REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES 14 de Investigación en
Marzo
2010
Medicamentos
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Investigación y economía
La PTEMI, cinco años después Acción Estratégica en Salud 2010: 239 millones de euros
Enfermedades infecciosas
Respuesta coordinada
NÚMERO 14 - 2010
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Los más de 400 investigadores de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) hacen frente a los grandes desafíos que plantean estas enfermedades articulando una respuesta coordinada que aúna lo mejor de la investigación básica, clínica y traslacional para garantizar una rápida aplicación de sus hallazgos científicos en la práctica clínica.
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REDES de Investigación en
Sumario
14
Medicamentos
EDITORIAL 3 “A la vista de los resultados que ofrece nuestro Sistema Nacional de Salud, podemos decir que su nivel global de eficiencia es muy alto, por lo que no necesita ni una gran reforma estructural ni grandes replanteamientos, sino sólo la revisión de algunas áreas concretas”
INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA La PTEMI, cinco años después 4
Concebida como reto común y foro de encuentro, la Plataforma Tecnológica Española Medicamentos Innovadores (PTEMI) ha contribuido a revitalizar significativamente la I+D biomédica nacional a lo largo de sus cinco años de andadura
Marzo
2010
Enfermedades infecciosas
Monografía sobre la REIPI TRIBUNA
REIPI, balance de siete años 16 Jerónimo Pachón
coordinador científico de la REIPI
La actividad de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) se ha priorizado en torno a Problemas de Salud, desde la perspectiva de que nuestra producción de conocimiento debe ir encaminada a contestar preguntas de investigación acerca de aquellas enfermedades que afectan a los ciudadanos
Acción Estratégica en Salud 2010: 239 millones de euros para mejorar la posición española en la investigación biomédica 8 La AES 2010 incluye cinco líneas de actuación: recursos humanos, proyectos, infraestructuras, fortalecimiento institucional y actuaciones complementarias que refuercen las anteriores
¿QUÉ SUPUSO? El descubrimiento de la anestesia gaseosa: Victo dolore 11 Francisco López-Muñoz y Cecilio Álamo
Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina de la Universidad de Alcalá (Madrid)
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Respuesta coordinada al reto de las enfermedades infecciosas 20 El objetivo de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) es crear conocimiento científico en el cambiante campo de las enfermedades infecciosas y garantizar su rápida aplicación en la práctica clínica real • Responder a los interrogantes • Uso adecuado de antimicrobianos. Mejorar su uso, luchar con el abuso • Escherichia coli, patógeno clave • Pseudomonas aeruginosa. El problema de la infección nosocomial • Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). En el hospital y ya también en la comunidad • Acinetobacter baumannii, patógeno oportunista hospitalario • Infecciones asociadas a dispositivos. El coste de un avance: la prótesis articular • Tuberculosis. Romper la cadena de transmisión • Infecciones respiratorias. Optimizar y racionalizar las estrategias de tratamiento • Infecciones en trasplantes. La magnitud de un problema • Diseño y evaluación de nuevos antimicrobianos. La importancia de la cooperación • Diseño y evaluación de nuevas tecnologías diagnósticas. El valor de la sensibilidad y la prontitud • Endocarditis infecciosas. Superar el estancamiento • Conclusión. Experiencia y calidad investigadora
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REDES 14 de Investigación en
Sumario
Medicamentos
REDES de Investigación en Medicamentos es una publicación de
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Enfermedades infecciosas
Monografía sobre la REIPI
ENTREVISTA Director Humberto Arnés Dirección editorial Javier López Iglesias Julián Zabala Coordinación de redacción y producción Beatriz Lozano Alberto de Oliveira
Dr. Álvaro Pascual
co-coordinador del Área Temática de Antimicrobianos de la REIPI 44
“Intentamos aunar los esfuerzos de los investigadores básicos, con un alto grado de formación, y los clínicos, con una gran experiencia en el cuidado del paciente”
ENTREVISTA
Comité Científico Asesor Alvar Agustí García-Navarro Josep Maria Antó Boqué Agustín Benito Llanes Bonaventura Bolíbar Jaume Bosch Genover Felipe Casanueva Freijo Francisco Fernández Avilés Isidro Ferrer Abizanda José María Gatell Joan Llobera Canavés Eugenio Santos de Dios Redacción Juan Pablo de las Heras Alejandro de la Nuez Fotografía Miguel de Mendoza Diseño, dirección artística e ilustración VDDM Secretaria de redacción Yolanda Barba
Prof. Francesc Gudiol
co-coordinador del Problema de Salud sobre uso adecuado de antimicrobianos de la REIPI 48
“La investigación traslacional, junto con la posibilidad de hacer estudios multicéntricos y coordinados, es lo que da sentido a las redes”
QUIÉN ES QUIÉN en la REIPI
52
La REIPI está constituida por 25 grupos de investigación y 15 grupos clínicos asistenciales, distribuidos en nueve comunidades autónomas, los cuales agrupan en total a más de 400 investigadores. Catorce de los 25 grupos de investigación están radicados en grandes centros hospitalarios, agrupando a microbiólogos, infectólogos y, en ocasiones, a especialistas en Medicina Intensiva, y los otros 11 son grupos de investigación básica, entre los que se encuentran inmunólogos pertenecientes a la universidad, a centros del CSIC o al propio Carlos III.
Edita Farmaindustria Serrano, 116. 28006 Madrid Tel.: 91 515 93 50 www.farmaindustria.es
[email protected]
EN PERSPECTIVA
Realización editorial
Asistimos a un resurgimiento de las patologías infecciosas clásicas, al descubrimiento de nuevos patógenos, a la confirmación del origen infeccioso de viejas enfermedades y a un aumento considerable de la población susceptible de adquirir infecciones
Ronda Ingenioso Hidalgo, 99 28034 Madrid Tel.: 600 48 53 39
[email protected]
COMITÉ CIENTÍFICO DE REDES Investigación traslacional en biomedicina: una vía de dos direcciones 62 Jaume Bosch
Hepatólogo Consultor Senior del Hospital Clínic de Barcelona. Catedrático de Medicina de la Universidad de Barcelona. Director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd, ISCIII) “La investigación traslacional es una vía; y para que el tren transite por ella de forma rápida y adecuada es preciso que lo mueva una locomotora potente. Pensamos que los CIBER pueden ejercer esta función: no los privemos de combustible para el viaje”
Lo que queda por hacer 54
Julián de la Torre, José Luis Pérez y Jesús Blázquez
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Confluencia de investigadores básicos y clínicos 56 © Farmaindustria Impreso en España Depósito legal: M-52.494-03 ISSN: 1699-2687 Se permite la reproducción de los textos publicados en la revista siempre que se cite la fuente. Prohibida la reproducción total o parcial de dibujos, gráficos y fotografías de esta publicación, cualquiera que sea el medio de reproducción a utilizar sin la autorización expresa de Farmaindustria.
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Jesús Rodríguez Baño, Jordi Vila, Pere Coll y Albert Pahissa
La constitución de la REIPI ha facilitado en gran medida la confluencia de investigadores básicos y clínicos, de hecho, la mayoría de áreas y proyectos desarrollados en la Red integran ambos aspectos de la investigación
HACIA DÓNDE
Una estructura que mira al futuro 59
Benito Almirante, Luis Martínez y Ángel Corbí
La interrelación entre la infectología, la microbiología y la inmunología permite abordar de forma simultánea tanto aspectos de la investigación básica como de la clínica y la traslacional
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EDITORIAL
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
El sistema sanitario no es ajeno a esta situación. Si bien es cierto que tiene un déficit financiero (crónico
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
Vivimos tiempos difíciles, marcados por una fuerte crisis global que se está dejando sentir de manera muy especial en la economía española. El mundo empresarial, el financiero, las arcas públicas, la economía doméstica… Todos los ámbitos de nuestra vida se están viendo afectados por una crisis sin precedentes que nos está llevando a la búsqueda de nuevos paradigmas y de nuevos modelos de desarrollo económico y social.
y estructural) de una gran magnitud, superior actualmente a los 10.000 millones de euros, no lo es menos
REDES 14 de InvestIgacIón en
La PTEMI, cinco años después Acción Estratégica en Salud 2010: 239 millones de euros
Enfermedades infecciosas
por la amplitud y calidad de los servicios prestados, y que ha conseguido alcanzar este excelente nivel de
Respuesta coordinada
Los más de 400 investigadores de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) hacen frente a los grandes desafíos que plantean estas enfermedades articulando una respuesta coordinada que aúna lo mejor de la investigación básica, clínica y traslacional para garantizar una rápida aplicación de sus hallazgos científicos en la práctica clínica.
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geográfico. España, pues, se encuentra lejos de otros países de nuestro entorno en términos de esfuerzo
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Investigación y economía
que se trata de uno de los mejores del mundo tanto por el grado de cobertura de su prestación, como atención sanitaria a un coste muy bajo en comparación con otros países de nuestro entorno cultural y
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MedIcaMentos
económico para financiar la sanidad pública (1,4 puntos porcentuales, aproximadamente). • 01 Portada.indd 1
Y en este debate sobre la sostenibilidad del sistema, el crecimiento del gasto farmacéutico público
suele ocupar un lugar destacado. En 2009, la factura pública en medicamentos ascendió a 12.500 millones de euros (un 4,47% más que en 2008), representando alrededor del 18% del gasto sanitario público total, pero supuso la tasa de crecimiento más baja de los últimos 20 años.
Si se analiza la descomposición del gasto farmacéutico entre número de recetas facturadas y gasto medio
por receta, se puede comprobar que el consumo de recetas ha crecido en 2009 un 4,94% con respecto a
2008, mientras que el gasto medio ha decrecido un 0,45% también en tasa anual. Es decir, el pasado año, el
crecimiento del gasto farmacéutico en España se debió no a un encarecimiento relativo de la receta (que, de hecho, se ha abaratado), sino a una mayor demanda de medicamentos por parte de la población.
Este no es un fenómeno nuevo en nuestro país, pues el patrón de crecimiento del gasto farma-
céutico dio sus primeras señales de cambio en el año 2000 y especialmente a partir de 2004. Hasta entonces, el principal factor que impulsaba el crecimiento del gasto farmacéutico en España era el incremento del precio medio de la prescripción (en ocasiones, con tasas que superaban el 10% anual), pero en esta década se invierten lo pesos y asistimos, por un lado, a una moderación de la tasa de crecimiento absoluta del gasto, y, por otro, a que la demanda de recetas pasa a ser la principal responsable del aumento del gasto en detrimento del gasto medio por receta.
De hecho, el gasto medio inicia una senda de contención que hace que en los últimos cinco años
sólo haya crecido un 2,6%, lo que supone un ritmo medio de crecimiento del 0,5% anual. No es de
extrañar este cambio de paradigma, dada la mayor demanda de recetas de una población creciente, con un mayor número de personas mayores y el progresivo énfasis en la medicina preventiva.
La explicación de este cambio hay que buscarla, especialmente, en el control que se viene ejer-
ciendo en los últimos años sobre los precios de los medicamentos a través de un doble mecanismo. Por un lado, España cuenta con los precios de los medicamentos más bajos de Europa (un 23% por
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“A la vista de los resultados que ofrece nuestro Sistema Nacional de Salud, podemos decir que su nivel global de eficiencia es muy alto, por lo que no necesita ni una gran reforma estructural ni grandes replanteamientos, sino sólo la revisión de algunas áreas concretas”
debajo de la media de países de la UE-25). Por otro, para medicamentos que han perdido su patente en España y cuentan con genéricos en el mercado nacional, el Sistema de Precios de Referencia se ha revelado como un instrumento extraordinariamente eficaz para reducir los precios de estos produc-
tos de forma continuada en el tiempo. Todo ello ha dado sus frutos y en la actualidad, el precio medio de la prescripción en España apenas crece, lo que hace que haya que analizar el crecimiento del gasto farmacéutico público en España desde la perspectiva del consumo de recetas.
En definitiva, nuestro Sistema Nacional de Salud es un gran logro de todos los españoles, además
de un importante activo económico y fuente de creación de riqueza para nuestro país. A la vista de los resultados que ofrece, y en comparación con otros países de nuestro entorno, podemos decir que
su nivel global de eficiencia es muy alto, por lo que no necesita ni una gran reforma estructural ni grandes replanteamientos, sino sólo la revisión de algunas áreas concretas. n
Redes
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de investigación en medicamentos
3
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INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA
La PTEMI, cinco años después
Concebida como reto común y foro de encuentro, la Plataforma Tecnológica Española Medicamentos Innovadores (PTEMI) ha contribuido a revitalizar la I+D biomédica nacional a lo largo de sus cinco años de andadura Javier López Iglesias
E
n el mundo actual, el entorno biofar-
ta de refuerzo y complemento mutuo con
viene de este sector que, además de ser
zación en ciencia e innovación. Desde esa
esfuerzos hacia un escenario más compro-
generador de empleo científico con lo que
macéutico se caracteriza por su focali-
incuestionable premisa se constata que la
mejora en el ámbito en el que opera la I+D biomédica tiene un efecto directo sobre el
las plataformas europeas y permiten aunar metido, planificado y estructurado de la innovación en medicamentos.
el principal inversor, también es el mayor se configura como la locomotora del esfuerzo innovador de nuestro país.
y de la sociedad, en general, al incremen-
Estimular la investigación biomédica
Apoyo institucional
descubrimiento y el desarrollo de nuevos
Concebida como foro de encuentro y deba-
de su trayectoria, la Plataforma ha conta-
Nadie cuestiona hoy que la esperanza y
estimular la investigación biomédica en
bienestar de los pacientes, en particular, tar de forma significativa la eficacia en el fármacos.
la calidad de vida de la población, la mejora de la eficiencia de la asistencia sanitaria y la generación de riqueza y empleo para un
país están estrechamente relacionados con la investigación en nuevos medicamentos.
En este entorno, y con el propósito de
revitalizar la investigación y el desarrollo biofarmacéuticos para que España adquiriera mayor competitividad en este campo,
te para alcanzar ese reto, la PTEMI decidió
nuevos medicamentos a través de la coope-
ración entre los diversos agentes públicos y privados del ámbito de la industria, las
administraciones públicas, los gestores de
la sanidad, investigadores básicos y clínicos, sociedades científicas, asociaciones de pacientes y proveedores de bienes y servicios relacionados con la investigación.
de esta ambiciosa iniciativa el 6 de julio de ese mismo año.
cinco años de andadura, sigue siendo el soporte esencial de la PTEMI.
Clínica de Medicamentos), y el Ministerio de Ciencia e Innovación.
Con un marcado espíritu pragmático, y
la PTEMI no sólo estimuló la implicación de tiempo, diseñó su actividad bajo un esquema participativo.
Concebida sobre las mismas áreas que la
y educación y formación), sin embargo, la
la industria nacional en investigación pro-
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(Plataforma de Excelencia en Investigación
España y que 1 de cada 5 euros que invierte
convertirse en una interesante herramienRedes
multinacionales, adscritos al Proyecto BEST
Innovative Medicines Initiative europea (efi-
céutica es el sector industrial líder en I+D en
4
torios farmacéuticos, ya sean nacionales o
No debe obviarse que la industria farma-
Las plataformas nacionales, se apuntaba
en aquella reunión constituyente, pueden
torias PROFIT; la gran mayoría de los labora-
todos los agentes interesados, sino que, al
puesta en marcha de la iniciativa y, tras
(PTEMI), que fraguó en la puesta en marcha
Industria, a través de las distintas convoca-
tuvo una participación muy activa en la
Española
Innovadores
entre las que cabe señalar al Ministerio de
desde el mismo momento de su creación,
Empresarial de la Industria Farmacéutica,
Medicamentos
do con el apoyo de distintas instituciones,
Farmaindustria, como Asociación Nacional
el 14 de abril de 2005 tuvo lugar la reunión constituyente de la Plataforma Tecnológica
Desde aquel punto de partida y a lo largo
cacia, seguridad, gestión del conocimiento Plataforma española desarrolló sus propias
de investigación en medicamentos
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peculiaridades, derivadas de la situación de la investigación clínica en nuestro país.
¿Para qué sirve la PTEMI? En resumen, los objetivos más importantes
Tipología de la investigación clínica Fase Ia 5,9%
62
de la Plataforma Tecnológica Española Me-
Fase II 31,4%
Fase IIIa 29,5%
Fase IIIb 18,4%
331
311
194
35
Fase IV 11,6% 122
Fase Ib 3,3%
dicamentos Innovadores son:
1. Agrupar y estructurar los esfuerzos es-
pañoles para promover la I+D de medicamentos a través de:
–Estimular la cooperación entre los agen-
tes participantes para el desarrollo de pro-
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Distribución de los 1.055 ensayos clínicos por fases de la investigación. Incremento de las fases tempranas (I y II). Fuente: BDMetrics.
yectos de investigación precompetitiva.
–Coordinar las actividades con los planes
y programas públicos de fomento de la I+D.
Radiografía de las Unidades de Fase I
competitivo que dificultan el desarrollo de
La última edición de la Guía de Unidades de Investigación Clínica de Fase I (enero de 2010), elabora-
agentes pueden colaborar.
de ellas de muy reciente creación. Como datos globales de la unidades incluidas en la Guía se pue-
2. Identificar las barreras de carácter pre-
nuevos medicamentos en las que todos los
3. Facilitar la transferencia y explotación
de conocimientos y tecnologías.
Transversalidad y cinco grandes áreas El plan de trabajo que caracteriza a la PTEMI se significa por su transversalidad, que atañe a cinco grandes áreas:
–Instrumentos de cooperación en I+D. Ám-
bito en el que se integra la investigación clínica a través del Proyecto BEST; las Unidades de
Excelencia; la Guía de Unidades de Investiga-
ción Clínica de Fase I; la investigación preclínica, con la elaboración de la Guía de Centros
da por la PTEMI, incorpora 23 unidades de este tipo, cuatro más que en la anterior edición, algunas den señalar los siguientes: •D e las 23 unidades, cinco son de titularidad privada y 18 pública, principalmente dentro de la red hospitalaria. • L a actividad de la mayoría de unidades (18) está orientada a estudios con voluntarios sanos, aunque abiertos a otras poblaciones especiales, siendo cinco unidades las que muestran una clara vocación hacia los ensayos clínicos en el área oncológica. •E n cuanto al inicio de sus actividades, se extiende desde el año 1982, caso del IMIM en Barcelona, a 2009, caso de las Unidades de Ensayos Clínicos del Hospital Ramón y Cajal y del Hospital Universitario La Paz, ambas en Madrid. En general, las pioneras fueron las localizadas en Cataluña, seguidas de las situadas en Madrid. • L a superficie útil de las unidades suma 6.758 m2, un promedio de 294 m2 por cada una, con unidades desde los 100 m2 de superficie útil hasta los 900 m2. • Todas suman 250 camas para la realización de los ensayos, con un promedio de 11 por unidad. Las
de Descubrimiento Temprano de Fármacos
unidades especializadas en oncología son las que cuentan con un promedio menor de camas
termediación químico-biológicos, Biobancos.
• 392 profesionales se dedican a la realización de ensayos, de los que 137 son personal fijo; 81, contra-
(screening preclínico) e Instrumentos de in-
(3-6).
En el ámbito de la gestión del conoci-
tados y 174, colaboradores. Cada unidad dispondría en promedio de seis personas como personal
de las nuevas tecnologías para analizar una
• El número de ensayos clínicos realizados por las unidades en los últimos cuatro años (2005-2008)
miento se pretende utilizar todo el potencial enorme cantidad de datos e informaciones
de forma integrada y predictiva, desarrollando mecanismos de “federación” de datos de
orígenes heterogéneos y estableciendo fór-
mulas de interoperatividad entre servicios
fijo, cuatro como personal contratado y ocho como colaboradores. fue de 587, de los que 109 estuvieron vinculados a una nueva solicitud de un PEI (producto en investigación). Cada unidad habría realizado de promedio 27 ensayos clínicos (cerca de siete por año), de los que cinco estarían vinculados a un PEI (uno por año). • En cuanto a los promotores que contrataron los ensayos clínicos, un 54% fueron españoles.
informáticos de diferentes organizaciones.
Redes
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INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA
Evolución positiva de los indicadores de tiempos 251
239 214
231
210 164
154
225 204 204
222 174
151
230 235 218 161
225 222
154 139
Tiempo global de Inicio EC Documentación
220 210
147
187
71 45
70
66
63 37
31
042s
051s
052s
68 30 061s
176
70 67 43
062s
78 69
38
071s
67 63 35
072s
80 68 27 081s
67 46 35 082s
Contrato Primer paciente local
142 124
90
69
Dictamen
182
Medianas de los indicadores de tiempos medidas en días 74
–Internacionalización. Con una colabora-
64 34
Tiempo global de Inicio EC 6P
ECs y PCECs con fecha de envío al CEIC de referencia dentro de cada semestre
29
091s
Fuente: BDMetrics
ción muy activa con la Innovative Medicines
Initiative (IMI); principalmente a través de la
difusión de convocatorias. Es de resaltar que su primera convocatoria (2009) se cerró con una participación española muy positiva.
–Actividades de promoción y difusión.
Conferencias anuales, jornadas y talleres; difusión a través de la página web de la Plataforma y boletín periódico.
–Observatorio de I+D. Principalmente con
el diagnóstico a entidades, tanto empresas farmacéuticas como biotecnológicas.
–Gestión y coordinación, que contempla la
organización y estructura, el plan de trabajo y el seguimiento y reporte de sus actividades.
En cuanto a los próximos pasos previstos
por la Plataforma, entre ellos está la elabo-
ración de cuatro nuevas guías: biobancos, unidades de gestión de ensayos clínicos, unidades de investigación clínica en aten-
Radiografía de los Centros de Descubrimiento Temprano de Fármacos La primera edición de la Guía de Centros de Descubrimiento Temprano de Fármacos existentes en España (noviembre de 2009), elaborada por la PTEMI, incluyó a 19 plataformas de screening y cuatro quimiotecas. Como datos principales de los centros, plataformas y quimotecas incluidas en la Guía se pueden señalar los siguientes: • De las 19 plataformas de screening, 12 son de titularidad privada, cinco públicas y dos mixtas público/privadas. Las tres quimiotecas son de titularidad pública. • La mayoría de las plataformas de screening son de creación muy reciente, teniendo la mayoría menos de cinco años. • De las 19 plataformas, 14 tienen la facultad de gestionar quimiotecas para ensayos con una capacidad de almacenamiento de compuestos que va de los 500.000 a los 60. • Sin embargo, únicamente nueve plataformas disponen de quimioteca propia, con un número de compuestos que va desde los 100.000 a los 98. • De las 19 plataformas, 15 tienen capacidad de producción de reactivo biológico. • El personal de las plataformas suma 278 profesionales, distribuidos entre personal fijo, 208, y contratado: 70. Cada una dispondría en promedio de 14,6 profesionales. • De todas las plataformas, únicamente cuatro disponen de alguna acreditación o han pasado por algún proceso de auditoría. Seis están en proceso de acreditarse y otra ha pasado una auditoría interna. • La capacidad de almacenamiento de las quimiotecas va desde los 50.000 a los 2.000 compuestos.
ción primaria e institutos de investigación sanitaria.
Piedra angular La investigación clínica es la piedra angular
en la I+D farmacéutica por cuanto determina
la eficacia y seguridad de los nuevos fárma-
cos. Además, es el punto de enlace esencial entre la investigación básica y la asistencia a los pacientes.
Las características de nuestro país –con
un potente Sistema Nacional de Salud de cobertura universal situado entre los mejores del mundo por su calidad, con inves-
tigadores que suscitan prestigio y reco-
nocimiento, con una industria muy activa
en investigación y comprometida con su impulso y con una buena infraestructura y
logística– configuran una situación idónea para que pueda erigirse en líder en cuanto a la investigación clínica.
Sin embargo, los expertos se lamentan de
una dinámica con elementos negativos que
es preciso revertir para conseguir ese objetivo nacional. Entre los obstáculos se apuntan los
6
Redes
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de investigación en medicamentos
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largos tiempos de aprobación de los ensayos
Comparación de tiempos globales
clínicos, las dificultades normativas y buro-
Protocolo final a 1er paciente Local Protocolo final a 1er paciente Internacional Diferencia (mediana diferencias) 0
20
Fuente: BDMetrics
40
60
220
100 120 140 Mediana de tiempos en días
y una creciente competencia de los países del Este de Europa.
134
Para los mismos ensayos y los mejores casos: 742 ensayos clínicos (EC) con datos válidos
85 80
cráticas, el complejo entramado institucional
Proyecto BEST Ante esta preocupante realidad, el 27 de sep-
160
180
200
220
tiembre de 2005 se lanzó el Proyecto BEST, una iniciativa estratégica impulsada por la industria farmacéutica en la que se integran todas las partes interesadas, ya sean públi-
cas o privadas, con el objetivo de consolidar
III Conferencia Anual de la PTEMI. Punto de encuentro entre plataformas
una plataforma española de excelencia en la
Más de 300 profesionales del ámbito de la investigación se dieron cita en Barcelona, los días 23 y
fomentar la inversión en I+D a través de una
24 de febrero de 2010, en la III Conferencia Anual de las Plataformas Tecnológicas de Investigación Biomédica: Medicamentos Innovadores, Nanomedicina y Tecnología Sanitaria, organizada por estas tres plataformas en colaboración con Biocat, Farmaindustria, Fenin y la Fundación IMIM. Este encuentro reunió a todos los agentes e instituciones que trabajan en la investigación de medicamentos, nanomedicina y tecnologías sanitarias, y ha permitido conocer las novedades que en el marco europeo se están produciendo en el ámbito de las diferentes plataformas. También se presentó un amplio abanico de recientes iniciativas y proyectos de cooperación público-privada en el ámbito de la investigación biomédica. Además, en Barcelona se abordaron también estructuras transversales de soporte a los ensayos clínicos, como el Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica en Red (CAIBER), impulsado por el Instituto de Salud Carlos III, que tiene la ambición de convertirse en una plataforma de ensayos clínicos multicéntricos con capacidad de liderazgo a nivel internacional; la nueva edición de la Guía de Unidades de Investigación Clínica de Fase I en España y el repaso al marco normativo europeo y nacional de los medicamentos de terapias avanzadas, como la terapia génica, la celular somática y la ingeniería tisular, que presentan nuevas posibilidades de tratamiento para las enfermedades. En el apartado de las iniciativas nacionales, durante la conferencia fueron presentados cuatro proyectos CENIT concedidos en la última convocatoria (diciembre de 2009) para la financiación de grandes proyectos colaborativos público-privados de investigación industrial. En el plano internacional, destacó el proyecto IMI-PROTECT para la modernización de la farmacovigilancia europea, concedido en la primera convocatoria de la Innovative Medicines Initiative, un consorcio público-privado liderado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), integrado por 29 socios, entre los que destaca la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. La III Conferencia Anual de Plataformas Tecnológicas de Investigación Biomédica, apuntó el presidente de Farmaindustria, Jesús Acebillo, “ha tenido el acierto de ser una convocatoria conjunta, porque las fronteras entre las tecnologías con cada vez más difusas y el avance científico nos obliga a tener amplitud de miras y desarrollar la innovación desde una perspectiva más global”. “La creación y potenciación de un entorno favorable a la investigación y a la innovación es una tarea común de todos, administraciones, investigadores y empresas privadas, que invertimos cifras ingentes para conseguir soluciones terapéuticas para curar y aliviar enfermedades y mejorar la calidad de vida de los ciudadanos. La salud de todos pasa también por una industria con salud”, concluyó Acebillo.
investigación clínica de medicamentos.
Entre los objetivos de este proyecto están
serie de acciones: objetivar y monitorizar la
situación de los procesos de investigación
clínica en España; identificar las diferentes prácticas y tomar medidas consecuentes
que permitan mejorar su eficiencia y competitividad sobre el terreno.
A lo largo de estos casi cinco años de fun-
cionamiento, el Proyecto BEST ha superado
todas las expectativas en él depositadas. Uno de sus principales logros ha sido la
creación de una base de datos, BDMetrics, que contiene información sobre los ensa-
yos clínicos facilitada por 28 compañías y que actualiza y elabora informes semestra-
les de explotación. De su intensa actividad
habla, por ejemplo, el hecho de que en su último comunicado incluya información de
1.055 ensayos clínicos, de los que 407 ya han finalizado.
En resumen, los datos constatan que aun-
que la tendencia es positiva, queda todavía
un margen amplio de mejora, sobre todo si se tiene en cuenta que, para los mismos ensayos
clínicos y los mejores casos, el tiempo que se
tarda en incluir a un paciente en España supera en 80 días a la demora internacional. n Más información: www.medicamentos-innovadores.org Redes
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de investigación en medicamentos
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INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA
Acción Estratégica en Salud 2010 Sus líneas de trabajo buscan tanto dar respuesta a los problemas sociosanitarios más comunes de la población como el fomento de la investigación traslacional para acortar todo lo posible el camino que va desde el hallazgo científico a su aplicación al paciente Redacción
E
l Ministerio de Ciencia e Innovación, a
bilitadores y paliativos de la enfermedad
(ISCIII), ha asignado cerca de 239 millones
competitividad y la capacidad de I+D+I del
través del Instituto de Salud Carlos III
de euros a la Acción Estratégica en Salud
(AES), una convocatoria de ayudas que tiene
como uno de sus objetivos la mejora de la
a través del refuerzo y el incremento de la Sistema Nacional de Salud (SNS) y de las empresas relacionadas con el sector.
