copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

Farmaceutyczny www.fpn.info.pl

Cena 24,50 zł

Przegląd Naukowy

Miesięcznik

PISMO POD PATRONATEM WYDZIAŁU FARMACEUTYCZNEGO ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH

IC Value - Current 3.66 MNiSW 4

ROK VI (X) Nr 2/2009 (49)

Scientific Review in Pharmacy

Analiza zrefundowanych recept na antybiotyki przez Opolski Oddział NFZ w latach 2005 i 2006 u osób powyżej 6-go roku życia objętych Podstawową Opieką Zdrowotną Cukrzyca typu 2 – nowoczesne leczenie Interakcje Dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Modyfikacja dostępności farmaceutycznej piroksykamu z tabletek z udziałem wybranych solubilizatorów 0 Osłabienie sygnału generowanego przez receptor β1 integrynowy oraz ekspresji receptora IGF-I jest odpowiedzialne za indukowane przez stres oksydacyjny upośledzenie biosyntezy kolagenu i wzrostu fibroblastów. Wpływ stopnia ufosforylowania bakteryjnych endotoksyn na ich aktywność biologiczną Profil ekspresji genów kodujących białka związane z aktywnościa biologiczną leptyny w raku endometrium Rekombinowane wektory wirusowe rAAV w terapii genowej nowotworów Badanie zależności pomiędzy strukturą i działaniem pochodnych benzodiazepiny. Część I. Nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-10000

ISSN 1425-5073

Wątrobowy i nerkowy układ monooksygenaz zależnych od cytochromu P450: wpływ glikolu etylenowego i 4-metylopirazolu

1

Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

Miesięcznik

PISMO POD PATRONATEM WYDZIAŁU FARMACEUTYCZNEGO ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W KATOWICACH

Index Copernicus 2,51

Scientific Review in Pharmacy

Redaktor Naczelny: Prof. dr hab. Krystyna Olczyk Adres redakcji: 41-200 Sosnowiec, ul. Jedności 8 Tel. 500 722 219 Fax. 032/364-11-34 Mail: [email protected]

Spis treści

Konsultacyjna Rada Naukowa Przewodniczący: Prof. dr hab. Krystyna Olczyk - Sosnowiec Członkowie: Prof. dr hab. Edward Bańkowski - Białystok Prof. dr hab. Jerzy Brandys - Kraków Prof. dr hab. Elżbieta Brzezińska - Łódź Prof. dr hab. Kazimierz Głowniak -Lublin Prof. dr hab. Edmund Grześkowiak - Poznań Prof. dr hab. Ewa Jagiełło-Wójtowicz - Lublin Prof. dr hab. Krzysztof Jonderko - Sosnowiec Prof. dr hab. Marcin Kamiński - Katowice Prof. dr hab. Jan Pachecka - Warszawa Prof. dr hab. Jerzy Pałka - Białystok Prof. dr hab. Janusz Pluta - Wrocław Prof. dr hab. Janusz Solski - Lublin Prof. dr hab. Marek Wesołowski - Gdańsk Sekretarz Naukowy: Dr n. med. Robert D. Wojtyczka Członkowie Kolegium Redakcyjnego: Dr n. farm. Paweł Olczyk Dr n. biol. Małgorzata Kępa Mgr Anna Szeremeta Mgr Agnieszka Jura – Półtorak Wydawca: Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego

Adres Wydawcy: Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ul. Wiśniowa 25/2, 43-300 Bielsko-Biała tel. (0-33) 817-28-79 fax (0-33)817-36-31 Prezes: dr n. med. Adam Kwieciński Marketing Manager: Agnieszka Romańska [email protected] Opracowanie graficzne: Robert Cyganik Skład: Jerzy Partyka Nakład: do 7 000 egz. Wszystkie materiały opublikowane w piśmie objęte są ochroną Prawa autorskiego. Projekty chronione są Ustawą o Prawie autorskim i pokrewnych prawach z 1994 r. (Dz. U. Nr 24, poz. 83). Redakcja zastrzega sobie prawo dostosowania nadesłanych materiałów do potrzeb pisma. Przedruki możliwe jedynie za zgodą wydawcy. Za treść materiałów reklamowych oraz listów od czytelników redakcja nie odpowiada.

Analiza zrefundowanych recept na antybiotyki przez Opolski Oddział NFZ w latach 2005 i 2006 u osób powyżej 6-go roku życia objętych Podstawową Opieką Zdrowotną

7

Cukrzyca typu 2 – nowoczesne leczenie

14

Interakcje Dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

19

Modyfikacja dostępności farmaceutycznej piroksykamu z tabletek z udziałem wybranych solubilizatorów 0

24

Osłabienie sygnału generowanego przez receptor β1 integrynowy oraz ekspresji receptora IGF-I jest odpowiedzialne za indukowane przez stres oksydacyjny upośledzenie biosyntezy kolagenu i wzrostu fibroblastów.

28

Wpływ stopnia ufosforylowania bakteryjnych endotoksyn na ich aktywność biologiczną0

35

Profil ekspresji genów kodujących białka związane z aktywnościa biologiczną leptyny w raku endometrium0

43

Rekombinowane wektory wirusowe rAAV w terapii genowej nowotworów0

48

Badanie zależności pomiędzy strukturą i działaniem pochodnych benzodiazepiny. Część I. Nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-10

52

Wątrobowy i nerkowy układ monooksygenaz zależnych od cytochromu P450: wpływ glikolu etylenowego i 4-metylopirazolu

61

Szanowni Państwo, Koleżanki i Koledzy, Drodzy Czytelnicy Serdecznie zapraszam na łamy kolejnego numeru Farmaceutycznego Przeglądu Naukowego. Zawiera on prace o zróżnicowanej tematyce z zakresu nauk farmaceutycznych, ale i pokrewnych dziedzin biomedycznych. W niniejszym numerze zamieszczamy także krótki, anglojęzyczny artykuł pod tytułem „Community pharmacy in Turkey”, a to w związku ze zbliżającym się, 69. Międzynarodowym Kongresem FIP (International Pharmaceutical Federation), który odbędzie się w Stambule, w dniach 3 – 8 września bieżącego roku. Artykuł pokrótce omawia sytuację społeczno – polityczną w Turcji, oczekującej od 1999 roku na przyjęcie w poczet członków Unii Europejskiej, i na tym tle – sytuację farmaceutów – pracowników aptek ogólnodostępnych, także w aspekcie obecnego i prognozowanego zatrudnienia. Zamieszcza informacje na temat wybranych zagadnień prawa farmaceutycznego, wskazuje najważniejsze zmiany w przeddyplomowym kształceniu farmaceutów, odnosząc się także do kwestii kształcenia techników farmaceutycznych. Warto przeczytać ten syntetyczny opis najważniejszych problemów nurtujących farmaceutów w Turcji, kwestii wcale nie tak odległych od tych, które napotykamy na co dzień i u nas. Autor artykułu wyraża nadzieję, iż nadcho-

dzący Kongres stanie się sposobnością do żywej dyskusji na temat wszystkich problemów nurtujących środowisko farmaceutów na całym świecie, do wymiany doświadczeń, a nie wykluczone – i sformułowania propozycji dobrych rozwiązań, jak i ich wdrożenia tam, gdzie w oparciu o doświadczenia innych można je zastosować. Szanowni Państwo, 69. Międzynarodowy Kongres FIP, to nie jedyne międzynarodowe wielkie wydarzenie o charakterze naukowym i edukacyjnym. Znacznie wcześniej bowiem, w dniach 18 – 20 czerwiec bieżącego roku, odbędzie się coroczna konferencja Europejskiego Stowarzyszenia Wydziałów Farmaceutycznych – EAFP (European Association of Faculties of Pharmacy), w Oslo, a poświęcona będzie ona nowym zagadnieniom w szkoleniu podyplomowym farmaceutów. Informację na ten temat przedstawię w kolejnym numerze naszego FPN. A tymczasem, tradycyjnie, zachęcam Państwa do nieustawania w publikowaniu prac w Farmaceutycznym Przeglądzie Naukowym, dla dobra nas wszystkich – i czytelników i autorów. Życząc fascynującej lektury oraz twórczego natchnienia; serdecznie pozdrawiam. Redaktor Naczelny Prof. dr hab. n. med. Krystyna Olczyk

����� ���� ��������� ��� ���������� ������� �� ������ ����� �������� ������ � ����� ������ ���� ���� ������ ��������� ��� ��������� ���� ��������������� ��������� ����� ����� ������ ��� ���� ����������� ���� ������������� ����� ��� ���������� �������� � ���������� ��� ���� ������� ���� ������� ���� ����������� ��� ���������� ��� ������ ��� �������� ������� ��� ������ ���� �������� ��� ����� ������ �������� ��� �������� ����������� ���� ���������� ������� ����� ��������� ������ ��� ����������� ��� ����� �������� ������ �������������������������������������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������������������������������� � ������������������������������������������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������������������������������������������� �

����������������������������� ������������������������������ ������������������������������������������������������������������ � ��� �� ����� ��������� ���������� ���� ��������� ������ FACTS & FIGURES ����������� ������ ������ ������� ��� �������� ���������� �������������������������������������������� ��������� ���������� ��������� ��� ���� ���� ���� ���������� �������������������� ���� ������� ��� ���� ����������� ��� �� �������� ��� ������� ����� ��� ����������������������������� ��������������������� ����� ���������� ���� �������� �������� �������� ����� ������������������������� ���������������� ����� ����������� ������������������������ ���������������������������������� ������������������������������������������������������� �������������������������������� � ���������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������� ��� ���� �������� ��� ���� ������������ ������ ���� ��������� ����� ������� ��� ���� ���������� ������������ ���� ���������� ��� ������������ ����� �������� ��� ����� �������� ���� �������������������������������������������������������������������������������������������������������� ���������������������� � ����� ���� ���� ������� ���� ����� ����� ������� �������� ���������� ���������������������������������������������������������������� ���� ������� ��������� �� ����� �������������� ������� ������� �������� ����������������������������������������������������������������� �������� ����� ������ ���� ���������� ��� ���� ����� ����������� �������� ������ �������� ������������� �������������� �� ��������� ����� ����� ����������������������������������������������������������������� ����������� ���� ��������� ���� ������� ������� ����� ���������� ���� ������� ���� ������������� ��������� ��� ������� ����� ������ ��� ���� A photo taken at the “That’s Enough!” Pharmacy Demonstration on December 21, �������� ����������������������� ���� �������������� ������ ������� 2009 in Ankara, Turkey ������� ��������� ������� ����� ���������� ������������� ��� ��������� (Courtesy of the Turkish Pharmacists Association) ��� ��������� ����� ��� ���� ��������� ������� ��� ���� ������������ ������� ��������������� ���������������������������������� ��������������������� ������������ �������������� ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� �������� ����� ��������� �������� ���������� ������������ ��� ���������� �� ����������� �������������� ����� ������ ������������ ����� ����������� ��������� �������� �� ����� ����� �������� ������������ ���� ��������� ��������� �

