS bei Aufnahme
p
Alle Patienten (n = 215) waren während der Behandlungszeit auf der neurologischen Intensivstation intubiert, beatmet und analgosediert. Die invasive Kontrolle des ICP entweder mittels einer externen Ventrikeldrainage oder einer Parenchymsonde war in beiden Gruppen statistisch gleich. Allgemein wurden die Patienten in beiden Gruppen zu > 90% mit einer EVD (HS: 91% versus kein HS: 93%, p = 0,620) versorgt (Tab. 9).
Tab. 9: Zeit bis Aufnahme NLI; Versorgung mit EVD oder Parenchymsonde Parameter Zeit bis Aufnahme NLI (min) Externe Ventrikeldrainage Parenchymsonde
HS Gruppe (n=100) 147 (Range 26-494)
kein HS Gruppe (n=115) 163 (Range 38-522)
0,226
91 (91%)
107 (93)
0,620
9 (9%)
8 (7%)
0,620
p
4.1.3 Vorerkrankungen Die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren war sehr hoch in beiden Gruppen, wie unter anderem ein vorliegender arterieller Hypertonus bei ca. 2/3 der Patienten (HS: 64% versus kein HS: 63%, p = 0,888). Im Vergleich beider Gruppen fanden sich jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede in der
32 Verteilung oder Auftreten relevanter Vorerkrankungen und Komorbiditäten (Diabetes
mellitus,
Nikotinabusus,
Herzrhythmusstörungen,
Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen), welche in Abbildung 8 dargestellt sind.
70
p = 0,89
60
64 63
Häufigkeit [%]
50 40 p = 0,76
30
p = 0,68
20 10
18
25
22
28
p = 0,23
HS p = 0,49
p = 0,80
16 11
10
8
kein HS
8 7
0
Abb. 8: Vorerkrankungen (HS, kein HS)
4.2
Verlauf relevanter Parameter
4.2.1 Natrium und Osmolalität Der Zeitpunkt des Infusionsbeginns der hypertonen Kochsalzlösung bei der Behandlungsgruppe lag durchschnittlich bei 12 ± 9 Stunden (3-69 Stunden), mit einer
Gesamtinfusionsdauer
von
13
±
8
Tagen
(4-28
Tage).
Die
durchschnittliche Infusionsrate lag bei 0,36 ± 0,17 ml/kg/h (0,16 - 1,57ml/kg/h), mit
einem
absoluten
Maximum
von
980
ml
infundierter
hypertoner
Kochsalzlösung am Tag. Abbildung 9 stellt den Verlauf der Natriumspiegel und der Osmolatität in beiden Gruppen graphisch dar.
33 Zum Ausgangszeitpunkt fanden sich ähnliche Werte im Vergleich beider Gruppen. Zwischen Tag 3 und Tag 14 zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p < 0,001) im Vergleich beider Gruppen bezüglich beider Parameter mit jeweils höheren Werten in der Behandlungsgruppe [z.B. Tag 11: Na+(HS) 146,68 ± 5,61 mmol/l versus Na+(kein HS) 138,89 ± 5,75 mmol/l, Osmo(HS) 311,00 ±
160
330
155
320
150
310
145
300
140
290
135
Osmolalität [mosm/kg]
Natrium [mmol/l]
12,46 mmOsm/kg versus Osmo(kein HS) 292,92 ± 7,93 mOsm/kg].
Natrium (HS) Natrium (kein HS) Osmolalität (HS) Osmolalität (kein HS)
280 0
1
2
3
4
5
6 7 8 [Tage]
9 10 11 12 13 14
Abb. 9: Verlauf von Natrium und Osmolalität
170
160 Natrium [mmol/l]
Zielbereich: 145-155 mmol/l
150
140
HS kein HS
130
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 [Tage]
Abb. 10: Verlauf von Natrium im definierten Zielbereich
34 Die angestrebten Zielbereiche der Natriumwerte von 144 - 155mmol/l wurden im Schnitt nach 2 Tagen und der Osmolalität von 310 - 320mOsm/kg nach 4 Tagen erreicht. Über den gesamten Behandlungszeitraum betrachtet, konnten die Zielwerte in > 75% der Zeit (Tage) erreicht werden (Abb. 10).
4.2.2 Kreatinin und Temperatur Der Verlauf, der im Blut gemessenen Kreatinin-Werte und der Temperatur ist in Abbildung 11 und 12 dargestellt. Bei den Patienten in beiden Gruppen veränderten sich diese Parameter weder im zeitlichen Verlauf bedeutsam (p = 0,41), noch gab es einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe (Kreatinin, p = 0,36; Temperatur, p = 0,23).
2,5
Kreatinin [mg/dl]
2,0 1,5 1,0 HS 0,5 0,0
kein HS 0
1
2
4
6 [Tage]
Abb. 11: Verlauf Kreatinin mit und ohne HS
8
10
12
14
35
40,0 39,0
Temperatur [°C]
38,0 37,0 36,0
HS
35,0
kein HS
34,0
0
2
4
6
8
10
12
14
[Tage]
Abb. 12: Verlauf Temperatur mit und ohne HS
4.3
Sicherheitsparameter
4.3.1 Elektrolytentgleisungen Abbildung 13 zeigt das Auftreten und die Verteilung von Elektrolytentgleisungen im Vergleich der beiden Gruppen. Schwere Elektrolytentgleisungen fanden sich anhand der oben genannten Kriterien (Definition, s. 3.3) bei 5 Patienten (5%) in der Behandlungs- und 5 Patienten (4,34%) in der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war nicht signifikant. (p = 1,00). Jedoch zeigte sich ein signifikanter Unterscheid von Episoden mit einem gemessenen Natriumwert von > 159 mmol/l bei 21 Patienten (21%) der Behandlungsgruppe versus 7 Patienten (6,1%) in der Kontrollgruppe (p = 0,002), sowie einem Natriumwert von < 135 mmol/l bei 13 Patienten (13%) der Behandlungsgruppe versus 51 Patienten (44,4%) in der Kontrollgruppe (p ≤ 0,001). Dabei konnten bei keiner dieser Episoden medizinisch relevante Folgen oder Komplikationen beobachtet werden.
36 50
p < 0,001
44
Häufigkeit [%]
40
30 pp == 0.92 0,02
HS kein HS
20
21 pp==0.92 1,0
10
5
13 6
4
0 schwere Natrium > 159 mmol/l Natrium < 135 mmol/l Elektrolytentgleisung
Abb. 13: Elektrolytentgleisungen im Vergleich beider Gruppen (HS, kein HS)
4.3.2 Nebenwirkungen und Organversagen In Tabelle 10 sind die Inzidenzen, der während des stationären Aufenthaltes auf Intensivstation
aufgetretenen
unterschiedlichen
Nebenwirkungen
und
Organversagen aufgeführt. Dabei fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Auftretens kardialer Störungen, wie neue Herzrhythmusstörungen (HS: 13% versus kein HS: 17,4%, p = 0,45), einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit Troponin-I Anstieg ± ST-Hebung/-Senkung, im Sinne eines NSTEMI und STEMI (HS: 5% versus kein HS 7,8%, p = 0,58), oder einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz mit typischen klinischen Zeichen und hämodynamisch relevantem Abfall der Ejektionsfraktion (HS: 9% versus 11,3%, p = 0,66). Unterschiede
bezüglich
des
Ebenso ergaben sich keine signifikanten Auftretens
von
Leberversagen,
einem
Lungenödem, einem akutem Lungenversagen (ARDS) oder einer neu aufgetretenen Koagulopathie. Insbesondere fanden sich in keiner der beiden Gruppen Hinweise auf eine zentrale pontine Myelinolyse (ZPM) oder ein statistisch signifikanter Unterschied im Auftreten eines akuten Nierenversagens mit einem Kreatinin > 2mg/dl oder Urinausscheidung < 500ml/24h (HS: 9% versus kein HS: 11,3%; p = 1,0).
37
Tab. 10: Auftreten von Nebenwirkungen und Organversagen HS Gruppe (n=100) 13 (13,0%)
kein HS Gruppe (n=115) 20 (17,4%)
0,449
Troponin-I Anstieg
5 (5,0%)
9 (7,8%)
0,581
Akutes Herzversagen
9 (9,0%)
13 (11,3%)
0,656
Akutes Leberversagen
3 (3%)
3 (2,6%)
1,000
Akutes Nierenversagen
9 (9%)
10 (8,7%)
1,000
26 (26,0%)
33 (28,7%)
0,760
7 (7,0%)
10 (8,7%)
0,801
9 (9%)
11 (9,6%)
1,000
15 (15,0%)
18 (15,7%)
1,000
0
0
CSWS
11 (11,0%)
10 (8,7%)
0,648
Sepsis
27 (27%)
29 (25,2%)
0,876
Parameter Herzrhythmusstörungen
Leberwerterhöhung Lungenödem ARDS Koagulopathie Zentrale pontine Myelinolyse
4.4
p
Effekt der hypertonen Kochsalzlösung
4.4.1 Hämodynamische Parameter Die folgenden Abbildungen 14-16 stellen den zeitlichen Verlauf des mittleren arteriellen Drucks (MAP), des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP) und des zentralen Venendrucks (CVP) im Vergleich beider Gruppen dar. Alle 3 Parameter zeigten sowohl in der Behandlungs-, als auch Kontrollgruppe steigende Werte im Zeitverlauf. Im Vergleich des MAP und CCP ergaben sich dabei in der Behandlungsgruppe zwar nur gering, jedoch signifikant höhere Werte im Vergleich zur Kontrollgruppe (p ≤ 0,001) [z.B. Tag 8: MAP(HS) 95,09 ± 9,70 mmHg versus MAP(kein HS) 91,36 ± 9,24 mmHg, CPP(HS) 84,36 ± 10,58 mmHg versus CPP(kein HS) 78,85 ± 9,64 mmHg]. Dagegen blieb der Verlauf des CVP ohne signifikante Differenz (p = 0,273) mit annähernd gleichen Werten in beiden Gruppen.