Según se explica en la convocatoria: “Una
posición española en la investigación en
mejor posición de España en el área de
nes de euros.
minada por la posibilidad de ofrecer líneas
salud. En 2009, la AES contó con 244 millo-
Hay que tener en cuenta que la indus-
tria farmacéutica es la segunda fuente de financiación del ISCIII, al que en 2009 aportó 105 de sus 369 millones de euros
de presupuesto, es decir algo más del 28%
de sus fondos. Este porcentaje será este año aún mayor, ya que el presupuesto del Instituto se ha reducido en un 10% con res-
pecto al del año anterior, mientras que la
aportación de la industria innovadora será
farmacéuticas y en tecnologías y ciencias
de la salud de alta calidad, globales, multi-
disciplinares e integradas, con colaboración
entre investigadores y equipos básicos, clí-
riores.
Todas ellas buscan tanto dar respuesta a
de la investigación traslacional para acortar
problemas”.
concretos de la AES son:
2. Incrementar la calidad y el número de los
04-10 I+D+i OK.indd 8
complementarias que refuercen las ante-
cial y clínica, y orientados a la resolución de
danía y busca el desarrollo de los aspectos
Redes
fortalecimiento institucional y actuaciones
los problemas sociosanitarios más comunes
ambiental, próximos a la realidad asisten-
1. Aumentar la inversión pública y privada
8
de sus cinco líneas de actuación: recur-
nicos, de salud pública, salud laboral y salud
ción de nuevos conocimientos con el fin de
preventivos, diagnósticos, curativos, reha-
Para cumplir estos objetivos, la AES 2010
sos humanos, proyectos, infraestructuras,
Asentada en esos principios, los objetivos
preservar la salud y el bienestar de la ciuda-
miento y tecnología en salud.
de investigación en salud, en tecnologías
Estado el pasado 8 de marzo, contempla las
como un elemento esencial para la genera-
médica.
4. Acrecentar la transferencia de conoci-
recoge una financiación mínima y máxima
Objetivos concretos
actividades de investigación e innovación
dimensión internacional de la I+D+I bio-
investigación en salud sólo vendrá deter-
muy similar.
La AES, publicada en el Boletín Oficial del
3. Ampliar la producción científica y la
en I+D+I en salud.
recursos humanos en este campo.
de la población española como el fomento
todo lo posible el camino que va desde el hallazgo de un avance hasta su aplicación al paciente.
Del cerebro a la inflamación En este sentido, se fijan unas líneas de investigación prioritaria en torno a los
problemas de salud y tratamiento de mayor interés social y sanitario para la
población española. En concreto, se darán
de investigación en medicamentos
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prioridad a los proyectos de investigación centrados en profundizar en las siguientes áreas de interés: cerebro, enfermeda-
España, segundo país que mayor proporción de sus presupuestos dedica a la financiación de las ciencias biomédicas
humano y envejecimiento; enfermedades
La ministra de Ciencia e Innovación, Cristina Garmendia, recordó recientemente en la inaugura-
vasculares; diabetes y obesidad; enferme-
relación con su Producto Interior Bruto, el segundo país del mundo, tras Estados Unidos, que mayor
des neurológicas y mentales; desarrollo infecciosas; cáncer; enfermedades cardio-
ción del Congreso Europeo sobre Cáncer de Mama que “España es, según los datos de la OCDE y en
dades raras; enfermedades respiratorias;
proporción de sus presupuestos públicos dedica a la financiación de las ciencias biomédicas”.
tejido conectivo y enfermedades crónicas
tigación biomédica para la generación de conocimiento desde una perspectiva integral. “Este es
enfermedades del aparato locomotor y e inflamatorias.
La financiación para este tipo de acciones
está incluida en la línea de proyectos de
investigación y cuentan con una dotación máxima superior a los 75 millones de euros.
Este tipo de actuaciones y el mantenimiento, a lo largo de los años, de su nivel de
financiación ha supuesto un incremento sustancial de la capacidad del sistema español de I+D en biomedicina. Por
otra
parte,
los
Institutos
de
Investigación Sanitaria (IIS) ya acredita-
dos cuentan con una financiación de ocho
millones de euros destinada a reforzar los recursos humanos e infraestructuras para la captación de investigadores de excelencia con trayectoria investigadora consolidada
La ministra destacó también el impulso realizado en la creación de nuevos entornos de invesel espacio que ocupan las Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS), los Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER) y la figura de los Institutos de Investigación Sanitaria (IIS). Todo ello, con el objetivo de potenciar la agregación de capacidades científicas en distintos ámbitos y promocionar la investigación traslacional en España, así como a promover una mayor integración entre la investigación básica y la clínica”, explicó la ministra. Según Garmendia, este es el mismo planteamiento que ha motivado la puesta en marcha de la Plataforma Estatal de Unidades de Ensayos Clínicos (CAIBER), que coordina las actividades de 40 hospitales y que “nos permitirá disponer de uno de los entornos más favorables y competitivos a nivel europeo en materia de ensayos clínicos, con expectativas particularmente optimistas en el ámbito de los ensayos en fase I, una etapa en la que la investigación básica y preclínica de excelencia que desarrollan nuestros investigadores supone una gran ventaja competitiva”. “Ahora, nuestro principal reto es buscar las sinergias entre ambas fortalezas –investigación y servicios asistenciales–, de manera que podamos acelerar la traslación del nuevo conocimiento generado a la práctica clínica, para que nuestros pacientes y la sociedad en su conjunto puedan beneficiarse cuanto antes de los importantes avances científicos que se están produciendo. La ciencia y, sobre todo la innovación no pueden permanecer ajenas a esta dimensión social y asistencial y, de hecho, estamos convencidos de que son muchos los avances que se pueden introducir para mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes y familiares”, concluyó.
(Programa ISIS).
Redes
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de investigación en medicamentos
9
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INVESTIGACIÓN Y ECONOMÍA
Líneas principales Línea 1. Tecnologías moleculares y celulares de aplicación a la salud humana. Contempla las tecnologías y herramientas necesarias para generar nuevo conocimiento y su transferencia a la práctica clínica en el área de la salud. Sublíneas: –Investigación biológica integrativa y de sistemas. –Predicción, diagnóstico y seguimiento de enfermedades y monitorización de la respuesta terapéutica. –Prevención, desarrollo de nuevos fármacos y terapias innovadoras. Línea 2. Investigación traslacional sobre la
Línea 3. Fomento de la investigación en Salud
Línea 4. Fomento de la investigación farmacéu-
Pública, Salud Ambiental y Salud Laboral y De-
tica en medicamentos y desarrollo de tecnolo-
to de los mecanismos implicados en las
pendencia y Servicios de Salud, para la mejor
gías farmacéuticas. Investigación, Desarrollo e
enfermedades y en su transferencia a las
calidad de vida funcional de la población espa-
Innovación en fármacos para el tratamiento
aplicaciones clínicas. En este apartado se es-
ñola. Se focaliza en nuevos métodos de investi-
de las enfermedades más relevantes.
tablecen prioridades en torno a problemas
gación y generación de las bases científicas ne-
de salud y tratamiento de aquellos grupos
cesarias para sustentar las políticas y la toma
de entidades cuyo interés social y sanitario
Línea 5. El SNS como plataforma de desa-
de decisiones en el SNS. Todo ello sobre la base
rrollo de investigación científica y técnica
es más relevante.
de estrategias basadas en la evidencia científi-
con el entorno industrial y tecnológico. Trata
Sublíneas:
ca más efectivas y eficientes de promoción de
de potenciar las interfases entre SNS e in-
–Cerebro, Enfermedades Neurológicas y
la salud, prevención, diagnóstico y tratamiento
dustria para la resolución de preguntas que
de las enfermedades, y rehabilitación.
requieren la generación de conocimiento
Sublíneas:
tecnológico. En particular, deben fomentarse
salud humana. Se centra en el conocimien-
Mentales. –Desarrollo Humano y Envejecimiento. –Enfermedades Infecciosas. –Cáncer. –Enfermedades Cardiovasculares. –Diabetes y Obesidad.
–Transferencia de los resultados de la investigación clínica a la práctica clínica.
conocimiento y tecnología en centros avan-
–Calidad, eficiencia, sostenibilidad y soli-
zados del SNS con instrumentos destinados
daridad del Sistema Nacional de Salud.
a la detección y a la valoración de aquellos
–Enfermedades Raras.
–Salud Pública.
conocimientos aplicables que sean poten-
–Enfermedades Respiratorias.
–Salud Laboral.
cialmente comercializables, ya sea incorpora-
–Enfermedades del Aparato Locomotor y
–Salud Ambiental.
dos como nuevas innovaciones en industrias
–Dependencia (asociada o no a estilos de
existentes o como candidatos a la creación
Tejido Conectivo. –Enfermedades Crónicas e Inflamatorias.
En relación con la línea de recursos huma-
nos, la AES la dota con una financiación
máxima próxima a los 24 millones de euros. Este programa incluye la financiación de
vida o discapacidad psíquica y/o física).
de técnicas, tecnologías y procedimientos de
investigadores al SNS.
mientas que puedan facilitar la realización de
dad final que posibilita la incorporación de
Por último, y en cuanto al programa de
acciones complementarias, dotado con 65
hasta que se lee la tesis, incluye un período
cooperación público-privada en el desarrollo
gación desde que se finaliza la licenciatura
Redes
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de nuevo tejido empresarial.
de formación fuera de España y la modali-
todos los pasos que se dan en la investi-
10
dispositivos específicos de transferencia de
millones de euros, trata de promover la
interés para el SNS, y la utilización de herraensayos clínicos. Además, entre sus objetivos figura facilitar la creación de nuevos Institutos
de Investigación Sanitaria nucleados en torno a hospitales universitarios. n
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¿QUÉ SUPUSO?
El descubrimiento de la anestesia gaseosa: Victo dolore Prof. Francisco López-Muñoz y Prof. Cecilio Álamo
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá, Madrid.
E
ntre los más destacados avances cien-
tíficos de la historia hay que situar el
descubrimiento y la introducción clínica de
la anestesia (del griego anaisqhsia), término atribuido a Oliver W. Holmes (1846) y que viene a significar “sin sensibilidad”.
Con anterioridad a este descubrimiento, las intervenciones quirúrgicas constituían
prácticas sumamente aterradoras, que se asociaban a un enorme dolor y sufrimiento por parte de los enfermos, a los que inmo-
vilizaban varios ayudantes de quirófano y
se amordazaban para que sus lamentos no alarmaran a los pacientes que esperaban ser intervenidos. Aunque el alivio del dolor
ha sido una constante desde los albores de
la Humanidad y muchos han sido los reme-
que denominó “fluido blanco”, a unos pollos y observó que
rápidamente caían en un pro-
fundo sueño. Se trataba del éter
sulfúrico, nombre aplicado poste-
riormente (1730) por el científico ale-
mán Augustus S. Frobenius (spiritus vini aethereus), quien recurrió a esta acepción en honor al quinto elemento de Aristóteles.
Sin embargo, Paracelso no supo intuir su posible utilidad anestésica, aunque si cons-
de experimentar en su propia persona los
gésico.
centera sensación. Pero su gran aportación
tatar que podría servir como agente anal-
El origen de la química de los gases
dios analgésicos empleados por médicos y
Durante el siglo XVIII florecieron las discipli-
alcohol, etc.), el nacimiento de la aneste-
cina neumática”. De hecho, la acepción “quí-
sanadores (opio, cannabis, coca, solanáceas, sia gaseosa, primera manifestación de la anestesia científica y gran revolución de
la cirugía, no tuvo lugar hasta mediado el siglo XIX.
No obstante, el origen del primer anes-
tésico gaseoso hay que buscarlo en los
laboratorios alquimistas del Medievo, y en concreto en los experimentos de Raimundo Lulio, el doctor iluminatus, quien en el siglo
XIII descubrió un líquido blanquecino al
que denominó “vitrolo dulce”. Esta sustancia fue redescubierta en el Renacimiento por otro gran alquimista, Paracelso, al mez-
clar ácido sulfúrico con alcohol caliente. Paracelso administró este compuesto, al
Representación tridimensional del óxido nitroso.
nas químicas y nació la denominada “medimica de los gases”, acuñada por Jan Baptista
van Helmont, procede de la observación de los vapores generados al arder el car-
efectos del oxígeno, describiendo una pla-
al campo de la anestesiología primitiva fue
el descubrimiento, en 1775, del óxido nitroso (aire nitroso flogisticado), que obtuvo al
tratar en caliente limaduras de hierro con
ácido nítrico. Este sería el primer gas anestésico de la historia.
El óxido nitroso y el éter: de las ferias a los quirófanos
bón vegetal; dado el aspecto caótico de los
Sin embargo, el descubrimiento de las
“gas” (“caos” en flamenco). De esta forma,
denominado también protóxido de ázoe, no
mismos, Van Helmont recurrió al término durante la segunda mitad del siglo XVIII se descubrió el anhídrido carbónico (Joseph
Black), el hidrógeno (Henry Cavendish) o el
nitrógeno (Daniel Rutherford), aunque el gran artífice de esta materia fue el químico inglés Joseph Priestley, quien descubrió diez
compuestos, entre ellos el amoniaco, el monóxido de carbono, el cloruro de hidróge-
no y, en 1771, el oxígeno. Priestley fue capaz
propiedades anestésicas del óxido nitroso, se deben a Prietsley sino al joven químico Humphry Davy, quien, siguiendo los procedimientos experimentales de la época,
ensayó en sí mismo, en 1796, los efectos
de dicho gas en el alivio de un dolor odon-
tológico. Incluso en su libro Chemical and
philosophical researches maimly concerning nitrous oxide and its inhalation (1800), Davy
especuló con la posibilidad de que el nuevo Redes
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¿QUÉ SUPUSO?
éxito como sustancias de uso recreacional. De hecho, el óxido nitroso, por su capacidad euforizante, alcanzó una enorme populari-
dad como “gas hilarante” o “gas de la risa” en reuniones de la alta sociedad y posterior-
mente en el ámbito circense. Por su parte, el éter se tornó en una bebida euforizante,
competencia directa de las bebidas alcohólicas y dispensada también en tascas y
tabernas, llegando a ocasionar en algunos países, como Irlanda, una auténtica epidemia de “eteromanía”.
Este proceso se invirtió con el gran desa-
rrollo de la cirugía dental en Estados Unidos durante la primera mitad del siglo XIX.
Precisamente al colectivo de dentistas, muy preocupados, por razones obvias, en mejorar la atención y fidelidad de sus pacientes,
muy castigados por los procesos dolorosos,
se debe el verdadero desarrollo de la anestesia gaseosa. De hecho, la recuperación
para la ciencia médica de las propiedades
anestésicas del protóxido de ázoe y del éter se debe a dos dentistas estadounidenses,
Horace Wells y Williams T.G. Morton, y como sucedió con otras grandes aportaciones a la historia de la medicina, ésta está Los grandes pioneros de la historia de la anestesia gaseosa fueron –de izquierda a derecha y de arriba abajo– Horace Wells (1815-1848), dentista considerado como el verdadero descubridor de la anestesia quirúrgica moderna; Williams T. Green Morton (1819-1868), cirujano dentista e introductor en clínica de la anestesia con éter; Charles Thomas Jackson (1805-1880), químico, médico y geólogo, quien aconsejó a Morton el uso del éter sulfúrico en la práctica clínica, y James Young Simpson (1811-1870), profesor de la Universidad de Edimburgo y responsable del empleo del cloroformo por primera vez en obstetricia y en cirugía ginecológica.
gas podría tener una importante utilidad
cientemente aceptadas. Circunstancias
“… como el óxido nitroso, entre sus diversos
Un ayudante y alumno de Davy, Michael
en cirugía dada su capacidad analgésica: efectos, incluye el de aniquilar el dolor físico,
podría usarse probablemente con ventajas
durante las operaciones quirúrgicas en las que no se derrame mucha sangre”. No obstante, esta apreciación no trascendió en la
comunidad médica, salvo casos puntuales,
como el de Henry H. Hickman, que experimentó con esta sustancia, llegando a presentar sus resultados a la Royal Society de Londres y al mismo rey Luis XV de Francia, aunque sus aportaciones no fueron lo sufi12
Redes
parecidas concurrieron con respecto al éter.
Faraday, estudió las propiedades del éter y advirtió que su capacidad para inducir un
estado de insensibilidad letárgica era muy parecida a la del óxido nitroso. Esta observación fue publicada en la revista Quarterly
Journal of Science and the Arts, en 1818, pero también pasó prácticamente desapercibida para la comunidad científica.
De esta forma, tanto el protóxido de
ázoe como el éter no encontraron su hueco terapéutico y acabaron obteniendo un gran
plagada de confrontaciones y controversias entre sus descubridores y aderezada con la intervención del azar. Aunque largamente
relatada, es preciso comentar las peripecias de Wells y Morton, quienes llegaron a compartir, antes de estos hechos, un gabinete odontológico en la ciudad de Boston. En
1844, ejerciendo en la localidad de Hartford, Wells acudió a una representación del
famoso Circo Barnum, que ofrecía, entre otras atracciones, una sesión de gas hilaran-
te dirigida por un farmacéutico ambulante llamado Gardner Q. Colton. El azar quiso
que un vecino del pueblo, Samuel Cooley, sufriera una aparatosa herida durante la
sesión, sin mostrar ningún tipo de dolor mientras duraban los efectos del gas. Wells
rápidamente vio la posible utilidad de esta sustancia en el ejercicio de su profesión y solicitó a Colton que acudiera a su consulta
de investigación en medicamentos
11-14 Que supuso OK.indd 12
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Representación tridimensional del cloroformo.
para aplicarle el gas a él mismo y dejarse extraer una pieza dentaria. Dado el éxito de la intervención, Wells empleó habitualmente el óxido nitroso en su consulta y finalmen-
formo en anestesiología. Este
te convenció a un prestigioso
agente fue descubierto en
cirujano del Massachusetts
1831 de forma casi simultánea
General Hospital de Boston,
por tres grupos de investiga-
John C. Warren, para realizar una
ción independientes dirigidos por
demostración pública de los efec-
Samuel Guthrie (Hounsfield, Nueva
tos del gas en una intervención
York), Justus von Liebig (Universidad
quirúrgica. Esta demostración con
de Giessen) y Eugène Soubeirán (Hospital
el protóxido de ázoe tuvo lugar el 20
Pitié-Salpètrière, París), éste último median-
de enero de 1845 y acabó en un rotundo
fracaso, pues Wells carecía de la suficiente pericia en el procedimiento de aplicación
motivo, consultó a su profesor de química,
durante la intervención de amputación de
uso de éter sulfúrico puro. Con esta sustan-
y el paciente despertó gritando de dolor un miembro.
A pesar de la generalizada impresión
entre la clase médica de que el éter era
una sustancia peligrosa, y conocedor de los
experimentos de su colega Wells, Morton
comenzó a investigar, infructuosamente, sobre sus efectos en los animales. Por este
Charles A. Jackson, quien le recomendó el cia, y un aparato para su aplicación diseñado por el propio Morton, pudo efectuar
una extracción dentaria sin dolor y solicitar una nueva demostración pública en el mismo Massachusetts General Hospital. Esta tuvo lugar el 16 de octubre de 1846,
en un paciente con un tumor cervical, que fue intervenido por Warren con un enorme
éxito. El paciente, Gilbert Abbott, perma-
neció inconsciente e inmóvil durante toda
la intervención. Ese día pasó a la historia como el nacimiento de la anestesia quirúr-
gica. Sin embargo, Morton, en un intento de proteger sus derechos de patente, ocultó la naturaleza de su “invento”, aduciendo que era una nueva sustancia descubierta por él,
a la que llamó Letheon®. Este hecho no solamente retrasó la difusión de la anestesia,
sino que inició una confrontación directa con Jackson, que reclamaba la paternidad del descubrimiento y divulgó su verdadera naturaleza (éter sulfúrico).
El cloroformo o el triunfo de los gases anestésicos Williams T. Green Morton prueba la anestesia con éter en un paciente odontológico.
Un año después de los hechos descritos,
tuvo lugar la introducción clínica del cloro-
te la destilación de cloruro de cal con espí-
ritu de vino. En 1847, el químico inglés David Waldie sugirió al ginecólogo James
Y. Simpson, conocido como “el partero de
Edimburgo”, la posible utilidad del cloroformo, previamente ensayada en animales
de laboratorio, como anestésico general. Aunque Simpson ya había empleado el éter en partos complicados con buenos
resultados, decidió conocer personalmente los efectos del cloroformo y lo inhaló, junto a dos amigos, en una habitación de su
domicilio. El efecto fue tan manifiesto que decidió aplicarlo en las labores de parto, así como en intervenciones quirúrgicas ginecológicas, con gran éxito, presentando un
informe positivo sobre esta sustancia a la Sociedad Médico-Quirúrgica de Edimburgo ese mismo año de 1847. Pero este gran
avance médico no estuvo exento de polémica, pues el sector más intransigente y calvinista de la sociedad escocesa se opuso abiertamente al cloroformo, aduciendo la maldición bíblica recaída sobre Eva: “mul-
tiplicaré en gran medida tus dolores y tus preñeces y parirás a tus hijos con dolor”.
No obstante, cuando el ginecólogo de la corte inglesa John Snow aplicó este gas en el parto del séptimo hijo (Leopoldo) de la
Reina Victoria, en 1854, se aplacó la ira de
los integristas y se comenzó a considerar
la anestesia como un importante avance Redes
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¿QUÉ SUPUSO?
Representación tridimensional de la procaína.
social. Snow es considerado, en la actua-
leno, halotano, fluotano, etc.) o los agentes
suicidó el 24 de enero de 1848, seccionán-
historia, pues no sólo fue un gran defensor
vía intravenosa (hidrato de cloral, barbitú-
de afeitar tras haber inhalado una dosis
lidad, como el primer anestesista de la de la misma, sino que definió las primeras
pautas posológicas de la anestesia gaseosa,
anestésicos generales administrados por ricos, etc.).
Sin embargo, la historia de la anestesia
dose una arteria de la pierna con su navaja analgésica de cloroformo.
Pero, en cualquier caso, su aportación a
describió los grados de anestesia y esta-
parece haber arrastrado, en palabras de
la medicina puede ser considerada como de
administración. Durante la segunda mitad
a modo de “venganza divina”, por la viola-
ejemplo y como justificación de esta aseve-
bleció, en fin, las bases científicas para su
del siglo XIX, el cloroformo adquirió una gran popularidad y desplazó paulatinamen-
te al éter como anestésico general preferido por la mayor parte de los cirujanos.
A modo de conclusión Simultáneamente al desarrollo de la anestesia gaseosa, durante el siglo XIX se avanzó considerablemente en el ámbito de la
anestesia local, sobre todo a expensas de sustancias como la cocaína. Ambas disciplinas alcanzarían su mayoría de edad al inicio del siglo XX, con la introducción del pri-
mer anestésico local sintético, la novocaína (clorhidrato de procaína), en 1904, por el
cirujano alemán Heinrich Braun, así como con el descubrimiento de los anestésicos
líquidos éteres (ciclopropano, metoxifluorano, enfluorano, fluoroxeno, isoflurano,
etc.) y los nuevos hidrocarburos halogena-
dos (fluroxeno, cloruro de etilo, tricloroeti14
Redes
algunos autores, una especie de maldición, ción del clásico axioma divinum est sedare
dolore (divino es eliminar el dolor), que parece haber marcado el trágico destino de los pioneros de la anestesia gaseosa.
Priestley murió exiliado en Estados Unidos,
Davy intoxicado por sus propias creaciones, Morton arruinado, Jackson completamente loco en un manicomio y Wells adicto al
cloroformo. Precisamente Wells, quien fue
reconocido póstumamente por la American Dental Association, en 1864, como el descu-
bridor de la anestesia moderna, encarna el ejemplo más dramático de esta maldición: tras su fracaso con el protóxido de ázoe y el ridículo ante sus colegas, abandonó
el ejercicio clínico y vivió como vendedor
ambulante por el lejano Oeste y tras una
vida de confrontación con sus colegas y bajo los efectos del cloroformo, mutiló a dos
prostitutas con ácido sulfúrico. Este hecho le supuso el encarcelamiento en la lóbrega prisión neoyorquina de Tombs, donde se
las más relevantes de la historia. A título de ración, podemos recoger las palabras de Luis
Fermentino Fernández en su memoria para optar al grado de Doctor en Medicina por la
Universidad Central de Madrid presentada en 1879 y titulada Los Anestésicos: “Y si deudora debe estar la Humanidad a todos los agentes terapéuticos por los beneficiosos
resultados con ellos obtenidos, a ninguno
creo es un deber como a los anestésicos, por las numerosas lágrimas que han enjuagado,
los horrorosos sufrimientos que han cohi-
bido y el sinnúmero de víctimas que han arrancado de los brazos de la terrible parca… El consuelo que llevan al ánimo de aquellos
seres, a quienes no obstante de hallarse
agobiados por el peso del dolor y por la negra perspectiva de los sufrimientos, les
hacen someter gustosos a las más cruentas
operaciones, bendiciéndoles y alabándoles más tarde por las horribles angustias que les ha suprimido y el sinnúmero de torturas que les ha evitado”. n
de investigación en medicamentos
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Enfermedades infecciosas Monografía sobre la REIPI TRIBUNA
REIPI, balance de siete años Jerónimo Pachón 16 REPORTAJE
Respuesta coordinada al reto de las enfermedades infecciosas 20 ENTREVISTA
Dr. Álvaro Pascual 44 ENTREVISTA
Prof. Francesc Gudiol 48 QUIÉN ES QUIÉN
en la REIPI 52 EN PERSPECTIVA
Lo que queda por hacer Julián de la Torre, José Luis Pérez y Jesús Blázquez 54 INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Confluencia de ciencia básica y clínica Jesús Rodríguez Baño, Jordi Vila, Pere Coll y Albert Pahissa 56 HACIA DÓNDE
Una estructura que mira al futuro Benito Almirante, Luis Martínez y Ángel Corbí 59
REIPI
Producir más y mejor conocimiento
Los dos grandes objetivos de la Red son continuar agrupando en su seno a los mejores grupos españoles de investigación en enfermedades infecciosas para producir conocimiento científico que redunde en la mejora de la salud de la población y que se pueda transferir al sector productivo para conseguir el retorno de los fondos públicos que se invierten en ella. Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS TRIBUNA
REIPI, balance de siete años La actividad científica de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) se estructura desde un punto de vista multidisciplinar y desde la sinergia entre líneas de investigación tanto clínico-epidemiológicas como traslacionales y básicas para garantizar la aplicabilidad de los conocimientos generados por cada uno de sus proyectos en el período de tiempo más breve posible Jerónimo Pachón
Coordinador científico de la REIPI
L
a Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) nació al amparo de la convoca-
toria del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), actual-
La creación de una RETICS centrada en las enferme-
e Innovación, para crear las Redes Temáticas de
valencia de las infecciones en la patología humana
mente encuadrado en el Ministerio de Ciencia
Investigación Cooperativa en Salud (RETICS). Las
RETICS tienen el objetivo de propiciar la colaboración científica en áreas de conocimiento en las que
medades causadas por agentes biológicos.
Las enfermedades infecciosas de origen comuni-
quen los resultados en términos de conocimiento
nueva pandemia gripal causada por el virus influen-
En este contexto, la REIPI fue fruto de una ini-
ciativa de grupos de investigación centrados en las enfermedades infecciosas, desde el punto de vista de la microbiología y de la clínica, radicados
en centros hospitalarios del Sistema Nacional de
Salud (SNS). La convocatoria de las RETICS fue
como se puede constatar con la aparición de una za A(H1N1)v; como lo sigue siendo la infección por el VIH/SIDA y sin olvidar la frecuencia con que
aún se presentan enfermedades clásicas como la
tuberculosis, otras infecciones respiratorias como las neumonías y, entre ellas, la legionelosis, o determinadas zoonosis.
Pero, además, en la comunidad emergen infec-
vista por estos grupos como una gran oportunidad
ciones provocadas por bacterias resistentes como,
estable, y ampliar en todo lo posible, la cultura de
Escherichia coli productoras de beta-lactamasas de
para contar con los recursos necesarios para hacer
la investigación multidisciplinar que en el seno de
Redes
y por las características evolutivas de estas enfer-
tario continúan siendo problemas de salud pública,
científico.
16
dades infecciosas viene justificada por la gran pre-
existe una masa crítica suficiente para que, desde la interacción de diferentes grupos, se multipli-
Jerónimo Pachón Díaz (Sevilla, 1948) es doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Sevilla, director de la Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla y profesor titular de Medicina de la Universidad de Sevilla. Realizó una estancia de ampliación de estudios de investigación en la Mayo Clinic de Rochester (EE.UU.) y ha sido presidente de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).
Problemas de salud no resueltos
la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas
y Microbiología Clínica (SEIMC) venían realizando conjuntamente los microbiólogos y los médicos clínicos expertos en enfermedades infecciosas o infectólogos.