Register at www.fip.org/istanbul2009

� ��� ������ ������ ����� ����� ������ ��������� ����� ������ ����� ����� ����� ������ ���� ��������� ������ ���� �� ����������������������������������������������������������������������������������������������������� ������� ��� ������ �� �������� ������������� �������� ��� ���� ����� ������� ��� ����� ��� ��������� ����� �������� �������������������������������������������������������������������������������������������������� ����� ���������� ���� ��������� �������� ��� ����� �������������� ������� ��� ���� ���������� ���������� ��� ���������������������������������������������������������������������������������� � �������������������������������������������������������������������������������������������������������� ����� ���������� ���� ������� ��� ���� ����������� �������� ������������� ���� ��������� �������������� ���� �� �������������������������������������������������� � ���� ���������� ��� ���� ��� ���� ��� ���������� ������� ���� ����� ���� ������ ����� ����� ����� ����� ��������� ��������������������������������������������� �

�������� �������������� ��� ����������� ���� ������ ��������� ���� ���� ���������� ����� ���� ��������� ��� ������������������������������������������������������������������������������������������������������ ������������������������������������������������������������������������������������������������������

�

��������������������������������������������������������������������������������������������������� ������� �������� ��������������� ���� ���������� ������� ��� ��� ��������� ��� �� �������� ����� ��� ���� ������ �������� ����������������������������������������������������������������������

�

���� ����������� ��� ��������� ���������� ���� ����� ����������� ��������� ������� ����� �������������� ���� ���������� ������� �������������� ��� ���� ��������������� ���������� ���� ��������� ��� ���� �������� ���� ����� ������������������������������������

�

������� ���������� ���� ��������� ������������ ��� ���� ������ �������� ���������� ������������ ����� ����������������������������������������������������

�

�������������������������������������������������������������������������������������������������� ����� ��������� ������ ���� ��������� ���� ������������ ���������� ��������� ��� ���� ��������� ������ ��� �����������������������

������� ������ ����� ���� ������� ����� ������ ���� ����� ���� ����� ���������������������������������������������������������������� ���� ������ ��������� ��������� ������ �������� ��� ����� �� ������� ������������ ��� ��������� ������ ���� ������������ ��� ���� �������������� ������� ����� ������ ��� ���� ������ ���� �������� ������� �������� ��� ��������� ����� ���� ���� ���������� ������� ����� ������������������������������������������������������������������� ���������� ����� ���� ����������� �������� ��� ��������� ������� ������������ ����� �������� ����������� �� ����������� ����������� ������� ���������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������� � � � � � � ����������� �

Register at www.fip.org/istanbul2009

Farm Przegl Nauk, 2009,2, 7-13

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

Analiza zrefundowanych recept na antybiotyki przez Opolski Oddział NFZ w latach 2005 i 2006 u osób powyżej 6-go roku życia objętych Podstawową Opieką Zdrowotną An analysis of the refunded prescriptions for antibiotics by the Department of National Foundation of Health, Region Opole (Opolski Oddział NFZ), in the years of 2005 and 2006, in individuals above 6-year of age, in the Primary Care settings (POZ) Krystian Adamik1, Adam Tomczyk1, Robert Janiec2, Witold Lukas1, Witold Drzastwa1, Elżbieta Mizgała1, Kazimierz Łukawiecki3, Roman Kolek3, Lech Panasiuk4 1 Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego 2 Katedra Farmacji Społecznej, Zakład Farmakoekonomiki, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego 3 Opolski Odział Wojewódzki Narodowego Funduszu Zdrowia 4 Instytut Medycyny Wsi w Lublinie Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej ŚUM – prof. dr hab. n. med. Witold Lukas Wstęp. Nadużywanie antybiotyków w leczeniu ostrych stanów zapalnych dróg oddechowych w POZ jest istotnym problemem zdrowia publicznego. Celem pracy była analiza nawyków preskrypcyjnych lekarzy POZ dotyczących antybiotyków w dwóch grupach wiekowych pacjentów: 7-65. i powyżej 65. r.ż. z uwzględnieniem klasyfikacji chemiczno-terapeutycznej oraz porównanie ich w poszczególnych jednostkach administracyjnych województwa opolskiego w latach 2005 i 2006. Materiał i metody. Przeprowadzono analizę 702  417,35 zrefundowanych opakowań antybiotyków (332 263,57 w roku 2005 i 370 154.78 opakowań w roku 2006) podzielonych na 14 grup chemiczno-terapeutycznych w określonych obszarach administracyjnych województwa opolskiego dotyczących dwóch grup wiekowych pacjentów: 7-65. r.ż. i powyżej 65. roku życia. Porównano nawyki preskrypcyjne lekarzy POZ pracujących w środowisku miejskim i pozamiejskim. Wyniki. W grupie wiekowej 7-65. r.ż najczęściej przepisywano penicyliny o szerokim spektrum działania, cefalosporyny i ich pochodne oraz makrolidy a najrzadziej fluorochinolony, linkozamidy oraz połączenia sulfonamidów z trimetoprimem. W grupie wiekowej powyżej 65. r.ż. dominują pochodne nitrofuranu oraz cefalosporyny i ich pochodne. Stwierdzono istotnie statystyczny wzrost średnich ilości zrefundowanych opakowań antybiotyków, przypadających na jednego podopiecznego w obu analizowanych grupach wiekowych w 2006 w porównaniu do roku poprzedniego. Omówienie wyników. Zwraca uwagę odmienność profilu stosowanych antybiotyków w analizowanych grupach wiekowych, zwiększanie się ilości przepisywanych antybiotyków na jednego mieszkańca oraz różnice przepisywalności antybiotyków w powiecie w porównaniu do miasta.

Wnioski. 1. W obserwowanym okresie 2005-2006 stwierdzono w województwie opolskim istotny wzrost ilości przepisywanych opakowań antybiotyków przypadających na jednego mieszkańca. 2. Stwierdzono znamiennie większą przepisywalność antybiotyków w populacji osób powyżej 65. r.ż. w porównaniu do pacjentów z grupy 7-65. r.ż.. 3.Obserwowano odmienność profilu stosowanych antybiotyków z dominacją pochodnych nitrofuranu, w grupie powyżej 65. r.ż. w porównaniu do grupy 7-65. r.ż.. Introduction. Overuse of antibiotics in treatment of the acute inflammations of the respiratory tract, in the Primary Care settings (POZ), represents an important problem of the public health system. Objective. The purpose of this study was an analysis of the prescribing habits of the Primary Care (POZ) physicians, related to the use antibiotics in patients within the two age groups: 7-65 year-old and above 65 year-old, considering the ATC (anatomical-therapeutic-chemical) classification (according to WHO), and their comparison in all the particular administrative units of the region “opolskie”, in the year of 2005 and 2006. Material and Methods. An analysis of 702 417, 35 of the refunded boxes of antibiotics was conducted (332 263, 57 boxes - in the year of 2005, and 370  154,78 boxes - in the year of 2006), divided into 14 ATC groups, according to the specific administrative units of the region “opolskie”, with relation to the two age groups: 7-65 year-old and above 65 year-old. Prescribing habits of Primary Care (POZ) physicians, working in the urban settings vs. non- urban settings (e.g.: suburban or rural) were compared. Results. In the age group of 7-65 years, the most commonly prescribed antibiotics included: penicillins with the broad spectrum

7

Farm Przegl Nauk, 2009,2 of action, cephalosporins and their derivatives, and macrolides. The least commonly prescribed antibiotics in this group included: fluorochinolones, linkozamides, and combinations of sulfonamides and trimethoprim. In the age group above 65 years, the derivatives of nitrofurantoin, as well as cephalosporins and their derivatives were predominant. A statistically significant increase of the mean amount of the refunded boxes of antibiotics “per capita” in both of the analyzed age groups in the year of 2006, in comparison with the previous year was noted. Discussion. A different profile of the used antibiotics in the analyzed age groups, an increase of the amount of prescribed antibiotics “per capita”, and differences in the pattern of prescribing antibiotics were noted between urban vs. non- urban settings. Conclusions. 1.During the observed period 2005-2006, in the „opolskie” region, a statistically significant increase of the amount of prescribed boxes of antibiotics “per capi-

WSTĘP Nadużywanie antybiotyków w leczeniu ostrych stanów zapalnych dróg oddechowych w POZ jest istotnym problemem zdrowia publicznego. Antybiotyki stanowią 12% spośród wszystkich leków zlecanych przez lekarzy POZ [1,2]. W porównaniu do całego systemu opieki zdrowotnej, ponad 80% terapii antybiotykowej jest zlecanych w POZ, a nie ma wskazań do ich stosowania aż w 50%. Systematyczny przegląd piśmiennictwa wskazuje na małą skuteczność antybiotykoterapii w leczeniu stanów zapalnych dróg oddechowych. Jest to uzasadnione, ponieważ przepisywanie antybiotyków w przypadku przeziębienia, zapalenia gardła, ostrego zapalenia oskrzeli, biorąc pod uwagę ich najczęstszą (70-80%) etiologię wirusową, daje marginalne efekty lecznicze. Związek pomiędzy narastaniem oporności bakterii a nadmiernym stosowaniem antybiotyków jest dobrze udokumentowany [3,4,5]. Szczególnie ważnym problemem jest narastanie oporności bakterii wskutek stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania. Zgodnie z rekomendacjami europejskimi jak i polskimi, antybiotyki o szerokim spektrum działania nie powinny być stosowane w POZ jako leki pierwszego rzutu [6]. Dobrze rozpoznany jest problem nadużywania antybiotyków u niemowląt i małych dzieci do 6. roku życia oraz osób dorosłych w aspekcie następstw klinicznych wynikających z nasilenia oporności, modyfikacji flory bakteryjnej oraz indukowania schorzeń alergicznych, natomiast zdecydowanie mniej badań dotyczy przepisywania antybiotyków w wieku podeszłym [3,4,5,]. Wpływ na podjęcie decyzji stosowania antybiotyków u osób powyżej 65. r.ż. ma szereg czynników w tym wielochorobowość, rodzaj schorzeń przewlekłych np. cukrzyca typu 2, zaburzenia procesów poznawczych, oczekiwania rodzin i opiekunów czy też poczucie bezpieczeństwa lekarza leczącego. W USA, w krajach europejskich jak również ostatnio w Polsce podjęto działania zmierzające do racjonalizacji stosowania antybiotyków zarówno u dzieci jak i dorosłych. Problemem otwartym jest skuteczność podejmowanych interwencji, czy to na szczeblu populacyjnym czy w warunkach praktyki POZ. Dobrym przykładem w tej

8

ta” was found. 2. A considerable increase of the prescribing pattern of antibiotics in the population above 65 years, in comparison to patients from the age group of 7-65 years was also noted. 3. A different profile of the used antibiotics, including a predominance of the nitrofurantoin derivatives, in the group above 65 years, in comparison with the age group 7-65 years was observed as well. Słowa kluczowe: Nawyki preskrypcyjne; wiek podeszły; lekarz rodzinny; antybiotykoterapia; podstawowa opieka zdrowotna Key words: Prescription habits; alder people; family doctors; antibiotics therapy; primary care

dziedzinie są interwencje polegające na udostępnieniu lekarzom POZ szybkich testów bakteryjnych oraz testów bakteryjnych z równoczesnym oznaczaniem poziomu CRP, a także systematyczne szkolenia dotyczące zasad stosowania antybiotyków. Stałe monitorowanie nawyków preskrypcyjnych lekarzy POZ może stanowić istotne źródło informacji o skuteczności podejmowanych działań mających na celu poprawę w tym zakresie sytuacji w Polsce. Procesom tym powinno towarzyszyć podnoszenie świadomości społeczeństwa na temat zagrożeń związanych z niewłaściwym stosowaniem antybiotyków.