38
110
MAP [mmHg]
100 HS
90
kein HS 80
70 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
[Tage]
Abb. 14: Verlauf von MAP mit und ohne HS-Zufuhr
100
CPP [mmHg]
90 80 HS 70
kein HS
60 50 0
1
2
3
4
5
6
7
[Tage]
Abb. 15: Verlauf von CPP mit und ohne HS-Zufuhr
8
9
10
39
17
CVP [mmHg]
15 13 HS
11
kein HS
9 7 5 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
[Tage]
Abb. 16: Verlauf von CVP mit und ohne HS-Zufuhr
4.4.2 Intrakranieller Druck 4.4.2.1 ICP-Verlauf und -Krisen Tab. 11: ICP-Krisen Parameter, n (%) Anzahl ICP-Krisen Ischämie ICB SAB Patienten mit ICP-Krisen Ischämie ICB SAB ICP-Krisen / Patient Ischämie ICB SAB
HS Gruppe (n=100)
kein HS Gruppe (n=115)
p
92 51 24 17
167 79 60 28
0,027 0,105 0,114 0,299
50 (50%) 23/29 (79%) 19/52 (36,5%) 8/19 (42,1%)
69 (60%) 25/28 (89,3%) 33/68 (48,5%) 11/19 (57,9%)
0,091 0,470 0,200 0,517
0,9 (Range 0-10) 1,8 0,5 0,9
1,5 (Range 0-11) 2,8 0,88 1,4
0,020 0,017 0,376 0,025
Betrachtet man die definierten ICP-Krisen (Tab. 11, Abb. 17), so zeigt sich ein statistischer Trend in der Behandlungsgruppe, hin zu weniger Patienten mit ICP-Krisen (HS: 50% versus kein HS: 60%, p = 0,091). In der absoluten Zahl der ICP-Krisen ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied mit weniger
40 ICP-Krisen in der Behandlungs- als in der Kontrollgruppe (HS: 92 versus kein HS: 167, p = 0,027), ohne signifikanten Unterschied im Vergleich der einzelnen Ätiologien. Im Vergleich der durchschnittlichen ICP-Krisen pro Patient (Abb. 18) ergibt
sich
erneut
ein
signifikanter
Unterschied
zugunsten
der
Behandlungsgruppe (HS: 0,9 versus kein HS: 1,5, p = 0,027), insbesondere bei den AIS und der SAB.
p = 0,02
180 160
167
140
Anzahl [n]
120 100 p = 0,09
92
80
HS
60
69/115
40
kein HS
50/100
20 0 Anzahl der ICP-Krisen
Patienten mit ICP-Krisen
Abb. 17: Anzahl der gesamten ICP-Krisen und der Patienten mit ICP-Krisen
p = 0,02
3,0
2,8 2,5 2,0 Anzahl [n]
p = 0,02 p = 0,03
1,8 1,5 1,5
1,4
p = 0,38
HS
1,0 0,9
0,9
0,9
kein HS
0,5 0,5 0,0 alle Patienten
Ischämie
ICB
SAB
Abb. 18: Durchschnittliche Anzahl der ICP-Krisen bei allen Patienten und aufgeteilt nach der Ätiologie
41
Über den zeitlichen Verlauf betrachtet zeigten sich ebenfalls statistisch signifikant niedrigere ICP-Werte in der Behandlungsgruppe (p ≤ 0,001). Ab Tag 7 konnten durchschnittlich um 1,5 - 2 mmHg niedrigere ICP-Werte gemessen werden (Abb. 19).
20 18
ICP [mmHg]
15 13
HS
10
kein HS
8 5 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
[Tage]
Abb. 19: Verlauf von ICP mit und ohne HS-Zufuhr
4.4.2.2 Interventionen bei ICP-Krisen Im Falle von ICP-Krisen wurden weitere, bzw. zusätzliche Maßnahmen nach Ermessen des behandelnden Arztes getroffen, die in Tabelle 12 aufgeführt sind. Tab. 12: Anzahl der Patienten mit zusätzlichen Interventionen bei ICP-Krisen HS Gruppe (n=100)
kein HS Gruppe (n=115)
p
56 (56,0%) 5 (5,0%) 15 (15,0%) 50 (50,0%)
78 (67,8%) 18 (15,7%) 29 (25,2%) 61 (53%)
0,050 0,009 0,045 0,683
3 (3,0%)
6 (5,2%)
0,344
Hypothermie
11 (11,0%)
10 (8,7%)
0,648
Hemikraniektomie
15 (15,0%)
16 (13,9%)
0,848
Hämatomevakuation
10 (10,0%)
12 (10,4%)
1,000
Interventionen, n (%) Osmotherapie Glycerosteril HyperHAES Mannitol Barbiturate
42 Es zeigte sich hierbei ein statistischer Trend zu einem geringeren Einsatz von Osmotherapeutika in der Behandlungsgruppe (HS: 56% versus kein HS: 67,8%, p
=
0,050).
Betrachtet
man
dabei
die
einzelnen
eingesetzten
Osmotherapeutika, so konnte ein statistisch signifikanter Unterschied beim Einsatz von Glycerosteril und HyperHAES, jedoch nicht von Mannitol nachgewiesen werden (Abb. 20). Es fand sich sowohl bei der Anzahl der behandelten Patienten (%), als auch in der absoluten Menge (Anzahl = n) des eingesetzten Therapeutikums, in der Behandlungsgruppe statistisch signifikant geringere Werte für Glycerosteril (HS: 5% bzw. 8 versus kein HS: 15,7%, bzw. 30; p = 0,009, bzw. 0,012) und HyperHAES (HS: 15 % bzw. 20 versus kein HS: 25,2%, bzw. 42; p = 0,045, bzw. 0,06). Für Mannitol ergab sich kein signifikanter Unterschied (HS: 50% bzw. 121 versus kein HS: 53%, bzw. 188; p = 0,683, bzw. 0,356).
p = 0,05
70 68 60
Häufigkeit [%]
50
p = 0,68
56 50
53
40 p = 0,045
30 p = 0,009
20
25 HS
16
10
15
kein HS
5 0 Osmotherapie
Glycerosteril
HyperHAES
Mannitol
Abb. 20: Anteil der Osmotherapie gesamt und aufgeteilt nach den einzelnen Osmotherapeutika
Alle weiteren zusätzlichen Interventionen und Eskalationsmaßnahmen, wie eine tiefe Narkose mit Barbituraten (HS: 3% versus kein HS: 5,1%, p = 0,344), eine Hypothermiebehandlung (HS: 11% versus kein HS: 8,7%, p = 0,648), eine Hemikraniektomie oder eine Hämatomevakuation bei ICB unterschieden sich statistisch nicht signifikant in den beiden Gruppen (Abb. 21).
43
p = 0,05
70 68
60
Häufigkeit [%]
50
56
40 30 HS
p = 0,85
20
p = 0,65
p = 1,00
kein HS
p = 0,34 15
10
11 3
5
14 10
9
10
0
Abb. 21: zusätzliche Interventionen bei ICP-Krisen
4.4.3 Krankenhausmortalität Im Vergleich der Sterblichkeit während des stationären Aufenthaltes, der sog. Krankenhausmortalität, zeigten sich statistisch signifikant (p = 0,037) weniger Todesfälle mit 17 Patienten (17%) Kontrollgruppe
mit
34
in der Behandlungsgruppe, als in der
Patienten
(29,6%).
Aufgeteilt
nach
den
zugrundeliegenden Ätiologien blieb dieser Unterschied lediglich für die intrazerebralen Blutungen signifikant bestehen (p = 0,04). Hier zeigten sich mit 6 von 52 Patienten (11,5%) mit ICB in der Behandlungsgruppe, versus 16 von 68 Patienten (27,9%) mit ICB in der Kontrollgruppe, signifikant weniger Todesfälle (Abb. 22). Bei den Ischämien (HS: 34,5% versus kein HS: 39,3%, p = 0,92) und den SABs (HS: 23,0% versus kein HS: 21,1%, p = 0,34) war die Krankenhausmortalität statistisch annähernd gleich.
44
p = 0,92
45 40
p = 0,04
39,3
Häufigkeit [%]
35
p = 0,04
34,5
30
p = 0,34
29,6
25
27,9
20 15 10
23,0
21,1
17,0
HS 11,5
5 0
Abb. 22: Krankenhausmortalität gesamt und aufgeteilt nach Ätiologien
kein HS
45
5 Diskussion Noch immer ist die Letalität von Patienten mit raumforderndem Mediainfarkt (116) großer intrazerebraler Blutung (38) und Subarachnoidalblutung sehr hoch. Dies
liegt
unter
Krankheitsverlauf
anderem mit
an
der
konsekutiver
Entwicklung
eines
ICP-Erhöhung,
Hirnödems
Einschränkung
im der
zerebralen Blut-, Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und somit sekundären zerebralen Läsionen. Bei schweren Verläufen kann es bei hohem ICP zu einer zerebralen Herniation und letztlich zum Hirntod der Patienten kommen. Sämtliche Therapieentwicklungen der letzten Jahre konnten die Prognose nicht wesentlich verbessern. Bis auf invasive Verfahren, wie die Hemikraniektomie bei jungen Patienten mit malignem Mediainfarkt (139), gibt es bis dato keine konservative Behandlungsoption, die in prospektiven randomisiert-kontrollierten Studien an diesem Patientenkollektiv untersucht wurde (10).
In den vergangen Jahren wurde hypertone Kochsalzlösung zunehmend als sichere und effektive Alternative zum Mannitol eingesetzt. Dies nicht zuletzt aufgrund der besseren osmotischen Eigenschaften und der geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu Mannitol, wie in einigen Studien vermutet (11; 92; 118; 119; 122; 125; 130; 144; 147). Neben dem osmotisch bedingten Shift von Flüssigkeit aus dem extra- in den intravasalen Raum durch Anheben des Natriumspiegels Mechanismen
und und
der Effekte
Osmolalität
(26)
beschrieben,
werden
darunter
weitere
eine
günstige
Zunahme
der
Liquorabsorption und des MAP (96), eine verbesserte Rheologie und zerebrale Perfusion, wie auch eine bessere zerebrale Oxygenierung (137; 155).