De este modo, en la convocatoria de 2002 se pre-
sentó esta iniciativa que fue valorada positivamente por el ISCIII y dio lugar a la creación de la REIPI en
enero de 2003, funcionando ininterrumpidamente
hasta la actualidad. Hay que citar, además, que en
la primera fase de las RETICS existió la Red Española de Investigación de la Infección en el Trasplante
(RESITRA), cuyos objetivos científicos y sus investigadores se integraron posteriormente en la REIPI en enero de 2007.
a modo de ejemplo, las causadas por cepas de espectro extendido, de Streptococcus pneumoniae
con sensibilidad disminuida a beta-lactámicos y
otros antimicrobianos o, en algunos países, de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina. Y ello nos lleva a la importante cuestión de las resis-
tencias microbianas que, existiendo en la comuni-
dad, predominan entre los microorganismos que producen infecciones hospitalarias, entre los que
cabe citar como ejemplos a Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa, así como a la rela-
ción de estas resistencias con el uso inapropiado de
los antimicrobianos en cualquier contexto, ya sea comunitario u hospitalario.
Hay que hacer notar que en determinadas bacte-
rias las resistencias microbianas pueden ser de tal
magnitud que en la actualidad existen muy pocas
de investigación en medicamentos
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La actividad científica de la REIPI se ha priorizado en torno a lo que hemos denominado Problemas de Salud, desde la perspectiva de que nuestra producción de conocimiento debe ir encaminada a contestar preguntas de investigación acerca de aquellas enfermedades que afectan a los ciudadanos
Estructura funcional y objetivos de la REIPI La REIPI está constituida por 25 grupos de investigación de elevada cualificación, incorporados tras
superar la evaluación científica por parte del ISCIII, y por 15 grupos clínicos asistenciales, distribuidos en nueve comunidades autónomas, aunque predominan en número aquellos ubicados en Cataluña, Madrid y Andalucía, los cuales agrupan a más de 400
investigadores. Entre los 25 grupos de investigación,
14 están radicados en grandes centros hospitalarios, opciones terapéuticas disponibles para las infecciones que causan. Otro problema de gran importancia
son las infecciones que se adquieren en el hospital, causa de morbilidad, de mortalidad en algunos de
sus tipos y de aumento importante de los costes sanitarios.
Estas enfermedades son de tratamiento difícil en
agrupando en la mayor parte de los casos a microbiólogos, infectólogos y, en ocasiones, a médicos especialistas en Medicina Intensiva expertos en infec-
ciones en pacientes críticos. Los otros 11 son grupos de investigación básica, entre los que se encuentran
inmunólogos pertenecientes a la universidad, a centros del CSIC o al propio ISCIII.
La actividad científica de la Red se centra en cinco
un número importante de los casos como consecuen-
grandes áreas estratégicas de investigación, las cua-
la emergencia de patógenos oportunistas, como las
nar y desde la sinergia entre líneas de investigación
cia de las resistencias microbianas antes citadas, de
micosis invasoras, o por acaecer en pacientes portadores de cuerpos extraños con fines diagnósticos o terapéuticos.
En este breve repaso por los retos más relevantes
de las enfermedades infecciosas no podemos olvidar a aquellas que gravan a determinados grupos de la
les se abordan desde un punto de vista multidisciplitanto clínico-epidemiológicas como traslacionales y básicas. Todo ello desde el objetivo general de la aplicabilidad inmediata o en el período más breve
de tiempo de los conocimientos generados por cada uno de sus proyectos cooperativos.
Las cinco áreas temáticas que enmarcan los objetivos
población con enfermedades debilitantes crónicas,
generales y particulares de la REIPI son las siguientes:
son los pacientes con neoplasias sólidas o hematoló-
microbianas; b) Infecciones comunitarias de especial
en ocasiones con tratamiento inmunosupresor, como gicas o los receptores de trasplantes de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos.
Por último, debemos señalar a las enfermedades
infecciosas importadas, relacionadas con la inmigración o con la frecuencia cada vez más elevada de los viajes internacionales.
a) Antimicrobianos: evaluación de su uso y resistencias interés sanitario; c) Epidemiología, control y tratamien-
to de las infecciones nosocomiales; d) Infecciones en inmunodeprimidos, y e) Bases moleculares de la patogenia, diagnóstico y tratamiento de las infecciones.
Como complemento de las áreas temáticas, la
actividad científica de la REIPI se ha priorizado en la
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS TRIBUNA
Coordinador Científico de la REIPI
Responsables de Plataformas
Responsables de Áreas Temáticas
Responsables de Grupos de Investigación
Responsables de Grupos Clínicos Asistenciales
Responsables Plan de Formación
Responsables Problemas de Salud Comité Científico Secretaría
Organigrama de la REIPI.
Comité Ejecutivo
investigación en torno a lo que hemos denominado
Problemas de Salud, desde la perspectiva de que nuestra producción de conocimiento debe ir encami-
Endocarditis infecciosa.
Para conseguir sus objetivos científicos, la Red
cuenta con una serie de estructuras, algunas de ellas
ende, trasladables a la práctica clínica.
zativas, como la existencia de la figura del coordina-
La reflexión que llevó a ello tuvo en cuenta que, por
poner un ejemplo, priorizar acerca de la investigación de
las infecciones causadas por una bacteria como E. coli
comunes al conjunto de las RETICS. Unas son organidor científico y de dos coordinadores por cada una de las cinco áreas estratégicas de investigación.
Al Comité Científico que decide sobre las activi-
permitía abordar el problema desde la perspectiva clí-
dades estratégicas de la REIPI pertenecen, además
en los mecanismos de resistencia a los antimicrobianos,
áreas de investigación, los responsables de cada uno
nica y epidemiológica, en la comunidad o en el hospital, en su prevención y control, en nuevas alternativas tera-
péuticas y, con ello, aunar en la investigación sobre un
mismo tema a investigadores clínicos y básicos, posibilitando una investigación multidisciplinar desde diferentes abordajes para contestar a las preguntas formuladas por un problema de salud concreto.
Centrados en 12 Problemas de Salud La REIPI dio prioridad desde enero de 2008 a la
investigación en 12 Problemas de Salud, basados en
enfermedades prevalentes y de impacto sanitario
elevado o en cuestiones en las que existen necesida-
del coordinador científico y los coordinadores de las de los 25 grupos de investigación, así como los del
Plan de Formación en Investigación y de las plataformas y biobancos.
Para hacer operativas las decisiones del Comité
Científico, existe un Comité Ejecutivo, y todo ello asistido por la Secretaría Técnica de la REIPI. Por otra
parte, la definición de los objetivos estratégicos y de los proyectos colaborativos de cada uno de los Problemas de Salud antes mencionados está coor-
dinada por miembros de la Red pertenecientes a
grupos de investigación entre cuyas líneas de trabajo se encuentran los mismos.
des sanitarias insatisfechas: 1) Uso de antimicrobia-
Plataformas, biobancos y Plan de Formación
4) Staphylococcus aureus resistente a meticilina;
En la actualidad, la Red dispone de dos plataformas,
das a dispositivos; 7) Tuberculosis; 8) Infecciones
investigación en Barcelona y Madrid, y la de modelos
nos; 2) Escherichia coli; 3) Pseudomonas aeruginosa;
5) Acinetobacter baumannii; 6) Infecciones asocia-
respiratorias, incluyendo desde 2009 la gripe pandémica; 9) Infecciones en trasplantes; 10) Diseño y
evaluación de nuevos antimicrobianos; 11) Diseño y Redes
evaluación de nuevas tecnologías diagnósticas, y 12)
nada a contestar preguntas de investigación acerca de enfermedades que afectan a los ciudadanos y, por
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Comité Científico Externo
la de proteómica, que se asienta sobre dos grupos de
animales de infecciones experimentales, que se distribuye entre cinco de sus grupos y ha desarrollado diez modelos animales diferentes.
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Por otra parte, en la REIPI existe una colección cen-
tralizada de patógenos bacterianos de especial interés, con alrededor de 3.800 cepas bien caracterizadas
de publicaciones conjuntas casi se ha cuadriplicado entre 2007 y 2009, pasando de 19 a 74.
La actividad científica de la REIPI, como la de las
y con representación de los clones circulantes y los
otras RETICS, se somete anualmente a la evaluación
depositada en uno de los grupos del Centro Nacional
periódicamente por un Comité Científico Externo for-
fenotipos de resistencia microbiana más relevantes,
de Microbiología (ISCIII, Madrid). Igualmente, posee
un banco de vectores de expresión y transfectantes estables de receptores de patógenos en el Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC, Madrid).
En cuanto al Plan de Formación en Investigación
de la REIPI, tiene como uno de sus objetivos funda-
mentales el intercambio de conocimientos entre sus diferentes grupos para estimular la realización de
por parte del ISCIII. Igualmente, la Red es evaluada mado por investigadores de elevado nivel en el área de
las enfermedades infecciosas y pertenecientes a otros países europeos, que emite recomendaciones sobre la
estrategia científica de la Red y sobre sus actividades de coordinación e integración, así como de difusión, las
cuales son tenidas en cuenta por el Comité Científico para el diseño de futuras actividades.
En resumen, los dos grandes objetivos de la REIPI son
proyectos de investigación coordinados y desde una
continuar agrupando en su seno a los mejores grupos de
de Formación dirigidas a este objetivo son las jorna-
consolidando en España para producir más y mejor
perspectiva multidisciplinar. Las actividades del Plan das científicas anuales de la Red, que han estado centradas en 2008 y 2009 en los Problemas de Salud, así
como el programa de movilidad, que permite realizar
estancias de corta y media duración de investigadores de la Red en otros grupos de investigación.
investigación en enfermedades infecciosas que se vayan conocimiento que redunde en la mejora de la salud de la
población e, igualmente, transferir ese conocimiento al sector productivo para conseguir el mejor retorno posible de los fondos públicos que se invierten en la Red. n
Objetivos cumplidos En sus siete años de historia, la REIPI ha conseguido sus objetivos iniciales de integrar, en torno a las
Áreas Estratégicas de Investigación y los Problemas de Salud, a todos sus grupos de investigación. Así,
los 25 grupos participan en proyectos coordinados y la mayoría de ellos lideran proyectos multicéntricos
o coordinados financiados. A modo de ejemplo de la capacidad que ha tenido la REIPI a la hora de integrar
las actividades científicas de sus grupos, el número Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI)
Respuesta coordinada al reto de las enfermedades infecciosas Lejos de haber conseguido controlar la amenaza de la infección, asistimos al resurgimiento de las patologías clásicas aún no controladas, al descubrimiento de nuevos patógenos y enfermedades, a la confirmación del origen infeccioso de viejas dolencias y a un aumento de la población susceptible de adquirir infecciones Alejandro de la Nuez
¿E
s posible que nosotros o nuestros hijos tengamos las mismas
(tuberculosis XDR). La resistencia a los fármacos es también mani-
un resurgimiento de enfermedades infecciosas consideradas olvida-
nosocomiales, las infecciones de transmisión sexual, las infecciones
infecciones que nuestros abuelos o bisabuelos? ¿Asistimos a
das? Más bien estamos en el epicentro de una revolución bacteriana
en la que inciden múltiples factores que van desde el mal uso de
los tratamientos antimicrobianos hasta el cambio climático o las migraciones humanas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en los últimos años se han identificado 40 enfermedades infecciosas nuevas.
fiesta en el caso de las enfermedades diarreicas, las infecciones de las vías respiratorias, la malaria, la meningitis y se está obser-
vando ya también en la infección por VIH”. El hecho es que cada vez
resulta más difícil combatirlas y, en el caso de la tuberculosis XDR,
ni siquiera es posible curarla: la mortalidad roza el 100% de los casos causados por estas cepas ultrarresistentes.
¿Moriremos entonces de pulmonía o incluso de una simple infec-
En su Informe sobre la Salud en el Mundo 2007, la OMS ya advertía
ción de orina, como ocurría antes de que apareciera la penicilina?
gravemente los avances logrados en muchas áreas de la lucha
con un microorganismo resistente. Las bacterias que provocan esas
que “la propagación de la resistencia a los antibióticos amenaza contra las enfermedades infecciosas; en concreto, suscita gran
preocupación la tuberculosis extremadamente farmacorresistente
Es posible, especialmente si tenemos la mala suerte de infectarnos enfermedades han aprendido a defenderse creando resistencias
que las pueden convertir incluso en invulnerables, y pueden acabar ganando la batalla. Y como la mayoría de los científicos sabe, los
microorganismos siempre ganan. Los seres humanos llevan en la
Tierra pocos años, apenas 800.000. Somos unos recién llegados a un planeta poblado por microbios que llegaron antes que nosotros
y que, probablemente, permanecerán en él cuando desaparezcamos de su faz.
En esta convivencia tan virulenta, el ser humano ha ido ganando
batallas, pero nunca la guerra. La lucha contra las infecciones, que en el siglo XX contribuyó a que se doblara la esperanza de vida, pierde
fuelle. La resistencia de los patógenos, que empezó en los hospitales,
está trascendiendo a la comunidad. Sin embargo, el principal problema sigue residiendo en el ámbito hospitalario. Se estima que unos 50.000 europeos mueren cada año por infecciones contraídas 20
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durante la hospitalización, y la mayoría de estas muertes están
dos en grandes centros hospitalarios, agrupando en la mayor parte
Así, lejos de haber conseguido controlar la amenaza de la infección,
cos especialistas en Medicina Intensiva expertos en infecciones en
provocadas por cepas bacterianas resistentes a los antibióticos.
asistimos al resurgimiento de las enfermedades infecciosas clásicas
aún no controladas, al descubrimiento de nuevos patógenos y enfermedades, a la confirmación del origen infeccioso de viejas
dolencias y a un aumento de la población susceptible de adquirir
de los casos a microbiólogos, infectólogos y, en ocasiones, a médipacientes críticos. Los otros 11 son grupos de investigación básica,
entre los que se encuentran inmunólogos pertenecientes a la universidad, a centros del CSIC o al propio Instituto de Salud Carlos III.
Las principales áreas de trabajo de la Red se refieren a la investi-
infecciones.
gación de nuevos agentes antimicrobianos, al estudio de las resis-
Responder a los interrogantes
que se producen en el entorno hospitalario), las que se producen en
La investigación biomédica básica, clínica y traslacional trata de dar respuesta a estos nuevos retos clínico-asistenciales. La
tencias, las infecciones comunitarias, las nosocomiales (aquellas
pacientes inmunodeprimidos y las bases moleculares de la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de las infecciones.
Además, su actividad científica se centra en cinco grandes
consolidación de la Red Española de Investigación en Patología
Áreas Estratégicas de Investigación, que enmarcan los objetivos
numerosos interrogantes que siguen produciendo estas enferme-
punto de vista multidisciplinar y desde la sinergia entre líneas de
Infecciosa (REIPI) ofrece una respuesta coordinada y eficiente a los
dades. Es decir, la REIPI es una red de investigadores que agrupa a microbiólogos, infectólogos e inmunólogos vinculados a grupos
de investigación básica, traslacional, microbiológica y clínico-epi-
demiológica, cuyo objetivo fundamental es crear conocimiento en el cambiante campo de las enfermedades infecciosas y garantizar una rápida aplicación de estos hallazgos científicos en la práctica clínica real.
Nacida en 2003, la REIPI dibuja un espacio interterritorial en el
que participan distintas instituciones de investigación con diversas
iniciativas y un elevado grado de complementariedad en todas sus
actividades. Según su coordinador científico, el Dr. Jerónimo Pachón, “tenemos el privilegio de ser una red de investigación en enfermedades infecciosas pionera en la Unión Europa, ya que en ningún otro país se cuenta con una estructura de estas características”.
La REIPI está constituida por 25 grupos de investigación de eleva-
da cualificación y por 15 grupos clínicos asistenciales, distribuidos
en nueve comunidades autónomas, y que engloban a más de 400 investigadores. Entre los 25 grupos de investigación, 14 están radica-
generales y particulares de la REIPI, las cuales se abordan desde un investigación tanto clínico-epidemiológicas como traslacionales y básicas. Como complemento de estas cinco áreas temáticas, la actividad científica de la Red se articula en torno a los denominados Problemas de Salud, 12 líneas de investigación, cada una de las cua-
les se circunscribe a un determinado problema sanitario actual en
El objetivo de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa es crear conocimiento científico en el cambiante campo de las enfermedades infecciosas y garantizar su rápida aplicación en la práctica clínica real Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
el campo de las enfermedades infecciosas y que sirve de plataforma
década, la resistencia ha aumentado de una manera notable y en
El área de las resistencias a los antimicrobianos es un ejemplo
Entre los microorganismos en los que se ha observado un
para llevar a cabo una intensa investigación traslacional.
algunos casos realmente dramática.
paradigmático de la investigación traslacional que realiza la REIPI.
aumento de esta resistencia cabe destacar el Staphylococcus aureus
varios de sus Problemas de Salud. El motivo es que, en la última
de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y, más reciente-
Se trata de una de sus líneas prioritarias, y se trabaja en ella desde
resistente a meticilina (SARM), las enterobacterias productoras mente, de carbapenemasas, y finalmente cepas pan-resistentes de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. El problema de
Áreas Estratégicas 1. Antimicrobianos: evaluación de su uso y resistencias microbianas. Coordinadores Dr. Álvaro Pascual. Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla). Dr. Francesc Gudiol. Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona).
la multirresistencia en algunos patógenos ya no queda circunscrito
a los hospitales, sino que se ha extendido a los centros sociosanitarios e, incluso, a la comunidad.
En resumen, como explica el Dr. Jerónimo Pachón, “el principal
objetivo de la Red es producir investigación traslacional en enfermedades infecciosas, ocupando el hueco que existía hasta hace
muy pocos años entre la investigación básica y la clínica”. Así, la
constitución de la REIPI ha facilitado enormemente la confluencia de investigadores básicos y clínicos. Esto se refleja en el hecho de que la mayoría de sus áreas y proyectos integran ambos aspectos de la investigación.
2. Infecciones comunitarias de especial interés sanitario. Coordinadores Dr. Benito Almirante. Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona). Dr. Pere Coll. Servicio de Microbiología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona). 3. Epidemiología, control y tratamiento de las infecciones nosocomiales. Coordinadores Dr. Jesús Rodríguez Baño. Sección de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla). Dr. Javier Ariza. Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona). 4. Infecciones en inmunodeprimidos. Coordinadores Dr. Albert Pahissa. Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona). Dr. José María Aguado. Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital 12 de Octubre (Madrid). 5. Bases moleculares de la patogenia, diagnóstico y tratamiento de las infecciones. Coordinadores Dr. Guillem Prats. Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona). Dr. Sebastián Albertí. Microbiología-Univ. Illes Balears-IUNICS, Hospital Universitario Son Dureta-Inst. Invest. Ciencias Salud (Palma de Mallorca).
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Los 12 Problemas de Salud con sus principales objetivos 1. Uso adecuado de antimicrobianos.
7. Tuberculosis.
– Creación de una plataforma transversal en la REIPI con datos de
– Diagnóstico rápido de resistencias.
Objetivos:
consumo de antibióticos hospitalarios y de resistencia.
– Colaboraciones estables con las redes europeas EARSS y ESAC.
– Elaborar y evaluar estrategias de intervención para mejorar el uso de los antibióticos.
2. Escherichia coli. Objetivos:
Objetivos:
– Diagnóstico de infección tuberculosa mediante técnicas de detección de gamma-interferón.
8. Infecciones respiratorias / Gripe pandémica. Objetivos:
– Factores de evolución clínica de pacientes adultos hospitalizados.
– E. coli productor de BLEE.
– Agentes etiológicos y sus interacciones.
– Importancia de otros mecanismos enzimáticos de resistencia a los
– Estrategias de diagnóstico y tratamiento.
– Infecciones producidas por el clon internacional E. coli O25:H4/ST131. antibióticos b-lactámicos de amplio espectro.
– Impacto del consumo de amoxicilina/ácido clavulánico en E. coli. – Importancia de nuevos mecanismos de resistencia a quinolonas. 3. Pseudomonas aeruginosa.
– Respuesta inflamatoria del huésped.
– Estudios clínico-epidemiológicos de cohortes: general y receptores de TOS.
– Farmacocinética de oseltamivir.
– Respuesta inmunitaria innata en la gripe pandémica.
Objetivos:
9. Infecciones en trasplantes.
– Infecciones crónicas.
– Epidemiología clínica y factores de riesgo de las complicaciones
– Infección nosocomial por P. aeruginosa multirresistente.
4. Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
Objetivos:
infecciosas en trasplantes de órgano sólido (TOS) y en el de progenitores hematopoyéticos.
Objetivos:
– Factores de riesgo de mortalidad por infecciones en TOS.
– Control en los hospitales españoles mediante la evaluación conjunta
– Estudios de intervención terapéutica.
– Epidemiología molecular en España.
de iniciativas y estudios de centros específicos.
– Mejorar el pronóstico de las infecciones invasoras mediante la
evaluación de fármacos y mejora del manejo clínico e identificación de factores pronósticos modificables.
5. Acinetobacter baumannii. Objetivos:
– Epidemiología clínica y molecular.
– Epidemiología de patógenos nosocomiales o MR.
10. Diseño y evaluación de nuevos antimicrobianos. Objetivos:
– Identificación de nuevas moléculas. – Identificación de nuevas dianas.
– Evaluación de nuevas moléculas en el tratamiento de infecciones por microorganismos MR.
– Tratamiento de las infecciones por A. baumannii MDR.
11. Diseño y evaluación de nuevas tecnologías diagnósticas.
– Estudio de los mecanismos de virulencia.
– Agilizar la obtención de resultados de estudios de diagnóstico
– Mecanismos de resistencia.
– Estudio de los mecanismos de respuesta a estrés.
Objetivos:
etiológico.
– Obtención de vacunas.
– Incrementar la sensibilidad y especificidad.
6. Infecciones asociadas a dispositivos.
– Maximizar la obtención de datos en las muestras primarias.
Objetivos:
– Papel del tratamiento conservador (retención de la artroplastia).
– Definir el tiempo más adecuado de antibioterapia con rifampicina y levofloxacino en el tratamiento de infecciones estafilocócicas.
– Estudio clínico-epidemiológico, pronóstico y terapéutico de las infecciones por microorganismos menos habituales.
– Patogenia y diagnóstico microbiológico. – Modelos experimentales de infección.
– Automatizar las pruebas.
12. Endocarditis infecciosas. Objetivos:
– Etiología de las endocarditis infecciosas sin filiación mediante biología molecular.
– Constituir un biobanco de tejido valvular cardíaco y sangre. – Identificar los factores pronósticos.
– Estudiar nuevas estrategias de terapéutica antimicrobiana.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Problemas de Salud 1. Uso adecuado de antimicrobianos. Mejorar su uso, luchar con el abuso Las agencias y organizaciones de salud más importantes del mundo consideran ya la resistencia a los antibióticos como un importante
problema de salud pública. También el más reciente Centro Europeo para la Vigilancia y el Control de las Enfermedades (ECDC) tiene
como una de sus prioridades la lucha contra esta resistencia en Europa. También lo es para la REIPI, que dedica su primer Problema de Salud a este reto científico. Una línea de trabajo que coordinan los doctores José Campos, del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (Majadahonda, Madrid); Francesc Gudiol,
del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Bellvitge
(L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona), y José Luis Pérez, del Servicio de Microbiología del Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca).
Según explica el Dr. Campos, existen pruebas científicas suficien-
tes que demuestran que, aunque la adquisición y diseminación de la
resistencia a los antimicrobianos es un problema complejo, “uno de
sus factores causales principales es cómo se utilizan los antibióticos, tanto en cantidad como en calidad”.
En la comunidad y en el hospital Tan importante es el uso de antimicrobianos que el ECDC promueve
cada año, el 18 de noviembre, la celebración en toda Europa del Día
Europeo para el Uso Prudente de los Antibióticos, dirigido sobre todo a los médicos que prescriben y utilizan los antibióticos en la comu-
“El 85% del uso de antibióticos se produce en la comunidad y existen datos que muestran claramente la existencia de un uso excesivo, muchas veces para tratar simples episodios febriles o infecciones producidas por virus. En cuanto a su uso hospitalario, es muy complejo y conlleva importantes implicaciones clínicas y epidemiológicas” Dr. José Campos Centro Nacional de Microbiología (ISCIII, Majadahonda, Madrid)
nidad. Para el Dr. Campos, “este enfoque se justifica por dos hechos
fundamentales: el primero es que casi el 85% del uso de antibióticos
en medicina humana ocurre en la comunidad, y el segundo es que existen datos que muestran claramente la existencia de un uso excesivo de estos medicamentos, muchas veces para tratar simples episodios febriles o infecciones producidas por virus”.
Por otra parte, y aunque sólo representa alrededor del 15%
del total, el uso hospitalario de antibióticos es muy complejo y conlleva importantes implicaciones clínicas (pacientes graves, en
1. Creación de una plataforma transversal en la que se recojan de
forma continuada y protocolizada datos del consumo hospita-
lario de antibióticos y datos de resistencia a antibióticos centrados en cuatro o cinco problemas del tipo SARM, enterobacterias
productoras de BLEE, P. aeruginosa resistente a carbapenémicos y A. baumanii multirresistente.
ocasiones con infecciones de difícil tratamiento, etc.) y epidemio-
2. Establecer colaboraciones estables con las redes europeas de
resistencias múltiples). Por todas estas razones, la REIPI ha consi-
3. Elaborar y evaluar estrategias de intervención para mejorar el
antimicrobianos, planteándose en su trabajo científico los siguien-
4. Profundizar en el análisis de la relación entre el uso de los anti-
lógicas (gran densidad de selección y facilidad de desarrollo de
derado como uno de sus Problemas de Salud el uso adecuado de tes objetivos estratégicos: 24
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resistencia y consumo: EARSS y ESAC.
uso de los antibióticos.
microbianos y el desarrollo de resistencias.
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Proyectos multicéntricos En cuanto a los proyectos multicéntricos vigentes en este
2. Escherichia coli, patógeno clave Uno de los Problemas de Salud en los que la REIPI estructura sus líneas de investigación es la Escherichia coli. Su elección se basa en
segundo Problema de Salud, son los siguientes:
evidentes criterios tanto clínico-epidemiológicos como microbiológi-
1. Monitorización estandarizada del consumo de
Jesús Oteo, del Laboratorio de Antibióticos y Bacteriología del Centro
antimicrobianos en los pacientes hospitalizados. Busca recoger datos de consumo, analizar las diferencias entre centros y especialidades y la evolución de las tendencias en el tiempo, además de establecer indicadores de calidad de la prescripción. Coordinador: Dr. Francesc Gudiol (Hospital de Bellvitge). Centros participantes: Hospital de Bellvitge, Hospital de Sant Pau, Hospital Vall d’Hebron, Hospital Parc Taulí, Hospital Virgen del Rocío y Hospital Son Dureta. 2. Monitorización de la resistencia a antimicrobianos en los pacientes hospitalizados. Entre sus objetivos está determinar las tasas de determinados indicadores de resistencia y su evolución temporal, además de relacionar dichas resistencias con el consumo antibiótico. Coordinadores: Dr. José Luis Pérez (Hospital Son Dureta) Centros participantes: Hospital de Bellvitge, Hospital de Sant Pau, Hospital Vall d’Hebron, Hospital Parc Taulí, Hospital Virgen del Rocío y Hospital Son Dureta. 3. Estudio de las tendencias evolutivas de la resistencia a antibióticos en cepas invasivas de E. coli en relación con el consumo a antibióticos. Coordinadores: Dr. José Campos y Dr. Jesús Oteo (ambos del Centro Nacional de Microbiología). Centros participantes: Hospital Parc Taulí y Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. 4. Impacto del aumento del consumo de amoxicilina/ácido clavulánico sobre la epidemiología y la resistencia a amoxicilina/ácido clavulánico y otros antibióticos en E. coli en España. Coordinadores: Dr. José Campos y Dr. Jesús Oteo (ambos del Centro Nacional de Microbiología). Centros participantes: Hospital de Sant Pau, Hospital Virgen Macarena, Hospital Marqués de Valdecilla, Hospital Son Dureta, Hospital Juan Canalejo y Hospital Gregorio Marañón.
cos, explican los coordinadores de esta línea de trabajo, los doctores Nacional de Microbiología (ISCIII, Majadahonda, Madrid), y Álvaro Pascual, del Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla.
A pesar de que “las bacterias resistentes, sobre todo las resisten-
tes a múltiples antibióticos, se han considerado tradicionalmente
un problema exclusivo de los hospitales, en los últimos años se ha desarrollado una preocupación emergente frente al desarrollo de bacterias multirresistentes en la comunidad, es decir, fuera de los hospitales”, indica el Dr. Rodríguez Baño.
“E. coli –explica el Dr. Pascual– es uno de los principales patógenos
bacterianos en humanos, tanto en infecciones nosocomiales como
en las adquiridas en la comunidad, y uno de los microorganismos aislados con mayor frecuencia en la sangre. Es, también, la principal
bacteria aerobia de la microbiota habitual del intestino de humanos y animales”. No obstante, a pesar de que se trata de una de las
bacterias esenciales para el funcionamiento correcto del proceso digestivo, constituye la principal causa de infecciones urinarias. Dada
la frecuencia con que esta bacteria causa infecciones, la aparición de cepas multirresistentes tiene un gran impacto en la salud pública.