CELE PRACY 1. Analiza nawyków preskrypcyjnych antybiotyków w dwóch grupach wiekowych: 7-65. i powyżej 65r.ż. z uwzględnieniem klasyfikacji chemiczno-terapeutycznej. 2. Ocena wyników w poszczególnych jednostkach administracyjnych województwa opolskiego i ocena dynamiki zmian ilościowych i jakościowych przepisywanych antybiotyków w latach 2005 i 2006. 3. Porównanie nawyków preskrypcyjnych lekarzy POZ pracujących w środowisku miejskim i pozamiejskim (podmiejskim i wiejskim).

MATERIAŁ I METODA Przeprowadzono analizę danych udostępnionych przez Opolski Oddział NFZ pochodzących z zestawień refundacyjnych aptek otwartych z lat 2005 i 2006. Dane zawierały zagregowane roczne ilości zrefundowanych opakowań antybiotyków podzielonych na 14 grup chemiczno-terapeutycznych, z określonymi obszarami administracyjnymi miejsca realizacji recept z dokładnością do powiatu oraz określoną ilością zarejestrowanych w POZ podopiecznych w dwóch grupach: 7-65. r.ż. i powyżej 65. roku życia. Podział na grupy wiekowe 0-6., 7-65. i powyżej 65. wynikał z przyjętego przez NFZ systemu rozliczeniowego. Grupa pacjentów w wieku od 0 do 6. r.ż. była poddana odrębnej analizie, której wyniki są przedstawione w osobnej publikacji.

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

Powiaty województwa opolskiego różnią się między sobą liczbą zarejestrowanych podopiecznych. Stwierdzono nieznaczny spadek liczby podopiecznych w analizowanych latach w obrębie tego samego powiatu. Celem uniknięcia wpływu różnic w liczbie zarejestrowanych podopiecznych w latach oraz różnic liczebności między powiatami część analiz porównawczych przeprowadzono zestawiając ilorazy rocznych ilości zrefundowanych opakowań antybiotyków i zarejestrowanych podopiecznych w przeliczeniu na jeden statystyczny powiat. Dla porównania nawyków proskrypcyjnych lekarzy POZ pracujących w środowisku miejskim i pozamiejskim wybrano miasto Opole i powiat opolski. Szczegółowej analizie poddano ponad 90% najczęściej refundowanych antybiotyków. Ocenę uzyskanych danych przeprowadzono w oparciu o statystykę opisową i wyznaczono wartości średnie. Ponadto dane poddano analizie wariancji (ANOVA/MANOVA), a w przypadku ujawnienia znamiennych statystycznie efektów głównych, znamienność statystyczną różnic średnich w grupach określono w trybie post hoc (test NIR). Celem uzyskania odpowiedzi na pytanie czy istnieją różnice w nawykach preskrypcyjnych pomiędzy lekarzami pracującymi w środowisku miejskim i pozamiejskim otrzymane dane znormalizowano metodą unitaryzacji klasycznej zgodnie ze wzorem: 00 xi – min(xi;xj) xij= 0 max(xi;xj) – min(xi;xj) (gdzie xij są elementami porównywanych zbiorów). Wszystkie analizy statystyczne były przeprowadzane przy użyciu komputerowego programu STATISTICA Wer.7.1, StatSoft.

WYNIKI BADAŃ Łącznie poddano analizie 702  417,35 opakowań antybiotyków (332  263,57 w roku 2005 i 370 154,78 opakowań w roku 2006). W grupie wiekowej 7-65   556  552,66 opakowań (262339,41 w roku 2005, 294  213,25 w roku 2006) oraz 145  865,69 opakowań (69924,16 rok 2005, 75941,53 rok 2006) w grupie wiekowej powyżej 65. roku życia. Liczba osób w wieku 7-65 zaoptowanych na listach aktywnych POZ województwa opolskiego w roku 2005 wynosiła 734  405, a w 2006 727 768. W grupie powyżej 65. roku życia liczby te wynosiły odpowiednio 131 616 oraz 125 252. Stwierdzono duże różnice w ilości opakowań poszczególnych analizowanych antybiotyków w grupach wiekowych (Ryc.1). Celem określenia częstości przepisywania poszczególnych grup antybiotyków przeliczono ilość zrefundowanych opakowań na jednego podopiecznego. W grupie wiekowej 7-65. r.ż. najczęściej przepisywano penicyliny o szerokim spektrum działania nastepnie cefalosporyny i ich pochodne (o 28 % mniej) oraz makrolity (mniej o 31%), a najrzadziej fluorochinolony, linkozamidy oraz połączenia sulfonamidów z trimetoprimem (ponad 80% mniej). W grupie wiekowej powyżej 65. r.ż. dominują pochodne nitrofuranu oraz cefalosporyny i ich pochodne. Zwraca uwagę wysoka pozycja tetracyklin i fluorochinolonów. Najrzadziej

9

Farm Przegl Nauk, 2009,2 kowych stwierdzono różnice w ich profilu. I tak w grupie wiekowej powyżej 65. r.ż. o 414% częściej przepisuje się pochodne nitrofuranu, a o 326% fluorochinolony. Wysoką pozycję zajmują też cefalosporyny i tetracykliny, natomiast penicyliny o szerokim spektrum działania są o 31% rzadziej przepisywane niż w młodszej grupie (Ryc. 2). Stwierdzono istotnie statystyczny wzrost średnich ilości zrefundowanych opakowań antybiotyków, przypadających na jednego podopiecznego w grupie wiekowej 7-65. r.ż. we wszystkich powiatach woj. opolskiego w 2006 w porównaniu do roku poprzedniego (p=0,017). Średnio w 2005 przypadało 0,36 opakowania na jednego podopiecznego a 2006 0,40 (Ryc.3). Stwierdzono również istotnie statystyczny wzrost średnich ilości zrefundowanych opakowań antybiotyków, przypadających na jednego podopiecznego u osób powyżej 65. roku życia we wszystkich powiatach woj. opolskie-

Tabela I. Ilość podopiecznych, średnia ilość opakowań na podopiecznego oraz różnica w latach 2005 i 2006 w powiatach woj. opolskiego w grupie wiekowej 7-65 r.ż. Ilość podopiecznych Ilość opakowań na podopiecznego powiaty 2005 2006 2005 2006 Δ Miasto Opole 89643 89052 0,32 0,36 0,04 Powiat opolski 84385 83835 0,38 0,41 0,03 Powiat strzelecki 52669 52366 0,38 0,43 0,04 Powiat prudnicki 41228 41142 0,43 0,43 0,00 Powiat kluczborski 51143 50412 0,34 0,36 0,02 Powiat kędzierzyńsko70744 70153 0,37 0,39 0,02 kozielski Powiat głubczycki 36580 36175 0,40 0,51 0,11 Powiat brzeski 71164 70443 0,39 0,44 0,05 Powiat krapkowicki 47296 46957 0,34 0,41 0,07 Powiat namysłowski 32528 32297 0,29 0,35 0,05 Powiat nyski 111251 109540 0,35 0,42 0,07 Powiat oleski 45774 45396 0,28 0,34 0,06 Tabela II. Ilość podopiecznych, średnia ilość opakowań na podopiecznego oraz różnica w latach 2005 i 2006 w powiatach woj. opolskiego u osób wieku powyżej 65 r.ż. Ilość podopiecznych Ilość opakowań na podopiecznego powiaty 2005 2006 2005 2006 Δ Miasto Opole 15706 15001 0,41 0,58 0,17 Powiat opolski 15960 15207 0,59 0,70 0,12 Powiat strzelecki 9775 9304 0,54 0,58 0,04 Powiat prudnicki 8717 8337 0,55 0,58 0,03 Powiat kluczborski 8784 8316 0,57 0,59 0,03 Powiat kędzierzyńsko13105 12534 0,46 0,46 0,00 kozielski Powiat głubczycki 6781 6393 0,58 0,76 0,18 Powiat brzeski 11901 11313 0,61 0,67 0,06 Powiat krapkowicki 7990 7605 0,46 0,53 0,07 Powiat namysłowski 5349 5060 0,41 0,54 0,13 Powiat nyski 19074 18076 0,49 0,64 0,15 Powiat oleski 8474 8106 0,58 0,59 0,01

gr. 7-65

Opole miasto

Opole powiat Opole miasto gr. pow.65 Opole powiat

połączenia sulfonamidów z trimetoprimem i jego poch.

linkozami-dy

fluorochino- lony

pochodne nitrofuranu

‘05

‘06

‘05

‘06

‘05

‘06

‘05

‘06

‘05

‘06

‘05

‘06

‘05

‘06

‘05

‘06

‘05

‘06

56

51

58

68

70

77

38

40

37

44

19

31

14

17

8

11

8

8

85

82

77

82

59

60

43

48

38

46

22

31

13

16

12

15

12

10

36

34

58

68

70

77

38

40

37

44

88

142

14

17

7

10

8

8

69

61

77

82

59

60

43

48

38

46

103 166

13

16

8

11

12

10

z pośród szczegółowo analizowanych grup przepisywane były linkozamidy i połączenia sulfonamidów z trimetoprimem (ponad 90% mniej). Porównując częstość przepisywania poszczególnych klas antybiotyków w grupach wie-

10

tetracykliny

połączenie penicyliny z inhibitorami b-laktazmy

makrolidy

cefalosporyny i ich pochodne

penicyliny o szerokim spektrum działania

Tabela III. Średnie ilości zrefundowanych opakowań antybiotyków w latach 2005 i 2006 w mieście Opole i powiecie opolskim na jednego podopiecznego 7-65 r.ż. stanowiących ponad 90% wszystkich zrefundowanych antybiotyków (ilość opakowań/ ilość podopiecznych/rok [‰]).

go w 2006 w porównaniu do roku poprzedniego (p=0,014). Średnio w 2005 przypadało 0,52 opakowania na jednego podopiecznego a 2006 0,60 (Ryc.4).