In der Regel wird nach aktuellen Leitlinien erst mit der antiödematösen Therapie begonnen, wenn sich ein substantielles Hirnödem durch einen erhöhten ICP oder eine sekundäre klinische Verschlechterung manifestiert. Dabei kommen vor allem wiederholte Bolusgaben hyperosmolarer Substanzen zum Einsatz. Dies basiert auf der Annahme, dass ein prolongierter Einsatz der Osmotherapie zu einer kritischen Akkumulation der osmotisch wirksamen Substanz im Parenchym mit konsekutiver Aufhebung des aufgebauten osmotischen
46 Gradienten führt und es dadurch zu einer Abnahme des antiödematösen Effekts kommt. Bis heute gibt es jedoch wenige valide Daten um diese Hypothese zu unterstützen (10; 35). Theoretischen Überlegungen nach, sollte ein früher Einsatz der Osmotherapie, d.h. vor Auftreten eines erhöhten ICP, deutliche Vorteile gegenüber einem späten Beginn bieten. Dies gilt ebenso für eine kontinuierliche Applikation zum Erreichen eines persistierenden und stabilen osmotischen Gradienten. Dies könnte letztendlich zu einer Abschwächung der Ödemprogression führen und damit möglicherweise die Häufigkeit des Auftretens und die Schwere von ICP-Krisen reduzieren. Bis dato gibt es nur wenige Untersuchungen, die sich mit diesem Konzept befassen (52; 128).
Bei Patienten mit einer traumatischen Hirnschädigung oder einem akuten Leberversagen und daraus resultierendem erhöhten ICP konnten positive Effekte auf eine Reduktion des erhöhten ICP durch eine frühzeitige kontinuierliche Gabe hypertoner Kochsalzlösung nachgewiesen werden (65; 87; 98; 123). Hinsichtlich Patienten mit erhöhtem ICP aufgrund einer ICB oder SAB gibt es jedoch nur geringe Daten auf Basis retrospektiver Untersuchungen oder kleiner Fallserien, die sich mit der frühen kontinuierlichen Gabe von hypertoner Kochsalzlösung befassen (72; 131). Dabei wurden positive Effekte auf den Verlauf des ICP, CPP und CBV beschrieben. Aussagen bezüglich des Einflusses auf das klinische Outcome liegen jedoch nicht vor und wurden bisher nicht systematisch untersucht. Zudem fehlt bislang ausreichende Evidenz zur optimalen Applikationsform, -dauer und Dosis der hypertonen Kochsalzlösung.
5.1
Vergleich der demographischen und klinischen Daten
Im Vergleich der demographischen und klinischen Daten zeigte sich im Aufbau der Altersstruktur ein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlungs- und Kontrollgruppe. Bedeutend ist hier, dass in der Kontrollgruppe mehr Patienten in der Altersgruppe ≥ 75 Jahren vorlagen. Gerade in dieser Altersgruppe ist das Alter ein starker unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes klinisches Outcome, sowohl kurz-, als auch langfristig (51; 62). Beim ischämischen Schlaganfalls ist die Krankenhausmortalität dabei fast um das 3,5fache im Vergleich zur
47 Altersgruppe der < 65 jährigen erhöht (51). Dies trifft ebenso auf die intrazerebralen Blutungen und die Subarachnoidalblutungen zu (49).
Weiterhin stellt sowohl die Schwere, als auch die Art der zugrundeliegenden zerebrovaskulären Erkrankung einen wichtigen Prädiktor für das Outcome dar. Hier fanden sich im Vergleich der beiden Gruppen keine Unterschiede, weder bezüglich der zugrundeliegenden Ätiologie, noch in der
Schwere der
Erkrankung oder der Ausprägung (Größe der ICB, Verteilung der Ischämie und SAB). Den größten Teil nahmen in beiden Gruppen die Patienten mit intrazerebralen Blutungen (ca. 50%) mit einer durchschnittlichen Größe von ca. 50
ml
ein.
Alle
übrigen
Parameter,
wie
Geschlecht,
wesentliche
Vorerkrankungen und Komorbiditäten blieben ebenso ohne signifikante Unterschiede in den beiden Gruppen. Somit konnte durch die Anwendung der definierten Ein- und Ausschlusskriterien eine gute Übereinstimmung bezüglich der Patientencharakteristika in den beiden Gruppen erreicht werden.
5.2
Machbarkeit der HS-Therapie
In der vorliegenden Untersuchung wurden Zielwerte für Natrium von 144-155 mmol/l und für die Osmolalität von 310-320 mOsm/kg definiert. Diese Grenzwerte wurden gewählt, da ein guter antiödematöser Effekt, die Machbarkeit (Feasibility) und auch die Sicherheit unter Therapie mit HS in diesen Zielbereichen bereits in einigen Studien gezeigt werden konnten (3; 14; 16; 55; 65; 69; 87; 98; 101; 123). Die exakte Dauer und der genaue Verlauf der Ödemprogression ist noch nicht bekannt bzw. nur unzureichend untersucht. Wir führten die kontinuierliche Gabe von HS solange fort, bis sowohl die Verlaufsbildgebung (CT oder MRT des Neurokraniums) als auch der klinische Verlauf
keine
Verschlechterung
Hinweise des
mehr Ödems
auf mehr
einen
erhöhten
zeigten.
Die
ICP
oder
eine
durchschnittliche
Infusionsdauer betrug dabei 13 Tage. Der Verlauf der Serum-Natriumspiegel und der Osmolatität stellt mit die wichtigsten zu beobachtenden Parameter unter der kontinuierlichen Infusion mit HS dar. Hier zeigte sich, dass die angestrebten Zielbereiche der Natrium-Werte nach durchschnittlich 2 Tagen und die der Osmolatität nach 4 Tagen erreicht wurden. Wie zu erwarten zeigte
48 sich dabei in der Behandlungsphase zwischen Tag 3 -14 ein signifikanter Unterschied mit höheren Werten in der Behandlungsgruppe. Weiterhin gelang es die Natrium-Werte und die Osmolalität im Behandlungszeitraum in 75% der Zeit in den definierten Zielbereichen zu halten, womit deutlich wird, dass eine solche Therapie im praktischen Sinne gut durchführbar ist.
5.3
Sicherheit der HS-Therapie
Hinsichtlich der Frage der Sicherheit einer frühen und kontinuierlichen Gabe hypertoner
Kochsalzlösung
wurden
alle
Nebenwirkungen
die
in
der
Behandlungsgruppe auftraten mit der Kontrollgruppe verglichen (2.3.2). Dabei stellt die renale Dysfunktion mit einem hyperosmolaren akuten Nierenversagen, die
am
meisten
gefürchtete
mögliche
Nebenwirkungen
hypertoner
Kochsalzlösung dar (71), obwohl dies vor allem im Rahmen der Therapie mit Mannitol beschrieben wurde (93; 146). Es zeigte sich in der vorliegenden Untersuchung kein erhöhtes Vorkommen eines akuten Nierenversagens im Vergleich zur Kontrollgruppe. Trotz der signifikant häufigeren Episoden mit einem Natriumwert von > 159 mmol/l und signifikant weniger Episoden mit einer Hyponatriämie von < 135 mmol/l in der HS-Gruppe, blieb der Verlauf der Retentionsparameter (Kreatinin) ohne signifikanten Unterschied im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dies entspricht im Wesentlichen Ergebnissen anderer Untersuchungen, bei denen ebenfalls unter HS-Therapie mit erhöhten Natriumwerten > 155 mmol/l keine erhöhten Inzidenzen eines akuten Nierenversagens auftraten (39; 98). Generell konnten sowohl bei erhöhten, als auch erniedrigten Natriumwerten in unserer Behandlungsgruppe keine erhöhten Inzidenzen
medizinisch
relevanter
Komplikationen
im
Vergleich
zur
Kontrollgruppe beobachtet werden.
Darüber
hinaus
konnten
anhand
der
analysierten
klinischen
und
laborchemischen Parameter keine evidenten Hinweise auf das Vorliegen anderer
möglicher
HS-assoziierter
Komplikationen
im
Vergleich
zur
Kontrollgruppe gefunden werden, wie z.B. Herzinsuffizienz, Lungenödem und Koagulopathien. Diese Ergebnisse sind gut mit denen aus einer Untersuchung vereinbar, in der potentielle Nebenwirkungen unter einer Therapie mit
49 kontinuierlicher Kochsalzlösung untersucht wurden (39). Auch die meisten weiteren Studien zu diesem Thema berichten keine Sicherheitsbedenken bei Natriumwerten bis zu 160 mmol/l und einer Osmolalität von bis zu 320 mOsm/kg (14; 16; 22; 34; 47; 152).
Neben den bereits diskutierten, wurden auch verschiedenste neurologische Komplikationen in Zusammenhang mit einer Therapie mit HS-Infusionen berichtet,
darunter
unter
anderem
epileptische
Anfälle,
quantitative
Bewusstseinsstörungen oder eine zentrale pontine Myelinolyse (73). Weiterhin wurden auch Reboundphänome aufgrund einer Akkumulation der osmotisch wirksamen Substanz im Parenchym mit daraus resultierender Umkehr des osmotischen Gradienten beschrieben (100). In der vorliegenden Untersuchung fanden sich keine Hinweise auf neurologische Verschlechterungen in der Behandlungsgruppe, die klar im Zusammenhang mit der HS-Therapie gewertet werden können. insbesondere gab es keinen Fall einer zentralen pontinen Myelinolyse in den Verlaufsbildgebungen mit CT und MRT. Auch fand sich während der Ausschleichphase der HS-Therapie kein erneuter Anstieg der ICPWerte, im Sinne eines Reboundphänomens (100).
5.4
Effekte der HS-Therapie
Ein Ziel dieser Untersuchung war es, mögliche Effekte einer Therapie mit kontinuierlicher
hypertoner
Kochsalzlösung
am
Verlauf
hämodynamisch
relevanter Parameter, wie dem MAP und CPP, welcher mit dem zerebralen Blutfluss korreliert und dem ICP festzuhalten. Hierbei konnten sowohl beim MAP, als auch beim CPP moderate, aber signifikant um ca. 4-6 mmHg erhöhte Verlaufswerte im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt werden, wohingegen der CVP einen ähnlichen Verlauf in beiden Gruppen zeigte. Ähnliche Ergebnisse in Bezug auf den MAP und CPP mit daraus resultierendem Anstieg des CBF wurden bereits in einigen vorausgehenden Studien berichtet (5; 14; 54; 99; 102; 113; 121; 136; 137). Hierbei ist zu erwähnen, dass der steigernde Effekt der hypertonen Kochsalzlösung auf den MAP und CPP nicht zu einer erhöhten
Inzidenz
kardialer
oder
pulmonaler
Dysfunktionen
(u.a.