De hecho, recuerda el Dr. Pascual, “se ha verificado que las
cepas patógenas de E. coli tienen una considerable capacidad para desarrollar resistencias a las distintas familias de
antibióticos, lo que genera un importante problema terapéutico en determinadas infecciones, y lo que, a su vez, la sitúa como un
buen microorganismo ‘vigía’ de las tendencias evolutivas de la
resistencia a los antimicrobianos”. Como ejemplo, cabe destacar el aumento continuo producido en España en los últimos años
de la resistencia a las fluoroquinolonas y de la producción de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) que han experimentado los aislamientos clínicos de esta bacteria.
Según los datos de la red europea EARSS de cepas invasivas, la
resistencia a ciprofloxacino ha aumentado desde el 17,2% en 2001 al
32,4% en 2008, mientras que la producción de BLEE lo ha hecho del 1,6% en 2001 al 8,5% en 2008. Respecto a mecanismos plasmídicos de resistencia a antibióticos β-lactámicos, destaca la aparición y
diseminación de otros mecanismos distintos a las BLEE, como son las β-lactamasas del tipo AmpC y las carbapenemasas. Estas últimas,
aunque todavía infrecuentes en nuestro medio, pueden generar importantes problemas clínico-terapéuticos debido a que confieren resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos. Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
“Otra cuestión trascendente en las infecciones por E. coli –reconoce
el Dr. Pascual– es el cambio detectado en la estructura poblacional
de sus cepas clínicas. E. coli ha sido considerado clásicamente un
patógeno policlonal con una gran variabilidad genética incluso entre aislamientos de un mismo servicio hospitalario. Este hecho parece estar cambiando con la diseminación de un clon multirresistente perteneciente al ST131, serotipo O25, y grupo filogenético B2”.
En función de la situación epidemiológica, los objetivos
estratégicos de investigación en el Problema de Salud E. coli se han focalizado en los últimos años en cinco grandes temas:
1. E. coli productor de BLEE. Sus objetivos incluyen el estudio de
la evolución de su prevalencia y de su clonalidad, de las bases
genéticas de las principales BLEE, de los factores de riesgo relacionados con la infección invasiva por este microorganismo,
“Las cepas patógenas de E. coli tienen una considerable capacidad para desarrollar resistencias a las distintas familias de antibióticos, lo que genera un importante problema terapéutico en determinadas infecciones” Dr. Álvaro Pascual Servicio de Microbiología del Hospital Virgen Macarena (Sevilla)
de la correlación entre el consumo de antimicrobianos y la producción de BLEE y de sus vías de transmisión. Además, se están desarrollando nuevas alternativas terapéuticas y
estrategias que permitan tratar y controlar eficazmente las infecciones producidas por estos microorganismos.
2. Infecciones producidas por el clon internacional E. coli O25:H4/ ST131. Investiga el grado de diseminación de este clon en España,
tanto en las cepas productoras como en las no productoras de BLEE, así como las vías y factores de su diseminación.
3. Importancia de otros mecanismos enzimáticos de resistencia
a antibióticos β-lactámicos de amplio espectro en E. coli, como
son las cefamicinasas plasmídicas y las carbapenemasas. Estudia
su prevalencia y distribución geográfica en España, así como la
Escherichia coli.
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Redes
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(FIS) aborda en la actualidad este problema en el seno de la REIPI.
3. Pseudomonas aeruginosa. El problema de la infección nosocomial
Estudia las bases genéticas de los principales mecanismos de
importantes y uno de los principales microorganismos causantes de
caracterización de los elementos genéticos móviles y de los clones
circulantes que portan los genes que codifican estos mecanismos de resistencia. Un proyecto del Fondo de Investigación Sanitaria 4. Impacto del consumo de amoxicilina/ácido clavulánico en E. coli.
Se le considera uno de los patógenos oportunistas humanos más
resistencia a la amoxicilina/ácido clavulánico, la epidemiología
infecciones nosocomiales. Esta circunstancia se ve favorecida por su
molecular de las cepas resistentes y la correlación de su consumo con los determinantes microbiológicos. Durante los próximos tres años, un proyecto FIS apoyará estos estudios.
5. Importancia de los nuevos mecanismos de resistencia a las
quinolonas en E. coli. Sus objetivos son conocer la prevalencia y
ubicuidad y gran capacidad para colonizar ambientes húmedos, y es
frecuente su presencia en reservorios intrahospitalarios, incluyendo, entre otros, las soluciones desinfectantes y diversos equipos, entre ellos los respiradores artificiales.
Según explican los coordinadores de este Problema de Salud, los
la significación clínica de los nuevos mecanismos de resistencia
doctores Antonio Oliver, del Servicio de Microbiología del Hospital
bombas de expulsión y enzimas inactivantes. Además, se busca
Enfermedades Infecciosas de Hospital de Bellvitge (L’Hospitalet de
de bajo nivel a las quinolonas, como son proteínas protectoras, determinar el origen de estos mecanismos y su distribución entre diferentes especies bacterianas.
Son Dureta (Palma de Mallorca); Carmen Pena, del Servicio de Llobregat, Barcelona), y Sebastián Albertí, del Área de Microbiología de la Universidad de las Islas Baleares (Palma de Mallorca), este
patógeno es el primer causante de neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) y de infecciones en quemaduras extensas, procesos
Estudio de impacto mundial Los investigadores de la REIPI han publicado recientemente en la revista Clinical Infectious Diseases, publicación de referencia en el ámbito de las enfermedades infecciosas, un estudio en el que se investigan de manera específica las infecciones graves producidas por la Escherichia coli multirresistente en la comunidad. De este estudio, en el que han participado 13 hospitales españoles en los que trabajan miembros de la REIPI, y en el que se ha incluido a 95 pacientes con infecciones comunitarias graves por este microorganismo, se extrae que el riesgo de padecer infecciones por bacteria multirresistente frente a no multirresistente, habiendo recibido recientemente antibióticos para su tratamiento, se multiplica por tres; que la mortalidad en infecciones graves por E. coli multirresistente durante el estudio ascendió al 17%, cifra significativamente mayor que la de los pacientes con infecciones del mismo tipo por cepas de la bacteria no multirresistente, que fue del 8%. De esta forma, la modalidad de bacteria en su versión multirresistente aumenta la mortalidad debido a que es más difícil aplicar un tratamiento efectivo; y, finalmente, que los pacientes tratados con algunos antibióticos, como carbapenemas o penicilinas asociadas a inhibidores de b-lactamasas, tuvieron menor mortalidad que los tratados con cefalosporinas o quinolonas, lo que indica cuáles son los antibióticos más recomendables a la hora de tratar estas infecciones.
relacionados con elevadas tasas de mortalidad (de hasta el 50%).
Asimismo, es también notable su papel como agente etiológico
de otras infecciones nosocomiales de diversa índole; entre ellas cabe
destacar, por su gravedad, la bacteriemia, pero también produce frecuentemente infecciones en heridas y en el tracto urinario. P.
aeruginosa es, además, el principal causante de infección pulmonar crónica en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas, como
son la fibrosis quística (FQ), la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y las bronquiectasias.
Como señala el Dr. Oliver, “una de las características más
preocupantes de este patógeno es su elevado nivel de resistencia intrínseca a los antibióticos, así como su gran capacidad para
desarrollar nuevas resistencias a prácticamente todos los disponibles a través de mutaciones en su cromosoma”. Este problema se
ve aumentado todavía más, si cabe, en las cepas causantes de
infección respiratoria crónica, a menudo asociadas con elevadas tasas de mutación (cepas hipermutadoras) y con la formación de
biopelículas en el pulmón, lo que limita drásticamente la actividad de los antibióticos. Además, cada vez cobra más relevancia en P. aeruginosa la resistencia adquirida por vía horizontal.
Entre los determinantes adquiridos, normalmente en forma de
casetes situados en integrones, a su vez localizados en transposones
y/o plásmidos que permiten su movilidad (intra e interespecie),
destacan las β-lactamasas (incluyendo BLEE y carbapenemasas) y los
enzimas modificantes de aminoglucósidos. “Por todo ello –destaca el Dr. Oliver–, cada vez son más frecuentes las infecciones por cepas
multirresistentes o incluso pan-resistentes, que suponen una seria amenaza para nuestro cada vez más limitado arsenal terapéutico”. Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y bronquiectasias.
– Mecanismos de virulencia y persistencia (adaptación) en las infecciones crónicas.
– Resistencia a los antibióticos. Prevalencia, epidemiología, mecanismos y estrategias de prevención.
– Papel de las cepas hipermutadoras en la resistencia a los antibióticos y la persistencia de las infecciones crónicas.
– Modelos experimentales de tratamiento in vitro (biopelículas) e in vivo (modelos animales).
Proyectos de investigación realizados Dentro de los objetivos estratégicos de este Problema de Salud,
durante 2009 se han contabilizado 24 proyectos de investigación,
“Cada vez son más frecuentes las infecciones por cepas de P. aeruginosa multirresistentes o incluso pan-resistentes, que suponen una seria amenaza para nuestro cada vez más limitado arsenal terapéutico” Dr. Antonio Oliver Servicio de Microbiología del Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca)
incluyendo los finalizados, en desarrollo o planteados en este año.
Estos proyectos incluyen un estudio multicéntrico a gran escala, 15 coordinados en los que participan dos o más grupos de la REIPI, y
ocho monocéntricos. Dieciséis de los grupos de la REIPI participan en al menos uno de estos proyectos.
El proyecto multicéntrico a gran escala, en el que participan diez
grupos, está dedicado al estudio de la bacteriemia por P. aeruginosa. El período de recogida de casos (aproximadamente 600) se inició en
enero de 2008 y concluyó en diciembre de 2009 y las preguntas de investigación concretas que se plantea son:
• Factores relacionados con la mortalidad de la bacteriemia por P. aeruginosa.
• Impacto de la resistencia en la mortalidad.
Objetivos estratégicos de P. aeruginosa Infección nosocomial por P. aeruginosa multirresistente (PA-MDR).
– Prevalencia, epidemiología clínica, factores de riesgo e impacto de PA-MDR.
– Tratamiento de las infecciones por PA-MDR.
– Epidemiología molecular de las infecciones por PA-MDR.
– Mecanismos de resistencia cromosómicos y transferibles.
– Mecanismos de transmisión horizontal de determinantes de
• Eficacia del tratamiento combinado versus monoterapia (estudio observacional).
• Eficacia del tratamiento con colistina de infecciones por P. aeruginosa multirresistente (estudio observacional).
• Epidemiología molecular de las infecciones por P. aeruginosa.
• Mecanismos de resistencia cromosómicos y transferibles [metalo-β-lactamasas (MBL)].
Los primeros resultados parciales de este proyecto de
multirresistencia. Elementos genéticos portadores de metalo-β-
investigación (datos de 2008, 310 episodios de bacteriemia) se
en P. aeruginosa.
Agents and Chemotherapy (ICAAC), celebrada en San Francisco
lactamasas (MBLs) y β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) – Efecto de la multirresistencia en la virulencia de P. aeruginosa. Infecciones crónicas por P. aeruginosa.
– Epidemiología clínica y molecular de las infecciones crónicas por P. aeruginosa en los pacientes con fibrosis quística (FQ),
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• Impacto en la mortalidad del tratamiento empírico adecuado.
Redes
presentaron en la Interscience Confererence on Antimicrobial (Estados Unidos) en 2009. Estos resultados indicaban que 75 de los episodios (24%) estuvieron causados por cepas resistentes a
carbapenemas, de las que tres (4%) fueron productoras de MBL (todas ellas caracterizadas como VIM-2), sin evidencia de relación epidemiológica entre ellas.
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Además, la información obtenida y la colección de cepas
recogidas en este proyecto sirven de base para el desarrollo
de múltiples estudios básicos sobre mecanismos concretos de resistencia y virulencia en P. aeruginosa. Entre ellos, cabe destacar
el estudio de la interacción entre los diferentes mecanismos de resistencia a los antimicrobianos, cromosómicos y transferibles,
4. Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). En el hospital y ya también en la comunidad
en P. aeruginosa y la investigación de las bases genéticas de la
El Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) es en todo
De este último proyecto, el Dr. Oliver destaca una publicación
ciada, uno de los principales patógenos nosocomiales. En los últimos
resistencia a β-lactámicos.
en la revista PLoS Pathogens en la que se describe y caracteriza
genéticamente una nueva vía de resistencia a β-lactámicos en P.
aeruginosa de gran trascendencia clínica. Esta publicación, matiza el investigador, “pone de manifiesto nuevas dianas potenciales para prevenir o revertir la resistencia a β-lactámicos que están siendo estudiadas en el proyecto en curso”.
Otros trabajos analizan, por ejemplo, el papel y las bases genéticas
el mundo, debido a su frecuencia, virulencia y morbimortalidad asoaños, además, ha emergido como un potencial patógeno comunitario en distintas áreas. Por todo ello, la REIPI ha venido desarrollando una intensa tarea en este Problema de Salud, que coordinan los doctores
Jesús Rodríguez Baño, de la Sección de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla), y la Dra. Ana Vindel, del Centro Nacional de Microbiología (ISCIII, Majadahonda, Madrid).
Tal y como explica el Dr. Rodríguez Baño, “en primer lugar, se han
de la hipermutación e hiper-recombinación (muy frecuente en cepas
llevado a cabo estudios multicéntricos para conocer la epidemiología,
a los antibióticos, así como la utilidad de las moléculas con actividad
de las infecciones por SARM en España. Asimismo, se han investigado
de pacientes con infecciones crónicas) en el desarrollo de resistencia antimutadora en la prevención del desarrollo de resistencia a los antibióticos.
Además, se estudian los mecanismos de regulación global del
metabolismo en Pseudomonas y su efecto en la virulencia de P. aeruginosa y las interacciones huésped-patógeno en las infecciones respiratorias crónicas por P. aeruginosa.
El papel de la fosforilcolina
las características moleculares, los tipos de infección y el pronóstico las medidas de control que se llevan a cabo en nuestros hospitales
para evitar la diseminación de este microorganismo”. Gracias a estos estudios colaborativos, que han dado lugar a seis publicaciones
científicas y a la elaboración de dos documentos de consenso (sobre medidas de control y manejo de la bacteriemia), se conoce con detalle la situación de partida en nuestro país; como ejemplo,
los datos de incidencia de infección/colonización por SARM en los distintos tipos de servicios hospitalarios.
“Entre nuestros objetivos estratégicos –señala el Dr. Rodríguez
En este último campo se investiga el papel de la fosforilcolina, un
Baño– está la evaluación y uniformación de las técnicas de biología
respiratorios, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae:
caracterización molecular rápida de las circulantes en todos los cen-
epítopo superficial crítico para la virulencia de otros dos patógenos “Recientemente, hemos descubierto –señala el Dr. Oliver– que la
fosforilcolina está implicada en la interacción de las cepas de P. aeruginosa procedentes de infecciones crónicas con las células
epiteliales del tracto respiratorio humano a través del receptor
activador de plaquetas (PAFr). Estos estudios podrían permitir identificar nuevas dianas contra las que generar estrategias
molecular para el tipado de las cepas de SARM que permitan una
tros y la detección de nuevos clones; y la caracterización de la epidemiología clínica y molecular de las cepas de SARM comunitario en la población pediátrica, como problema claramente emergente”.
“Todo ello sin olvidar –recuerda la Dra. Vindel– la mejora en el
pronóstico de estas infecciones, que se enfoca a través de diversos
terapéuticas frente a estas infecciones de difícil tratamiento”.
Otros proyectos también en plena fase de trabajo están dedicados
al desarrollo y aplicación de modelos avanzados de crecimiento
Incidencia nosocomial Incidencia nosocomial (casos por 100 (casos por 1.000 ingresos) estancias)
la persistencia de las infecciones crónicas por P. aeruginosa y de
Servicios médicos (51 hospitales)
Media 0,196 Rango 0-1,14
evaluar la eficacia y dinámica del desarrollo de la resistencia a los
Servicios quirúrgicos Media 0,097 (53 hospitales) Rango 0-0,55
Media 0,152 Rango 0-0,86
en monoterapia o combinación.
Cuidados críticos (45 hospitales)
Media 1,703 Rango 0-20,41
en biopelículas, que es uno de los principales responsables de su difícil erradicación. El objetivo fundamental es, entre otros,
antibióticos antipseudomónicos (disponibles y en fase de desarrollo)
Media 0,937 Rango 0-10
Redes
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Media 0,203 Rango 0-1,35
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
5. Acinetobacter baumannii, patógeno oportunista hospitalario Según explican los coordinadores de esta línea de trabajo, los doctores Germán Bou, del Servicio de Microbiología del Complejo
Hospitalario Juan Canalejo (A Coruña), y el Dr. José Garnacho,
del Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias del Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla), Acinetobacter baumannii
es una bacteria del tipo bacilo Gram-negativo no fermentador,
un patógeno oportunista asociado a infecciones graves y brotes
hospitalarios. “Entre los tipos de infección causados por este microorganismo –explica el Dr. Bou–, destacan las infecciones de
heridas (incluyendo en el lugar de inserción de un catéter), del
“Hemos llevado a cabo estudios para conocer la epidemiología, las características moleculares, los tipos de infección y el pronóstico de las infecciones por SARM. También se han investigado las medidas de control que se llevan a cabo en nuestros hospitales para evitar su diseminación” Dr. Jesús Rodríguez Baño Sección de Enfermedades Infecciosas del Hospital Virgen Macarena (Sevilla)
tracto respiratorio y urinario así como del torrente sanguíneo.
Además, recientemente se ha visto implicado también en casos de fascitis necrotizante”.
Una de las principales características de este microorganismo es
su extraordinaria habilidad para adquirir resistencia a la mayoría de los antibióticos de uso clínico, detalla el investigador. “Pero, a pesar
de la gran atención que se le ha dedicado a esta bacteria en los últi-
mos diez años, se conocen muy poco los mecanismos que operan
durante su adaptación, virulencia y persistencia en un ambiente hospitalario”.
Objetivos estratégicos de investigación en relación a A. baumannii – Epidemiología clínica: incidencia, prevalencia, factores de riesgo y pronósticos.
– Tratamiento de las infecciones por A. baumannii multirresistente a antibióticos (AbMDR). Evaluación de nuevos fármacos y
proyectos, que incluyen estudios observacionales del impacto pro-
estudio de combinaciones sinérgicas. Estudios in vitro e in vivo (modelos animales).
nóstico y la influencia de distintos antimicrobianos en la bacterie-
– Epidemiología molecular de las infecciones por AbMDR.
tratamiento de la endocarditis por SARM (enfermedad de altísima
– Obtención de vacunas frente a A. baumannii.
mia persistente y en la endocarditis por SARM; un ensayo clínico del
mortalidad con la pauta de tratamiento estándar) con fosfomicina más imipenem, y estudios de la eficacia de diversos antimicrobianos en modelos experimentales animales de neumonía y meningitis”.
Por último, aunque no menos importante, los grupos que investi-
– Mecanismos de resistencia a biocidas y a antibióticos. – Estudio de sus mecanismos de virulencia.
– Estudio de sus mecanismos de respuesta a estrés. Los coordinadores de este Problema de Salud destacan la pues-
gan en este Problema de Salud pretenden contribuir al control de la
ta en marcha este año del “II estudio español de colonizaciones/
nados a evaluar el impacto de diversas medidas, como los cultivos
y molecular. Estudio GEIH-REIPI-Ab2010”, cuyo objetivo es estu-
transmisión de SARM en los hospitales mediante proyectos encami-
de cribado en áreas de hospitalización convencional o los cultivos de cribado con técnicas rápidas en distintos tipos de pacientes. 30
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infecciones por Acinetobacter baumannii. Epidemiología clínica
diar, analizar y entender la epidemiología clínica y molecular de las infecciones causadas por este patógeno en los hospitales de
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nuestro país. Este estudio, explica el Dr. Bou, surge como una con-
tinuación de un análisis previo que se desarrolló hace diez años,
y que contó con la colaboración de 28 hospitales distribuidos por todo el país.
“También estamos muy interesados en entender los meca-
nismos que conducen en este patógeno a la resistencia a los
antimicrobianos de uso clínico”, adelanta el coordinador. Así, grupos de investigación de la REIPI están trabajando en intentar entender el papel que las penicillin-binding-proteins (PBP) tienen en la generación de resistencia a los antibióticos carbapenémicos en este microorganismo. De igual manera, se considera una línea
importante la comprensión de los mecanismos que subyacen a la generación de resistencia a la colistina, uno de los antibióticos de uso clínico para el tratamiento de las infecciones causadas por este microorganismo.
“Como logros –explica el Dr. Bou–, hay que subrayar que se ha
caracterizado el mecanismo de resistencia a carbapenémicos en
una cepa muy virulenta e invasiva de A. baumannii, causante del mayor brote hospitalario descrito en un hospital español y que afectó a más de 300 pacientes. Es digno de mención también el hecho de que la REIPI posea una plataforma de infección expe-
rimental donde se ensayan nuevas pautas terapéuticas para la
erradicación de las infecciones causadas por este microorganismo. También la Red está trabajando en el desarrollo de una vacuna
frente a A. baumannii usando proteínas de membrana externa como antígeno”.
Otra de las líneas de investigación de este Problema de Salud que
merece ser resaltada, a juicio de los coordinadores, está focalizada
en entender los mecanismos de respuesta al estrés de esta bacte-
“A pesar de la gran atención que se le ha dedicado a Acinetobacter baumannii en los últimos años, se conocen muy poco los mecanismos que operan durante su adaptación, virulencia y persistencia en un ambiente hospitalario” Dr. Germán Bou Servicio de Microbiología del Complejo Hospitalario Juan Canalejo (A Coruña)
ria, así como posibles factores de virulencia que pueden participar
en la interacción con el huésped y estar implicados en la patogenia del proceso infeccioso. “Dado que la bacteria, en el proceso de
infección y de interacción con el huésped, se enfrenta a una situación de estrés, pensamos que el entendimiento de este proceso puede aportar claves para entender el mecanismo de patogénesis microbiano”.
De esta forma, utilizando un modelo in vitro y mediante el aná-
lisis del crecimiento del microorganismo a lo largo de una curva de
crecimiento, se ha observado que cuando la bacteria alcanza la fase estacionaria de crecimiento y se enfrenta a específicas condiciones de estrés –limitación nutricional, baja tensión de oxígeno, productos catabólicos de desecho, etc.– se desencadena una respuesta de
defensa al estrés oxidativo. Esto se pone de manifiesto mediante un análisis proteómico; como consecuencia, la bacteria se encontraría
protegida frente a especies reactivas de oxígeno, del tipo H2O2, O2– y
frente a algunos antibióticos, algunos de ellos no dependientes de la fase de crecimiento.
Acinetobacter baumannii.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
6. Infecciones asociadas a dispositivos. El coste de un avance: la prótesis articular Como explica el coordinador de este Problema de Salud, el Dr. Javier Ariza, del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Bellvitge
(L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona), la Red se ha centrado en el estu-
dio de las infecciones asociadas a las prótesis articulares. “Nuestros objetivos estratégicos son definir el papel del tratamiento conservador
(retención de la artroplastia) en los diferentes tipos clínicos de infección de prótesis articular; averiguar el período más apropiado de antibiote-
rapia cuando se utiliza rifampicina y levofloxacino en el tratamiento
conservador de la infección estafilocócica; estudiar nuevos antibióticos en el tratamiento de las infecciones estafilocócicas; conocer mejor los
aspectos clínicos, epidemiológicos, pronósticos y terapéuticos de las infecciones causadas por microorganismos menos frecuentes; deter-
minar mejor ciertos aspectos microbiológicos y patogénicos de estas infecciones y utilizar la plataforma de infección experimental para estudiar la eficacia de diferentes pautas de antibioterapia”.
Estos son sus principales proyectos de investigación multicéntricos: – Cohorte de pacientes con infección de prótesis articular. Base
de datos multicéntrica de la REIPI, coordinada por el Dr. Ariza, cuyos objetivos principales son conocer sus características clínico/epide-
miológicas, definir el pronóstico y tratamiento de las infecciones hematógenas de prótesis articular, determinar el pronóstico y los resultados de aplicar un tratamiento conservador en la infección
“Entre nuestros objetivos estratégicos están definir el papel del tratamiento conservador (retención de la artroplastia) en los diferentes tipos clínicos de infección de prótesis articular” Dr. Javier Ariza Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona)
postquirúrgica precoz y delimitar los problemas, pronóstico y tratamiento de las infecciones tardías en este tipo de prótesis.
En este proyecto participan tanto centros de la REIPI (Hospital
de Bellvitge, Hospital Clínic, Hospital Gregorio Marañón, Hospital
Centros participantes de la REIPI: Hospital de Bellvitge, Hospital
Parc Taulí, Hospital Sant Pau, Hospital Son Dureta, Hospital Vall
Clínic, Hospital Gregorio Marañón, Hospital Parc Taulí, Hospital Sant
como uno ajeno a la Red, el Hospital Ramón y Cajal.
Macarena, Hospital Virgen del Rocío. Centros participantes ajenos a
d’Hebron, Hospital Virgen Macarena y Hospital Virgen del Rocío)
– Estudio comparativo, abierto y aleatorizado, de la eficacia de pau-
tas “cortas” y “largas” de la combinación de levofloxacino-rifampicina en el tratamiento de la infección estafilocócica postquirúrgica precoz y
Pau, Hospital Son Dureta, Hospital Vall d’Hebrón, Hospital Virgen la Red: Hospital Arnau de Vilanova, Hospital de Basurto, Hospital del Mar y Hospital Ramón y Cajal.
– Estudio multicéntrico REIPI: Tratamiento con linezolida en la
hematógena de prótesis articular (FIS 2008. Proyectos de investigación
infección tardía de prótesis articular por bacterias Gram-positivas;
2009-2011). Coordinado también por el Dr. Ariza, tiene como objetivos
vos principales de este proyecto, coordinado desde los hospitales de
clínica no comercial con medicamentos de uso humano. EC08/00113, comparar la eficacia de un tratamiento conservador (desbridamiento
precoz con retención del material protésico) de la infección estafilocó-
cica postquirúrgica precoz y hematógena de prótesis articular con
antibioterapia (levofloxacino más rifampicina) durante ocho semanas (pauta corta) frente a 3-6 meses (pauta larga), y vigilar el desarrollo de resistencia a rifampicina y/o fluoroquinolonas en ambos grupos. 32
Redes
estudio piloto (2007-2010), abierto, no comparativo. Los objetiBellvitge y Ramón y Cajal, son determinar la eficacia de linezolida en el tratamiento de la infección tardía de prótesis articular y demostrar la seguridad de utilizarla durante seis semanas.
Centros participantes de la REIPI: Hospital de Bellvitge, Hospital
Son Dureta, Hospital Vall d’Hebron y Hospital Virgen del Rocío. Centros ajenos a la Red: Hospital Ramón y Cajal.
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Biobanco: colección de bacterias de la REIPI El Dr. José Campos, del Centro Nacional de Microbiología (Majadahonda, Madrid), coordina desde octubre de 2007
el Biobanco de Bacterias de la REIPI, ubicado en su mismo centro, dependiente del Instituto de Salud Carlos III. El Dr.
Campos ha consolidado el trabajo realizado por el anterior
responsable de esta importante infraestructura, el Dr. Julio Casal, y dispone ya de una colección de alrededor de 3.800 cepas bacterianas patógenas perfectamente clasificadas.
Según explica su coordinador, esta colección de cepas bac-
terianas “tiene como finalidad esencial prestar un servicio de manera horizontal a los distintos grupos de la Red mediante
el depósito, la conservación y el uso de las colecciones de
bacterias procedentes de los diversos estudios de investigación desarrollados de manera cooperativa por sus grupos de
- Staphylococcus aureus
constituye un servicio a la comunidad científica y, de forma
- Acinetobacter baumannii
investigación” y, en última instancia, reconoce, “la colección más amplia, a la sociedad”.
El Biobanco de la REIPI cuenta con un técnico de labora-
torio y un liofilizador, recursos ambos financiados por la
Subdirección General de Redes y Centros de Investigación Cooperativa del Instituto de Salud Carlos III.
Los objetivos más importantes del Biobanco son: 1. Recoger en una colección centralizada y común los aislados clínicos bacterianos procedentes de los diversos estudios multicéntricos de la propia Red, generalmente de gran interés clínico, epidemiológico y de salud pública.
2. Aportar colecciones específicas de bacterias para los miembros de la propia Red que investigan en diferentes
- Escherichia coli
- Pseudomonas aeruginosa
- Estafilococos coagulasa negativa - Klebsiella pneumoniae
- Streptococcus pneumoniae - Neisseria meningitidis
- Haemophilus influenzae La mayoría de bacterias resistentes a los antibióticos de
gran interés clínico, epidemiológico y de salud pública están bien representadas y, de manera especial, las siguientes:
– E. coli y K. pneumoniae, productoras de β-lactamasas de espectro extendido de la mayoría de clases.
proyectos relacionados con sus contenidos, tales como
– S. aureus resistente a meticilina (SARM).
bióticos, epidemiología molecular, factores de virulencia
– Enterobacterias productoras de carbapenemasas.
mecanismos de resistencia a diversas familias de antiy patogenicidad.
3. Formar una colección de aislados bacterianos de refe-
rencia, representativos de las bacterias patógenas de especial importancia en España, incluyendo los principales clones dominantes, mecanismos de resistencia a los antibióticos, etc.