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

Ponadto stwierdzono istotnie statystyczny wzrost przepisywalności antybiotyków w grupie osób powyżej 65. roku życia w porównaniu do grupy z przedziału wiekowego 7-65. zarówno w 2005 jak i 2006. Średnia ilość opakowań z dwóch lat w grupie 7-65. wyniosła 0,38 opakowania, a w grupie osób powyżej 65. wyniosła 0,56 opakowania średnio na rok (p 40 mg/dl dla mężczyzn i >50 mg/dl dla kobiet *TG < 150 mg/dl Ażeby móc osiągnąć powyższe kryteria wyrównania pacjent chory na cukrzycę typu 2 poza leczeniem niefarmakologicznym najczęściej musi przyjmować leki z grupy hipotensyjnych, przeciwcukrzycowych, hipolipemicznych, a czasami również innych (np. przy współistniejącej chorobie wieńcowej). Poniżej zostaną omówione leki obecnie stosowane do wyrównania glikemii oraz zapobiegania powikłaniom narządowym u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Leczenie – doustne leki przeciwcukrzycowe 1.

Biguanidy

Biguanidy są pochodnymi guanidyny, związku występującego naturalnie w nasionach rutwicy lekarskiej (Galega officinalis). Pierwsze próby zastosowania tej grupy związków do leczenia hipoglikemizującego sięgają lat 30 XX wieku, jednakże ze względu na działania niepożądane dopiero wprowadzenie fenforminy, a później metforminy umożliwiło ich bezpieczne stosowanie u chorych na cukrzycę. Mechanizm działania metforminy jest złożony, a niektóre właściwości farmakodynamiczne nie zostały w pełni

15

Farm Przegl Nauk, 2009,2 wyjaśnione. Biguanidy zmieniają potencjał elektrostatyczny błony mitochondrialnej, co prowadzi do zmniejszenia stężenia ATP, a tym samym wpływa na hamowanie glukoneogenezy wątrobowej, nasilenie glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych oraz hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy, witaminy B12, kwasu foliowego i aminokwasów. Metformina zwiększa wrażliwość na insulinę zarówno hepatocytów, jak i mięśni szkieletowych, nie wpływając przy tym na wydzielanie insuliny. Dodatkowo wykazano korzystne działanie metforminy na przemianę lipidową (obniżanie stężenia tri glicerydów, VLDL i LDL przy jednoczesnym niewielkim wzroście HDL) oraz na właściwości reologiczne krwi (hamowanie agregacji płytek krwi oraz nasilenie fibrynolizy).

Biodostępność dla organizmu preparatów metforminy wynosi 50 – 60%. Po podaniu doustnym biguanidy wchłaniają się w dwunastnicy oraz początkowym odcinku jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-3 godzinach po zażyciu, przy czym pokarm może opóźnić wchłanianie. Biguanidy mogą być stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami lub z insuliną. Po zastosowaniu biguanidów działania niepożądane obserwuje się u około 20 – 30% chorych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą dolegliwości żołądkowo-jelitowe (suchość w jamie ustnej, uczucie metalicznego smaku, brak apetytu, nudności, wzdęcia, biegunka lub zaparcia). W większości przypadków objawy te są przemijające, a dodatkowo można je ograniczyć poprzez stopniowe zwiększanie dawki leku. Z innych działań niepożądanych należy wymienić zaburzenia wchłaniania witaminy B12 i kwasu foliowego, co może prowadzić do niedokrwistości oraz kwasicę mleczanową występującą jednak bardzo rzadko, a wynikającą głównie ze współistnienia innych schorzeń u chorego na cukrzycę (niewydolność nerek, wątroby czy też wstrząs kardiogenny lub septyczny). Przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest uczulenie na biguanidy, wiek powyżej 75. lat, obecność ostrych powikłań cukrzycy, niewydolność wątroby, ostre infekcje ciężkiego stopnia, okres okołooperacyjny, niewydolność nerek oraz ciąża i laktacja. 2.

Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika są sulfonamidami o ogólnym wzorze chemicznym R1-SO2NHOCNH-R2. Pierwsza generacja pochodnych sulfonylomocznika (tolbutamid, chlorpropamid) posiada na końcu R1 pierścień fenolowy, a na końcu R2 pierścień alifatyczny. W przypadku pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji (glibenklamid, gliklazyd, glipizyd i glimepiryd) zarówno podstawnik R1 jak i R2 posiadają pierścienie aromatyczne. Poprzez zastą-

16

pienie alifatycznego podstawnika R2 ugrupowaniem aromatycznym zwiększono swoistość wiązania pochodnych sulfonylomocznika z receptorem SUR kanału potasowego w komórkach β oraz siłę działania. Pochodne sulfonylomocznika działają hipoglikemizująco poprzez zwiększanie wydzielania insuliny przez komórki β trzustki. Zwiększone wydzielanie insuliny jest wynikiem pobudzenia receptorów SUR1 (podjednostek kanałów potasowych komórek β trzustki), co skutkuje zamknięciem kanałów potasowych, depolaryzacją błony komórkowej, która z kolei wywołuje otwarcie bramkowanych napięciem kanałów wapniowych. Napływ jonów wapnia do komórki wyzwala wydzielanie insuliny z ziarnistości wydzielniczych. Poza wspólnym dla pochodnych sulfonylomocznika wpływem na komórki β, wykazują one szereg specyficznych działań pozatrzustkowych, różnie wyrażonych w przypadku poszczególnych pochodnych. Do najważniejszych należy tutaj: zwiększanie glikolizy, lipogenezy oraz wątrobowej syntezy glikogenu, zmniejszanie glukoneogenezy oraz utleniania kwasów tłuszczowych. W mięśniach szkieletowych powodują zwiększanie transportu glukozy oraz stymulują syntezę glikogenu. W przypadku niektórych pochodnych sulfonylomocznika (gliklazyd) opisuje się również działanie antyoksydacyjne. Aktualnie dostępne na rynku pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji mimo wspólnego mechanizmu działania na receptor SUR, różnią się pod względem niektórych właściwości farmakokinetycznych. Glipizyd jest szybko działającą pochodną sulfonylomocznika. Godzinę po podaniu osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Jednocześnie przy czasie półtrwania wynoszącym 7 godzin, glipizyd klasyfikuje się jako lek krótkodziałający. W celu umożliwienia podawania glipizydu raz na dobę, a więc zagwarantowania wygodnego dla pacjentów dawkowania, stworzono postać z przedłużonym uwalnianiem – glipizyd GITS. System GITS oparty jest na 2 warstwach: pierwszej nieprzepuszczalnej dla wody, posiadającej jedynie jeden mikroskopijny otwór wykonany promieniem laserowym oraz drugiej, złożonej głównie z tlenku polietylenu. Wewnętrzna warstwa tabletki chłonąc wodę pęcznieje, powodując wypychanie rozpuszczonej substancji czynnej przez mikroskopijny otwór, zapewniając stałe stężenie leku w surowicy. Z działań pozatrzustkowych glipizydu wymienić należy: poprawę parametrów krzepnięcia krwi oraz korzystny wpływ na profil lipidowy chorych na cukrzycę. Dawkowanie glipizydu GITS wynosi 5 – 10 mg na dobę. Gliklazyd charakteryzuje się podwójnym działaniem: metabolicznym i naczyniowym. Oprócz wpływu na komórki β zmniejsza adhezję i agregację płytek, poprawia funkcję wydzielniczą śródbłonka oraz wykazuje właściwości antyoksydacyjne. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 2 – 6 godzinach, a okres połowicznego wydalania wynosi 12 godzin. W celu zmniejszenia skutecznej dawki gliklazydu oraz zapewnienia optymalnego, dobowego profilu farmakokinetycznego powstała forma gliklazydu MR. Oparta jest ona na hydrofilnej macierzy, która chłonąc wodę przechodzi w stan żelu, z którego w sposób kontrolowany uwalnia się substancja czynna. Gliklazyd MR podawany jest raz na dobę w dawce 30 -120 mg. Glimepiryd to pochodna sulfonylomocznika drugiej ge-

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

neracji, posiadająca aktywny hipoglikemicznie metabolit. Dzięki temu może być stosowany raz na dobę bez konieczności modyfikacji budowy tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga 2,5 godziny po podaniu, a okres półtrwania wynosi 5 – 8 godzin. Glimepiryd działa również obwodowo zmniejszając insulinooporność. Stosowany jest raz na dobę w dawce 1 – 6 mg. Po zastosowaniu pochodnych sulfonylomocznika mogą wystąpić działania niepożądane w postaci: hipoglikemii, zmian w obrazie szpiku kostnego, zmian skórnych, zaburzeń czynności wątroby. Nie należy stosować pochodnych sulfonylomocznika w przypadku nadwrażliwości na dany preparat, kwasicy ketonowej, stanów przedśpiączkowych oraz ciąży. 3.

Inhibitory α-glukozydazy

Inhibitory α-glukozydazy to związki chemiczne posiadające w swojej strukturze aminocukier, który z powodu wiązania C-N nie może ulec enzymatycznej hydrolizie przez α-glukozydazy. Najlepiej poznanym lekiem z tej grupy jest pseudotetrasacharyd – akarboza. Mechanizm działania akarbozy polega na kompetycyjnym blokowaniu α-glukozydazy, jednego z enzymów znajdujących się w rąbku szczoteczkowatym kosmków jelita cienkiego. α-glukozydazy rozkładają oligosacharydy do monosacharydów, które ulegają wchłanianiu. Na skutek zablokowania α-glukozydazy dochodzi do spowolnienia rozkładu węglowodanów, które przesuwają się do dalszej części jelita, gdzie są powoli wchłaniane. W ten sposób praktycznie nie wchłaniana do organizmu akarboza (1 – 2%) przyczynia się do „spłaszczenia” krzywej glikemii po przyjęciu posiłku węglowodanowego. Akarboza jest lekiem słabszym od pochodnych sulfonylomocznika, metforminy czy tiazolidinedionów. Wskazana jest do leczenia cukrzycy typu 2 w początkowych stadiach, w terapii złożonej z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także insuliną. Głównym działaniem niepożądanym akarbozy, wynikającym z jej mechanizmu działania, są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, spowodowane nadmierną fermentacją w jelitach. U 35 – 50% chorych leczonych akarbozą może się to manifestować wzdęciami, biegunką, uczuciem przelewania w jamie brzusznej a czasem również bólem. Przeciwwskazaniem do stosowania akarbozy jest zespół upośledzonego wchłaniania, stany zapalne jelit, niewydolność wątroby oraz stany zaawansowanych zaparć. Akarbozę powinno się podawać w dawkach podzielonych (3 razy dziennie) 25 -  100 mg. 4.