Myokardinfarkt, oder Lungenödem) im Vergleich zur Kontrollgruppe geführt hat.
50 Andere Untersuchungen haben ergeben, dass dies eher im Rahmen einer hyperosmolaren Therapie bei Patienten mit schwerem hämorrhagischen Schock oder hochgradiger Herzinsuffizienz relevant sein könnte (17; 124). Im Vergleich zur HS haben Untersuchungen ergeben, dass Mannitol als der bisherige Goldstandard zu einer Volumendepletion mit konsekutivem Abfall des MAP und des CPP führen kann.(32; 63; 146)
Interessanter noch als die Ergebnisse des MAP und CPP, ist der positive Effekt den die HS-Therapie auf den Verlauf des ICP zu haben scheint. Bereits im zeitlichen Verlauf zeigten sich niedrigere Werte in der Behandlungsgruppe. Als eigentlicher
Ausdruck
eines
positiven
Effektes
der
Behandlung
mit
kontinuierlicher hypertoner Kochsalzlösung zeigte sich beim Vergleich der ICPKrisen
eine
signifikant
geringere
Anzahl
von
ICP-Krisen
in
der
Behandlungsgruppe. Dies bedingte wiederum eine signifikante Reduktion zusätzlicher Interventionen in Form reduzierter Gaben weiterer hyperosmolaren Substanzen bei ICP-Krisen, hierunter vor allem weniger Bolusgaben von Glycerosteril und HyperHES.
Zudem war in der Behandlungsgruppe (17%) eine signifikant niedrigere Krankenhausmortalität
als in der Kontrollgruppe (29,6%)
zu beobachten.
Obwohl ein kausaler Zusammenhang aufgrund der Limitierungen dieser Untersuchung (5.5.) nicht sicher nachweisbar ist, könnte dies möglicherweise durch einen frühen und konstanten osmotischen Gradienten zu erklären sein, welcher zu einer Abschwächung der Ödemprogression und konsekutiv zu weniger Episoden mit kritisch erhöhtem ICP geführt haben könnte. Bei Analyse stratifiziert nach der zugrundeliegenden Erkrankung zeigte sich lediglich für die intrazerebralen
Blutungen
diesbezüglich
ein
statistisch
signifikanter
Unterschied. Möglicherweise könnte bei größeren Fallzahlen ebenso ein Unterschied für
Patienten mit Subarachnoidalblutung oder
Schlaganfall gefunden werden.
ischämischem
51 5.5
Limitierungen der Untersuchung
Einschränkungen der Aussagekraft der vorliegenden Untersuchung stellen zum einen der Aufbau der Untersuchung im Charakter einer Pilotstudie, sowie der Vergleich einer Behandlung mit einer „historischen“ Kontrollgruppe dar. Um einen dadurch bedingten Bias so gering wie möglich zu halten, wurden den Patienten der Kontrollgruppe daher die gleichen Ein- und Ausschlusskriterien zugrunde
gelegt.
Trotzdem
zeigte
sich
im
Vergleich
der
Patientencharakteristika, dass sich das Alter in beiden Gruppen signifikant unterschied sich, mit mehr älteren (> 75 Jahre) Patienten in der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied könnte zu einem Teil mit verantwortlich sein für die höhere Mortalität in dieser Gruppe (HS: 17% versus kein HS: 29,6%).
Eine weitere Einschränkung stellt auch das relativ heterogene Patientenkollektiv mit den drei verschiedenen zugrundeliegenden Pathologien (AIS, ICB, SAB) dar. Gerade in Bezug auf die Beurteilung und Vergleichbarkeit neurologischer Komplikationen
im
Patientenkollektiv zerebrovaskulären
Rahmen
sicherlich
der
Behandlung
Einschränkungen.
Erkrankungen
waren
alle
bietet
das
untersuchte
Aufgrund
der
schweren
Patienten
während
des
Aufenthaltes analgosediert, zum Teil relaxiert, sowie intubiert und mechanisch beatmetet, was eine klinische Beurteilung zusätzlich nur sehr eingeschränkt möglich macht.
Definitive Interpretationen der vorhandenen Ergebnisse oder generalisierte Aussagen und Therapieempfehlungen können daher nicht getroffen werden.
5.6
Schlussfolgerung und Ausblick
Zusammenfassend kann anhand der erhobenen Daten der vorliegenden Untersuchung vermutet werden, dass eine frühe, kontinuierliche Gabe hypertoner 3%iger Kochsalzlösung mit einem definierten Zielbereich des Natriumwertes von 144-155 mmol/l und der Osmolalität von 310-320 mOsm/kg, bei Patienten mit schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung machbar und sicher zu sein scheint. Klinisch relevante Nebenwirkungen, die in klarem Bezug zur
52 Applikation der hypertonen Kochsalzlösung stehen, ließen sich nicht feststellen. Dennoch
sollten
Vital-
und
Laborparameter,
Elektrolytstatus,
pH-Wert,
Organfunktionen und klinischer Status der Patienten engmaschig und regelmäßig unter der Therapie mit hypertoner Kochsalzlösung kontrolliert werden. Zu empfehlen sind sicherlich auch definierte Algorithmen, wie sie zum Teil bereits in der Praxis empfohlen werden (2), um die Sicherheit der Therapie zu erhöhen.
Darüber hinaus ergeben sich aus der Untersuchung Hinweise auf positive Effekte einer frühen kontinuierlichen HS-Therapie auf den Verlauf des intrakraniellen
Drucks,
Krankenhausmortalität.
das
Auftreten
Zudem
könnten
von die
ICP-Krisen
Ergebnisse
der
und
die
höheren
Verlaufswerte des CPP und MAP Ausdruck einer verbesserten zerebralen Durchblutung sein und damit sekundäre zerebrale Läsionen mit potentiell tödlichem Ausgang verhindert, bzw. verbessert werden. Dies könnte wiederum einen positiven Effekt auf das funktionelle Outcome und die Mortalität haben.
Aufgrund der beschriebenen Limitationen der vorliegenden Untersuchung, darunter insbesondere der Vergleich mit einer „historischen“ Kontrollgruppe, können keine endgültigen Aussagen über positive Effekte, das funktionelle Outcome oder auch die Langzeitprognose getroffen werden. Diese Fragen können
auch
nicht
in
Zusammenschau
mit
bereits
bekannten
wissenschaftlichen Erkenntnissen geklärt werden, da zum Teil nur sehr kleine Fallzahlen, heterogene Studiendesigns und fehlende klinische Endpunkte vorliegen. Hierfür bedarf es einer prospektiven randomisiert-kontrollierten Studie, die durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit gerechtfertigt und sinnvoll erscheint.
53
6 Literaturverzeichnis 1.
Adams, H. P., Jr., B. H. Bendixen, L. J. Kappelle, J. Biller, B. B. Love, D. L. Gordon und E. E. Marsh, 3rd (1993). "Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment." Stroke 24(1): 35-41.
2.
Adelson, P. D., S. L. Bratton, N. A. Carney, R. M. Chesnut, H. E. du Coudray, B. Goldstein, P. M. Kochanek, H. C. Miller, M. D. Partington, N. R. Selden, C. R. Warden und D. W. Wright (2003). "Guidelines for the acute medical management of severe traumatic brain injury in infants, children, and adolescents. Chapter 11. Use of hyperosmolar therapy in the management of severe pediatric traumatic brain injury." Pediatr Crit Care Med 4(3 Suppl): S404.
3.
Aiyagari, V., E. Deibert und M. N. Diringer (2006). "Hypernatremia in the neurologic intensive care unit: how high is too high?" J Crit Care 21(2): 163-72.
4.
Akdemir, G., M. S. Luer, M. Dujovny und M. Misra (1997). "Intraventricular atrial natriuretic peptide for acute intracranial hypertension." Neurol Res 19(5): 51520.
5.
Al-Rawi, P. G., D. Zygun, M. Y. Tseng, P. J. Hutchinson, B. F. Matta und P. J. Kirkpatrick (2005). "Cerebral blood flow augmentation in patients with severe subarachnoid haemorrhage." Acta Neurochir Suppl 95: 123-7.
6.
Albers, G. W., M. P. Goldberg und D. W. Choi (1992). "Do NMDA antagonists prevent neuronal injury? Yes." Arch Neurol 49(4): 418-20.
7.
Alessandri, B., E. Doppenberg, A. Zauner, J. Woodward, S. Choi und R. Bullock (1999). "Evidence for time-dependent glutamate-mediated glycolysis in headinjured patients: a microdialysis study." Acta Neurochir Suppl 75: 25-8.
8.
Andrews, P. J., G. Citerio, L. Longhi, K. Polderman, J. Sahuquillo und P. Vajkoczy (2008). "NICEM consensus on neurological monitoring in acute neurological disease." Intensive Care Med 34(8): 1362-70.
54 9.
Ayus, J. C., R. K. Krothapalli und A. I. Arieff (1985). "Changing concepts in treatment of severe symptomatic hyponatremia. Rapid correction and possible relation to central pontine myelinolysis." Am J Med 78(6 Pt 1): 897-902.
10.
Bardutzky, J. und S. Schwab (2007). "Antiedema therapy in ischemic stroke." Stroke 38(11): 3084-94.
11.
Battison, C., P. J. Andrews, C. Graham und T. Petty (2005). "Randomized, controlled trial on the effect of a 20% mannitol solution and a 7.5% saline/6% dextran solution on increased intracranial pressure after brain injury." Crit Care Med 33(1): 196-202; discussion 257-8.
12.