– Enterobacterias productoras de cefamicinasas plasmídicas. – A. baumannii multirresistente.
– P. aeruginosa resistente productoras de bacteriemias.
– H. influenzae resistente a diversas familias de antibióticos. – N. meningitidis con resistencia a penicilina.
– S. pneumoniae resistente a diversas familias de antibióticos. Por último, el Dr. Campos subraya que existe una colec-
Principales especies bacterianas representadas
ción de cepas liofilizadas de diferentes especies que se está
unas 3.800 cepas bacterianas patógenas. Entre ellas, las más
con cepas de referencia de E. coli y K pneumoniae productoras
En la actualidad se encuentran clasificadas y depositadas importantes corresponden a:
completando progresivamente. Esta colección se ha iniciado de diversas clases de β-lactamasas de espectro extendido.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
7. Tuberculosis. Romper la cadena detransmisión La tuberculosis continúa siendo una de las enfermedades infecciosas más importantes en todo el mundo, causando, según datos de la OMS,
más de 9 millones de enfermos y 1,7 millones de muertes anuales. La
frecuentemente relacionadas con la resistencia a los diferentes fár-
macos, especialmente rifampicina e isoniazida. Además de los métodos comercializados, basados en PCR e hibridación, como INNOLiPA®
y GenoType®, existen otros sistemas como la PCR a tiempo real y los chips de ADN, métodos rápidos y con una sensibilidad aceptable.
La detección de infección latente y su tratamiento constituye una
situación es especialmente dramática en las áreas más pobres del
de las medidas de control de la tuberculosis, advierte el Dr. Santín.
producen 25 casos nuevos por 100.000 habitantes y año, una tasa de
están infectadas por M. tuberculosis, lo que constituye el reservo-
planeta y con alta incidencia de infección por el VIH. En España se
incidencia que está entre las más elevadas de Europa occidental, triplicando la de países de nuestro entorno como Francia o Italia.
Según recuerda el Dr. Miguel Santín, coordinador de la Unidad
Clínica de Tuberculosis del Servicio de Enfermedades Infecciosas
“Se estima que alrededor de dos millones de personas en el mundo rio de la infección. En condiciones favorables (infección reciente y situaciones que debilitan la inmunidad celular), la infección latente puede reactivarse causando enfermedad clínica”.
En este sentido, las nuevas técnicas diagnósticas, basadas en la
del Hospital Universitario de Bellvitge-IDIBELL (L’Hospitalet de
cuantificación de la respuesta inmune celular específica frente a M.
tuberculosis resistentes a múltiples fármacos representa un serio
te podrían superar las deficiencias de especificidad y sensibilidad de la
Llobregat, Barcelona), “la aparición de cepas de Mycobacterium
problema para el control de la enfermedad, ya que dificulta la curación de los pacientes, impidiendo así romper la cadena de transmisión de la infección”.
En 2006, hubo en el mundo cerca de 500.000 casos nuevos de
tuberculosis multirresistente (MDR-TB), denominada así por ser
tuberculosis, han generado nuevas expectativas, ya que potencialmenprueba de la tuberculina. Estas técnicas, denominadas en su conjunto
IGRA (Interferon Gamma Release Assays), se basan en el principio de que las células T sensibilizadas de los individuos infectados producen IFN-γ al reencontrarse con los antígenos de M. tuberculosis.
Existen dos tipos diferentes de técnicas: el QuantiFERON®, con
resistente al menos a la isoniacida y rifampicina, fármacos primor-
su última versión, el QuantiFERON®-TB Gold In-Tube, que mide la
se han detectado casos de tuberculosis extremadamente resistente
y el T.SPOT-TB, que usa una técnica de ELISpot y que requiere la
diales para el tratamiento de la enfermedad. Al mismo tiempo, ya (XDR-TB) que, además de resistente a rifampicina e isoniazida, lo es también a las fluoroquinolonas y a algún inyectable de segunda
línea. “En España, el fenómeno de la multirresistencia es un proble-
ma emergente, que actualmente supone el 0,1% de los casos nuevos y el 4,3% de los previamente tratados”, explica el Dr. Santín.
Una de las medidas más importantes para intentar mitigar los
efectos de los casos de tuberculosis multirresistente es el diagnós-
tico precoz. Para ello se han desarrollado técnicas moleculares que permiten detectar las mutaciones de las dianas cromosómicas más
producción de IFN-γ mediante una técnica ELISA en sangre total; separación de los elementos mononucleares del resto de elementos celulares de la sangre.
En resumen, el Problema de Salud Tuberculosis, que coordina el
Dr. Santín junto al Dr. Pere Coll, del Servicio de Microbiología del
Hospital de la Santa Creu y Sant Pau (Barcelona), tiene dos objetivos estratégicos:
– Diagnóstico rápido de resistencias de M. tuberculosis. Determinar
el impacto de las pruebas rápidas de detección de resistencias en el
Mycobacterium tuberculosis.
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8. Infecciones respiratorias. Optimizar y racionalizar las estrategias de tratamiento Las infecciones respiratorias agudas bajas, en particular la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), constituyen, por su frecuencia, morbilidad y mortalidad (en Occidente es la cuarta causa de mortalidad y la primera entre las infecciones), un problema de salud pública de primera magnitud. En España, la incidencia de la
NAC oscila entre 2 y 10 casos por 1.000 habitantes/año, cifra que aumenta en determinadas poblaciones, como son los ancianos o los
pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). La incidencia anual de pacientes con esta neumonía que precisan hos-
pitalización es de 160 casos por 100.000 habitantes en la población
“La aparición de cepas resistentes representa un serio problema para el control de la tuberculosis, ya que dificulta la curación de los pacientes, impidiendo así romper su cadena de transmisión” Dr. Miguel Santín Unidad Clínica de TB del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona)
mayor de 65 años.
Por todas estas razones, junto con la aparición de nuevos agentes
etiológicos, el problema de la creciente resistencia antibiótica en
determinados organismos y la necesidad de optimizar y racionalizar
las estrategias de tratamiento, las infecciones respiratorias se han
identificado como un área preferente de investigación para la REIPI y designado como uno de sus 12 Problemas de Salud, coordinado por los doctores Jordi Carratalá y Francesc Gudiol, pertenecientes
al Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona), y María Ángeles Marco, del Servicio de Microbiología del Hospital Clínic (Barcelona).
“Los objetivos estratégicos generales de este Problema de Salud
–explica el Dr. Jordi Carratalá– son avanzar en el conocimiento de tratamiento de la tuberculosis. En este sentido, se está avanzando en sistemas de detección rápida de la resistencia a los fármacos de
primera línea mediante chips de ADN de baja densidad y está en marcha un estudio in vitro de la infectividad en macrófagos humanos de los genotipos resistentes más relevantes.
– Diagnóstico de la infección tuberculosa mediante técnicas de
detección de gamma-interferón in vitro (IGRA). Determinar la utilidad de las técnicas de detección in vitro de gamma-interferón para el diagnóstico de la infección tuberculosa en poblaciones suscepti-
bles de desarrollar la enfermedad. En este campo se trabaja en el diagnóstico de la infección tuberculosa en receptores de trasplantes de órgano sólido y progenitores hematopoyéticos y en la valoración de una estrategia que combina la prueba tuberculínica y la detección de gamma-interferón in vitro.
los factores que pueden incidir en la evolución clínica de los pacien-
tes adultos con infecciones respiratorias graves que requieren hospitalización, en los agentes etiológicos bacterianos y víricos y sus interacciones, la resistencia antimicrobiana, la respuesta inflamatoria del huésped y las estrategias de diagnóstico y tratamiento”. Además, ante la aparición de una pandemia por un nuevo virus de gripe A (H1N1)v, el Instituto de Salud Carlos III ha elaborado un
programa de investigación comisionada y en red en el que la REIPI participa en distintos proyectos.
Los proyectos multicéntricos vigentes del Problema de Salud
sobre infecciones respiratorias de la REIPI son:
– Neumonía de la comunidad por Haemophilus influenzae en adultos. Coordinadores: Dr. José Campos (Centro Nacional de Microbiología) y Dr. Jordi Carratalá (Hospital de Bellvitge).
Un proyecto previsto para el futuro es el estudio de la utilidad
– Estudio multicéntrico de la infección por el virus pandémico de la
infección tuberculosa y la toma de decisiones terapéuticas en el
Estudio cooperativo con CIBERES y SEMICYUC. Coordinador de la
de QuantiFERON®-TB Gold In-Tube (QFT) para la identificación de estudio de contactos.
influenza A (H1N1)v que requiere ingreso hospitalario en España. REIPI: Dr. Carratalá (Hospital de Bellvitge). Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
9. Infecciones en trasplantes. La magnitud de un problema Según explica el Dr. José María Aguado, de la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital 12 de Octubre (Madrid), la línea de infecciones en trasplantes se encarga del “desarrollo de la investigación
clínica aplicada no sólo en el campo del trasplante, sino también en el de la infección en otros pacientes inmunodeprimidos”.
A este respecto, el Dr. Aguado señala que en España “se dan dos
circunstancias únicas”. Por un lado, es un país en el que se realiza un número cada vez mayor de trasplantes de órgano sólido y de médu-
la ósea, fruto de una política de obtención de órganos muy eficaz,
desarrollada por la Organización Nacional de Trasplantes, que hace
que España siga siendo el país del mundo con mayor número de donaciones por millón de habitantes.
“Investigamos los factores que pueden incidir en la evolución clínica de los pacientes adultos con infecciones respiratorias graves que requieren hospitalización; en los agentes etiológicos bacterianos y víricos y sus interacciones, la resistencia antimicrobiana, la respuesta inflamatoria del huésped y las estrategias de diagnóstico y tratamiento” Dr. Jordi Carratalá Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona)
Epidemiología de la infección en pacientes trasplantados Por otro lado, nuestro país cuenta con una importante red de ser-
vicios y unidades de enfermedades infecciosas, algunos con un
reconocido prestigio científico mundial en el área de la infección
en el paciente trasplantado. De la conjunción de ambos aspectos nació la necesidad de crear una Red de Investigación en Infección en Trasplante que constituyó la primitiva RESITRA, englobada más tarde en la actual REIPI. La Red dispone de una extensa base de datos
clínicos y de un gran biobanco con muestras biológicas de más de
3.000 pacientes trasplantados, y la coordinan, además del Dr. Aguado, el Dr. Albert Pahissa, del Hospital Vall d’Hebron (Barcelona), y el Dr. Julián de la Torre, del Hospital Reina Sofía (Córdoba).
Hasta ahora, esta línea de trabajo ha avanzado en la investigación
de la epidemiología de la infección por diferentes microorganismos (bacterias, hongos o virus) en pacientes trasplantados. Esta infor-
mación, explica el Dr. Aguado, “ha permitido tomar conciencia de la – Estudio de la infección por el virus de la influenza A (H1N1)v en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido en España. Coordinadora: Dra. Elisa Cordero (Hospital Virgen del Rocío).
– Análisis de los factores del sistema inmunitario innato implica-
dos en la respuesta a la infección por virus influenza A (H1N1)v
magnitud del problema y llevar a cabo varios estudios de prevención de la infección en estos pacientes. Dichos trabajos, publicados en las mejores revistas científicas en este campo, son una referencia para
otros investigadores y han alcanzado elevados índices de citación bibliográfica”.
El coordinador recuerda que la infección es todavía una de las
2009. Coordinador: Dr. Ángel Corbí (Centro de Investigaciones
causas más importantes de mortalidad en el paciente trasplantado.
– Farmacocinética y actividad antiviral de oseltamivir en pacien-
nuestros pacientes, se ha avanzado de distintas maneras para redu-
Biológicas).
tes con neumonía por influenza A (H1N1)v. Asociación con
la gravedad de la neumonía, obesidad e insuficiencia renal. Coordinador: Dr. Jerónimo Pachón (Hospital Virgen del Rocío). 36
Redes
“Una vez conocidas las complicaciones infecciosas que afectan a cir la incidencia de las enfermedades infecciosas y su mortalidad.
Así, se ha trabajado en el terreno de la profilaxis de la infección por citomegalovirus, uno de los problemas con mayor trascendencia
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Mirando al futuro Uno de los objetivos de futuro del Problema de Salud de infecciones en trasplantes es disponer de elementos diagnósticos que permitan controlar el grado de inmunosupresión al que están sometidos los pacientes y reducirlo al máximo para disminuir así el riesgo del desarrollo de infecciones oportunistas. En este sentido, se están llevando a cabo distintas investigaciones en las que se evalúa el papel de la respuesta linfocitaria específica de linfocitos CD4+/CD8+ frente a citomegalovirus, que permitiría graduar el grado de inmunosupresión y modular la profilaxis antiviral. También se está desarrollando un estudio en el que se pretende evaluar cuál es el valor del grado y duración de la viremia de
“Una vez conocidas las complicaciones infecciosas que afectan a nuestros pacientes trasplantados, se ha avanzado de distintas maneras para reducir la incidencia de las enfermedades infecciosas y su mortalidad” Dr. José María Aguado Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital 12 de Octubre (Madrid)
diferentes virus (virus de Epstein-Barr, el poliomavirus BK o herpesvirus humano tipo 8) como marcadores subrogados de inmunosupresión. También se han llevado a cabo estudios que han intentado evaluar el papel genético del huésped (respuesta innata, TLR, receptores KIR de células NK) con respecto a su predisposición a padecer infecciones por determinados microorganismos (citomegalovirus, infección fúngica, etc.) y se investiga en el desarrollo de estrategias que permitan anticiparse al desarrollo del cáncer permitiendo la reducción anticipada de la inmunosupresión y un uso precoz de las terapias biológicas (anticuerpos monoclonales anti-CD20 y otros) capaces de restaurar una respuesta inmune adecuada que elimine precozmente el desarrollo del tumor. “No hay que olvidar –como recuerda el Dr. Aguado– que el número de pacientes inmunocomprometidos, aparte de los pacientes trasplan-
a corto y, sobre todo, largo plazo en nuestros pacientes, ya que la infección por este virus contribuye al rechazo crónico y a la pérdida
tados, está aumentando y que estos reciben esteroides por cualquier causa (incluidos los pacientes con bronquitis crónica o los que están siendo tratados con nuevas terapias
del injerto. La infección fúngica invasora también ha sido un terreno
biológicas), como los pacientes con cáncer. En este grupo de
tantes beneficios para nuestros pacientes. Así, ahora ya conocemos
nacional de complicaciones infecciosas que nos permita
al que hemos dedicado grandes esfuerzos y hemos obtenido impor-
pacientes pretendemos desarrollar en el futuro un registro
exactamente qué pacientes tienen mayor riesgo de padecer estas
conocer mejor el problema y establecer una serie de medidas
infecciones y actuamos con protocolos profilácticos adecuados a cada caso”.
Por otra parte, España, al tiempo que es un país con una enorme
experiencia en trasplantes, también es de las naciones europeas con una mayor incidencia de tuberculosis. De la conjunción de ambos aspectos surge la posibilidad de contar con una extensa experiencia
en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes trasplantados
con tuberculosis, lo que ha llevado a la reciente publicación por parte de la REIPI de un documento de consenso que se ha convertido
profilácticas precoces”. Por último, la gripe pandémica también forma parte de la investigación de este grupo. Así, se está llevando a cabo un estudio prospectivo en el que se va a investigar la trascendencia de la infección por el virus influenza A(H1N1)v pandémico en trasplantados de órgano sólido, evaluando, por un lado, la evolución clínica y factores de riesgo, junto al patrón de respuesta inmune e inflamatoria que puede condicionar una peor evolución en estos pacientes.
en referencia internacional en este campo.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
10. Diseño y evaluación de nuevos antimicrobianos. La importancia de la cooperación
En la actualidad, una gran parte de los antibióticos disponibles no
son aptos para el tratamiento de los patógenos multirresistentes
(resistentes al menos a tres antibióticos) o pan-resistentes (a todos los antibióticos). “En ocasiones –recuerda el Dr. Vila–, las posibilidades de elección se reducen a un solo fármaco, como es el caso
de colistina para P. aeruginosa y A. baumannii, y carbapenem para
Como ya se ha comentado, en la última década la resistencia bac-
enterobacterias productoras de BLEE, con el riesgo que esto supone
Entre los microorganismos en los que se ha observado un aumento
ejercida por la utilización continuada de un único antibiótico”.
teriana a los antibióticos ha aumentado de una manera notable. de la resistencia cabe destacar el S. aureus resistente a la meticili-
de desarrollo de cepas resistentes asociado con la presión selectiva “Aunque las medidas tomadas para restringir el uso de agentes
na, las enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro
antibacterianos y reducir la diseminación de bacterias multirresis-
masas, y, finalmente, cepas pan-resistentes de P. aeruginosa y A.
resistentes –afirma el Dr. Vila–, se hace evidente la necesidad de
extendido, de cefamicinasas y, más recientemente, de carbapenebaumannii.
“Por su carácter de patógeno primario, el S. aureus resistente a la
meticilina es probablemente de todos los microorganismos citados
tentes pueden ayudar a limitar la aparición de microorganismos contar con nuevos agentes antibacterianos, fundamentalmente frente a bacilos Gram-negativos multi/pan-resistentes”.
Vila, del Servicio de Microbiología del Hospital Clínic (Barcelona).
Inhibición de los mecanismos de resistencia
en este microorganismo y, por extensión, en las otras bacterias
En este sentido, el diseño de nuevos agentes antibacterianos puede
los Gram-negativos multirresistentes continúan creciendo y esta
que inhiban enzimas esenciales para la viabilidad de la bacteria y que
el que represente una mayor amenaza clínica”, asegura el Dr. Jordi
“Por ello, la actividad de esta línea de investigación se ha centrado Gram-positivas. Sin embargo, los problemas generados por baci-
situación no se refleja en el desarrollo de nuevos agentes antibacterianos eficaces para combatirlos”. El Dr. Vila coordina, junto con el Dr. Jerónimo Pachón, el Problema de Salud “Diseño y evaluación de nuevos antimicrobianos”.
tener dos aproximaciones: por un lado, descubrir “nuevos” agentes no hayan sido utilizados anteriormente como proteínas diana; por otro, y conociendo las bases moleculares de la resistencia bacteriana
a los antibióticos, se pueden buscar inhibidores de dichos mecanis-
mos que se puedan administrar conjuntamente con el antibiótico y así aumentar la actividad de éste o bien desarrollar derivados de los antimicrobianos conocidos que eviten la resistencia.
En este Problema de Salud se están llevando a cabo diversos pro-
yectos de investigación. En el primer grupo de cinco proyectos se
pretende encontrar proteínas diana: “Identificación de dianas terapéuticas en hongos patógenos humanos mediante genómica com-
parativa” (dirigido por el Dr. Juan Luis Rodríguez-Tudela); “Nuevos
antimicrobianos producidos por microorganismos de Costa Rica” (Dr. Jesús Blázquez); “Propiedades inmunomoduladoras de pro-
teínas tipo scavenger y su utilidad terapéutica en sepsis de origen bacteriano y/o fúngico” (Dr. Francisco Lozano); “Interacción entre polisacáridos capsulares y lipopolisacárido, el ejemplo de E. coli K1”
(Dr. Joan Tomás), y “Búsqueda de péptidos con actividad antibacteriana” (Dr. Jordi Vila).
El segundo grupo, con cuatro proyectos, tiene como principal
objetivo el desarrollo de inhibidores de los mecanismos de resis-
tencia o antibióticos que soslayen los mecanismos de resistencia conocidos. Son los siguientes: “Inhibidores de carbapenamasas tipo
OXA” (dirigido por el Dr. Germán Bou); “Inhibidores de la conjugaP. aeruginosa.
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ción bacteriana” (Dr. Fernando de la Cruz Calahorra); “Diseño y análisis de inhibidores de sistemas de expulsión activa” (Dr. Jordi Vila),
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11. Diseño y evaluación de nuevas tecnologías diagnósticas. El valor de la sensibilidad y la prontitud El Dr. Fernando Chaves, del Servicio de Microbiología del Hospital 12 de Octubre (Madrid), y el Dr. Guillem Prats, del Servicio de
Microbiología del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona),
son los coordinadores de la línea de investigación dirigida a diseñar y evaluar nuevas tecnologías que permitan agilizar y acortar el tiem-
po de obtención de los resultados de los estudios de diagnóstico etiológico, incrementar la sensibilidad y especificidad de las pruebas analíticas, automatizar éstas y obtener el máximo de datos a partir de las muestras primarias.
A juicio del Dr. Chaves, el “progreso en estos ámbitos ha de
“Pese a las medidas tomadas para restringir el uso de antibióticos y reducir la diseminación de bacterias multirresistentes, es necesario contar con nuevos agentes antibacterianos” Dr. Jordi Vila Servicio de Microbiología del Hospital Clínic (Barcelona)
permitir mejorar la atención del paciente y facilitar los estudios epidemiológicos y de prevención de las enfermedades infecciosas. Prácticamente todas las pruebas diagnósticas, las de estudio de la
sensibilidad y de epidemiología molecular se beneficiarán de estos
progresos”. Sin embargo, los investigadores de este Problema de Salud consideran necesario, de cara a los próximos años, centrarse en algunos objetivos más concretos, entre los que destacan:
1. Detección rápida y sensible de patógenos. Entre los microorga-
nismos patógenos u oportunistas el diagnóstico precoz de aquellos
que afectan a los pacientes inmunodeprimidos es extraordinaria-
mente importante dada la necesidad de iniciar lo antes posible un tratamiento específico. En este ámbito son muy importantes las y “Diseño y evaluación de nuevas fluoroquinolonas basándonos
en el modelo de interacción ADN-ADN girasa-quinolona” (Dr. Jordi
infecciones fúngicas y, en particular, las que afectan a los inmunodeprimidos.
2. Detección rápida de resistencias a los antimicrobianos. La
Vila). Finalmente, es importante disponer de modelos experimen-
mayoría de las actividades en el contexto de un laboratorio de
inhibidores de mecanismos de resistencia desarrollados. En este
tratamiento eficaz; para ello, los datos de sensibilidad han de obte-
tales con el fin de evaluar la actividad in vivo de los antibióticos o sentido, hay que destacar los proyectos destinados a la “Evaluación
preclínica en modelos animales”, coordinados desde Sevilla por el Dr. Jerónimo Pachón.
microbiología van destinadas a permitir el establecimiento de un
nerse lo más pronto posible. Este punto es particularmente importante en el campo de las micobacterias.
3. Estudio de la epidemiología molecular. En los últimos
Por último, en este Problema de Salud también se pretende esti-
años, los estudios de epidemiología molecular se han mostrado
academia/hospital para trabajar en la búsqueda de nuevos agentes
pitalarias como las que aparecen en la comunidad. Sin embargo,
mular la cooperación entre la industria, las administraciones y la
antimicrobianos; desarrollar nuevos programas que optimicen los regímenes de tratamiento antibiótico en relación a su seguridad,
eficacia y riesgo de desarrollo de resistencias, e incentivar la investigación de las bases moleculares de la resistencia bacteriana a los antibióticos con el fin de conocer en detalle dicho mecanismo y poder diseñar agentes antibacterianos que la soslayen.
imprescindibles para el control de las infecciones tanto intrahoslas técnicas más utilizadas, como el campo pulsado (PFGE), son
muy complejas, por ello es fundamental la evaluación e introducción en este ámbito de técnicas discriminatorias y de fácil implementación.
4. Optimización de técnicas diagnósticas ya disponibles. Un total
de 14 grupos de investigación –nueve de hospitales universitarios, Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
12. Endocarditis Infecciosas. Superar el estancamiento La endocarditis infecciosa es un Problema de Salud cuya impor-
tancia viene dada no tanto por su frecuencia (5-6 casos/100.000
habitantes-año) como por la importante morbimortalidad que conlleva. Como recuerda el Dr. Arístides de Alarcón, del Servicio
de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Virgen del
Rocío (Sevilla), “tras su detallada descripción clínica en 1885, en la que se le puso el apellido de ‘maligna’ por su invariable curso fatal,
la endocarditis infecciosa sigue presentando una mortalidad de casi el 40% en algunas de sus formas, algo de lo que afortunadamente muy pocas enfermedades infecciosas pueden presumir”.
El conocimiento sobre su patogenia es hoy muy amplio gracias a
los estudios experimentales en animales, y el avance de la micro-
“La idea clave es incorporar al laboratorio de microbiología el conocimiento de los grupos que trabajan en nuevas tecnologías diagnósticas y de esta forma contribuir a mejorar el diagnóstico de las enfermedades infecciosas” Dr. Fernando Chaves Servicio de Microbiología del Hospital 12 de Octubre (Madrid)
biología ha permitido el diagnóstico etiológico en más del 95% de
las ocasiones gracias a los muy perfeccionados sistemas automatizados de cultivo y a las técnicas de diagnóstico molecular.
Tal y como señala el Dr. De Alarcón, “el desarrollo en las técnicas
de imagen (ecocardiografía 3-D, tomografía axial multicorte y reso-
nancia magnética), que arrojan una visión muy precisa de las estructuras cardíacas, nos ha permitido diagnosticar sus complicaciones y anticiparnos en buena medida a algunas de sus catastróficas
consecuencias. Por otro lado, el desarrollo de los antimicrobianos
posibilitó la curación microbiológica de esta infección y, a partir de 1964, la cirugía logró lo que hasta entonces parecía un imposible: reconstruir los daños. Y, sin embargo, y a pesar de estos innegables
avances, las cifras de mortalidad se han estancado en los últimos 25
años y parece que la endocarditis se resiste tozudamente a ser con-
siderada una infección más. Las razones para ello son múltiples: su tres de universidades y dos de laboratorios de referencia del Centro
Nacional de Microbiología– están implicados en diferentes proyec-
tos de investigación relacionados con este Problema de Salud. Los grupos que forman parte de la REIPI tienen un gran potencial en el área del diagnóstico de las enfermedades infecciosas, ya que inves-
tigadores básicos, microbiólogos clínicos e infectólogos convergen en este campo.
desarrollo actual en una población añosa y con mucha más comor-
bilidad, que hoy por hoy supone casi el 50% de los casos; la adquisición de microorganismos en el entorno nosocomial que son en
muchas ocasiones resistentes a los antimicrobianos habitualmente utilizados; la demora diagnóstica por la poca concienciación del
clínico sobre esta infección, y las dificultades inherentes a la cirugía cardíaca sobre un grupo de pacientes especialmente frágiles”.
Los nuevos avances han traído nuevos retos e incógnitas y se
Por otra parte, la intención de este grupo es poder convertirse en
impone un abordaje multidisciplinar en el que participen micro-
facilitando la evaluación de nuevos métodos que pudieran ser sus-
vistas, ya que la población afectada hoy en día está muy alejada de
una plataforma útil y atractiva para la colaboración con la industria, ceptibles de ser implementados en la práctica clínica. “La idea clave
–explica el Dr. Chaves– es incorporar el conocimiento de los grupos
que trabajan en este campo al laboratorio de microbiología clínica y de esta forma contribuir a mejorar el diagnóstico de las enfermedades infecciosas”. 40
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biólogos, infectólogos, cardiólogos, cirujanos cardíacos e intensi-
aquellos pacientes jóvenes y con cardiopatía reumática descritos por William Osler. “De hecho, estudios multicéntricos internacio-
nales han puesto de manifiesto importantes diferencias etiológi-
cas y de características poblacionales dependiendo de la zona de procedencia de los pacientes, hasta tal punto que hay que ser pru-
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dentes a la hora de aplicar a nuestro entorno algunas evidencias aportadas por investigadores de otros países”.
Este Problema de Salud, coordinado, además de por el Dr. De
Alarcón por el Dr. Benito Almirante, del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Vall d’Hebron (Barcelona); y el Dr. Emilio
Bouza, del Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades
Infecciosas del Hospital Universitario Gregorio Marañón (Madrid),
engloba a investigadores de más de 15 grupos con la intención de profundizar en el conocimiento de esta entidad cambiante, teniendo
siempre en mente la posibilidad de una mejora en su supervivencia. En estos cuatro años los estudios han analizado fundamentalmente
las características de la población española, así como los factores de riesgo para una peor evolución, y también se han centrado en determinados patógenos más frecuentes o emergentes.
“De cara al futuro –adelanta el Dr. De Alarcón–, las líneas de
investigación van a centrarse en el estudio de determinadas
poblaciones de especial riesgo en las que las pautas de actuación y, especialmente, el tratamiento quirúrgico no están bien definidas;
en el diagnóstico microbiológico con las nuevas técnicas molecu-
lares; y en diversas estrategias de intervención en cuestiones aún no resueltas, como el tratamiento con nuevos antimicrobianos o
la reducción de la duración del tratamiento cuando se ha realiza-
“A pesar de los avances, las cifras de mortalidad de la endocarditis infecciosa se han estancado en los últimos 25 años y parece que se resiste tozudamente a ser considerada una infección más” Dr. Arístides de Alarcón Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla)
do cirugía. Pero una cosa está clara: del esfuerzo investigador de
todos estamos seguros que se obtendrán mejoras aplicables a la práctica diaria en nuestros centros”.