Tiazolidinediony (glitazony)

Tiazolidinediony zbudowane są z pierścienia tiazolidyno-2,4-dionowego oraz łańcuchów bocznych, charakterystycznych dla poszczególnych leków. Pierwszym lekiem z grupy glitazonów był troglitazon, a następnie zostały wprowadzone rozyglitazon i pioglitazon. Mechanizm działania glitazonów jest związany z oddziaływaniem na jądrowe receptory aktywujące proliferację peroksysomów (określane jako PPAR), pełniących w orga-

nizmie funkcję czynników transkrypcyjnych. Konsekwencją interakcji tiazolidinedionów z PPARγ (izoforma występująca głównie w tkance tłuszczowej) jest zmiana ekspresji ponad 100 różnych genów, w tym regulujących wychwyt, magazynowanie i metabolizm lipidów, wychwyt i zużywanie glukozy, a także ekspresję adiponektyny, IL-6 i TNF-α. W odróżnieniu od doustnych leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonylomocznika glitazony nie zwiększają wydzielania insuliny i nie powodują występowania hipoglikemii. Glitazony zmniejszają wytwarzanie glukozy w wątrobie oraz uczulają tkanki na działanie insuliny. Ponadto zwiększają zużycie glukozy w mięśniach i innych tkankach. TZD wpływają również na profil lipidowy, przy czym wpływ ten różnie zaznacza się w przypadku poszczególnych leków. Coraz liczniejsze obserwacje sugerują, że TZD mogą wywierać ochronny wpływ na strukturę i funkcję komórek β trzustki. Obecnie w Polsce stosuje się tylko rozyglitazon, który działa ok. 100 razy silniej od troglitazonu. Maksymalne stężenie we krwi, po podaniu doustnym występuje po 1,75 h. Czas połowicznej eliminacji jest długi i wynosi 103 – 158 h. Rozyglitazon może być stosowany zarówno w monoterapii jak i terapii dwu, trzylejkowej z metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi tej grupy leków są obrzęki, anemia oraz przyrost masy ciała. W ostatnim czasie pojawiły się kontrowersyjne doniesienia dotyczące negatywnych skutków działania TZD na układ krążenia oraz możliwość wywoływania obrzęku plamki żółtej, jednak ażeby wyciągnąć jednoznaczne wnioski potrzebne są dalsze obserwacje. Przeciwwskazaniem do stosowania glitazonów jest niewydolność krążenia w każdej klasie oraz niewydolność wątroby. Leku nie wolno podawać kobietom w ciąży oraz w okresie karmienia. 5.

Glinidy

Glinidy to pochodne kwasu karbamoilometylobenzoesowego, będące analogami meglitynidu. Stanowią nową grupę krótkodziałających stymulatorów wydzielania endogennej insuliny przez komórki β trzustki. Do obecnie dostępnych na rynku pochodnych meglitynidu należą: repaglinid oraz nateglinid. Mechanizm działania glinidów jest częściowo podobny do mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Wiążąc się z zależnymi od ATP receptoremi kanałów potasowych (innym niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika) powodują zamknięcie tych kanałów. Prowadzi to do depolaryzacji błony komórkowej, następstwem czego jest otwarcie potencjałozależnych kanałów wapniowych. Napływ jonów wapnia do komórki stymuluje wydzielanie insuliny na drodze egzocytozy. Glinidy zaliczane są do leków regulujących glikemię spowodowaną spożyciem posiłku, a stymulacja wydzielania insuliny odbywa się w sposób zależny od stężenia glukozy. Glinidy są lekami bezpiecznymi, nie powodują hiperinsulinomii i hiperglikemii. Glinidy po podaniu doustnym przed posiłkiem wchłaniają się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po ok. 1 godzinie. Okres połowicznej eliminacji z osocza wynosi również ok. 1 h.

17

Farm Przegl Nauk, 2009,2 Pochodne glinidów można stosować zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Działania niepożądane glinidów są rzadkie a obejmują: hipoglikemię, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej, przejściowe zaburzenia widzenia oraz wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy. Przeciwwskazaniem do stosowania glinidów jest nadwrażliwość na preparat z tej grupy, zaburzenia czynności wątroby ciężkiego stopnia oraz ciąża i laktacja. 6.

Syntetyczne analogi hormonów jelitowych

Najnowszą grupą leków stosowanych do leczenia cukrzycy typu 2 stanowią inkretynomimetyki, których przedstawicielem jest eksenatyd. Związek ten jest syntetycznym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), odpornym na działanie dipeptydylopeptydazy lV (DPP lV - enzymu rozkładającego peptydy jelitowe). GIP oraz GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) są naturalnymi hormonami inkretynowymi występującymi w organizmie człowieka. GLP-1 syntetyzowany jest głównie przez komórki L jelita krętego i okrężnicy w odpowiedzi na bodziec glikemiczny. Odpowiedzialny jest za stymulację wydzielania insuliny i supresję wydzielania glukagonu, ponadto opóźnia opróżnianie żołądka oraz zmniejsza apetyt i przyjmowanie pokarmów. Receptory dla GLP-1 znajdują się w komórkach β trzustki oraz tkankach obwodowych (OUN, nerki, serce, płuca i przewód pokarmowy). Eksenatyd, jako agonista receptora GLP-1, zwiększa wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, zmniejsza poposiłkowe stężenie glukagonu oraz spowalnia opróżnianie żołądka, co warunkuje wolniejsze narastanie stężenia glukozy. Wydzielanie insuliny stymulowane jest jedynie w warunkach hiperglikemii, a po osiągnięciu stanu okołonormoglikemii, stężenie insuliny obniża się do poziomu podstawowego. W wielu badaniach wykazano wpływ eksenatydu na zmniejszenie masy ciała. Eksenatyd jest odporny na DDP lV. Czas połowicznego rozpadu wynosi ok. 2,4 godziny, przy czym efekt kliniczny trwa 4 – 6 godzin po pojedynczej dawce.

Adres do korespondencji: Mgr farm. Dominik Kołodziej Katedra i Zakład Toksykologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Sosnowcu Ul. Jagiellońska 4, 41-200 Sosnowiec e-mail: [email protected]

18

Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi przy stosowaniu eksanatydu są nudności o łagodnym bądź umiarkowanym nasileniu oraz rzadziej wymioty. Obserwowano również hipoglikemię, chociaż najczęściej była ona lekka lub umiarkowana. Terapię eksenatydem rozpoczyna się od dawki 5 µg podawanej 2 razy na dobę w formie podskórnych iniekcji. Po 4 tygodniach dawka zwiększana jest do 2 x 10 µg. W leczeniu cukrzycy typu 2 zastosowanie znajdują również inhibitory dipeptydylopeptydazy lV (DPP lV). Inhibitory DPP IV podawane są doustnie. Podanie pojedynczej dawki leku powoduje 24-godzinne zahamowanie aktywności DPP IV i zwiększenie stężenia endogennej insuliny wskutek zahamowania rozpadu GLP-1 i GIP. W randomizowanym badaniu wykazano, że częstość hipoglikemii powodowanych przez inhibitory DPP IV była niska i nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo. Piśmiennictwo: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Sieradzki J. : Cukrzyca 2006 t 1 i 2. Maśliński S, Ryżewski J. :Patofizjologia 2002. Grzeszczak W. :Farmakoterapia w cukrzycy 2007. Janiec W, Krupińska J.: Farmakodynamika 2002. Kostowski W.: Farmakologia 2001. Kluz j, Adamiec R,: Nowe perspektywy terapii chorych na cukrzycę typu 2 oparte na glukagonopodobnym peptydzie 1 (GLP-1) i żołądkowym peptydzie hamującym (GIP) Post Hig Med. Dośw 2006, 60, 15-23. 7. Wróbel M, Szymborska-Kajanek A, Grzeszczak W, Strojek K, Miejsce eksenatydu w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2: Przegląd kardiodiabetologiczny 2007;2,4: 234-240. 8. Małecki M.: Otyłość-insulinooporność-cukrzyca typu 2, Kardiol Pol 2006; 64: 10 (supl. 6): 561–566. 9. Jasik M, Dęmbe K, Karnafel W: Doustne leki przeciwcukrzycowe w terapii cukrzycy typu 2, Przew Lek 2005; 3: 74-80.

Farm Przegl Nauk, 2009,2, 19-23

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

Interakcje Dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Interactions of St. John’s wort (Hypericum perforatum) Daniel Wolny, Agnieszka Nowakowska-Wolna, Ewa Chodurek, Zofia Dzierżewicz Katedra i Zakład Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny, 41-200 Sosnowiec, ul. Narcyzów 1 Kierownik Katedry i Zakładu Biofarmacji: prof. dr hab. Zofia Dzierżewicz Streszczenie Jednymi z bardzo popularnych leków ziołowych, szeroko dostępnymi w sprzedaży bez recepty, są preparaty sporządzone z Dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Leczenie dziurawcem jest uważne za bezpieczne, choć niestety nie wolne od ryzyka różnorakich objawów ubocznych i licznych interakcji z innymi lekami. W związku z tym, że producent specyfików ziołowych nie jest zobowiązany do prowadzenia badań dotyczących interakcji oraz zamieszczania stosownych informacji na opakowaniu lub ulotce swojego produktu, ciężar informowania o potencjalnych skutkach ubocznych czy możliwości wystąpienia interakcji z innymi lekami zażywanymi przez pacjenta spoczywa na farmaceutach. Słowa kluczowe: Dziurawiec zwyczajny, Hypericum perforatum, interakcje

Wstęp Wielu pacjentów stosuje różne preparaty ziołowe wychodząc z założenia, że będąc lekami naturalnymi są one bardzo bezpieczne. Takie podejście powoduje gwałtowny wzrost użycia naturalnych preparatów ziołowych. Jak podaje Eisenberg i wsp. [1] w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej pomiędzy rokiem 1990 a 1998 spożycie leków ziołowych wzrosło aż o 380%. Jednocześnie uwidoczniło się wiele problemów dotyczących interakcji i efektów ubocznych skojarzonych z przyjmowaniem tych wydawałoby się bezpiecznych medykamentów. Jednymi z bardzo popularnych leków ziołowych, szeroko dostępnymi w sprzedaży bez recepty, są preparaty sporządzone z Dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Roślina ta nazywana również ziołem św. Jana znana była już w starożytności, a pisali o niej m.in.: Dioskurides i Hipokrates. W średniowieczu dziurawiec był uważany za roślinę magiczną, która miała chronić przed złymi duchami, a w XVI w. sławny lekarz i alchemik Paracelsus nazywał go „arniką dla nerwów”, co oznaczało, iż dziurawiec jest również znakomitym lekiem na nerwy. Ziele dziurawca (Herba hyperici) do Farmakopei Polskiej zostało wprowadzone dopiero w 1970 r. do wydania IV, mimo iż znane jest w medycynie ludowej od wieków. Surowiec, który wykorzystuje się do celów leczniczych