Bederson, J. B., E. S. Connolly, Jr., H. H. Batjer, R. G. Dacey, J. E. Dion, M. N. Diringer, J. E. Duldner, Jr., R. E. Harbaugh, A. B. Patel und R. H. Rosenwasser (2009). "Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association." Stroke 40(3): 9941025.
13.
Bentsen, G., H. Breivik, T. Lundar und A. Stubhaug (2004). "Predictable reduction of intracranial hypertension with hypertonic saline hydroxyethyl starch: a prospective clinical trial in critically ill patients with subarachnoid haemorrhage." Acta Anaesthesiol Scand 48(9): 1089-95.
14.
Bentsen, G., H. Breivik, T. Lundar und A. Stubhaug (2006). "Hypertonic saline (7.2%) in 6% hydroxyethyl starch reduces intracranial pressure and improves hemodynamics in a placebo-controlled study involving stable patients with subarachnoid hemorrhage." Crit Care Med 34(12): 2912-7.
15.
Bhardwaj, A. (2007). "Osmotherapy in neurocritical care." Curr Neurol Neurosci Rep 7(6): 513-21.
16.
Bhardwaj, A. und J. A. Ulatowski (1999). "Cerebral Edema: Hypertonic Saline Solutions." Curr Treat Options Neurol 1(3): 179-188.
17.
Bickell, W. H., M. J. Wall, Jr., P. E. Pepe, R. R. Martin, V. F. Ginger, M. K. Allen und K. L. Mattox (1994). "Immediate versus delayed fluid resuscitation for
55 hypotensive patients with penetrating torso injuries." N Engl J Med 331(17): 1105-9. 18.
Bingaman, W. E. und J. I. Frank (1995). "Malignant cerebral edema and intracranial hypertension." Neurol Clin 13(3): 479-509.
19.
Boldt, J., B. Zickmann, M. Ballesteros, C. Herold, F. Dapper und G. Hempelmann (1991). "Cardiorespiratory responses to hypertonic saline solution in cardiac operations." Ann Thorac Surg 51(4): 610-5.
20.
Broderick, J., S. Connolly, E. Feldmann, D. Hanley, C. Kase, D. Krieger, M. Mayberg, L. Morgenstern, C. S. Ogilvy, P. Vespa und M. Zuccarello (2007). "Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults:
2007
Update:
A
Guideline
From
the
American
Heart
Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists." Stroke 38(6): 2001-2023. 21.
Broderick, J. P., T. G. Brott, J. E. Duldner, T. Tomsick und A. Leach (1994). "Initial and recurrent bleeding are the major causes of death following subarachnoid hemorrhage." Stroke 25(7): 1342-7.
22.
Bruegger, D., A. Bauer, M. Rehm, M. Niklas, M. Jacob, M. Irlbeck, B. F. Becker und F. Christ (2005). "Effect of hypertonic saline dextran on acid-base balance in patients undergoing surgery of abdominal aortic aneurysm." Crit Care Med 33(3): 556-63.
23.
BTF (2007). "Guidelines for the management of severe traumatic brain injury." J Neurotrauma 24 Suppl 1: S1-106.
24.
Committee, E. S. O. E. E. (2008). "Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008." Cerebrovasc Dis 25(5): 457-507.
25.
Davis, S. M., J. Broderick, M. Hennerici, N. C. Brun, M. N. Diringer, S. A. Mayer, K. Begtrup und T. Steiner (2006). "Hematoma growth is a determinant of
56 mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage." Neurology 66(8): 1175-81. 26.
de Carvalho, W. B. (2003). "[Hypertonic solutions for pediatric patients]." J Pediatr (Rio J) 79 Suppl 2: S187-94.
27.
DGN (2008). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie D. G. f. Neurologie, Georg-Thieme Verlag Stuttgart.
28.
Diebel, L. N., J. G. Tyburski und S. A. Dulchavsky (1998). "Effect of hypertonic saline solution and dextran on ventricular blood flow and heart-lung interaction after hemorrhagic shock." Surgery 124(4): 642-9; discussion 649-50.
29.
Diringer,
M.
N.
und
D.
F.
Edwards
(2001).
"Admission
to
a
neurologic/neurosurgical intensive care unit is associated with reduced mortality rate after intracerebral hemorrhage." Crit Care Med 29(3): 635-40. 30.
Diringer, M. N., N. L. Reaven, S. E. Funk und G. C. Uman (2004). "Elevated body temperature independently contributes to increased length of stay in neurologic intensive care unit patients." Crit Care Med 32(7): 1489-95.
31.
Diringer, M. N. und A. R. Zazulia (2004). "Osmotic therapy: fact and fiction." Neurocrit Care 1(2): 219-33.
32.
Dorman, H. R., J. H. Sondheimer und P. Cadnapaphornchai (1990). "Mannitolinduced acute renal failure." Medicine (Baltimore) 69(3): 153-9.
33.
Doyle, J. A., D. P. Davis und D. B. Hoyt (2001). "The use of hypertonic saline in the treatment of traumatic brain injury." J Trauma 50(2): 367-83.
34.
Erard, A. C., B. Walder und P. Ravussin (2003). "[Effects of equiosmolar load of 20% mannitol, 7.5% saline and 0.9% saline on plasma osmolarity, haemodynamics and plasma concentrations of electrolytes]." Ann Fr Anesth Reanim 22(1): 18-24.
35.
EUSI (2006). "European Stroke Initiative (EUSI), Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Intracerebral Haemorrhage 2006, www.esostroke.org."
57 36.
Feigin, V. L., C. M. M. Lawes, D. A. Bennett, S. L. Barker-Collo und V. Parag (2009). "Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review." The Lancet Neurology 8(4): 355-369.
37.
Fisher, C. M., J. P. Kistler und J. M. Davis (1980). "Relation of cerebral vasospasm
to
subarachnoid
hemorrhage
visualized
by
computerized
tomographic scanning." Neurosurgery 6(1): 1-9. 38.
Flaherty, M. L., M. Haverbusch, P. Sekar, B. Kissela, D. Kleindorfer, C. J. Moomaw, L. Sauerbeck, A. Schneider, J. P. Broderick und D. Woo (2006). "Long-term mortality after intracerebral hemorrhage." Neurology 66(8): 1182-6.
39.
Froelich, M., Q. Ni, C. Wess, I. Ougorets und R. Hartl (2009). "Continuous hypertonic saline therapy and the occurrence of complications in neurocritically ill patients." Crit Care Med 37(4): 1433-41.
40.
Georgiadis, A. L. und J. I. Suarez (2003). "Hypertonic saline for cerebral edema." Curr Neurol Neurosci Rep 3(6): 524-30.
41.
Georgiadis, D., S. Schwarz, R. W. Baumgartner, R. Veltkamp und S. Schwab (2001). "Influence of positive end-expiratory pressure on intracranial pressure and cerebral perfusion pressure in patients with acute stroke." Stroke 32(9): 2088-92.
42.
Georgiadis, D., S. Schwarz, R. Kollmar, R. W. Baumgartner und S. Schwab (2002). "Influence of inspiration:expiration ratio on intracranial and cerebral perfusion pressure in acute stroke patients." Intensive Care Med 28(8): 108993.
43.
Hacke, W., M. Kaste, E. Bluhmki, M. Brozman, A. Davalos, D. Guidetti, V. Larrue, K. R. Lees, Z. Medeghri, T. Machnig, D. Schneider, R. von Kummer, N. Wahlgren und D. Toni (2008). "Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke." N Engl J Med 359(13): 1317-29.
44.
Hannemann, L., W. Schaffartzik, A. Meier-Hellmann und K. Reinhart (1994). "Effects of hypertonic saline on the pulmonary gas exchange." Adv Exp Med Biol 345: 101-4.
58 45.
Hariri, R. J. (1994). "Cerebral edema." Neurosurg Clin N Am 5(4): 687-706.
46.
Harrigan, M. R. (2001). "Cerebral salt wasting syndrome." Crit Care Clin 17(1): 125-38.
47.
Harukuni, I., J. R. Kirsch und A. Bhardwaj (2002). "Cerebral resuscitation: role of osmotherapy." J Anesth 16(3): 229-37.
48.
Harutjunyan, L., C. Holz, A. Rieger, M. Menzel, S. Grond und J. Soukup (2005). "Efficiency of 7.2% hypertonic saline hydroxyethyl starch 200/0.5 versus mannitol 15% in the treatment of increased intracranial pressure in neurosurgical patients - a randomized clinical trial [ISRCTN62699180]." Crit Care 9(5): R530-40.
49.
Hemphill, J. C., 3rd, D. C. Bonovich, L. Besmertis, G. T. Manley und S. C. Johnston (2001). "The ICH score: a simple, reliable grading scale for intracerebral hemorrhage." Stroke 32(4): 891-7.
50.
Hess, J. R., M. A. Dubick, J. J. Summary, N. R. Bangal und C. E. Wade (1992). "The effects of 7.5% NaCl/6% dextran 70 on coagulation and platelet aggregation in humans." J Trauma 32(1): 40-4.
51.
Heuschmann Pu, K.-R. P. L. M. B. und et al. (2004). "Predictors of in-hospital mortality and attributable risks of death after ischemic stroke: The german stroke registers study group." Arch Intern Med 164(16): 1761-1768.
52.
Himmelseher, S. (2007). "Hypertonic saline solutions for treatment of intracranial hypertension." Curr Opin Anaesthesiol 20(5): 414-26.
53.
Hofmeijer, J., H. B. van der Worp und L. J. Kappelle (2003). "Treatment of space-occupying cerebral infarction." Crit Care Med 31(2): 617-25.
54.
Horn, P., E. Munch, P. Vajkoczy, P. Herrmann, M. Quintel, L. Schilling, P. Schmiedek und L. Schurer (1999). "Hypertonic saline solution for control of elevated intracranial pressure in patients with exhausted response to mannitol and barbiturates." Neurol Res 21(8): 758-64.
59 55.
Ichai, C., G. Armando, J. C. Orban, F. Berthier, L. Rami, C. Samat-Long, D. Grimaud und X. Leverve (2009). "Sodium lactate versus mannitol in the treatment of intracranial hypertensive episodes in severe traumatic brain-injured patients." Intensive Care Med 35(3): 471-9.
56.