Líneas de investigación en endocarditis infecciosa (1ª etapa)
Líneas de Investigación en endocarditis infecciosa (2ª etapa)
Factores de riesgo en EI
Tipo de estudio
EI en poblaciones de especial riesgo
Tipo de estudio
Análisis de factores de riesgo para mala evolución
Observacional
Ancianos
Descriptivo
Complicaciones neurológicas
Observacional
Pacientes con hepatopatía crónica
Descriptivo
Cirugía y pronóstico
Análisis propensivo
Pacientes con prótesis cardíacas
Descriptivo
Valoración del riesgo quirúrgico mediante Euroscore
Observacional
Patógenos frecuentes / emergentes
Pacientes con dispositivos de electroestimulación Descriptivo Terapia antimicrobiana
Tipo de estudio
Tipo de estudio
Tratamiento con fosfomicina e imipenem en la EI por S. aureus meticilín resistente
Ensayo clínico
EI por S. aureus
Descriptivo
Tratamiento con daptomicina en EI
Estudio observacional
EI por Estreptococos del grupo viridans
Descriptivo
EI por Enterococos
Descriptivo
Tratamiento quirúrgico y terapia antimicrobiana Tipo de estudio
Estafilococos coagulasa negativos en EI nativa
Descriptivo
Tratamiento de dos semanas tras resección valvular en EI
Intervención
EI por Streptococcus agalactiae
Descriptivo
Tratamiento de dos semanas en bacteriemia no complicada asociada a catéter por S. aureus MS
Intervención
EI por bacilos Gram-negativos
Descriptivo
Intervención
EI por Coxiella burnetii
Descriptivo
Tratamiento de dos semanas pos-extracción en EI asociada a dispositivos de electroestimulación cardíaca
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Plan de Formación, favorecer el intercambio del conocimiento El Plan de Formación de la REIPI, coordinado por el Dr. Julián
conocimiento del trabajo realizado por todos los grupos y
y el Dr. Jordi Vila, del Hospital Clínic de Barcelona, se basa en
yectos de investigación coordinados”. Las jornadas se desa-
de la Torre, del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba,
propiciar la cooperación entre estos para el desarrollo de pro-
tres líneas estratégicas:
rrollan mediante mesas orientadas a líneas estratégicas o a
Problemas de Salud y su duración es de una jornada o jornada
1. Las Jornadas Científicas anuales de la REIPI.
y media, según las necesidades”. En esta actividad participan
3. Una oferta continuada de cursos, workshops, simposios
integrados en la REIPI.
2. Un Plan de Movilidad de investigadores.
u otras actividades formativas que se consideren de interés.
Según explica el Dr. De la Torre, las Jornadas Científicas
de la REIPI tienen como “objetivo fundamental estimular el
anualmente más de 100 investigadores de todos los centros Otra de las actividades de formación –y que tiene una
importancia capital para la vertebración de la red– es el Plan de Movilidad. “Este programa –indica el Dr. De la Torre– tiene
por objetivo facilitar el intercambio de investigadores entre distintos grupos, facilitado el aprendizaje de técnicas implementadas en un centro o el desarrollo de proyectos coopera-
tivos”. Hasta el momento, más de 15 investigadores se han beneficiado de esta iniciativa que financia los desplazamientos y las estancias de una duración suficiente para permitir la
adquisición de los conocimientos y habilidades pretendidas por el investigador.
Finalmente, la REIPI financia la participación en cursos, ya
sean organizados por la propia red o por instituciones externas y orientados a los objetivos docentes de la Red. Entre los
financiados en este programa docente se encuentran los siguientes:
– Curso sobre legislación, diseño, evaluación y realización de ensayos clínicos.
– Curso teórico y práctico sobre metodología epidemiológica de los estudios de cohortes y casos y controles en enfermedades infecciosas.
– Curso de modelos experimentales.
– ESCMID Postgraduate Education Courses.
– Mechanisms of Antimicrobial Resistance. A practical Approach.
– Curso sobre proteómica aplicada a las enfermedades infecciosas.
– Cursos de estadística de la EASP. En resumen, explica el Dr. Julián de la Torre, “la REIPI cuenta
con un amplio Plan de Formación que permite el intercambio de los resultados del trabajo investigador, la propuesta de nuevos proyectos y el desarrollo profesional de todos los investigadores que la integran”.
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Conclusión. Experiencia y calidad investigadora En resumen, los expertos coinciden en que los retos de la inves-
tigación en el campo de las enfermedades infecciosas, algunos
de los cuales ya se han analizado en este reportaje, sólo pueden ser resueltos desde una óptica multidisciplinar. En este sentido,
la colaboración entre biólogos, microbiólogos, inmunólogos e infectólogos clínicos en torno a redes de investigación fue el resul-
tado lógico y deseable de la interacción asistencial en numerosos hospitales de toda España. Esto derivó, de una forma casi natural, hacia el campo de la investigación, facilitando que los problemas
asistenciales fueran abordados por la investigación microbiológica y que los resultados se pudieran traducir en ensayos clínicos de intervención. Esta colaboración en el ámbito de los hospitales se amplió a los profesionales integrados en otros centros de inves-
La REIPI integra la experiencia y la calidad científica de todos sus miembros con el empleo de los últimos avances tecnológicos para dar respuesta a las numerosas, y cambiantes, necesidades de la investigación en el campo de las enfermedades infecciosas
tigación externos de ámbito nacional e internacional, y, según
una amplia cartera de servicios en red con una gran flexibilidad
en el futuro.
tan distintos como la evaluación de los antibióticos y de las resis-
coinciden todos los investigadores de la REIPI, debe consolidarse
A modo de conclusión, se puede afirmar que la REIPI integra la
experiencia y la calidad científica de todos sus miembros con el empleo de los últimos avances tecnológicos para dar respuesta a las numerosas, y cambiantes, necesidades de la investigación en el campo de las enfermedades infecciosas. Cuenta, además, con
para adaptarse a posibles nuevas propuestas, abarcando campos
tencias microbianas (bacterias y hongos), el desarrollo y análisis de nuevos agentes antimicrobianos, de tecnologías diagnósticas, la realización de ensayos clínicos en humanos o líneas de inves-
tigación transversales sobre algunas de las principales bacterias resistentes. n
Redes
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de investigación en medicamentos
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS ENTREVISTA
Alejandro de la Nuez
Dr. Álvaro Pascual
co-coordinador del Área Temática de antimicrobianos de la REIPI
“
Intentamos aunar los esfuerzos de los investigadores básicos, con un alto grado de formación, y los clínicos, con una gran experiencia en el cuidado del paciente 44-47 Alvaro Pascual OK.indd 44
”
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Á
lvaro Pascual es director de la Unidad
–El trabajo en red parece especialmente
cionado gracias a la REIPI. Se ha cedido el
Microbiología Clínica del Hospital
–Efectivamente, los resultados obtenidos
También se había entendido mal el concep-
de Enfermedades Infecciosas y
Universitario Virgen Macarena de Sevilla y coordina, junto al Prof. Francesc Gudiol, el
Área Temática “Antimicrobianos: evaluación de su uso y resistencias microbianas” de la
REIPI. Ha sido profesor invitado en la Unidad de Enfermedades Infecciosas de Chapel Hill, en Carolina del Norte (EE.UU.), y es buen
conocedor de la actividad docente e investigadora tras haber pasado por las universi-
propicio pare estos objetivos. ¿No es así?
por la REIPI crecen exponencialmente, por ejemplo, en el número de trabajos publica-
dos en las mejores revistas de la especiali-
dad. Pero también estamos dando lugar al desarrollo de patentes en el campo del diag-
nóstico, de estudios patogénicos y volcando
tes. Después, esas líneas se han plasmado
en lo que llamamos Problemas de Salud, 12 en total. En definitiva, lo que intentamos es aunar los esfuerzos de los básicos, con
un alto grado de formación, y los clínicos,
con una comunicación muy fluida, lo que ha céntricos de una manera rápida y ágil. Desde el momento en que se plantea, bien por la industria o bien por alguno de los investiga-
dores, la puesta en marcha de cualquier tipo
de proyecto es inmediata. Con eso hemos ganado una gran capacidad de reacción ante
los cambiantes problemas de salud que plantean las enfermedades infecciosas.
con una gran experiencia en el cuidado del
–Eso aporta a los investigadores un rol
para resolver problemas de la población rela-
soluciones a problemas prácticos.
paciente. Hemos unido estas dos facetas cionados con las enfermedades infecciosas. –¿Qué tratan esos Problemas de Salud?
–Son cuestiones, como puede ser la tuberculosis o las infecciones producidas por el Staphylococcus aureus resistente a la meticili-
na, que se han convertido en grandes problemas de salud y donde ponemos en marcha estudios básicos inmunológicos, genéticos y
microbiológicos; y adaptamos esa información básica a modelos animales de experi-
mucho más implicado en el día a día: buscar
tancia del problema. En resumen, se trata de trasladar objetivos estrictamente científicos a problemas asistenciales concretos.
industria; tiene que conseguir financiación privada que complemente la pública y más en tiempo de dificultad, como ahora, en el
que las posibilidades presupuestarias son limitadas. Empezar a crear spin-off, estructuras mixtas destinadas a obtener productos interesantes para la industria. Pero esta-
mos cambiando poco a poco. En la REIPI, ya
contamos con alguna molécula sintética en fase de patente y en colaboración con la
empresa privada; y hay otras varias cuyos
resultados prometen en cuanto a espectro de actividad.
»Además, en nuestro centro se ha paten-
Universidad de Sevilla que nos permite estu-
clínica y las enfermedades infecciosas tienen
un nivel excelente, a la altura de los mejores países europeos, pero sin embargo considero que había un exceso de estudios descriptivos
y nos faltaba una estructura en red que nos permitiera no sólo describir los problemas sino establecer medidas para solucionarlos.
desarrollo de patentes?
intervención dirigidos a disminuir la impor-
ese miedo. La REIPI tiene que abrirse a la
cipio. Creo que en España la microbiología
en estudios de casos y controles para conocer
intentamos poner en marcha estudios de
ción privada?
tado un dispositivo desarrollado en cola-
algo que nos ha preocupado desde el prin-
–¿Cree que existe un equilibrio entre la
los factores de riesgo. En una última fase,
mundo productivo.
–Intentar resolver problemas de salud es
mentación. Terminamos aplicando el conocimiento generado al ser humano en cohortes
falta de sintonía entre la investigación y el
–Creo que sí, pero tenemos que perder
permitido poner en marcha estudios multi-
en cuestiones que nos parecían importan-
mejor que la privada. Y así, ha existido una
»En resumen, hemos conseguido estruc-
miso férreo” con la labor asistencial.
–Hemos establecido cinco áreas estratégicas
derando, erróneamente, que la pública era
–¿Ha habido un cierto miedo a la financia-
nuevos antimicrobianos.
turar una Red que funciona a tiempo real
–¿Cuáles son los objetivos clave de la REIPI?
to de financiación publico-privada, consi-
parte de la investigación en el desarrollo de
dades de Utrecht, Minnesota y Mineápolis.
Además, ha mantenido siempre su “compro-
protagonismo personal por el bien común.
boración con la Escuela de Ingeniería de la
diar de manera dinámica las biocapas bacterianas y la actividad de los antibióticos de un
modo mucho más parecido a como ocurre en los modelos in vivo. También se están
poniendo en marcha las bases para métodos de diagnóstico molecular dirigidos a detectar
problemas relevantes de salud. Algunos son ya realidad y otros están en proceso.
actividad científica a la hora de publicar y el
–¿Cuáles son las áreas de investigación que
–En España se ha publicado bastante en
–Donde me enseñaron a investigar fue en
este campo, pero eso no se ha plasmado
en patentes. Las causas son muchas. Una
de ellas es que nunca habíamos trabajado en red. Hemos sido muy celosos a la hora de proteger nuestro trabajo. Eso se ha solu-
más han atraído su interés?
la Universidad de Utrecht. Allí comencé a trabajar en un área que ha marcado mi trayectoria profesional: el estudio de las
biocapas bacterianas que se forman en los utensilios protésicos utilizados en mediRedes
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de investigación en medicamentos
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS ENTREVISTA
cina. Adicionalmente, hubo un momento
que coordino aborda la Escherichia coli multi-
Dr. Luis Martínez, del Hospital Marqués de
a los antimicrobianos comenzó a ser un
cia de cepas productoras de betalactamasas
varios colegas estadounidenses, el primer
en el que la cuestión de las resistencias
problema importante, lo que me llevó a desarrollar un grupo bastante potente dedi-
cado a su estudio. Además, en los últi-
rresistente, que tiene una altísima prevalende espectro extendido (BLEE), un problema muy importante en todo el mundo.
mos años hemos unido en este hospital el
–¿Cómo se puede combatir esa resistencia,
de Microbiología, lo que nos ha permitido
–Estamos estudiando el aumento del con-
Servicio de Enfermedades Infecciosas y el desarrollar estudios clínico-epidemiológicos donde podemos trabajar de manera con-
junta infectólogos, microbiólogos y personal clínico. Hemos conseguido desarrollar estudios dirigidos a conocer cuáles son los
factores de riesgo asociados a la adquisición de infecciones o el riesgo de ser colonizados por bacterias multirresistentes y puesto en
marcha estudios de intervención no desti-
nados simplemente a describir el fenóme-
por ejemplo, en el caso de Escherichia coli?
sumo en España de algunos tipos de antimicrobianos, especialmente de amoxicilina
clavulánico, y hemos visto que existe un crecimiento importante de la resistencia a este antibiótico por parte de Escherichia coli. Se han puesto en marcha una serie de proyectos financiados por el FIS para estudiar
las bases genéticas de estos mecanismos
de resistencia y analizar su relación con el
Valdecilla de Santander y hoy en la REIPI, y mecanismo de resistencia a quinolonas
mediado por plásmidos. Hasta ese momen-
to, la resistencia a quinolonas era un problema de mutación cromosómica bien conocida, y desde entonces se han descubierto
varios mecanismos mediados por plásmidos.
Son mecanismos de baja eficiencia pero que combinados con otros llegan a producir un problema clínico de relevancia. En definitiva,
estamos intentando ver cuál es la prevalencia de estos mecanismos de resistencia a quinolonas e intentar ver su trascendencia
clínica y los factores de riesgo relacionados con su adquisición.
»Esas son las líneas estratégicas más
importantes de la aplicación de la línea de
antimicrobianos al Problema de Salud de
no, sino a ver qué podemos hacer para que
Escherichia coli, coordinado por el Dr. Jesús
este riesgo se minimice.
Otero, del Centro Nacional de Microbiología,
“En el campo de la Escherichia coli hemos conseguido contar con las series más grandes publicadas, especialmente en patología invasiva grave”
y yo mismo. La dirección de estos Problemas
de Salud suele estar compartida entre un clínico y un básico.
–¿Cuáles de esas investigaciones han producido un mayor retorno o se han traducido en mejoras concretas en la práctica clínica?
–Lo más importante que hemos conseguido
–¿Qué aporta la REIPI a la lucha contra las
en el campo de la Escherichia coli es contar
resistencias bacterianas?
con las series más grandes publicadas en
–El Prof. Francesc Gudiol, del Hospital de
la literatura, especialmente en patología
Bellvitge, y yo dirigimos la línea estratégica
invasiva grave. De esta forma, la serie de
de antimicrobianos y resistencias. Sus obje-
bacteriemias por Escherichia coli productora
tivos principales pretenden correlacionar el
de BLEE cuenta con más de 200 casos en la
consumo de antibióticos con la resistencia
base de datos. Ya hemos publicado los casos
a los antimicrobianos en los hospitales que
de la comunidad y ahora estamos en fase
forman parte de la Red; intentar aportar
de publicar las series nosocomiales. Son las
esta información a la red europea que se dedica a la vigilancia de las resistencias
más largas y con un protocolo de seguimien-
(EARSS) y a la Red Europea de Consumo de
consumo de ese fármaco tanto en el hospital
de intervención para hacer más eficiente el
estudiando los mecanismos de resistencia
Antibióticos (ESAC), y establecer estrategias consumo de estos fármacos en España.
»Esta línea estratégica inicial la hemos
aplicado a distintos Problemas de Salud. La 46
Redes
como en la comunidad. También estamos
to más amplio de todas las publicadas hasta
ahora, lo que nos ha permitido obtener información de gran trascendencia clínica.
»También conocemos los factores de ries-
a otro grupo de antibióticos, las quinolonas.
go de los pacientes que sufren infecciones
de describir en 1998, en asociación con el
que, no olvidemos, dificultan la búsqueda del
Porque aquí, en Sevilla, tuvimos la fortuna
por estos microorganismos multirresistentes
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tratamiento empírico adecuado. En definitiva, haber conseguido estudiar los factores de riesgo en un estudio multicéntrico nacional de gran potencia estadística nos permite
reconocer a los pacientes en la puerta de urgencias del hospital y así administrar lo antes posible el tratamiento adecuado.
»Los estudios que han demostrado que el
tratamiento inadecuado aumenta la morta-
lidad también han supuesto un paso importante. Además, destacaría la gran informa-
ción que tenemos sobre el clon internacional. Gracias a estudios realizados en distintos
centros nacionales hemos conseguido saber cuáles son las diferencias entre el clon intro-
ducido en nuestro país y las cepas que pro-
ducen un fenómeno parecido en países de nuestro entorno. Y aunque es claramente
“Creo que tendrá bastante importancia la relación entre consumo y resistencia en el caso de amoxicilina clavulánico, un antibiótico excelente del que seguramente se ha abusado en nuestro país”
el mismo clon, tiene características diferenciales en cuanto a su virulencia y perfiles
de resistencia a algunos antibióticos. Eso
nos está permitiendo conocer los factores
–¿Qué papel tiene el estudio genómico y pro-
epidemiológicos y clínico-epidemiológicos.
este microorganismo y poner en marcha las
–Se están haciendo grandes esfuerzos en
centro se caracteriza por el diseño de estu-
de riesgo asociados a la colonización por medidas adecuadas de vigilancia y control.
»Por último, y aunque está en fase de
desarrollo, creo que tendrá bastante impor-
tancia la relación entre consumo y resistencia en el caso de amoxicilina clavulánico, un
antibiótico excelente del que seguramente se ha abusado en nuestro país.
–¿Qué se puede hacer para estimular el desarrollo de nuevos antibióticos?
–Es un problema complejo. Tenemos bac-
terias resistentes a todos los antibióticos disponibles. El problema está ahí y la industria podría estar interesada en este fenómeno, pero hay otros muchos factores que
inciden, como la poca ayuda que prestan
teómico en el diseño de antimicrobianos?
varias direcciones. Estamos consiguiendo mediante estudios genéticos encontrar dianas útiles para el desarrollo de nuevos antimicrobianos e, incluso, diversos cen-
tros están colaborando en la búsqueda de nuevos de estos fármacos, tanto de síntesis como de origen natural. Además, se están
precavidos.
cualquier caso, en España existen muchos centros de altísimo nivel en el estudio de estos microorganismos.
–La Red ha hecho grandes esfuerzos en este
microorganismos multirresistentes. Este es uno de los objetivos más ambiciosos,
especialmente en el caso de Acinetobacter multirresistente, que puede llegar a hacerse resistente a todos los antibióticos.
»En la REIPI existen varias plataformas
disponemos. En nuestro centro hemos cen-
ha hecho a los laboratorios ser mucho más
cionados con estos problemas de salud. En
sirvan como vacunas para determinados
cido varios fracasos en el desarrollo de
las fases de desarrollo. Eso, evidentemente,
gidos al análisis de factores de riesgo rela-
–¿Cómo incide la labor de la REIPI en el
teómicos dirigidos a buscar moléculas que
metodológicas y virtuales. Queremos dar
nuevos fármacos una vez superadas todas
dios de cohortes, de casos y controles, diri-
haciendo estudios básicos genómicos y pro-
los gobiernos para el desarrollo de nuevos antimicrobianos. Además, se han produ-
Gracias a Jesús Rodríguez Baño, nuestro
la máxima eficiencia a los recursos de que trado los estudios clínico-epidemiológicos
en enterobacterias productoras de BLEE precisamente por la experiencia en el desarrollo de ensayos donde se asocian factores
abordaje de las infecciones nosocomiales?
campo. Creo que podemos decir que varios grupos de investigación españoles están
en el primer nivel en cuanto a la vigilancia
y control de la infección nosocomial en los medios hospitalarios. Entre otras iniciativas, la REIPI ha permitido coordinar protocolos en colaboración con las distintas adminis-
traciones; poner en marcha una encuesta nacional sobre las medidas que los distintos centros hospitalarios adoptan para minimizar el problema, y ha conseguido coordinar
guías clínicas que se están aplicando en las distintas comunidades españolas. n Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS ENTREVISTA
Juan Pablo de las Heras
Prof. Francesc Gudiol
co-coordinador del Problema de Salud sobre uso adecuado de antimicrobianos de la REIPI
“
La investigación traslacional, junto con la posibilidad de hacer estudios multicéntricos y coordinados, es lo que da sentido a las redes
E
spaña no es una excepción y, al igual
par en numerosos proyectos clínicos enmar-
de Salud citados, Miquel Pujol y Ángeles
del mundo desarrollado, los antimi-
de la REIPI y que se corresponden con impor-
que investiga la bacteriemia por S. aureus
que sucede en muchos otros países
crobianos se usan en exceso y en ocasiones
las indicaciones o la forma de administrarlos no son las óptimas. Así lo afirma el Prof.
Francesc Gudiol, uno de los tres coordinado-
res del Problema de Salud sobre uso adecuado de antimicrobianos de la REIPI.
Catedrático de la Facultad de Medicina
de la Universidad de Barcelona, el Prof.
cados en las grandes líneas de investigación tantes problemas de salud. En algunas de
esas líneas estamos implicados como hospital colaborador, aportando casos a estudios
multicéntricos liderados por otros, pero hay una serie de proyectos en los que los inte-
grantes de nuestro grupo son investigadores principales o coordinadores.
Gudiol es jefe de Servicio de Enfermedades
–¿Puede concretarnos en qué proyectos
(L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona), cen-
–De los 12 Problemas de Salud en los que
Infecciosas del Hospital de Bellvitge tro en el que viene desarrollando una intensa labor clínica, docente e investigadora desde hace más de tres décadas.
–¿Cuándo y cómo se integró en la REIPI el grupo de investigación que usted dirige?
–Desde el nacimiento mismo de la propia Red. Cuando se creó la REIPI, una docena
de grupos de hospitales de toda España,
entre ellos el nuestro, se integró en ella. La Red es una estructura transversal en la que grupos de distintas comunidades trabajan conjuntamente en distintos proyectos de
investigación. Nosotros pertenecemos a un servicio hospitalario que presta una intensa
labor asistencial, lo que nos permite partici48
”
Redes
está especialmente implicado su grupo?
trabaja la REIPI, estamos involucrados en la coordinación de cinco. Más en concreto, la
Dra. Carmen Pena es una de las coordinado-
Domínguez coordinan un proyecto nacional resistente a la meticilina, un problema cre-
ciente. También contamos con un laborato-
rio de infección experimental, coordinado por la Dra. Carmen Cabellos, donde traba-
jamos con varios modelos animales en el contexto de una plataforma de infección
experimental que procura ofrecer servicios complementarios a los investigadores.
Poder disponer de un modelo experimental facilita la búsqueda de respuestas a
las diversas preguntas que surgen sobre la
patogenia de la infección o la actividad de los nuevos antibióticos.
ras del proyecto sobre Pseudomonas aerugi-
–¿Qué aporta el enfoque traslacional a la
y clínicos; el Dr. Javier Ariza es uno de los
–Es la clave. Todos sabemos que el traba-
nosa, que analiza distintos aspectos básicos
coordinadores del proyecto de infecciones asociadas a dispositivos –prótesis, catéteres, etc.–; el Dr. Jordi Carratalà es uno de los
coordinadores del proyecto de infecciones respiratorias y el Dr. Miguel Santín también
co-coordina el proyecto de tuberculosis. Por
último, yo mismo participo en el dedicado al uso adecuado de antimicrobianos.
»En cuanto a proyectos multicéntricos
concretos, y al margen de los Problemas
lucha contra las enfermedades infecciosas?
jo científico de las RETICS, los CIBER y los Institutos de Investigación Sanitaria se sustenta en los centros sanitarios y, de igual forma, sus proyectos deben intentar dar
respuesta a las preguntas que surgen en el
día a día de la práctica clínica, eso sí, con el
apoyo imprescindible de la ciencia básica.
Por eso es tan importante que los investigadores básicos y los clínicos trabajen juntos, y que la básica esté orientada a resolver pro-
de investigación en medicamentos
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“En una UCI, hasta un 75% de los pacientes puede estar recibiendo antibióticos al mismo tiempo. En estos enfermos de alto riesgo es fácil que se generen resistencias y, en ocasiones, a varios antibióticos a la vez”
blemas clínicos. Si ello, además, da lugar a
con poco control, y en ocasiones las indica-
gravedad que presentan los pacientes. Sin
mejor manera de cerrar el círculo. La investi-
las óptimas. Diría que no se utilizan de una
mientos están muy bien protocolizados
un desarrollo tecnológico y a patentes, es la gación traslacional, junto con la posibilidad de hacer estudios multicéntricos y coordina-
ciones o la forma de administrarlos no son forma muy inadecuada, pero sí mejorable.
dos, es lo que da sentido a las redes.
–¿Dónde se utilizan mejor? ¿En los hospita-
–¿Considera que en España se utilizan ade-
–En los hospitales sólo se registra el 15%
cuadamente los antimicrobianos?
–Nuestro país no es una excepción y, al
igual que sucede en muchos otros integrados en el llamado mundo desarrollado, los
antimicrobianos se usan en exceso, a veces
les o en la comunidad?
del consumo total de antibióticos, mientras
que en la comunidad se utiliza el 85% restante. Sin duda, el uso hospitalario es más complejo, tanto por el tipo de antimicrobia-
nos que se administran como por la mayor
embargo, hoy en día, la mayoría de trataen los distintos servicios y controlados por comités de expertos por lo que me atrevería a decir que en el nivel hospitalario y en líneas generales no se hace un mal uso
de estos fármacos. Eso sí, el problema más
importante viene dado por la densidad de
este uso. Por ejemplo, en una UCI, hasta un 75% de los pacientes puede estar reci-
biendo antibióticos al mismo tiempo. En
estos enfermos de alto riesgo, sometidos Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS ENTREVISTA
comunidad, lo más importante es la solidez
existe más control sobre la utilización de
fesional sepa convencer al enfermo sobre la
población, además de ser en algunos aspec-
de la relación médico-paciente. Que el pro-
importancia de no utilizar estos fármacos cuando no son necesarios.
–Pero eso requiere tiempo y en muchas ocasiones se dispone de muy poco…
–Efectivamente. Se trata de algo difícil de
conseguir aun cuando exista la mejor voluntad por parte del médico, que, demasiado a
menudo, no suele tener tiempo suficiente
para hablar con tranquilidad con su paciente y, además, tiene a su alcance un número
estos fármacos. Y en segundo, a que la
tos más “disciplinada”, está más concien-
ciada con el problema de las resistencias. Probablemente porque se le ha explicado
mejor. Considero que el problema hay que explicarlo de una forma global, más ecológica. Explicar al ciudadano que el hecho de que una persona tome un antibiótico para
una infección vírica es algo relativamente
poco importante si sólo se tratara de esa persona. Pero si son un millón las que lo
toman innecesariamente se facilita que los microbios generen resistencias que influirán muy negativamente en el futuro.
“Los hospitales son los lugares en los que se generan los microorganismos más resistentes”
–¿Es científicamente cierto que la tasa de resistencia a los antimicrobianos en España es superior a la media europea?
–Es cierto que esa es una idea recurrente, pero es preciso matizarla porque depende limitado de recursos diagnósticos por lo
que en ocasiones no le es posible distinguir fácilmente si la infección de su paciente
está provocada por un virus o por una bac-
teria. En el caso de los niños, que contraen muchas infecciones víricas, con frecuencia las familias se empeñan en que se les rece-
ten antibióticos. Y también hay que tener
en cuenta que en España todavía se pueden a una gran presión antibiótica, es fácil que
se generen resistencias y, en ocasiones, a varios antibióticos a la vez. De hecho, es en los hospitales donde se generan los
microorganismos más resistentes. Esto nos
obtener estos fármacos sin receta con cierta facilidad, aunque sea ilegal. Pero hay que
ser optimistas y reconocer que en los últimos años se ha ido mejorando también en este campo.
obliga a ser extremadamente cautos en sus
–¿Cómo es la situación si la cotejamos con
excelencia también en este campo.
–Este problema tiene lo que podríamos
indicaciones y a procurar una práctica de »En cuanto a la comunidad, el proble-
ma es relevante por el gran volumen de
antibióticos que se consume, sobre todo en pediatría y en el tratamiento de las
infecciones respiratorias, pero en cualquier caso es distinto que en los hospitales. En la 50
Redes
del ámbito del que estemos hablando. La
situación en los hospitales es bastante parecida a la de otros países. Existen algunas
diferencias en cuanto a microorganismos concretos, pero diría que estamos a la par que otros e incluso mejor que en Estados
Unidos, donde la prevalencia de resisten-
cias es muy alta. En cuanto a la comunidad, es conveniente hacer la distinción entre
países del sur y del norte de Europa, como he comentado antes. En cualquier caso, los
datos existentes muestran que España se sitúa entre los países donde se consumen
más antibióticos, y sabemos que globalmente existe una relación directa entre el consumo y la prevalencia de resistencias.
la de los países de nuestro entorno?