Abstract Preparations made of St. John’s wort (Hypericum perforatum) are very popular and very accessible by other the counter sale. The treatment by St. John’s wort is considered to be safe, but unfortunately is not devoid of adverse effects and interactions with drugs. Pharmacists have duty to inform patients about potential adverse effects or possibilities of drug interactions especially in the case of herbal remedy, because producers of this kind of products are not obligated to conduct clinical trials and to place proper information on the leaflet. Key words: St. John’s wort, Hypericum perforatum, interactions

stanowią szczyty pędów, zbierane w początkowym okresie kwitnienia (maj, czerwiec) i wysuszone w warunkach naturalnych w miejscach przewiewnych i zacienionych [2]. Farmakopea Polska VI określa dla ziela dziurawca wymagania zawartości flawonoidów w przeliczeniu na hiperozyd (nie mniej niż 1,8%), natomiast Farmakopea Europejska 5.0 przewiduje zawartości sumy hiperycyn, w przeliczeniu na hiperycynę (nie mniej niż 0.08%). Farmakopea Polska VI określa również zwykle stosowane dawki. Doustnie w odwarach i nalewkach oraz w preparatach psychotonizujących jednorazowa, a także dobowa dawka wynosi od 2g do 4g. W zastosowaniu zewnętrznym do okładów i przemywań stosuje się 5% do 10% odwar. Z surowca tego wytwarzane są różnego rodzaju postacie: napary, odwary, oleje, roztwory, wyciągi alkoholowe, tabletki, jak również stosuje się go do wyrobu mieszanek ziołowych. Jest on rośliną leczniczą, której aktywność farmakologiczna zależy od postaci leku. Wyciągi wodne z ziela dziurawca w postaci naparów (infusa) i odwarów (decocta) nie zawierają hiperforyny i hiperycyny, które są nierozpuszczalne w wodzie, lecz składniki hydrofilne, takie jak glikozydy flawonoidowe, fenolokwasy, garbniki. Dlatego też wykazują one głównie działanie ściągające, żółciopędne i spazmolityczne. Z kolei wyciągi olejowe (olea) działają przeciwzapalnie i są wykorzystywane do sporządzania okładów na trudno gojące się rany, owrzodzenia, oparzenia, stłuczenia i wybroczyny. Natomiast wyciągi

19

Farm Przegl Nauk, 2009,2 alkoholowe ze świeżego ziela (intracta), soki (succi) oraz nalewki (tincturae) zawierające hiperforynę i hiperycynę, wykazują głównie działanie antydepresyjne [2, 3]. Obecnie na polskim rynku występują też liczne preparaty wyciągu z dziurawca zwyczajnego w postaci tabletek i kapsułek, jak np: Deprim, Deprim forte, Depresplant, Dziurawiec ziele, Don’t Worry, Hypercaps, Hyperherba, Hyperosedat, Perhip, Remotiv, Silenil. Jednakże prowadzone badania wykazały, że preparaty te wchodzą w interakcje z wieloma lekami z różnych grup powodując poważne skutki uboczne.

Skład i działanie Dziurawiec zawiera szereg substancji chemicznych odpowiedzialnych za terapeutyczne efekty jego działania. W składzie tej rośliny można wyróżnić grupę pochodnych diantronowych i antranolowych (0.05 – 0.3%), którą tworzą między innymi hiperycyna, pseudohiperycyna oraz protohiperycyna, protopseudohiperycyna i cyklopseudohiperycyna, ulegające przekształceniu pod wpływem światła do hiperycyny i pseudohiperycyny. Kolejną dużą grupę składników tworzą flawonoidy (2 – 4%), do których zalicza się flawonole (kemferol, kwercetyna), flawony (luteolina, eter 5,3-dimetylowy luteoliny), glikozydy (hiperozyd (0.3 – 0.7%), rutyna, kwercytryna, izokwercytryna, glikozydy leteoliny), biflawonoidy (amentoflawon (0.01 – 0.05%), biapigenina (0.1 – 0.5%)). Zidentyfikowano także pochodne floroglucynowe, do których zalicza się hiperforynę (2 – 4.5%), adhiperforynę (0.2 – 1.8%), furohiperoforynę, 1,3,6,7-tetrahydroksyksanton. W dziurawcu występują ponadto proantocyjanidyny, głównie katechiny i epikatechiny. Dalsze składniki tej rośliny to olejki eteryczne, takie jak: 2-metylooktan, nnonan, 2-metylodekan, α– i β-pinen, terpineol, geraniol, β-kariofylen, hamulen i śladowe ilości monoterpenów. Ponadto stwierdzono obecność kwasów fenolowych (kawowy, chlorogenowy, p-kumarowy, ferulowy, izoferulo-

Ryc. 1 Składniki dziurawca: hiperycyna (A), hiperforyna (B)

20

wy, p-hydroksybenzoesowy, wanilinowy), kwasy: izowalerianowy, nikotynowy, laurynowy, mirystynowy, palmitynowy, stearynowy, garbniki katechinowe, karotenoidy, cholinę, witaminę C, nikotynamid, pektyny, fitosterole i inne. W roślinie tej znajdują się także ksantony, związki rzadko występujące w roślinach, ale charakterystyczne dla rodziny Hypericaceae [4, 5]. Dziurawiec zwyczajny jest surowcem farmaceutycznym o szerokim spektrum działania na skórę (dermaticum), a także posiadający właściwości przeciwskurczowe (spasmolyticum), przeciwdepresyjne (psychosedativum), antyseptyczne (antisepticum). To wielokierunkowe działanie spowodowane jest bogactwem składu chemicznego tej rośliny leczniczej. Dziurawiec zwyczajny znalazł zastosowanie również w homeopatii. Jest używany w terapii uszkodzeń nerwów obwodowych spowodowanych np. zmiażdżeniem, cięciem lub rozerwaniem z towarzyszącymi silnymi bólami przebiegającymi wzdłuż nerwów. Bywa też wykorzystywany we wstrząsie mózgu lub rdzenia przedłużonego, jak również w mdłościach, niestrawności, bolesnych hemoroidach oraz stanach depresyjnych. Dziurawiec jest natomiast mało znany jako roślina wykorzystywana w kosmetyce, choć mają tu zastosowanie wszystkie jego formy. Wyciągi olejowe mają działanie gojące i regenerujące, a sam olejek dziurawcowy jest częstym składnikiem odżywek do włosów. Kremy zawierające wyciągi z dziurawca przeznaczone są do pielęgnacji skóry normalnej i tłustej. Natomiast ze względu na zawartość hiperycyny, czerwonego barwnika uczulającego na promienie słoneczne, dziurawiec jest wykorzystywany do produkcji kremów i maści do zewnętrznego leczenia odbarwień skóry (bielactwa) oraz kremów i emulsji przyciemniających barwę skóry, tzw. samoopalaczy. Składnik dziurawca – hiperforyna indukuje apoptozę różnych komórek nowotworowych, nie tylko guzów litych, ale także komórek białaczkowych. Ponadto, ten składnik dziurawca zmniejsza inwazyjność i zdolność do przerzutów komórek nowotworowych, a także wykazuje działanie hamujące angiogenezę. Właściwości te powodują, że hiperforyna jest w kręgu zainteresowania badaczy jako potencjalny lek antynowotworowy [6]. Leczenie dziurawcem jest uważne za leczenie bezpieczne, choć niestety nie wolne od ryzyka różnorakich objawów ubocznych i licznych interakcji z innymi grupami leków. Jednym z działań niepożądanych stosowania dziurawca może być uczulenie skóry na światło słoneczne, ujawniające sie w postaci zaczerwienienia, poparzeń, pęcherzy i ogólnego osłabienia. Związane jest to z hiperycyną, która jest substancją fotodynamiczną. Dlatego też osoby z jasną karnacją powinny unikać ostrego słońca i innych źródeł światła ultrafioletowego [7]. Do najczęstszych powikłań należą również: zaburzenia gastryczne (8%), zawroty głowy (4.5%), uczucie zmęczenia i nadmiernego uspokojenia polekowego (4.3%), suchość w ustach (4.0%), niepokój (2.6%), bóle głowy (1.7%) i bezsenność (0.9%). Oczywiście preparaty z Dziurawca zwyczajnego nie powinny być używane w czasie ciąży oraz karmienia piersią, jak również są przeciwwskazane w poważnych uszkodzeniach wątroby i nerek oraz w wysokiej gorączce [8].

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

Interakcje składników dziurawca z innymi lekami Składniki dziurawca wchodzą w interakcje z innymi lekami zarówno na poziomie farmakodynamiki, jak i farmakokinetyki. Moore i wsp. [9] w swoich doświadczeniach wykazali, że hiperforyna posiada zdolność do aktywacji jądrowego receptora pregnanu X (PXR), należącego do rodziny receptorów dla hormonów sterydowych. Zaktywowany receptor PRX łączy się z promotorem genu CYP3A4 powodując ekspresję tego genu. Ponadto receptor ten indukuje gen oporności wielolekowej MDR1, co prowadzi do wzrostu wytwarzania glikoproteiny P. Zwiększona synteza CYP3A4 powoduję intensyfikację metabolizmu leków przekształcanych przez ten układ enzymatyczny, powodując interakcję farmakokinetyczne na poziomie metabolizmu. Natomiast zwiększona aktywność glikoproteiny P powoduje interakcje farmakokinetyczne na poziomie biodostępności. Białko to występujące w komórka jelita, wątroby i nerek odgrywa istotną rolę w absorbcji, dystrybucji i wydalaniu leków, zmniejszając transport komórkowy z przestrzeni jelita do komórek epitelium, oraz zwiększając wydalanie ksenobiotyków z hepatocytów i nefronów odpowiednio do przewodów żółciowych i kanalików nerkowych. Interakcje przetworów dziurawca z innymi lekami mogą powodować także inne składniki tej rośliny. Nebel i wsp. [10] postulują iż za interakcję dziurawca z teofiliną odpowiedzialna jest hiperycyna, która indukuje aktywność izoformy CYP1A2 i CYP2C19 cytochromu P450. Stwierdzono także przypadki interakcji preparatów dziurawca z warfaryną, co wskazuję że składniki tej rośliny indukują także izoformę CYP2C9, która odpowiedzialna jest za metabolizm wspomnianego leku [11]. Ziele dziurawca stosowane jest z powodzeniem w łagodnej i średniej depresji. Wiele pacjentów stosuje preparaty z tej rośliny równolegle do syntetycznych leków antydepresyjnych. Hiperforyna oraz w mniejszym stopniu hiperycyna są inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny. Stosowanie dziurawca łącznie z syntetycznymi inhibitorami wychwytu serotoniny takimi jak: sertralina, paroksetyna, nefazodon i wenlafaksyna prowadzi do wzajemnej interakcji tych środków na poziomie farmakodynamicznym, poprzez synergizm ich działania. Może to skutkować wystąpieniem syndromu serotoninowego objawiającego się zmianami nastroju, bólami głowy, nadpobudliwością ruchową, dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi [12]. Barbenel i wsp. [13] opisali nawet przypadek wystąpienia manii u 28-letniej pacjentki przyjmującej jednocześnie sertralinę i preparat dziurawca. Ponadto Johne i wsp. [14] przeprowadzając próbę kliniczną wykazali obniżenie stężenia amitryptyliny we krwi i moczu u 12 pacjentów przyjmujących ten lek łącznie z dziurawcem. Obserwację tą można wyjaśnić faktem, iż amitryptylina jest substratem glikoproteiny P oraz jej metabolizm na drodze demetylacji, a następnie hydroksylacji zachodzi przy udziale CYP2C19 i CYP3A4, które są indukowane przez składniki dziurawca. Występują także interakcje dziurawca z benzodiazepinami: alprazolanem i midazolanem. Leki te są często wykorzystywane jako markery aktywności izoenzymu CYP3A4, ponieważ są poprzez ten enzym całkowicie metabolizowa-