Inagawa, T. (2002). "Seasonal variation in the incidence of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in hospital- and community-based studies." J Neurosurg 96(3): 497-509.
57.
Intensivmedizin, S.-L. d. D. G. f. A. u. (2005). "Analgesie und Sedierung in der Intensivmedizin – Kurzversion." Anästh Intensivmed 46;Supplement Nr. 1/2005;: S1-20.
58.
"The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group."
(1997). Lancet 349(9065):
1569-81. 59.
Jantzen, J. P. (2007). "Prevention and treatment of intracranial hypertension." Best Pract Res Clin Anaesthesiol 21(4): 517-38.
60.
Johnson, A. L. und L. M. Criddle (2004). "Pass the salt: indications for and implications of using hypertonic saline." Crit Care Nurse 24(5): 36-8, 40-4, 46 passim.
61.
Kamel, H., B. B. Navi, K. Nakagawa, J. C. Hemphill, 3rd und N. U. Ko (2011). "Hypertonic saline versus mannitol for the treatment of elevated intracranial pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials." Crit Care Med 39(3): 554-9.
62.
Kammersgaard, L. P., H. S. Jorgensen, J. Reith, H. Nakayama, P. M. Pedersen und T. S. Olsen (2004). "Short- and long-term prognosis for very old stroke patients. The Copenhagen Stroke Study." Age Ageing 33(2): 149-54.
63.
Kaufmann, A. M. und E. R. Cardoso (1992). "Aggravation of vasogenic cerebral edema by multiple-dose mannitol." J Neurosurg 77(4): 584-9.
64.
Kellie, G. (1824). "Appearances observed in the dissection of two individuals;
60 death from cold and congestion of the brain." Trans Med-Chir Soc Edinburgh; 1:84. 65.
Khanna, S., D. Davis, B. Peterson, B. Fisher, H. Tung, J. O'Quigley und R. Deutsch (2000). "Use of hypertonic saline in the treatment of severe refractory posttraumatic intracranial hypertension in pediatric traumatic brain injury." Crit Care Med 28(4): 1144-51.
66.
Kien, N. D., G. C. Kramer und D. A. White (1991). "Acute hypotension caused by rapid hypertonic saline infusion in anesthetized dogs." Anesth Analg 73(5): 597-602.
67.
Kirkpatrick, P. J., P. Smielewski, S. Piechnik, J. D. Pickard und M. Czosnyka (1996). "Early effects of mannitol in patients with head injuries assessed using bedside multimodality monitoring." Neurosurgery 39(4): 714-20; discussion 7201.
68.
Knapp, J. M. (2005). "Hyperosmolar therapy in the treatment of severe head injury in children: mannitol and hypertonic saline." AACN Clin Issues 16(2): 199211.
69.
Koenig, M. A., M. Bryan, J. L. Lewin, 3rd, M. A. Mirski, R. G. Geocadin und R. D. Stevens (2008). "Reversal of transtentorial herniation with hypertonic saline." Neurology 70(13): 1023-9.
70.
Kolominsky-Rabas, P. L., P. U. Heuschmann, D. Marschall, M. Emmert, N. Baltzer, B. Neundörfer, O. Schöffski, K. J. Krobot und f. t. C. Stroke (2006). "Lifetime Cost of Ischemic Stroke in Germany: Results and National Projections From a Population-Based Stroke Registry: The Erlangen Stroke Project." Stroke 37(5): 1179-1183.
71.
Kolsen-Petersen, J. A., J. O. Nielsen und E. Tonnesen (2005). "Acid base and electrolyte changes after hypertonic saline (7.5%) infusion: a randomized controlled clinical trial." Scand J Clin Lab Invest 65(1): 13-22.
72.
Larive, L. L., D. H. Rhoney, D. Parker, Jr., W. M. Coplin und J. R. Carhuapoma (2004). "Introducing hypertonic saline for cerebral edema: an academic center experience." Neurocrit Care 1(4): 435-40.
61 73.
Laureno, R. und B. I. Karp (1997). "Myelinolysis after correction of hyponatremia." Ann Intern Med 126(1): 57-62.
74.
Lescot, T., V. Degos, A. Zouaoui, F. Preteux, P. Coriat und L. Puybasset (2006). "Opposed effects of hypertonic saline on contusions and noncontused brain tissue in patients with severe traumatic brain injury." Crit Care Med 34(12): 3029-33.
75.
Lloyd-Jones, D., R. J. Adams, T. M. Brown, M. Carnethon, S. Dai, G. De Simone, T. B. Ferguson, E. Ford, K. Furie, C. Gillespie, A. Go, K. Greenlund, N. Haase, S. Hailpern, P. M. Ho, V. Howard, B. Kissela, S. Kittner, D. Lackland, L. Lisabeth, A. Marelli, M. M. McDermott, J. Meigs, D. Mozaffarian, M. Mussolino, G. Nichol, V. L. Roger, W. Rosamond, R. Sacco, P. Sorlie, T. Thom, S. Wasserthiel-Smoller, N. D. Wong und J. Wylie-Rosett (2010). "Heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association." Circulation 121(7): e46-e215.
76.
Lopez, A. D., C. D. Mathers, M. Ezzati, D. T. Jamison und C. J. Murray (2006). "Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data." Lancet 367(9524): 1747-57.
77.
Lovelock, C. E., G. J. Rinkel und P. M. Rothwell "Time trends in outcome of subarachnoid hemorrhage: Population-based study and systematic review." Neurology 74(19): 1494-501.
78.
Lyden, P., M. Lu, C. Jackson, J. Marler, R. Kothari, T. Brott und J. Zivin (1999). "Underlying Structure of the National Institutes of Health Stroke Scale: Results of a Factor Analysis." Stroke 30(11): 2347-2354.
79.
Maningas, P. A., K. L. Mattox, P. E. Pepe, R. L. Jones, D. V. Feliciano und J. M. Burch (1989). "Hypertonic saline-dextran solutions for the prehospital management of traumatic hypotension." Am J Surg 157(5): 528-33; discussion 533-4.
80.
Martin, N. A., R. V. Patwardhan, M. J. Alexander, C. Z. Africk, J. H. Lee, E. Shalmon, D. A. Hovda und D. P. Becker (1997). "Characterization of cerebral hemodynamic
phases
following
severe
head
hyperemia, and vasospasm." J Neurosurg 87(1): 9-19.
trauma:
hypoperfusion,
62 81.
Mazzoni, M. C., P. Borgstrom, M. Intaglietta und K. E. Arfors (1990). "Capillary narrowing in hemorrhagic shock is rectified by hyperosmotic saline-dextran reinfusion." Circ Shock 31(4): 407-18.
82.
Mendelow, A. D. und A. Unterberg (2007). "Surgical treatment of intracerebral haemorrhage." Curr Opin Crit Care 13(2): 169-74.
83.
Miller, J. D., A. Stanek und T. W. Langfitt (1972). "Concepts of cerebral perfusion pressure and vascular compression during intracranial hypertension." Prog Brain Res 35: 411-32.
84.
Miller, J. D., A. E. Stanek und T. W. Langfitt (1972). "Effects of expanding intracranial lesions on cerebral blood-flow." Br J Surg 59(4): 299.
85.
Monro, A. (1783). Observations on structure and functions of the nervous system, Edinburgh: Creech and Johnson.
86.
Moss, G. S. und S. A. Gould (1988). "Plasma expanders. An update." Am J Surg 155(3): 425-34.
87.
Murphy, N., G. Auzinger, W. Bernel und J. Wendon (2004). "The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute liver failure." Hepatology 39(2): 464-70.
88.
Nau, R. (2000). "Osmotherapy for elevated intracranial pressure: a critical reappraisal." Clin Pharmacokinet 38(1): 23-40.
89.
Nieuwkamp, D. J., L. E. Setz, A. Algra, F. H. Linn, N. K. de Rooij und G. J. Rinkel (2009). "Changes in case fatality of aneurysmal subarachnoid haemorrhage over time, according to age, sex, and region: a meta-analysis." Lancet Neurol 8(7): 635-42.
90.
Nonaka, M., T. Yoshimine, E. Kohmura, A. Wakayama, T. Yamashita und T. Hayakawa (1998). "Changes in brain organic osmolytes in experimental cerebral ischemia." J Neurol Sci 157(1): 25-30.
91.
Norrving, B. (2003). "Long-term prognosis after lacunar infarction." Lancet Neurol 2(4): 238-45.
63 92.
Ogden, A. T., S. A. Mayer und E. S. Connolly, Jr. (2005). "Hyperosmolar agents in neurosurgical practice: the evolving role of hypertonic saline." Neurosurgery 57(2): 207-15; discussion 207-15.
93.
Oken, D. E. (1994). "Renal and extrarenal considerations in high-dose mannitol therapy." Ren Fail 16(1): 147-59.
94.
Oliveira, R. P., I. Velasco, F. G. Soriano und G. Friedman (2002). "Clinical review: Hypertonic saline resuscitation in sepsis." Crit Care 6(5): 418-23.
95.
Organisation, W. H. (1978). "Cerebrovascular Disorders (Offset Publications)." Geneva:
World
Health
Organization(Cerebrovascular
Disorders
(Offset
Publications)). 96.
Paczynski, R. P. (1997). "Osmotherapy. Basic concepts and controversies." Crit Care Clin 13(1): 105-29.
97.
Perel, P. und I. Roberts (2007). "Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients." Cochrane Database Syst Rev(4): CD000567.
98.
Peterson, B., S. Khanna, B. Fisher und L. Marshall (2000). "Prolonged hypernatremia controls elevated intracranial pressure in head-injured pediatric patients." Crit Care Med 28(4): 1136-43.
99.
Pinto, F. C., A. Capone-Neto, R. Prist, E. S. MR und L. F. Poli-de-Figueiredo (2006). "Volume replacement with lactated Ringer's or 3% hypertonic saline solution during combined experimental hemorrhagic shock and traumatic brain injury." J Trauma 60(4): 758-63; discussion 763-4.
100.
Qureshi, A. I., J. I. Suarez und A. Bhardwaj (1998). "Malignant cerebral edema in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage associated with hypertonic saline infusion: a rebound phenomenon?" J Neurosurg Anesthesiol 10(3): 188-92.