–¿Qué microorganismos presentan mayor
denominar un cierto “componente cultu-
–El Staphylococcus aureus constituye un
ral”, pues se ha constatado que, en general, el consumo de antibióticos en los países mediterráneos es superior al que se produ-
cen en los países nórdicos. Esto es debido, en
primer término, a que en el norte de Europa
tasa de resistencias?
problema importante porque es un micro-
organismo muy virulento que produce una
elevada tasa de infecciones, tanto en el hospital como en la comunidad. La prevalencia
de infecciones por S. aureus resistente a la
de investigación en medicamentos
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–¿Qué mensajes dirigiría a la población
“Sabemos que globalmente existe una relación directa entre el consumo de antibióticos y la prevalencia de resistencias”
general y a los profesionales de la salud en
relación con el uso adecuado de los antimicrobianos?
–Hay que convencer a los ciudadanos de que los antibióticos son un bien que debemos preservar, puesto que hay pocos fár-
macos nuevos y hay que salvaguardar en
la medida de lo posible los que tenemos, porque podríamos quedarnos sin ellos.
»En relación con los profesionales de
la salud, los médicos hospitalarios deben entender que el manejo de los antibióticos es cada vez más difícil y que, por lo tanto,
requiere de un cierto grado de experiencia y especialización. En ese contexto, las políticas de antibióticos son programas
básicamente pensados para ayudar a los
médicos a prescribirlos mejor. En el ámbito hospitalario, el estado de los pacientes
suele ser grave, el tema de las resistencias
es complejo y la antibioterapia es difícil, meticilina (SARM) ha aumentado mucho
se acumulan los distintos mecanismos de
embargo, la buena noticia es que en algu-
ciones por Gram-negativos no ha habido
y se ha extendido por todo el mundo. Sin nos países existe desde hace algún tiempo una tendencia decreciente en el número
de infecciones por SARM. En Reino Unido, Bélgica o Francia, y también en algunos
resistencia. En el tratamiento de las infec-
prácticamente ningún avance farmacológico reciente. Desde hace mucho tiempo no hay nuevas moléculas ni nuevas dianas
así que, del mismo modo que se recurre a un endocrinólogo en casos complicados
de pacientes diabéticos, también hay que recurrir a expertos cuyo objetivo es ayudar a los distintos especialistas a utilizar mejor estos fármacos.
»En cuanto a los médicos que trabajan
terapéuticas.
en la comunidad, la clave reside en las
nuirlas. Por otro lado, en Estados Unidos,
–¿Cuál es la tasa de infección nosocomial?
facilitan su participación activa. Además,
la comunidad, algo que por el momento no
a un 10% en los hospitales de más de 500
centros de España, se ha logrando dismi-
esta infección se ha extendido mucho en ha ocurrido todavía en Europa, al menos
en la misma medida. Además, el desarrollo de nuevos antibióticos por parte de la
industria farmacéutica ha sido mayor para tratar infecciones Gram-positivas, incluidas las producidas por SARM.
»En relación con los Gram-negativos, es
evidente que son los que dan más proble-
mas en los hospitales, pues han ido adqui-
riendo mecanismos de multirresistencia; en esta situación, casi cualquier antibiótico que prescribamos puede acabar repercu-
tiendo negativamente en el resto, ya que
–Según nuestros cálculos, se sitúa en torno camas y en cerca de un 8% en centros
más pequeños. No obstante, se trata de un
dato que ya conocíamos por los estudios de
prevalencia del programa EPINE y, en este sentido, no es muy revelador. Más bien nos
confirma que estamos en los parámetros
actividades de formación continuada que
habría que dotar a los médicos de familia
de más tiempo y recursos para desarrollar
mejor su trabajo, como es el caso de tests de diagnóstico rápido que se utilizan muy
poco en nuestro medio y que ayudan a
decidir si un proceso es tratable o no con antibióticos.
»En cualquier caso, los médicos están
internacionales. Lo que más nos interesa
concienciados, pero se trata de un proble-
infecciones relacionadas con distintos pro-
que, por cuestiones culturales, muchos ciu-
son las tasas ajustadas de incidencia de cedimientos invasivos. Un buen ejemplo
son las bacteriemias relacionadas con el uso
de catéteres centrales y periféricos, dentro y fuera de la UCI.
ma difícil de solucionar en un país en el
dadanos aún no tienen gran conciencia de
que son perjudiciales si no están indicados y todavía presionan a sus médicos para que se los prescriban. n Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS
QUIÉN ES QUIÉN en la REIPI
La REIPI está constituida por 25 grupos de investigación y 15 grupos clínicos asistenciales,
distribuidos en nueve comunidades autónomas, los cuales engloban a más de 400 investigadores. Catorce de los 25 grupos están radicados en grandes centros hospitalarios, agrupando a microbiólogos, infectólogos y, en ocasiones, a especialistas en Medicina Intensiva,
y los otros 11 son grupos de investigación básica, entre los que se encuentran inmunólogos pertenecientes a la universidad, a centros del CSIC o al propio Instituto de Salud Carlos III. Para cumplir sus objetivos científicos, la Red cuenta con una serie de estructuras, algunas
de ellas comunes al conjunto de las RETICS. Unas son organizativas, como la existencia de www.reipi.org
la figura del coordinador científico y de dos coordinadores por cada una de las Áreas Estratégicas de Investigación. Al Comité Científico que decide sobre las actividades de la REIPI pertenecen,
además del coordinador científico y los coordinadores de las áreas, los responsables de cada uno de
los 25 grupos, así como los del Plan de Formación en Investigación y de las plataformas y biobancos.
La actividad científica de la Red se centra en cinco grandes Áreas Estratégicas de Investigación: a) Antimicrobianos: evaluación de su uso y resistencias microbianas. b) Infecciones comunitarias de especial interés sanitario.
c) Epidemiología, control y tratamiento de las infecciones nosocomiales. d) Infecciones en inmunodeprimidos.
e) Bases moleculares de la patogenia, diagnóstico y tratamiento de las infecciones.
Coordinador científico J erónimo Pachón Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla)
Secretaría técnica Loreto ÁlvarezRementería Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla)
Plataforma de modelos experimentales animales de infecciones Jerónimo Pachón Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla)
Plataforma de proteómica Jordi Vila Hospital Clínic (Barcelona) Concepción Gil Universidad Complutense de Madrid
Biobanco/colección de vectores de expresión y transfectante estables de receptores de patógenos Ángel Corbí Centro de Investigaciones Biológicas (Madrid)
Colección de bacterias de la REIPI José Campos Centro Nacional de Microbiología (Majadahonda, Madrid)
Plan de formación en investigación J ulián de la Torre Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Reina Sofía (Córdoba) Jordi Vila Hospital Clínic (Barcelona)
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Como complemento de las Áreas Estratégicas de Investigación, la REIPI dio prioridad desde enero de 2008 a la investigación en 12 Problemas de Salud basados en enfermedades prevalentes y de impacto sanitario elevado o en cuestiones en las que existen necesidades sanitarias insatisfechas: 1. Uso adecuado de antimicrobianos Coordinadores:
F rancesc Gudiol Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona) José Campos Centro Nacional de Microbiología (Majadahonda, Madrid)
José Luis Pérez Sáez Servicio de Microbiología. H. Son Dureta (Palma de Mallorca)
2. Escherichia coli Coordinadores:
Jesús Oteo Centro Nacional de Microbiología (Majadahonda, Madrid) Álvaro Pascual Servicio de Microbiología. H. Virgen Macarena (Sevilla)
3. Pseudomonas aeruginosa Coordinadores:
Sebastián Albertí Servicio de Microbiología. H. Son Dureta (Palma de Mallorca) Antonio Oliver Servicio de Microbiología. H. Son Dureta (Palma de Mallorca) armen Pena C Servicio Enfermedades Infecciosas. H. Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona)
4. Staphylococcus aureus
7. Tuberculosis
Coordinadores:
Coordinadores:
Jesús Rodríguez Baño Servicio Enfermedades Infecciosas. H. Virgen Macarena (Sevilla) Ana Vindel Centro Nacional de Microbiología (Majadahonda, Madrid)
Pere Coll Servicio de Microbiología. H. Santa Creu i Sant Pau (Barcelona)
10. Diseño y evaluación de nuevos antimicrobianos Coordinadores: Jordi Vila Servicio de Microbiología. H. Clínic (Barcelona)
iguel Santín M Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona)
J erónimo Pachón Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. H. Virgen del Rocío (Sevilla)
5. Acinetobacter baumannii Coordinadores: Germán Bou Servicio de Microbiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo (A Coruña) José Garnacho Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias. H Virgen del Rocío (Sevilla)
6. Infecciones asociadas a dispositivos Coordinadores: J avier Ariza Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona) Benito Almirante Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Vall d’Hebron (Barcelona)
8. Infecciones respiratorias Coordinadores:
F rancesc Gudiol Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Bellvitge. (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona)
11. Diseño y evaluación de nuevas tecnologías diagnósticas Coordinadores: Guillem Prats Servicio de Microbiología. H. Vall d’Hebron (Barcelona)
María Ángeles Marcos Servicio de Microbiología. H. Clínic (Barcelona) J ordi Carratalá Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona)
Fernando Chaves Servicio de Microbiología. H. 12 de Octubre (Madrid)
12. Endocarditis infecciosa Coordinadores: Benito Almirante Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Vall d’Hebron (Barcelona)
9. Infecciones en trasplantes Coordinadores: José María Aguado Unidad de Enfermedades Infecciosas. H. 12 de Octubre (Madrid)
rístides de Alarcón A Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. H. Virgen del Rocío (Sevilla)
Albert Pahissa Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Vall d’Hebron (Barcelona)
Emilio Bouza Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. H. Gregorio Marañón (Madrid)
Julián de la Torre Servicio de Enfermedades Infecciosas. H. Reina Sofía (Córdoba) Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS EN PERSPECTIVA
La amenaza de una posible vuelta a la era pre-antibiótica
Lo que queda por hacer Julián de la Torre, José Luis Pérez y Jesús Blázquez
Asistimos a un resurgimiento de las enfermedades infecciosas clásicas, al descubrimiento de nuevos patógenos y dolencias, a la confirmación del origen infeccioso de viejas patologías y a un aumento de la población susceptible de adquirir infecciones
E
n estos primeros años del siglo XXI, lejos de tener controlada la amenaza de la infección, estamos asistiendo a un resurgimiento
de las enfermedades infecciosas clásicas, al descubrimiento de nuevos patógenos y dolencias, a la confirmación del origen infeccioso
comunidad. Un ejemplo patente son los programas de vacunación,
que en el caso de la viruela ha logrado la erradicación de la enfermedad.
En otros casos, como la tuberculosis, los esfuerzos investigadores
de viejas patologías y a un aumento de la población susceptible de
han logrado reducir su mortalidad, pero continúa teniendo una
Lógicamente, la investigación biológica básica, clínica y traslacio-
multirresistencia a los fármacos de primera línea. Son numerosos
adquirir infecciones.
nal han tratado de dar respuesta a estos nuevos retos clínico-asistenciales. La Red Española de Investigación en Patología Infecciosa
(REIPI), en la que colaboran microbiólogos, clínicos e inmunólogos, nace precisamente para ofrecer a la sociedad una respuesta coordinada y eficiente a estas nuevas necesidades.
En las pasadas décadas se ha realizado un notable esfuerzo
investigador que ha permitido intervenir de manera eficaz en
la prevención, diagnóstico microbiológico y tratamiento de numerosas enfermedades transmisibles, en su mayor parte en la
alta incidencia, que se acompaña de nuevos problemas como la
los ejemplos (neumonías, brucelosis, etc.) que ponen de manifiesto la necesidad de continuar investigando en nuevas formas de
diagnóstico (v.g., diagnóstico molecular) cada vez más rápidas y certeras o en nuevos esquemas terapéuticos que permitan superar el problemas de las resistencias.
Etiología de nuevas enfermedades infecciosas La investigación microbiológica de las últimas décadas nos ha per-
mitido descubrir la etiología de nuevas enfermedades infecciosas. BIOGRAFÍAS PROFESIONALES Julián de la Torre (Orense, 1962) es doctor en Medicina por la Universidad de Córdoba y profesor titular de Medicina (Enfermedades Infecciosas) en la Universidad de Córdoba (UCO). Dirige la Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba. Jesús Blázquez (Madrid, 1959) es doctor en Ciencias Biológicas por la Universidad Complutense de Madrid y biólogo especialista en Microbiología y Parasitología. Profesor de Investigación del CSIC, ha sido investigador visitante en el Instituto Pasteur de París y en las universidades Northwestern de Chicago y Emory de Atlanta. José Luis Pérez (La Rioja, 1953) es doctor en Farmacia por la Universidad de Barcelona y jefe de Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Son Dureta de Palma de Mallorca.
Quizás el ejemplo más llamativo lo constituya el síndrome de inmunodeficiencia adquirida causado por el virus de la inmunodeficien-
cia humana, aunque también pueden servir de ejemplo la legione-
losis, las enfermedades de Lyme y de Whipple, o las producidas por hantavirus o Bartonella, sin olvidar, por razón de actualidad, la pan-
demia por el virus de la gripe A(H1N1)v. El descubrimiento de estos agentes infecciosos ha sido clave para desarrollar una investigación –en algunos casos, de intensidad incalculable– que ha permitido su control clínico.
Otra perspectiva de la investigación en enfermedades infecciosas
es la demostración del origen infeccioso de viejas patologías. Por
ejemplo, se estableció de forma categórica que el Helicobacter pylori es el agente productor de la úlcera duodenal y que su tratamiento
es, esencialmente, antibiótico. Otras enfermedades muy prevalen54
Redes
de investigación en medicamentos
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tes, como la aterosclerosis, están siendo relacionadas en los últimos
años con agentes infecciosos como la Chlamydia pneumoniae. Esta
nueva perspectiva puede seguir creciendo en el futuro, abriendo horizontes insospechados en la investigación clínico-microbiológica de los próximos años.
El avance en el tratamiento de numerosas enfermedades ha con-
dicionado, sin embargo, un incremento de la población susceptible
de adquirir una infección. El desarrollo de la investigación en el
control de las enfermedades infecciosas asociadas a la inmunosu-
presión (v.g., quimioterapia del cáncer, trasplante, etc.) supone una “nueva perspectiva” de importancia crucial en la medicina moder-
na. Paralelamente, los progresos en la tecnología diagnósticoterapéutica condicionan la aparición de infecciones nosocomiales de elevada mortalidad.
Otro fenómeno colateral, a veces coincidente con el anterior, y
también derivado de la introducción de estos progresos, es la apa-
rición de la resistencia a los antimicrobianos. El arsenal terapéutico
de que disponemos es enorme, pero insuficiente en algunos casos.
Además, debemos reconocer que el uso de los antimicrobianos es
Imagen de los años 60 del siglo pasado en la que un médico examina una radiografía que confirma la presencia de tuberculosis en los pulmones de un paciente.
frecuentemente abusivo, lo que facilita el desarrollo de microorganismos multirresistentes y de alteraciones ecológicas de enorme trascendencia.
gias de uso de los antibióticos que frenen esta tendencia actual.
¿Vuelta a la era pre-antibiótica?
y aplicadas podrán dar una respuesta adecuada a los problemas
La investigación en el desarrollo de nuevas moléculas debe ir parale-
Sólo la acción coordinada –traslacional– de investigaciones básicas modernos de las infecciones.
la a una investigación clínica cada vez más rigurosa para establecer
En beneficio de nuestros pacientes
tencia ya ha traspasado el ámbito estrictamente hospitalario para
Lógicamente, a los retos de la investigación en enfermedades
dados de salud) y, también, en la comunidad, siendo un problema de
naria. Históricamente, la colaboración de biólogos, microbiólogos,
las indicaciones de cada antimicrobiano. El problema de la resisinstalarse en otras áreas asistenciales (infecciones asociadas a cuisalud pública de primer orden, como bien señala el European Center
for Disease Control (ECDC), pudiendo en algunos casos devolvernos
a la era pre-antibiótica, pues ninguna de las moléculas de nuestro armamentario antibiótico produce efecto sobre cierto tipo de cepas
multirresistentes. A esta compleja situación se suman los obstáculos y dificultades que lastran el esfuerzo investigador privado en antimicrobianos, lo que complica aún más el panorama, desviando parte de la presión investigadora sobre los organismos públicos.
infecciosas sólo puede responderse desde una óptica multidiscipliinmunólogos e infectólogos clínicos en el marco de redes de investigación fue el resultado de la interacción asistencial en numerosos hospitales de toda la geografía española. Esto derivó, de una
forma natural, hacia el campo de la investigación, facilitando que los problemas asistenciales fueran abordados por la investigación
microbiológica y que los resultados se pudieran traducir en ensayos clínicos de intervención.
Esta colaboración en el ámbito de los hospitales españoles se
Los esfuerzos investigadores del pasado, aun siendo notables,
amplió a profesionales integrados en centros de investigación
varias líneas básicas de actuación que también guían la actividad
en el futuro. La REIPI debe ser la herramienta que permita esta
no pueden ocultar la necesidad de intensificar la investigación en
de la REIPI: el diagnóstico microbiológico rápido, incluidas las herra-
mientas destinadas a la caracterización y control de los brotes epi-
démicos; la profundización en el conocimiento de los mecanismos de resistencia y la forma de combatirlos, y el descubrimiento de
nuevas dianas terapéuticas o el planteamiento de nuevas estrate-
externos de ámbito nacional e internacional y debe consolidarse
colaboración y que facilite que la investigación en enfermedades infecciosas en España se coloque en los próximos años en prime-
ra línea mundial. Todo ello redundará en beneficio de nuestros pacientes, objetivo final de nuestro trabajo, ya sea en los hospitales o fuera de ellos. n
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Confluencia de ciencia básica y clínica Jesús Rodríguez Baño, Jordi Vila, Pere Coll y Albert Pahissa
E
l principal objetivo de la Red
Española de Investigación en Patología Infecciosa
cos disponibles no son eficaces para el tratamiento
enfermedades infecciosas, ocupando el hueco que
las posibilidades de elección se reducen a un único
(REIPI) es producir investigación traslacional en
existía previamente entre la investigación básica y la clínica. De hecho, la constitución de la REIPI ha
BIOGRAFÍAS PROFESIONALES
En la actualidad, una gran parte de los antibióti-
de los patógenos multirresistentes. En ocasiones, fármaco, como es el caso de colistina para determinadas cepas de P. aeruginosa y A. baumannii (o de
facilitado enormemente la confluencia de inves-
enterobacterias productoras de carbalenemasas), o
hecho de que la mayoría de áreas y proyectos desa-
BLEE, con el riesgo que ésto supone de desarrollo de
tigadores básicos y clínicos. Esto se refleja en el
de carbapenem para enterobacterias productoras de
Jesús Rodríguez Baño es doctor en Medicina por la Universidad de Sevilla, experto universitario en Investigación Clínica y Epidemiología y profesor asociado de Medicina. Dirige la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla.
rrollados en la Red integran ambos aspectos de la
resistencia bacteriana a los antibióticos ha aumenta-
La resistencia desde distintos puntos de vista
Jordi Vila es catedrático de Microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y jefe de la Sección de Bacteriología del Servicio de Microbiología del Hospital Clínic de Barcelona.
mente dramática. De hecho, la Organización Mundial
La investigación en el área de las resistencias bacte-
nadas por microorganismos multirresistentes como
de vista:
Pere Coll es doctor en Medicina, profesor titular en la UAB y director desde 2003 del Servicio de Microbiología de Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. Albert Pahissa es jefe de Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, doctor en Medicina por la UAB y profesor titular en la misma, donde es responsable de la materia Enfermedades Infecciosas.
56
Redes
investigación.
El área de las resistencias a los antimicrobianos es
un ejemplo paradigmático de investigación traslacio-
nal. Se trata de una de las áreas prioritarias de la Red y se trabaja en varios de los Problemas de Salud que abordamos. El motivo es que, en la última década, la
do de una manera notable y, en algunos casos, real-
de la Salud (OMS) considera las infecciones ocasio-
una de las enfermedades emergentes y un verdadero
cepas resistentes asociado con la presión selectiva ejercida por la utilización del antibiótico. La falta de
rentabilidad económica ha llevado a una disminución de la investigación en nuevos antibióticos por parte de la industria farmacéutica.
rianas es abordada en la Red desde diversos puntos 1. El estudio de las tendencias de incremento en la
problema de salud pública.
resistencia de los microorganismos con mayor impor-
vado un aumento de la resistencia cabe destacar
clínica y molecular, lo que permitiría tomar las medi-
Entre los microorganismos en los que se ha obser-
Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y, más recientemente, de carbapenemasas, y, finalmente, cepas pan-resis-
tancia clínica y las características de epidemiología das necesarias para su posible control. En esta línea,
hemos contribuido a delimitar la epidemiología clínica
y molecular, los factores de riesgo y el perfil clínico de las infecciones por SARM, A. baumannii, P. aeruginosa o
tentes de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter
Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae productores de
algunos patógenos ya no queda circunscrito a los
mendaciones para el manejo clínico de los pacientes.
baumannii. El problema de la multirresistencia en hospitales, sino que se ha convertido en un verdadero
problema en los centros sociosanitarios y en la comunidad en general.
BLEE en España. Estos estudios permiten realizar reco-
Además, se han realizado documentos de consenso para el tratamiento de las bacteriemias por SARM y para el control de este microorganismo.
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2. El estudio de las bases moleculares de los
mecanismos de resistencia a los agentes antibacterianos, lo que permitiría conocer mejor su epide-
miología y desarrollar nuevos agentes que soslayaran el mecanismo de resistencia. En este sentido,
La constitución de la REIPI ha facilitado en gran medida la confluencia de investigadores básicos y clínicos, de hecho, la mayoría de áreas y proyectos desarrollados en la Red integran ambos aspectos de la investigación
se han caracterizado los mecanismos de resistencia de estos microorganismos y se está trabajando en
caracterizar la presencia de enzimas de tipo AmpC
segunda aproximación, conociendo las bases mole-
rias. Además, se investiga en la relación resistencia-
buscar inhibidores de dichos mecanismos que se
plasmídica y de carbapenemasas en enterobactevirulencia, aspecto que puede tener importantes repercusiones clínicas.
3. El desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico rápi-
do. El objetivo de la microbiología del futuro es disponer de una técnica que, en minutos mejor que en horas,
proporcione información sobre el microorganismo cau-
culares de la resistencia bacteriana a los antibióticos
puedan administrar conjuntamente con el antibió-
tico y así aumentar la actividad de éste. La Red está evaluando en sus fases iniciales (in vitro y en
modelos animales) un candidato para infecciones por A. baumannii.
mos de resistencia a diversos agentes antibacterianos
Tuberculosis, tres objetivos estratégicos
tratamiento antibiótico más dirigido y específico, con
Otra área de interés prioritaria para la Red es la
investigando algunas técnicas diagnósticas.
vos estratégicos. En primer lugar, el estudio de sus
sante de la infección y, si es una bacteria, qué mecanis-
presenta. Estas técnicas rápidas permitirán realizar un
lo que se evitará el desarrollo de resistencias; se están
4. La investigación de la eficacia de antimicro-
bianos ya existentes a través de estudios in vitro, de experimentación animal (investigando combina-
ciones de antimicrobianos o agentes con potencial actividad in vitro no previamente evaluada en modelos de neumonía, meningitis u otras infecciones
causadas por patógenos resistentes), y en humanos. Entre estos últimos se han realizado estudios obser-
tuberculosis, en la que se han definido tres objetipatrones de transmisión y el papel de la población inmigrante. En esta línea se investigan los contactos
y se realiza un análisis de las cepas por técnicas de epidemiología molecular (IS6110 y spoligotyping). Los resultados pueden ser de gran ayuda para conocer
cómo se produce la transmisión de la tuberculosis en este escenario.
En segundo lugar, se está investigando la detec-
vacionales que han permitido conocer el impacto
ción rápida de la resistencia a los fármacos de pri-
bacteriemias comunitarias o nosocomiales causadas
Mycobacterium tuberculosis mediante chips de ADN
negativo del tratamiento empírico inadecuado de las
por E. coli productor de BLEE, y se está investigando en aspectos similares en las bacteriemias causadas por P. aeruginosa resistentes a carbapenem y por
Enterobacter. Finalmente, se están realizando ensayos clínicos que permitirán proporcionar datos de
interés para el tratamiento de las infecciones por A. baumannii.
5. Por último, el diseño de nuevos agentes anti-
bacterianos, que puede tener dos aproximaciones:
primera, descubrir “nuevos” agentes que inhiban enzimas esenciales para la viabilidad de la bacteria y que no hayan sido utilizadas como proteínas diana; y,
mera línea en el tratamiento de las infecciones por de baja densidad. Por el momento se han validado dos chips con cepas resistentes. La aplicabilidad
clínica de estos resultados es evidente, puesto que
puede ayudar a detectar estas resistencias y la aparición de cepas multirresistentes en muy poco tiempo. Además, en esta misma línea se está estudiando la
infectividad en macrófagos humanos de los genoti-
pos resistentes más relevantes. Se pretende conocer la capacidad de penetración/multiplicación de los
distintos genotipos resistentes encontrados en un modelo de cultivo celular de macrófagos murinos que se relacionaría con su patogenicidad. Los resul-
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
tados iniciales indican que la penetración/multiplica-
población trasplantada, con unos magníficos resul-
mutado es menor que el de otros genotipos resisten-
que su trabajo podía quedar mejor ubicado si era
ción del genotipo resistente a isoniacida con katG 315
tes o que las cepas sensibles, lo que podría traducirse en una menor patogenicidad.
Finalmente, se va a evaluar el diagnóstico de la
infección tuberculosa latente mediante el análisis del interferón gamma en el estudio convencional de contactos y de pacientes de poblaciones de especial
interés y en las que actualmente tenemos grandes
dificultades para hacerlo, como receptores de tras-
plantes de órganos sólidos o de precursores hematopoyéticos, pacientes con infección VIH o pacientes
susceptibles de ser tratados con agentes inmunosu-
presores. Esperamos que estos resultados puedan proporcionar información de utilidad para la pre-
vención de la tuberculosis en estos pacientes en la práctica real.
Infecciones en pacientes trasplantados La Red incluye entre sus problemas de salud espe-
como la REIPI, por lo que desde 2007 se incluyó en ésta. Los proyectos de investigación del área se cen-
tran en cuatro aspectos fundamentales: el estudio de la epidemiología y de los factores de riesgo de las
complicaciones infecciosas más prevalentes y graves en el trasplante, tanto de órganos como de tejidos;
la evaluación de los factores de riesgo de mortalidad
por causa infecciosa, que puede permitir la reducción de la misma mediante estrategias de intervención
clínica; la evaluación de la epidemiología de los microorganismos de adquisición nosocomial multirresistentes en este tipo de pacientes, y los estudios prospectivos de intervención. En este momento, den-
tro de esta área de investigación, están en marcha un total de 20 proyectos.
Síndromes clínicos de difícil tratamiento Además, la REIPI realiza investigación en determi-
lleva a cabo en los hospitales, se enfrenta en estos
como las infecciones asociadas a dispositivos o las
últimos años a una serie de nuevos retos que han
condicionado la aparición de equipos muy especializados en este tipo de patologías. Por otra parte,
los avances de la medicina han condicionado la
aparición de un importante grupo de pacientes cró-
nicos, con el factor común de la inmunodepresión. España, como país sanitariamente avanzado, tiene un número importante de estos enfermos, siendo los onco-hematológicos y los trasplantados los
grupos más representativos. Por ejemplo, durante 2008 se llevaron a cabo en nuestro país unos 4.000 trasplantes de órgano sólido y unos 2.200 de progenitores hematopoyéticos.
La Red ha supuesto un impulso decisivo para
poder conocer mejor la realidad de la infección en
este grupo de pacientes mediante la realización de
estudios prospectivos multicéntricos. Esta tarea se inició en la red RESITRA, enfocada a desarrollar la
investigación cooperativa sobre la infección en la Redes
englobado en una red general de patología infecciosa
cíficos las infecciones en pacientes trasplantados. La infectología moderna, especialmente la que se
58
tados. Tras este primer período, RESITRA consideró
nados síndromes clínicos de difícil tratamiento,
endocarditis, entre otros. Estos proyectos incluyen frecuentemente aspectos que van desde la inves-
tigación en modelos in vitro y de experimentación
animal hasta su aplicabilidad en la clínica. Por último, y como ejemplo de la capacidad y “reflejos” de
la Red, se ha terminado un estudio clínico detallado
de las características epidemiológicas, clínicas y pro-
nósticas de los pacientes que han requerido ingreso
por infección por el virus influenza A(H1N1)v, que va a permitir obtener información de gran interés clínico para el manejo de pacientes en esta situación de pandemia, y se van a iniciar en breve proyectos que
incluyen aspectos virológicos y clínicos, en colabora-
ción con otras estructuras de investigación colabora-
tiva, y estudios farmacocinéticos y farmacodinámi-
cos con oseltamivir que permitirán dar respuestas a algunos interrogantes clínicos de actualidad, como la más adecuada dosificación en distintos tipos de pacientes. n
de investigación en medicamentos
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS HACIA DÓNDE
Una estructura que mira al futuro
L
Benito Almirante, Luis Martínez y Ángel Corbí
a Red Española de Investigación en
Patología Infecciosa (REIPI) es una estructura conso-
como los arrays de proteínas para estudios seroló-
diferentes problemas de salud del ámbito de la micro-
nas; la técnica de MALDI-TOF (desorción/ionización
lidada que realiza una investigación cooperativa en biología clínica y de las enfermedades infecciosas. En ella existe una clara interrelación entre diferentes áreas de conocimiento, como la infectología, la microbiología o la inmunología. Esta situación permite abordar de BIOGRAFÍAS PROFESIONALES Benito Almirante Gragera (Badajoz, 1956) es doctor en Medicina por la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Realiza sus actividades asistenciales, docentes e investigadoras en el Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitari Vall d’Hebron, adscrito a la Facultad de Medicina de la UAB. Luis Martínez Martínez (Sabiote, Jaén, 1959) es doctor en Medicina por la Universidad de Sevilla, jefe de Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander y profesor asociado del Departamento de Biología Molecular de la Universidad de Cantabria. Ha ejercido como profesor o investigador en las Universidades de Sevilla, Utrecht y Harvard. Ángel Corbí (Madrid, 1957) es doctor en Biología por la Universidad Complutense de Madrid y profesor de Investigación en el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC, centro en el que coordina el Laboratorio de Biología de las Células Mieloides perteneciente al Departamento de Microbiología Molecular y Biología de la Infección.
Asimismo, se evalúan otras técnicas diagnósticas,
forma simultánea tanto aspectos de la investigación básica como de la clínica y la traslacional.
El futuro de la investigación básica de la Red se
centrará fundamentalmente en el campo de las resistencias en patógenos de especial relevancia clínica;
en la aplicación de nuevas metodologías de análisis,
como la genómica y la proteómica, y en los estudios de interacciones entre patógenos y hospedadores.
gicos, de patogenia o de desarrollo de nuevas vacu-
mediante láser asistido por matriz-tiempo de vuelo) o sus variantes, asociada a la espectrometría de masas
para la identificación a nivel de especie de multitud de patógenos causantes de infecciones graves, como la sepsis neonatal o las infecciones intrauterinas, y
la citometría de flujo o nuevas técnicas microscópicas que permiten el diagnóstico directo (detección de antígenos o partículas virales, determinación de
sensibilidad antimicrobiana o caracterización de interacciones entre proteínas) o indirecto de algunas infecciones.
El estudio de las interacciones patógeno-hospeda-
El estudio de las bases bioquímicas y genéticas de
dor genera resultados que trascienden al área de la
patógenos (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
que se deriva de los resultados obtenidos hasta la
la resistencia a los antimicrobianos de determinados baumannii, enterobacterias multirresistentes y
Staphylococcus aureus) ofrece la posibilidad de iden-
tificar nuevas dianas terapéuticas y de evaluar la actividad de antimicrobianos ya existentes o de nuevas moléculas actualmente en fase de desarrollo.
Nuevas tecnologías para el diagnóstico En diferentes proyectos de la REIPI se analiza la aplicación de nuevas tecnologías para el diagnóstico de las
infecciones, especialmente las basadas en la biología molecular, como las variantes de la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) en tiempo real, los arrays de áci-
infectología. Una de las conclusiones más excitantes
fecha dentro del campo de estudio de las estructuras implicadas en el reconocimiento de patógenos es
que las moléculas y vías de señalización que median dicho reconocimiento se solapan con las que permiten el mantenimiento de la homeostasis tisular y la
detección de alteraciones tisulares en ausencia de
agentes infecciosos. En consecuencia, los resultados
de los estudios efectuados sobre los procesos de detección de patógenos trascienden a las áreas de la microbiología y la infectología.
Mecanismos de reconocimiento de especies microbianas
dos nucleicos o los métodos de secuenciación masiva
En este aspecto, dentro de la REIPI se desarrollan
amplia variedad de microorganismos y de la expresión
de reconocimiento de especies microbianas como
para la detección rápida, sensible y específica de una de diferentes marcadores de resistencia microbiana.
estudios que pretenden desentrañar los mecanismos
Acinetobacter, Pseudomonas y Candida, para lo que es Redes
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS HACIA DÓNDE
La interrelación entre la infectología, la microbiología y la inmunología permite abordar de forma simultánea tanto aspectos de la investigación básica como de la clínica y la traslacional
terapéuticas. Estos estudios constituyen actualmente
la base para implementar estrategias de intervención en los diferentes ámbitos de la atención sanitaria que permitan controlar o, incluso, llegar a erradicar la progresión de este importante problema de salud pública.
La valoración de nuevas pautas antimicrobianas,
fundamental la disponibilidad de colecciones de ais-
lados clínicos bien caracterizados y proporcionadas
por los grupos de investigación ubicados en entornos hospitalarios. Dentro de esta línea de trabajo, la Red
dispone de una extensa colección de vectores de expresión y de células eucariotas que sobreexpresan
de manera estable receptores de patógenos previa-
mente identificados (ver www.reipi.org) y que constituye una herramienta de gran utilidad en los estudios
centrados en los mecanismos de reconocimiento de patógenos.
Por otra parte, el estudio de las interacciones
tamiento de las infecciones causadas por bacte-
rias multirresistentes (como Acinetobacter spp. o
Pseudomonas spp.) forma parte de los objetivos de
diversos proyectos de la Red para los próximos años. Además, la coordinación entre diversos grupos de investigación y la industria farmacéutica permite
llevar a cabo estudios de actividad microbiológica,
eficacia y seguridad de una nueva quinolona fluorada que puede aportar una opción terapéutica alternativa para las infecciones causadas por A. baumannii.
Los proyectos, actualmente en curso, sobre la
detección rápida de resistencias a los fármacos anti-
al patógeno (resistencia) y ejecutados fundamen-
dad permitirán su aplicabilidad para la adecuación
talmente por el sistema inmunitario, el organismo también dispara mecanismos para minimizar el daño tisular asociado a la carga patogénica y a los mecanismos de resistencia (tolerancia).
La relevancia de los mecanismos de tolerancia es
evidente en el caso de los microbios comensales del
colon, donde su alteración posibilita la puesta en
tuberculosos mediante chips de ADN de baja densiprecoz del tratamiento de la tuberculosis en pobla-
ciones con riesgo elevado de infección por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a los fármacos de primera línea. Esta situación es cada vez más
frecuente en nuestro país, debido fundamentalmente al aumento importante de la población inmigrante.
En cuanto a la investigación clínica en las patolo-
marcha de respuestas inmunitarias e inflamatorias
gías infecciosas asociadas con la inmunodepresión,
secuencia, los estudios de la interacción patógeno-
res de trasplantes, tanto de órgano sólido como de
exacerbadas frente al microbio comensal. En con-
hospedador pueden desembocar en la determinación de mecanismos moleculares y celulares y en la identi-
ficación de dianas terapéuticas que también exceden del ámbito de la infectología.
Importante problema de salud pública La investigación clínica y traslacional de la REIPI en el
campo de las resistencias microbianas se dirige hacia
la caracterización epidemiológica de las infecciones producidas por estos patógenos, intentado conocer con precisión su extensión en los centros sanitarios y en la
comunidad, la existencia de factores de riesgo modificables y el impacto sobre su pronóstico de nuevas pautas Redes
como en ensayos clínicos controlados, para el tra-
patógeno-hospedador ha puesto de manifiesto que, además de los mecanismos conducentes a eliminar
60
tanto en el modelo experimental in vitro e in vivo
se centra prioritariamente en los pacientes recepto-
precursores hematopoyéticos, y en los que reciben terapias con determinados fármacos que alteran la inmunidad.
Complicaciones infecciosas en trasplantados En nuestro país, gracias a las actividades de la REIPI,
se dispone de uno de los más amplios registros mundiales de complicaciones infecciosas en la población de enfermos trasplantados. Este registro permite
conocer con profundidad las características epide-
miológicas de estas infecciones y diseñar estrategias preventivas y terapéuticas de las situaciones clínicas de mayor frecuencia o gravedad.
de investigación en medicamentos
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Además, en estos pacientes se están desarrollando
proyectos que evalúan la eficacia de las nuevas téc-
nicas de biología molecular aplicadas al diagnóstico de infecciones fúngicas invasoras o víricas, así como
bien con gran capacidad para adherirse a los biomateriales formando biocapas que perpetúan la colonización a dicho nivel y la infección subsiguiente.
En las actividades de investigación clínica se rea-
la validez de la determinación del gamma-interferón
lizan registros específicos de algunas de estas enti-
estas estrategias diagnósticas se podrán aplicar activi-
años diversos proyectos de valoración de la eficacia
para el diagnóstico de la tuberculosis latente. Mediante dades de intervención terapéutica para mejorar el pronóstico de estas enfermedades y, al mismo tiempo, la supervivencia de los injertos implantados.
Además, dentro de los problemas básicos de salud
abordados en los proyectos de investigación de la Red se encuentran diferentes procesos infecciosos de especial relevancia por su importante morbilidad
y mortalidad asociadas. Entre ellos están las infecciones relacionadas con los dispositivos médicos
temporales o permanentes, como catéteres vascula-
dades infecciosas y se desarrollarán en los próximos
terapéutica y la seguridad, mediante ensayos clínicos controlados, de nuevas pautas de antimicrobia-
nos para la endocarditis infecciosa o las infecciones asociadas con los dispositivos ortopédicos. En este campo de actividad investigadora está en evaluación
la posibilidad de disponer de un biobanco de suero y de tejido valvular cardíaco (extraído en la cirugía de
recambio valvular) que permita aplicar en el futuro nuevas técnicas para el diagnóstico etiológico.
En última instancia, la REIPI se encuentra en cons-
res o prótesis ortopédicas, la endocarditis infecciosa
tante alerta ante las emergencias relacionadas con
das con electroestimuladores intracavitarios) y las
minación de una variante del virus de la influenza
(afectando a válvulas nativas, protésicas o relacionainfecciones del tracto respiratorio inferior.
Infecciones relacionadas con dispositivos médicos En dichos procesos, la Red lleva a cabo proyectos de investigación en modelos experimentales animales para la evaluación de la eficacia de nuevas modali-
dades terapéuticas, en especial para patógenos con tasas elevadas de resistencia a los antimicrobianos o
las infecciones. Por ello, la aparición y posterior diseA(H1N1)v ha condicionado el desarrollo inicial de un proyecto de investigación clínica colaborativo en
nuestro país. En los próximos meses se realizarán nuevos proyectos relacionados con esta infección
pandémica que abarcarán estudios de la frecuencia
y características de la resistencia viral, la valoración de la correlación existente entre la persistencia viral
en el tracto respiratorio y la eficacia del tratamiento y estudios de farmacocinética y farmacodinamia de oseltamivir. n
Redes
59-61 Hacia donde OK.indd 61
de investigación en medicamentos
61
11/4/10 23:09:46
COMITÉ CIENTÍFICO DE REDES
Investigación traslacional en biomedicina: una vía de dos direcciones Jaume Bosch
Hepatólogo Consultor Senior del Hospital Clínic de Barcelona. Catedrático de Medicina de la Universidad de Barcelona. Director Científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Instituto de Salud Carlos III.
E
n el transcurso de los últimos años, la
nómica. Por ejemplo, un estudio clínico que
biotecnológica o en el de la práctica clínica.
tado medidas para favorecer la investigación
miento mejora los resultados del tratamien-
to bedside (del laboratorio a la cabecera de
mayoría de países desarrollados ha adop-
dirigida a buscar aplicaciones prácticas a los resultados de la investigación básica, tradicio-
nalmente enfocada más a avanzar en el conocimiento que a su aplicación a fines concretos.
Ello se ha justificado sobre todo con argumentos economicistas, buscando “retornos” rápidos de la inversión en investigación.
ponga de manifiesto que un nuevo trata-
to estándar de una determinada enfermedad puede representar un ahorro económico
enorme al disminuir los gastos derivados de la estancia hospitalaria, el uso de otros recur-
sos sanitarios y reducir el periodo de inactividad laboral asociado a esta dolencia.
En muchas ocasiones, estos “beneficios”
Ciertamente, en muchas ocasiones es exce-
pueden ser muy superiores a los derivados
dos de investigación bien establecidos alcan-
al valorar los resultados de la investigación
sivamente dilatado el tiempo en que resulta-
zan una aplicación concreta. En otras, se pier-
den oportunidades de trasladar a la práctica los avances generados como fruto de la investigación realizada y financiada con fondos
públicos de un determinado país por carecer
de estructuras y canales específicos que las
favorezcan. Ello es aplicable tanto a España como a muchos otros países, y es uno de los
determinantes del énfasis reciente en mejorar las estructuras de investigación traslacional.
En el campo de la biomedicina, la investi-
de patentes exitosas. Por ello es preciso que se utilicen indicadores de traslación que no
se limiten al número de patentes y spin-offs,
mas no deben minimizarse pues, además de
los beneficios que reportan en términos de salud, calidad de vida y supervivencia, con frecuencia tienen una gran connotación eco62
Redes
transitarse en las dos direcciones, y puede fructificar no sólo para inspirar a los clínicos
aplicaciones de los avances de la investiga-
ción básica, sino para proveer a los inves-
tigadores básicos de ideas claras de dónde es preciso y relevante investigar para luego
aplicar fácilmente o con mayor rendimiento los resultados de la investigación.
Igualmente, los médicos investigadores fre-
clínicos como desarrollo y aplicación de nue-
hallar una respuesta a preguntas suscitadas
Esto incluye tanto resultados de ensayos
vos métodos diagnósticos y elaboración de guías clínicas y documentos de consenso de aplicación nacional o internacional.
Cuando se habla de investigación traslacio-
investigación básica en el entorno de los hos-
terapéuticas en el ámbito clínico. Estas últi-
direccional, sino que es una vía que puede
cas basadas en generar evidencia científica.
prácticas en el campo de la industria farla que lleva a las mejoras diagnósticas o
que la investigación traslacional no es uni-
En las dos direcciones
del logro de avances en aplicaciones clíni-
nal, casi siempre lo primero que se menciona
macéutica y biotecnológica, sino también
la cama). Sin embargo, no debemos olvidar
sino que se incorporen también indicadores
gación traslacional no debe entenderse sólo como aquella dirigida a generar aplicaciones
Este proceso se ha denominado from bench
cuentemente acuden al laboratorio para
en la práctica clínica, de forma que la investigación traslacional transita también de la
cabecera de la cama al laboratorio e, idealmente, de vuelta a la cabecera del paciente.
De otra parte, con frecuencia se ha enten-
es la conveniencia de establecer centros de
dido como investigación traslacional aquella
pitales, para crear un ambiente propicio para
sa, por tanto, de laboratorios sofisticados y de
que los clínicos se acerquen a los investiga-
dores básicos y, fuente de esta proximidad,
se establezcan vínculos de colaboración para que los resultados de la investigación básica
cristalicen en aplicaciones prácticas, ya sean
en el entorno de la industria farmacéutica y
que bebe de las ciencias básicas y que precimédicos/investigadores con una formación específica para llegar a resultados “transferi-
bles”. Ello no es del todo cierto, pues también es investigación traslacional la que cubre
distancias más cortas, por ejemplo, de la
investigación en un modelo celular a mode-
de investigación en medicamentos
62-63 Comite cientifico OK.indd 62
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los de enfermedad, o de modelos experimen-
formación en el seno de los mismos, 1.400
entenderse como tal la que en el terreno
se tiene en cuenta, además, que los grupos
tales a estudios en pacientes; incluso, puede
de ellos contratados por los propios CIBER. Si
puramente clínico va de la enfermedad a su
integrados en los CIBER se han seleccionado
tratamiento utilizando medios ya conocidos,
por un proceso de peer review internacional
pero en una aplicación hasta entonces no
entre los mejores de España, se entiende
empleada. En este caso, la distancia transcu-
que forman una parte muy relevante de la
rrida en la traslación no representa un paso
investigación biomédica española en sus
muy largo, pero no por ello es menos impor-
respectivos ámbitos temáticos.
tante. Por usar términos coloquiales, es igual de importante descubrir la función de una
Lo que queda por hacer
aplicación del tratamiento con estatinas.
Como director del CIBERehd, estoy conven-
Papel de los CIBER
no es poco, se puede multiplicar en los
nueva proteína como encontrar una nueva
cido de que lo que ya hemos logrado, que
En el ámbito de la investigación biomédica
dad y futuro se condiciona a la obtención de
dado un enorme paso adelante con la crea-
de evaluaciones externas, en un contexto
española, la investigación traslacional ha ción por el Instituto de Salud Carlos III a finales de 2006 de los Centros de Investigación
resultados positivos demostrables a través no sólo nacional, sino internacional.
Los CIBER acaban de superar con éxito
Biomédica en Red (CIBER), que están mayori-
una primera evaluación y en la nueva fase
lacional en un ámbito específico, ya sea en el
metas más ambiciosas, ahondando en la
tariamente dedicados a la investigación tras-
de las enfermedades hepáticas y digestivas, neurodegenerativas, respiratorias, obesidad, diabetes, salud mental, enfermedades mino-
ritarias, salud pública o investigación en biotecnología y nanomedicina.
Los CIBER incorporan, además, otro aspec-
to innovador, que es su existencia como centros en red, sin edificio propio, pero facilitando a los grupos que lo integran la infra-
estructura tecnológica y de apoyo, el soporte
en personal y coordinación que puede proporcionar un gran centro nacional, con un
costo económico evidentemente muy infe-
rior (lo que no significa que no sea necesaria la existencia de grandes centros nacionales que, ciertamente, en determinados ámbitos es precisa, oportuna y muy positiva).
de su andadura afrontan el reto de alcanzar
interrelación entre sus grupos para el logro
de objetivos comunes a través de programas específicos de investigación cooperativa. Para ello es preciso que cuenten con los medios adecuados y proporcionales a su actividad, a través no sólo de la aportación
de fondos públicos, sino también a la capta-
próximos años (ver memorias de actividad
en www.ciberehd.org) a través de iniciativas para mejorar su actividad, captar talento,
añadir grupos emergentes y dar respuesta a la demanda de estructuras estables
por parte de investigadores que anhelan la oportunidad de ejercer su actividad tras una larga etapa de formación en España y en el extranjero. Pocas actividades como
la de investigador tienen un componente vocacional tan acusado, y es responsabili-
dad de toda la sociedad ofrecer una salida profesional digna a todos aquellos que con su esfuerzo y dedicación están cualificados para ejercerla a un elevado nivel.
La decisión de abrir un proceso de acre-
ción de recursos internacionales, de la cola-
ditación y una carrera profesional que equi-
por parte de instituciones privadas y otras
los CIBER a los que ejercen su labor en otras
boración con la industria y del mecenazgo iniciativas de la sociedad civil, de forma que se puedan superar las limitaciones presupuestarias derivadas de la crisis económica,
que en el último ejercicio hemos debido afrontar en base a remanentes que ya no estarán disponibles en el futuro.
Los CIBER han adquirido una dimensión
pare a los investigadores contratados por
instituciones es un paso más en la dirección correcta. Esperamos que estas medidas se complementen con otras igualmente positivas, de forma que lo que se ha logrado con
esfuerzo e ilusión pueda fructificar independientemente de condicionantes externos.
Como decíamos al inicio, la investigación
Esta apuesta por la cooperación en inves-
muy notable: cada uno de ellos agrupa a más
traslacional es una vía; y para que el tren
internacional y, como tal, tiene sus com-
aún más importante, cuentan con más de
es preciso que lo mueva una locomotora
tigación traslacional es pionera en el ámbito ponentes de riesgo. Precisamente por ello,
estos centros se concibieron con la caracte-
rística, única en España, de que su continui-
de 300 investigadores adscritos y, lo que es 150 investigadores propios contratados, por
lo que en la actualidad más de 4.000 inves-
tigadores ejercen su labor y/o completan su
transite por ella de forma rápida y adecuada
potente. Pensamos que los CIBER pueden ejercer esta función: no los privemos de combustible para el viaje. n Redes
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de investigación en medicamentos
63
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INVESTIGACIÓN EN RED
Ciencia a gran escala En 2003 –y gracias al apoyo de la industria farmacéutica inno-
y a los OPI en torno a redes temáticas que permitieran abordar pro-
aportado al presupuesto del ISCIII más de 600 millones de
mediante un enfoque multidisciplinar. En 2006 se crearon dos grandes
vadora (sólo en los últimos seis años, incluyendo 2010, habrá
euros)– se inició en España una experiencia que se denominó de investigación biomédica en red. Su objetivo era reunir aquellos grupos pertenecientes tanto al SNS como a las universidades
blemas de investigación relevantes desde el punto de vista sanitario
estructuras que funcionarían en paralelo: por una parte, los Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER) y, por otra, las denominadas Redes Temáticas de Investigación Cooperativa Sanitaria (RETICS).
CIBER
RETICS
Organismo de investigación, dotado de personalidad jurídi-
Asociación de grupos de investigación de diferentes administraciones,
gráfica sobre una enfermedad o problema de salud concre-
sin ánimo de lucro, con líneas y objetivos de investigación comunes
ca propia, que tiene como misión la investigación mono-
to definido de una forma amplia. Está integrado por grupos de investigación, sin contigüidad física, pertenecientes a
diferentes administraciones, instituciones y comunidades,
del sector público o privado, con líneas y objetivos de inves-
instituciones y comunidades autónomas, del sector público o privado con el objeto de promover la complementariedad de actuaciones compartiendo recursos. Estas son las 22 RETICS aprobadas: • Red de Trastornos Adictivos (RTA) www.redrta.es
tigación centrados en un área específica común y coordi-
• Red de Investigación en Insuficiencia Cardíaca (REDINSCOR) www.eulate.net/redinscor2/
objetivos científicos que difícilmente podrían plantearse en
• Red en Patología Infecciosa (REIPI) www.reipi.org
nándose con otros grupos para la consecución de unos
• Red de Investigacion en SIDA (RIS) www.retic-ris.net
un contexto de ejecución más restringido.
• Determinantes Genéticos y Ambientales de la Disfunción Vascular en la HTA y la cardiopatía isquémica www.redheracles.net
Estos son los nueve CIBER aprobados por el ISCIII: • CIBERBBN. Bioingeniería, biomateriales y nanomedicina www.ciber-bbn.es • CIBERESP. Epidemiología y Salud Pública www.ciberesp.es • CIBEROBN. Fisiopatología de la obesidad y nutrición www.ciberobn.es • CIBEREHD. Enfermedades hepáticas y digestivas www.ciberehd.org • CIBERNED. Enfermedades neurodegenerativas www.ciberned.es • CIBERES. Enfermedades respiratorias www.ciberes.org • CIBERER. Enfermedades raras www.ciberer.es • CIBERSAM. Salud mental www.cibersam.net • CIBERDEM. Diabetes y enfermedades metabólicas asociadas www.ciberdem.org
• Red de Terapia Celular (TERCEL) www.red-tercel.com
• Red de Envejecimiento y Fragilidad (RETICEF) www.reticef.es
• Factores de Riesgo, Evolución y Tratamiento de las Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA) www.recava.com • Red de Enfermedades Renales (REDinREN) www.redinren.eu
• Red de Investigación en Actividades Preventivas y Promoción de la Salud en Atención Primaria (redIAPP) www.rediapp.org • Red Cooperativa de Cáncer (RTICC) www.rticcc.org • Enfermedades Tropicales (RICET) www.ricet.es
• Red Neurovascular (RENEVAS) www.renevas.es
• Alimentación Saludable en la Prevención Primaria de Enfermedades Crónicas (PREDIMED) www.unav.es/departamento/preventiva/predimed • Red de Esclerosis Múltiple (REEM) www.reem.es
• Red de Patología Ocular del Envejecimiento y Calidad Visual www.oftared.com
• Red de Reacciones Adversas a Alergenos y Fármacos (RIRAAF) • Red de Salud Materno-Infantil y del Desarrollo (SAMID) www.redsamid.net • Red de Biomedicina Computacional (COMBIOMED) http://combiomed.isciii.es/
• Red de Inflamación y Enfermedades Reumáticas (RIER) • Red de Biobancos
• Red de innovación en tecnología y material sanitario (ITEMAS)
64
Redes
de investigación en medicamentos
64 Lista de Redes OK.indd 64
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• 01 Portada
6/7/06
11:40
Página 1
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES
DE INVESTIGACIÓN EN
6
Julio
2006
MEDICAMENTOS Investigación ¿para qué?
La investigación en Atención Primaria Investigación y economía
SALUD PÚBLICA
La industria farmacéutica refuerza su liderazgo en I+D
Salud pública
Investigación en sociedad
NÚMERO 6 - 2006
Cuando la investigación se dirige hacia la epidemiología y la salud pública es la población en su conjunto quien puede beneficiarse de la interacción y cooperación de investigadores trabajando con objetivos comunes
• 01 Portada
10/4/07
11:46
• 01 Portada
Página 1
16/7/07
13:16
DE INVESTIGACIÓN EN
8
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES
Página 1
Abril
2007
MEDICAMENTOS Investigación ¿Para qué?
De la epidemiología genómica a la biomedicina de sistemas
DE INVESTIGACIÓN EN
CARDIOVASCULAR
Alemania o el secreto del éxito
La I+D del sector farmacéutico crece al menor ritmo de la década Investigación en red
¿Cómo asegurar una investigación clínica de calidad en nuestros hospitales?
Enfermedades raras
La cara más social de la investigación traslacional
Los investigadores del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) trabajan con un objetivo común: avanzar en el conocimiento de las bases biológicas y patológicas de estas dolencias y desarrollar nuevas herrramientas diagnósticas y terapéuticas que beneficien a pacientes, familiares y a la sociedad en general
NÚMERO 9 - 2007
La Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA) facilita la interrelación de los investigadores básicos, clínicos y epidemiológicos y el uso compartido de complejos recursos tecnológicos, formando, además, a la nueva generación de científicos que necesita la investigación cardiovascular española
NÚMERO 8 - 2007
15:43
2007
Política sanitaria
Desafío traslacional
18/9/08
Julio
Investigación y economía
Cardiovascular
• 01 Portada
9
MEDICAMENTOS Un investigador de prestigio al frente de la sanidad española
ENFERMEDADES RARAS
Investigación y economía
REDES
Página 1
Octubre
2008
de InvestIgacIón en
Entrevista
José J. Navas Palacios, director del Instituto de Salud Carlos III Investigación y economía
Investigación y economía
Excelencia contra el VIH
Octubre
2009
MedIcaMentos Investigación y economía
La industria farmacéutica innovadora supera los 1.000 millones en I+D Mantendrá y mejorará el empleo durante los próximos tres años
El objetivo de los 400 investigadores del CIBERobn es la promoción y la protección de la salud mediante el fomento de la investigación, tanto de carácter básico como orientada a los aspectos clínicos y traslacionales, en el área de la fisiopatología de la obesidad y la nutrición.
REDES 14 de InvestIgacIón en
Marzo
2010
MedIcaMentos
Investigación y economía
La PTEMI, cinco años después Acción Estratégica en Salud 2010: 239 millones de euros
Enfermedades infecciosas
Obesidad y nutrición
Las raíces de la obesidad
Respuesta coordinada
NÚMERO 14 - 2010
En los últimos seis años, la Red de Investigación en SIDA (RIS) ha sido decisiva para impulsar la investigación sobre el VIH en nuestro país, potenciando no sólo la colaboración de los grupos más importantes en este campo, sino creando las plataformas indispensables para plantear ambiciosos proyectos científicos en torno a la patogenia de la infección.
NÚMERO 13 - 2009
NÚMERO 12 - 2009
NÚMERO 11 - 2008
La industria farmacéutica innovadora recupera su pulso inversor en I+D
de InvestIgacIón en
SIDA
Investigar para respirar
El CIBERES es un centro multidisciplinar integrado por 386 investigadores, médicos y técnicos de 19 instituciones y nueve comunidades autónomas que trabajan e interactúan con un objetivo claro: estimular una investigación traslacional de excelencia en el área de las enfermedades respiratorias
La industria innovadora refuerza su compromiso con España
REDES 13
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Un macroministerio para la innovación
2009
OBESIDAD Y NUTRICIÓN
Política científica
Mayo
MedIcaMentos
SIDA
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
Enfermedades respiratorias
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REDES 12
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
11
MEDICAMENTOS
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
DE INVESTIGACIÓN EN
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES
Los más de 400 investigadores de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) hacen frente a los grandes desafíos que plantean estas enfermedades articulando una respuesta coordinada que aúna lo mejor de la investigación básica, clínica y traslacional para garantizar una rápida aplicación de sus hallazgos científicos en la práctica clínica.
7/4/10 19:53:24
REDES DE INVESTIGACIÓN EN MEDICAMENTOS
REDES 14 de Investigación en
Marzo
2010
Medicamentos
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Investigación y economía
La PTEMI, cinco años después Acción Estratégica en Salud 2010: 239 millones de euros
Enfermedades infecciosas
Respuesta coordinada
NÚMERO 14 - 2010
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Los más de 400 investigadores de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI) hacen frente a los grandes desafíos que plantean estas enfermedades articulando una respuesta coordinada que aúna lo mejor de la investigación básica, clínica y traslacional para garantizar una rápida aplicación de sus hallazgos científicos en la práctica clínica.
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