ne. Badania kliniczne z wykorzystaniem zdrowych ochotników wykazały obniżenie stężenia tych leków we krwi w wyniku koadministracji z dziurawcem [15, 16]. Ponadto obniżenie stężenia midazolamu we krwi było większe po podaniu doustnym niż dożylnym, co wskazuje że składniki dziurawca indukują aktywność CYP3A4 występującego zarówno w jelicie, jak i w wątrobie [15]. Kolejnym lekiem anksjolitycznym wchodzącym w interakcję z dziurawcem jest agonista receptora 5-HT1A, buspiron. Dannawi i wsp. [17] opisują przypadek syndromu serotoninowego wywołanego wzmożoną aktywacją receptorów serotoninowych w wyniku działania buspironu i inhibicji wychwytu serotoniny z przestrzeni synaptycznej przez hiperforynę i hiperycynę. Ponadto Spinella i Eaton [18] opisują przypadek uszkodzenia mózgu poprzedzonego hipomanią u pacjentki przyjmującej buspiron w połączeniu z zielem dziurawca i preparatem Ginko biloba. Istnieją kliniczne przesłanki, że niektóre leki roślinne mogą obniżać stężenie digoksyny we krwi. Do preparatów takich należy zaliczyć także dziurawiec, który po 10 dniach równoległego przyjmowania z digoksyną obniża poziom jej stężenia w surowicy pacjenta [19]. Prawdopodobnie za zjawisko to odpowiada indukcja glikoproteiny P przez hiperforynę, co zdaje się potwierdzać korelacja tej interakcji z dawką tego składnika dziurawca. Glikoproteina P w wyniku indukcji zwiększa wyrzut digoksyny z enterocytów do światła jelita, zmniejszając jej stężenie we krwi, co wobec wąskiego współczynnika terapeutycznego tego leku, objawia się nieskutecznością terapii. Sugimoto i wsp. [20] przeprowadzili badania mające na celu wykazanie istnienia interakcji pomiędzy preparatami dziurawca a lekami antyhiperlipidemicznymi: symwastatyną i prawastatyną. W wyniku prób klinicznych stwierdzili oni, że zachodzi interakcja tylko w przypadku pierwszego z tych leków, bowiem symwastatyna w przeciwieństwie do prawastatyny metabolizowana jest w ustroju ludzkim poprzez enzymy szlaku zależnego od cytochromu P-450 oraz stanowi substrat dla glikoproteiny P. Tannergreen i wsp. [21] donoszą, że regularne przyjmowanie dziurawca zmniejsza biodostępność werapamilu. Badacze ci sugerują, iż jest to spowodowane zwiększoną aktywnością enzymu CYP3A4 w jelicie, co zwiększa efekt pierwszego przejścia tego leku. Dodatkowo lek ten jest także substratem dla glikoproteiny P. Spośród leków działających na układ krążenia interakcję ze składnikami dziurawca wykazują także antykoagulanty, wspomniana wcześniej warfaryna oraz fenprokumon. Leki te w wyniku aktywacji układów enzymatycznych związanych z cytochromem P450 ulegają szybszemu metabolizmowi, co objawia się zmniejszeniem ich działania przeciwzakrzepowego [22]. Istnieją doniesienia o występowaniu krwawień u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne w połączeniu z preparatami dziurawca. Informacje te znalazły potwierdzenie w dwóch próbach klinicznych z wykorzystaniem zdrowych ochotniczek przyjmujących etynyloestradiol i noretyndron [23, 24]. Ponadto były zgłaszane przypadki zajścia w ciąże przez kobiety przyjmujące środki antykoncepcyjne w połączeniu z dziurawcem: w Wielkiej Brytanii – siedem przypadków, w Niemczech – cztery oraz dwa w Szwecji [25]. Przyczyną tych zjawisk jest obniżanie przez preparaty dziurawca stężenia noretyndronu i etynyloestria-

21

Farm Przegl Nauk, 2009,2 diolu we krwi, spowodowane indukcją izoformy CYP3A4 odowiedzialnej za oksydatywny metabolizm tych środków hormonalnych. Interakcja składników dziurawca z cyklosporyną jest jedną z najlepiej udokumentowanych. Istnieją liczne opisy przypadków tej bardzo poważnej i potencjalnie śmiertelnej interferencji pomiędzy lekiem roślinnym a syntetycznym [26, 27, 28, 29]. Przypadki te dotyczą pacjentów po transplantacji serca, nerki i wątroby przyjmujących cyklosporynę, u których poziom tego leku we krwi uległ obniżeniu po przyjęciu terapeutycznej dawki preparatu z dziurawca, w następstwie czego pojawiały się niekiedy epizody ostrego odrzucenia przeszczepu. W przypadku odstawienia dziurawca obraz kliniczny ulegał poprawie. Mechanizm tej interakcji polega na obniżeniu absorbcji cyklosporyny, która jest substratem glikoproteiny P, w jelicie oraz przyspieszeniu metabolizmu tego leku przez izoformę CYP3A4. Ponadto dwie próby kliniczne przeprowadzone przez Mai i wsp. [30] oraz Herberta i wsp. [31] wykazały drastyczne obniżenie stężenia takrolimusa w koadministracji z dziurawcem. Lek ten jest intensywnie metabolizowany w wątrobie głównie przez CYP3A4 oraz jest substratem glikoproteny P. Stwierdzono przypadek obniżenia stężenia teofiliny we krwi związany z zażywaniem dziurawca i wykazano in vitro, że składnik dziurawca – hiperycyna, indukuje enzymy wątrobowe [10]. Jednakże późniejsze próby kliniczne dowiodły, iż w trakcie piętnastodniowego przyjmowania dziurawca farmakokinetyka teofiliny nie uległa zmianie [32]. Wang i wsp. [33] badając wpływ dziurawca na farmakokinetykę feksofenadyny zauważyli, że jednorazowe podanie zioła zwiększa, podczas gdy 14-dniowe obniża stężenie tego leku antyhistaminowego we krwi. Ponieważ feksofenadyna jest markerem aktywności glikoproteiny P, autorzy ci wysunęli hipotezę, że jednorazowa dawka hamuje, podczas gdy dłuższe przyjmowanie dziurawca, pobudza jelitową izoformę tego białka. Próby kliniczne wykazały interakcje przetworów dziurawca z lekami antyretrowirusowymi: indinavirem [34] oraz niverapiną [35]. Obniżenie stężenia tych leków u pacjentów zarażonych wirusem HIV pociąga za sobą konsekwencje w postaci zwiększonej odporności wirusów na leki a przez to nieskuteczności terapii. Należy zauważyć, że inne leki antyretrowirusowe również metabolizowane są przez izoformę CYP3A4, więc interakcja ta może dotyczyć także nich. Próba przeprowadzona na 12 pacjentach wykazała, że preparaty dziurawca wzmagają katalizowaną przez CYP3A4 sulfoksydację oraz zależną od CYP2C19 hydroksylację omeprazolu [36]. Spośród wszystkich raportów dotyczących interakcji pomiędzy lekami roślinnymi, a tradycyjnymi 79% dotyczy interakcji dziurawca, publikacji dotyczących tego zjawiska jest ponad 270 [37]. Wskazuje to na skalę w jakiej środek ten może wpływać na farmakokinetykę innych środków leczniczych. Główny mechanizm interakcji spowodowanych przez preparaty dziurawca jest indukcja izoformy CYP3A4 cytochromu P-450, enzymu odpowiedzialnego za oksydatywny metabolizm ponad 50% leków. Dodając do tego wpływ składników tej rośliny na aktywność innych izoform tego układu enzymatycznego oraz glikoproteiny P można przypuszczać, że ten lek roślinny może wpływać na farma-

22

kokinetykę blisko 80% wszystkich leków [37]. Leki ziołowe w tym dziurawiec dostępne są w sprzedaży OTC i często stosowane są przez pacjentów bez konsultacji z lekarzem. W związku z tym, że producent specyfików ziołowych nie jest zobowiązany do prowadzenia badań dotyczących interakcji oraz zamieszczania stosownych informacji na opakowaniu lub ulotce swojego produktu, ciężar informowania o potencjalnych skutkach ubocznych czy możliwości wystąpienia interakcji z innymi lekami zażywanymi przez pacjenta spoczywa na farmaceutach. Piśmiennictwo 1. Eisenberg D i wsp. Trends in alternative medicine use in United States. 1990-1998. JAMA 1998; 280: 15691575. 2. Ożarowski A, Jaroniewski W. Rośliny lecznicze i ich praktyczne zastosowanie. Instytut Wydawniczy Związków Zawodowych. Warszawa 1987. 3. Gałuszko M, Cubała WJ. Rola dziurawca w leczeniu depresji. Psychiatria 2005; 2:93-96. 4. Nahrstedt A, Butterweck V. Biologically active and other chemical constituents of the herb of Hypericum perforatum L. Pharmacopsychiatry. 1997;30:129-134. 5. Greeson JM, Sanford B, Monti DA. St. John’s wort (Hypericum perforatum): a review of the current pharmacological, toxicological, and clinical literature. Psychopharmacology (Berl) 2001; 153: 402-414. 6. Quiney C i wsp. Hyperforin, a new lead compound against the progression of cancer and leukemia? Leukemia 2006; 20: 1519-1525. 7. Brockmöller J i wsp. Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effects on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry. 1997; 30: 94-101. 8. Ernst E i wsp. Adverse effects profile of the herbal antidepressant St. John’s wort (Hypericum perforatum L.). Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 589-594. 9. Moore LB i wsp. St. John’s wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 7500-7502. 10. Nebel A i wsp. Potential metabolic interaction between St. John’s wort and theophylline. Ann Pharmacother 1999; 33: 502-504. 11. Kaminsky LS, Zhang ZY. Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacol Ther 1997; 73: 67-74. 12. Gordon JB. SSRIs and St.John’s Wort: possible toxicity? Am Fam Physician 1998; 57: 950-953. 13. Barbenel DM i wsp. Mania in a patient receiving testosterone replacement postorchidectomy taking St John’s wort and sertraline. J Psychopharmacol 2000; 14: 84-86. 14. Johne A i wsp. Decreased plasma levels of amitriptyline and its metabolites on comedication with an extract from St. John’s wort ( Hypericum perforatum ). J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 46-54. 15. Dresser GK i wsp. Coordinate induction of both cytochrome P4503A and MDR1 by St John’s wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 41-50. 16. Wang Z i wsp. The effects of St John’s wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 317-326.