101.
Qureshi, A. I., J. I. Suarez, A. Bhardwaj, M. Mirski, M. S. Schnitzer, D. F. Hanley und J. A. Ulatowski (1998). "Use of hypertonic (3%) saline/acetate
64 infusion in the treatment of cerebral edema: Effect on intracranial pressure and lateral displacement of the brain." Crit Care Med 26(3): 440-6. 102.
Qureshi, A. I., J. I. Suarez, A. Castro und A. Bhardwaj (1999). "Use of hypertonic saline/acetate infusion in treatment of cerebral edema in patients with head trauma: experience at a single center." J Trauma 47(4): 659-65.
103.
Qureshi, A. I., M. F. Suri, A. Nasar, J. F. Kirmani, M. A. Ezzeddine, A. A. Divani und W. H. Giles (2007). "Changes in cost and outcome among US patients with stroke hospitalized in 1990 to 1991 and those hospitalized in 2000 to 2001." Stroke 38(7): 2180-4.
104.
Qureshi, A. I., S. Tuhrim, J. P. Broderick, H. H. Batjer, H. Hondo und D. F. Hanley (2001). "Spontaneous intracerebral hemorrhage." N Engl J Med 344(19): 1450-60.
105.
Reed, R. L., 2nd, T. D. Johnston, Y. Chen und R. P. Fischer (1991). "Hypertonic saline alters plasma clotting times and platelet aggregation." J Trauma 31(1): 814.
106.
Rivers, E., B. Nguyen, S. Havstad, J. Ressler, A. Muzzin, B. Knoblich, E. Peterson und M. Tomlanovich (2001). "Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock." N Engl J Med 345(19): 1368-77.
107.
Rizoli, S. B., S. G. Rhind, P. N. Shek, K. Inaba, D. Filips, H. Tien, F. Brenneman und O. Rotstein (2006). "The immunomodulatory effects of hypertonic saline resuscitation in patients sustaining traumatic hemorrhagic shock: a randomized, controlled, double-blinded trial." Ann Surg 243(1): 47-57.
108.
Rocha-e-Silva, M. und L. F. Poli de Figueiredo (2005). "Small volume hypertonic resuscitation of circulatory shock." Clinics (Sao Paulo) 60(2): 159-72.
109.
Rosner, M. J. und I. B. Coley (1986). "Cerebral perfusion pressure, intracranial pressure, and head elevation." J Neurosurg 65(5): 636-41.
110.
Sadick, N. S. (1991). "Sclerotherapy of varicose and telangiectatic leg veins. Minimal sclerosant concentration of hypertonic saline and its relationship to vessel diameter." J Dermatol Surg Oncol 17(1): 65-70.
65 111.
Sapsford, W. (2003). "Hypertonic saline dextran--the fluid of choice in the resuscitation of haemorrhagic shock?" J R Army Med Corps 149(2): 110-20.
112.
Schatzmann, C., H. E. Heissler, K. Konig, P. Klinge-Xhemajli, E. Rickels, M. Muhling, M. Borschel und M. Samii (1998). "Treatment of elevated intracranial pressure by infusions of 10% saline in severely head injured patients." Acta Neurochir Suppl 71: 31-3.
113.
Schmoker, J. D., S. R. Shackford, S. L. Wald und J. A. Pietropaoli (1992). "An analysis of the relationship between fluid and sodium administration and intracranial pressure after head injury." J Trauma 33(3): 476-81.
114.
Schretzman-Mortimer D. und F. J. (2006). "Administering hypertonic saline to patients with severe traumatic brain injury." The Journal of neuroscience nursing 38(3): 142-146
115.
Schwab, S. (2005). "Therapy of severe ischemic stroke: breaking the conventional thinking." Cerebrovasc Dis 20 Suppl 2: 169-78.
116.
Schwab, S., T. Steiner, A. Aschoff, S. Schwarz, H. H. Steiner, O. Jansen und W. Hacke (1998). "Early hemicraniectomy in patients with complete middle cerebral artery infarction." Stroke 29(9): 1888-93.
117.
Schwarz, S., D. Georgiadis, A. Aschoff und S. Schwab (2002). "Effects of body position on intracranial pressure and cerebral perfusion in patients with large hemispheric stroke." Stroke 33(2): 497-501.
118.
Schwarz, S., D. Georgiadis, A. Aschoff und S. Schwab (2002). "Effects of hypertonic (10%) saline in patients with raised intracranial pressure after stroke." Stroke 33(1): 136-40.
119.
Schwarz, S., S. Schwab, M. Bertram, A. Aschoff und W. Hacke (1998). "Effects of hypertonic saline hydroxyethyl starch solution and mannitol in patients with increased intracranial pressure after stroke." Stroke 29(8): 1550-5.
120.
Shackford, S. R., J. D. Schmoker und J. Zhuang (1994). "The effect of hypertonic resuscitation on pial arteriolar tone after brain injury and shock." J Trauma 37(6): 899-908.
66 121.
Shackford, S. R., J. Zhuang und J. Schmoker (1992). "Intravenous fluid tonicity: effect on intracranial pressure, cerebral blood flow, and cerebral oxygen delivery in focal brain injury." J Neurosurg 76(1): 91-8.
122.
Silva, J. C., F. de Melo Tavares de Lima, M. M. Valença und H. R. de Azevedo Filho (2009). "Hypertonic saline more efficacious than mannitol in lethal intracranial hypertension model." Neurol Res.
123.
Simma, B., R. Burger, M. Falk, P. Sacher und S. Fanconi (1998). "A prospective, randomized, and controlled study of fluid management in children with severe head injury: lactated Ringer's solution versus hypertonic saline." Crit Care Med 26(7): 1265-70.
124.
Smith, J. E. und M. J. Hall (2004). "Hypertonic saline." J R Army Med Corps 150(4): 239-43.
125.
Steiner, T., P. Ringleb und W. Hacke (2001). "Treatment options for large hemispheric stroke." Neurology 57(5 Suppl 2): S61-8.
126.
Sterns, R. H., J. E. Riggs und S. S. Schochet, Jr. (1986). "Osmotic demyelination syndrome following correction of hyponatremia." N Engl J Med 314(24): 1535-42.
127.
Stocchetti, N., K. I. Penny, M. Dearden, R. Braakman, F. Cohadon, F. Iannotti, F. Lapierre, A. Karimi, A. Maas, Jr., G. D. Murray, J. Ohman, L. Persson, F. Servadei, G. M. Teasdale, T. Trojanowski und A. Unterberg (2001). "Intensive care management of head-injured patients in Europe: a survey from the European brain injury consortium." Intensive Care Med 27(2): 400-6.
128.
Strandvik, G. F. (2009). "Hypertonic saline in critical care: a review of the literature and guidelines for use in hypotensive states and raised intracranial pressure." Anaesthesia 64(9): 990-1003.
129.
Suarez, J. I. (2004). "Hypertonic saline for cerebral edema and elevated intracranial pressure." Cleve Clin J Med 71 Suppl 1: S9-13.
67 130.
Suarez, J. I., A. I. Qureshi, A. Bhardwaj, M. A. Williams, M. S. Schnitzer, M. Mirski, D. F. Hanley und J. A. Ulatowski (1998). "Treatment of refractory intracranial hypertension with 23.4% saline." Crit Care Med 26(6): 1118-22.
131.
Suarez, J. I., A. I. Qureshi, P. D. Parekh, A. Razumovsky, R. J. Tamargo, A. Bhardwaj und J. A. Ulatowski (1999). "Administration of hypertonic (3%) sodium chloride/acetate in hyponatremic patients with symptomatic vasospasm following subarachnoid hemorrhage." J Neurosurg Anesthesiol 11(3): 178-84.
132.
Sutherland, W. D. und D. McCay (1911). "Observations on the Inhibitory Influence exerted by Hypertonic Saline Solutions and Calcium Chloride Solutions on the Action of Specific Haemolysins, with Suggestions as to the Therapy of Blackwater Fever." Biochem J 5(1-3): 1-22.
133.
Teasdale, G. und B. Jennett (1974). "Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale." Lancet 2(7872): 81-4.
134.
Teasdale, G. M., C. G. Drake, W. Hunt, N. Kassell, K. Sano, B. Pertuiset und J. C. De Villiers (1988). "A universal subarachnoid hemorrhage scale: report of a committee of the World Federation of Neurosurgical Societies." J Neurol Neurosurg Psychiatry 51(11): 1457.
135.
Tollofsrud, S., T. Tonnessen, O. Skraastad und H. Noddeland (1998). "Hypertonic saline and dextran in normovolaemic and hypovolaemic healthy volunteers increases interstitial and intravascular fluid volumes." Acta Anaesthesiol Scand 42(2): 145-53.
136.
Tseng, M. Y., P. G. Al-Rawi, M. Czosnyka, P. J. Hutchinson, H. Richards, J. D. Pickard und P. J. Kirkpatrick (2007). "Enhancement of cerebral blood flow using systemic hypertonic saline therapy improves outcome in patients with poorgrade spontaneous subarachnoid hemorrhage." J Neurosurg 107(2): 274-82.
137.
Tseng, M. Y., P. G. Al-Rawi, J. D. Pickard, F. A. Rasulo und P. J. Kirkpatrick (2003). "Effect of hypertonic saline on cerebral blood flow in poor-grade patients with subarachnoid hemorrhage." Stroke 34(6): 1389-96.
138.
Tyagi, R., K. Donaldson, C. M. Loftus und J. Jallo (2007). "Hypertonic saline: a clinical review." Neurosurg Rev 30(4): 277-89; discussion 289-90.
68 139.
Vahedi, K., J. Hofmeijer, E. Juettler, E. Vicaut, B. George, A. Algra, G. J. Amelink, P. Schmiedeck, S. Schwab, P. M. Rothwell, M. G. Bousser, H. B. van der Worp und W. Hacke (2007). "Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials." Lancet Neurol 6(3): 215-22.
140.
van Gijn, J., R. S. Kerr und G. J. Rinkel (2007). "Subarachnoid haemorrhage." Lancet 369(9558): 306-18.