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

17. Dannawi M. Possible serotonin syndrome after combination of buspirone and St John’s Wort. J Psychopharmacol 2002; 16: 401-406. 18. Spinella M, Eaton LA. Hypomania induced by herbal and pharmaceutical psychotropic medicines following mild traumatic brain injury. Brain Inj 2002; 16: 359-367. 19. Johne A i wsp. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John’s wort (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 338-345. 20. Sugimoto K i wsp. Different effects of St John’s wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-524. 21. Tannergreen C i wsp. St John’s wort decreases the bioavailability of R- and S-verapamil through induction of the first-pass metabolism. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 298-309. 22. Jiang X i wsp. Effect of St John’s wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 592-599. 23. Hall SD i wsp. The interaction between St John’s wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 525-535. 24. Pfrunder A i wsp. Interaction of St John’s wort with lowdose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 683-690. 25. Murphy PA. St. John’s wort and oral contraceptives: reasons for concern? J Midwifery Womens Health 2002; 47: 447-450. 26. Ahmed SM, Banner NR, Dubrey SW. Low cyclosporin -A level due to Saint-John’s-wort in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant 2001; 20: 795-799.

27. Barone GW i wsp. Drug interaction between St. John’s wort and cyclosporine. Ann Pharmacother. 2000; 34: 1013-1016. 28. Breidenbach T i wsp. Drug interaction of St John’s wort with cyclosporin. Lancet 2000; 355: 1912-1915. 29. Karliova M i wsp. Interaction of Hypericum perforatum (St. John’s wort) with cyclosporin A metabolism in a patient after liver transplantation. J Hepatol 2000; 33: 853-855. 30. Mai I i wsp. Impact of St John’s wort treatment on the pharmacokinetics of tacrolimus and mycophenolic acid in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 819-822. 31. Hebert MF i wsp. Effects of St. John’s wort (Hypericum perforatum) on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2004; 44: 89-94. 32. Morimoto T i wsp. Effect of St. John’s wort on the pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2004; 44: 95-101. 33. Wang Z i wsp. Effect of St John’s wort on the pharmacokinetics of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 414-420. 34. Piscitelli SC i wsp. Indinavir concentrations and St John’s wort. Lancet 2000; 355: 547-548. 35. de Maat MM i wsp. Drug interaction between St John’s wort and nevirapine. AIDS 2001; 15: 420-421. 36. Wang LS i wsp. St John’s wort induces both cytochrome P450 3A4-catalyzed sulfoxidation and 2C19-dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 191-197. 37. Tirona RG, Bailey DG. Herbal product-drug interactions mediated by induction. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 677-681.

Adres do korespondencji: mgr Daniel Wolny Katedra i Zakład Biofarmacji Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląski Uniwersytet Medyczny 41-200 Sosnowiec, ul. Narcyzów 1 tel.: 032 364 1064 e-mail: [email protected]

23

Farm Przegl Nauk, 2009,2, 24-27

Modyfikacja dostępności farmaceutycznej piroksykamu z tabletek z udziałem wybranych solubilizatorów Modification of the pharmaceutical availability of piroxicam from tablets with the use of selected solubilizators Beata Szulc-Musioł, Lucyna Bułaś Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej Wydziału Farmaceutycznego z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej w Sosnowcu Kierownik Katedry: dr hab. n. farm. Andrzej Jankowski Streszczenie: Piroksykam to niesteroidowy lek przeciwzapalny z grupy oksykamy. Według klasyfikacji BCS należy do II klasy, charakteryzującej się małą rozpuszczalnością i dobrym wchłanianiem. Celem pracy było zbadanie wpływu wybranych surfaktantów na uwalnianie piroksykamu z tabletek. Tabletki sporządzono metodą granulacji na mokro. W sporządzonych granulatach zawierających tenzydy, zbadano parametry granulometryczne takie jak Indeks Carra i Współczynnik Hausnera. Parametry fizyczne tabletek oceniono zgodnie z FPVI. Rezultaty badań pozwoliły wykazać użyteczność badanych surfaktantów w poprawie dostępności farmaceutycznej piroksykamu z tabletek. Słowa kluczowe: piroksykam, surfaktanty, Tween 80, Laurylosiarczan sodu, Brij58, tabletki, dostępność farmaceutyczna

1. Wstęp Piroksykam to przedstawiciel niesteroidowych leków przeciwzapalnych z grupy oksykamy. Wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe. Jest stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, osteoartrozie [1]. Współczesna technologia stałych doustnych postaci leku farmaceutycznych wymaga, aby substancja lecznicza po rozpadzie leku znajdowała się w stanie rozproszenia molekularnego. Piroksykam należy do II klasy BCS [2]. Praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie, za to dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Mała rozpuszczalność w płynach ustrojowych skutkuje drażniącym działaniem na śluzówkę żołądka oraz jelit [3]. Dlatego prowadzone są badania zmierzające do zwiększenia jego rozpuszczalności, bowiem biodostępność leku w fazie ciekłej jest większa a działanie szybsze [4-8]. Uzyskanie leku w stanie rozproszenia molekularnego można uzyskać różnymi metodami [9]. Jedną z metod zmierzającą do poprawy szybkości rozpuszczania substancji

24

Abstract: Piroxicam is a non-steroidal anti-inflammatory drug from oxicams group. It is classified in the Biopharmaceutic Drug Classification (BCS) system as a Class II drug with low solubility and high permeability. The aim of this study was to evaluate the effect of selected surfactants on the release of piroxicam from tablets. Tablets were made by wet granulation technique. In manufactured granulates containing tenzides, granulometric parametes such as Carr Index and Hausner Factor were investigated. Physical parameters of tablets were graded according to FPVI. Results of the study allowed determining the usefulness of investigated surfactants in the improvement of the pharmaceutical availability of piroxicam from tablets. Keywords: piroxicam, surfactants, Tween 80, sodium lauryl sulphate, Brij58, tablets, pharmaceutical availability

leczniczych trudno rozpuszczalnych lub praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie jest wykorzystanie solubilizacji micelarnej [10-12] Celem pracy było otrzymanie stałej doustnej postaci leku - tabletek z piroksykamem z formulacyjnym udziałem solubilizotora micelarnego. W pracy oceniono wpływ wybranych solubilizatorów na właściwości fizykochemiczne oraz szybkość uwalniania substancji biologicznie czynnej z wytworzonych tabletek. Z grupy niejonowych związków powierzchniowo czynnych zastosowano: Tween 80(T80) i Brij58 a z anionowo czynnych -laurylosiarczan sodu (LSS).

2. Materiał i metody 2.1Substancje Piroksykam (Jelfa S.A.), Tween80, Brij58, laurylosiarczan sodu, Avicel PH-101 i skrobia ziemniaczana (SigmaAldrich, Germany): stearynian magnezu (Merck, Germany), laktoza (Galfarm, Poland), kwas solny (POCH, Poland).

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

2.2 Sporządzanie tabletek z piroksykamem Opracowano siedem wariantów tabletek zawierających 10mg piroksykamu. Tabletki sporządzono metodą granulacji na mokro. Zawartość procentowa substancji leczniczej i pomocniczych w przeliczeniu na tabletkę: piroksykam skrobia ziemniaczana0 laktoza0 Avicel PH-101 stearynian magnezu0

0 5% 0 45% 0 30% 0 19% 01% Ryc. 1. Wartość Indeksu Carra dla badanych granulatów

Składniki masy tabletkowej zarabiano w moździerzu wodnym roztworem zawierającym odpowiedni solubilizator i żelatynę (1% w/v). Wilgotną masę przecierano przez sito 0.8 mm. Granulaty suszono w suszarce w temp. 300C przez 12 godz. Wysuszone granulaty ujednolicano stosując sito o wielkości oczek 0.8 mm. Substancję poślizgową (stearynian magnezu) dodawano bezpośrednio przed tabletkowaniem. Tabletki o masie ok. 200 mg tłoczono przy użyciu stempli o średnicy Ø=9mm na tabletkarce Erweka AR400. Solubilizatory zastosowano w ilości 0.4% (wariant I: F-T80-I; F-Brij58-I; F-LSS-I) i 4% (wariant II: F-T80-II; F-Brij58-II; F-LSS-II) całkowitej masy granulatu. Dodatkowo jako odnośnik sporządzono granulat bez dodatku surfaktantu (F-0). W otrzymanych granulatach oznaczono gęstość nasypową i gęstość po ubiciu (wolumetr typu Polfa W2). Dla każdej serii granulatu pomiary wykonano trzykrotnie. Uzyskane rezultaty pozwoliły obliczyć indeks Carra wg wzoru: IC=(TD-BD)*100/TD, gdzie: TD - gęstość po ubiciu (g/cm3), BD – gęstość nasypowa (g/cm3). Wartości gęstości nasypowej i gęstości po ubiciu posłużyły także do obliczenia współczynnika Hausnera. Wykonane tabletki przebadano zgodnie z FPVI [13], określając jednolitość masy pojedynczych tabletek, ścieralność i czas rozpadu. 2.3 Oznaczenie dostępności farmaceutycznej Badanie dostępności farmaceutycznej przeprowadzono zgodnie z FPVI metodą łopatkową do 0.1 mol kwasu solnego przy prędkości obrotów 60obr/min. Ilość uwolnionej substancji leczniczej oznaczono spektrofotometrycznie, mierząc absorbancję przy 353nm. Stężenie piroksykamu obliczono z równania opisującego krzywą kalibracji. Wyniki pomiarów stężenia piroksykamu przedstawiono jako procent uwolnionej dawki (Q). Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Za poziom istotności przyjęto p