141.
van Gijn, J. und G. J. Rinkel (2001). "Subarachnoid haemorrhage: diagnosis, causes and management." Brain 124(Pt 2): 249-78.
142.
Vassar, M. J., C. A. Perry, W. L. Gannaway und J. W. Holcroft (1991). "7.5% sodium chloride/dextran for resuscitation of trauma patients undergoing helicopter transport." Arch Surg 126(9): 1065-72.
143.
Vassar, M. J., C. A. Perry und J. W. Holcroft (1990). "Analysis of potential risks associated with 7.5% sodium chloride resuscitation of traumatic shock." Arch Surg 125(10): 1309-15.
144.
Vialet, R., J. Albanese, L. Thomachot, F. Antonini, A. Bourgouin, B. Alliez und C. Martin (2003). "Isovolume hypertonic solutes (sodium chloride or mannitol) in the treatment of refractory posttraumatic intracranial hypertension: 2 mL/kg 7.5% saline is more effective than 2 mL/kg 20% mannitol." Crit Care Med 31(6): 1683-7.
145.
Wagner, I., E. M. Hauer, D. Staykov, B. Volbers, A. Dorfler, S. Schwab und J. Bardutzky (2011). "Effects of continuous hypertonic saline infusion on perihemorrhagic edema evolution." Stroke 42(6): 1540-5.
146.
Wakai, A., I. Roberts und G. Schierhout (2007). "Mannitol for acute traumatic brain injury." Cochrane Database Syst Rev(1): CD001049.
147.
Ware, M. L., V. M. Nemani, M. Meeker, C. Lee, D. J. Morabito und G. T. Manley (2005). "Effects of 23.4% sodium chloride solution in reducing intracranial pressure in patients with traumatic brain injury: a preliminary study." Neurosurgery 57(4): 727-36; discussion 727-36.
69 148.
Warren, S. E. und R. C. Blantz (1981). "Mannitol." Arch Intern Med 141(4): 4937.
149.
Weed, L. H. und P. S. McKibben (1919). "Experimental alteration of brain bulk." Am J Physiol 48: 531-558.
150.
White, H., D. Cook und B. Venkatesh (2006). "The use of hypertonic saline for treating intracranial hypertension after traumatic brain injury." Anesth Analg 102(6): 1836-46.
151.
Wolfe, C. D. A., M. Giroud, P. Kolominsky-Rabas, R. Dundas, M. Lemesle, P. Heuschmann, A. Rudd und f. t. E. R. o. S. Collaboration (2000). "Variations in Stroke Incidence and Survival in 3 Areas of Europe." Stroke 31(9): 2074-2079.
152.
Yildizdas, D., S. Altunbasak, U. Celik und O. Herguner (2006). "Hypertonic saline treatment in children with cerebral edema." Indian Pediatr 43(9): 771-9.
153.
Zhao, L., B. Wang, G. You, Z. Wang und H. Zhou (2009). "Effects of different resuscitation fluids on the rheologic behavior of red blood cells, blood viscosity and plasma viscosity in experimental hemorrhagic shock." Resuscitation 80(2): 253-8.
154.
Ziai, W. C., T. J. Toung und A. Bhardwaj (2007). "Hypertonic saline: first-line therapy for cerebral edema?" J Neurol Sci 261(1-2): 157-66.
155.
Zornow, M. H. (1996). "Hypertonic saline as a safe and efficacious treatment of intracranial hypertension." J Neurosurg Anesthesiol 8(2): 175-7.
70
7 Abkürzungsverzeichnis AIS
akuter ischämischer Schlaganfall
CBF
zerebraler Blutfluss
CBV
zerebrales Blutvolumen
CMRO2
zerebrale Sauerstoffaufnahme
CPP
zerebraler Perfusionsdruck
CSWS
zerebrales Salzverlustsyndrom
CT
Computertomographie
CVR
zerebaler venöser Gefäßwiderstand
GCS
Glasgow Coma Scale
HS
hypertone Kochsalzlösung
HES
Hydroxyethylstärke
ICB
intrazerebrale Blutung
ICP
intrakranieller Druck
MAP
mittlerer arterieller Druck
MCA
Arteria cerebri media
MRT
Magnetresonanztomographie
NaCl
Natriumchlorid
Na+
Natrium
NIHSS
National Institute of Health Stroke Scale
NSTEMI
none ST-segment-elevation myocardial infarction
OR
Odds ratio
Osmo
Osmolalität
PEEP
positiver endexpiratorischer Druck
RK
Reflektionskoeffizient
SAB
Subarachnoidalblutung
SHT
Schädelhirntrauma
STEMI
ST-segment-elevation myocardial infarction
TOAST
Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment
UKE
Universitätsklinikum Erlangen
WFNS
World Federation of Neurologic Societies
71
8 Vorveröffentlichung Ergebnisse
dieser
Arbeit
wurden
in
der
international
renommierten
Fachzeitschrift „Critical Care Medicine“ publiziert.
Early continuous hypertonic saline infusion in patients with severe cerebrovascular disease Hauer, E. M., D. Stark, D. Staykov, T. Steigleder, S. Schwab und J. Bardutzky; Crit Care Med 39(7): 1766-72 DOI: 10.1097/CCM.0b013e318218a390
72
9 Anhang Glasgow-Coma-Scale (133) Verbale Kommunikation
Punkte
Augen öffnen
6 Punkte
—
5 Punkte
—
4 Punkte
spontan
3 Punkte
auf Aufforderung
unzusammenhängende Worte
2 Punkte
auf Schmerzreiz
unverständliche Laute
1 Punkt
keine Reaktion
keine verbale Reaktion
— konversationsfähig, orientiert konversationsfähig, desorientiert
Motorische Reaktion befolgt Aufforderungen gezielte Schmerzabwehr ungezielte Schmerzabwehr auf Schmerzreiz Beugesynergismen (abnormale Beugung) auf Schmerzreiz Strecksynergismen keine Reaktion auf Schmerzreiz
Klinische Schweregradeinteilung nach WFNS (134) Grad
Motorisches Defizit
GCS
I
negativ
15
II
negativ
13-14
III
positiv
13-14
IV
positiv/negativ
7-12
V
positiv/negativ
3-6
bildmorphologische Einteilung der SAB nach Fisher (37) Grad
Ausdehnung/Verteilung der Blutung
I
Kein Hinweis auf Blutung
II
SAB von weniger als 1 mm Breite
III
SAB von mehr als 1 mm Breite, ohne Ventrikeleinbruch
IV
jede SAB mit Ventrikeleinbruch (IVH) oder Ausdehnung ins Gehirnparenchym
73
National Institute of Health Stroke Scale (78)
74
75
76
10 Danksagung Ich danke Herrn PD Dr. Dr. Lars Marquardt und Herrn PD Dr. Jürgen Bardutzky für die Bereitstellung des Themas und die Ermöglichung der Dissertation. Herrn Prof. Dr. Dr. h.c. Stefan Schwab danke ich für die Möglichkeit der Durchführung dieser Arbeit an der neurologischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen.
Ein besonderer Dank gilt meiner Kollegin Frau Dr. med. Eva Sauer (geborene Hauer) für die tolle und sehr konstruktive Zusammenarbeit an diesem Thema.
Weiterhin möchte mich ich auch bei allen ärztlichen und pflegerischen Kollegen der neurologischen Intensivstation bedanken, die mich während dieser Arbeit, sowie meiner täglichen Arbeit auf Station unterstützt haben und wünsche Ihnen weiterhin viel Kraft, Motivation und Freude bei ihrem unermüdlichen Einsatz bei der Behandlung schwerstkranker neurologischer Patienten.
Darüber hinaus danke ich allen, die direkt und indirekt zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben, indem sie mir durch ihren Rat und ihre Unterstützung behilflich waren.
Zuletzt möchte ich mich bei meiner lieben Familie bedanken, die mir vor allem auch in den schweren Zeiten mit viel Geduld, seelischem Beistand und Freude zur Seite gestanden ist.
77
11 Lebenslauf Angaben zur Person Name:
David Rianto Stark
Wohnort:
Universitätsstrasse 50 91054 Erlangen
Telefon:
privat: 09131/930736 beruflich: 09131/85-44007
E-Mail:
[email protected]
Geburtstag:
31.01.1979
Geburtsort:
Hannover
Eltern:
Dr. med. Hartmut Stark (Facharzt für Anästhesie, Oberarzt im KKH Gunzenhausen), Sulimah Stark (gelernte Krankenschwester)
Geschwister:
Arsanti
Stark
(gelernte
Einzelhandelskauffrau),
Benjamin Stark (gelernter Systemgastronom) Familienstand:
verheiratet mit Andrea Stark (Industriekauffrau), 1. Kind Moritz Kasper Stark, 2. Kind Karl Anton Stark
Nationalität:
deutsch
Schulische Ausbildung 1985 - 1989
Grundschule Hannover
1989 - 1991
Orientierungsstufe Hannover
1991 - 1998
Abitur am Gymnasium Windsbach (Note:1,8)
Wehrdienst 1998 - 1999
Zivildienst im mobilen sozialen Hilfsdienst, Diakonie Reichelsdorf
Universitäre Ausbildung 3/2000
Beginn des Studiums der Humanmedizin an der FAU-Erlangen-Nürnberg
03/2002
Ärztliche Vorprüfung (Note 2,0)
78 08/2003
1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (Note 3,0)
03/2006
2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (Note 2,0)
06/2007
3. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (Note 2,0)
Famulaturen 09/2002
Chirurgie und Orthopädie, KKH Gunzenhausen
03/2003
Orthopädische Praxis, Schönau am Königsee
08/2004
Innere Medizin, Medizinische Klinik III, FAU-Erlangen
02/2005
Anästhesie
und
Intensivmedizin,
KKH
Gunzenhausen
Praktisches Jahr 04/2006 - 08/2006
Neurologie: Neurologische Klinik der FAU-Erlangen
08/2006 - 11/2006
Innere Medizin: Medizinische Klinik III, FAU-Erlangen
11/2006 - 03/2007
Chirurgie: University of Auckland, Neuseeland
Beruflicher Werdegang Seit 08/2007
Arzt in Weiterbildung zum Facharzt für Neurologie an der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen
