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CARDIOLOGIA DEL ADULTO - REVISION DE TEMAS

Proyecto de genoma humano

SAMUEL JARAMILLO E., MD

Medellín, Colombia

FALTAN

RESUMENES

Clínica Cardivoascular Santa María, Medellín, Colombia. Correspondencia: Samuel Jaramillo E., MD, Clínica Cardiovascular Santa María, Calle 78B No. 75-21, Tels.: 4422200 - 2570550, E-mail:[email protected], Medellín, Colombia.

(Rev. Col. Cardiol. 2001; 9: 276-287)

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El Proyecto del Genoma Humano es un esfuerzo que se está llevando a cabo en la actualidad para descifrar el ADN humano y comprender el código genético de la vida. El Proyecto Genoma Humano es el primer gran esfuerzo coordinado en el ámbito mundial que reúne a los más prominentes científicos genetistas, las universidades más reconocidas y las más grandes empresas farmacéuticas y de ramas similares para lograr lo que en un principio se vislumbró como una misión imposible: cartografiar mapas genéticos de toda la estructura genómica del ser humano. Este plan fue tachado una locura, imposible de lograr y visualizado como una esperanza inalcanzable, pero que con el tiempo fue asimilado y aceptado mundialmente colocándose hoy día como una de los más grandes logros en la historia de las ciencias naturales y específicamente, de la genética. En este artículo detallaremos sus inicios, los procedimientos, técnicas y tecnologías utilizadas, sus colaboradores en el mundo, sus logros, objetivos, los pros y los contras de este proyecto, los aspectos éticos, morales, políticos y muchísima más información que es muy valiosa para su mejor comprensión y por ende para tener un conocimiento básico más rico en información sobre lo que comprende el mismo. Abunda el entusiasmo por el progreso logrado en el Proyecto del Genoma Humano tanto en la comunidad científica y de investigación como en la médica. Sin embargo, si bien es cierto que abunda el entusiasmo, también abunda la confusión. Mientras unos se preocupan por los aspectos sociales y éticos que rodean la genética, otros consideran que está ocurriendo una revolución en el campo de la medicina, una revolución que dará paso a una nueva era en la prevención y el tratamiento de enfermedades. Si bien todos parecen estar de acuerdo en que el impacto del Proyecto del Genoma Humano se sentirá a través de todos los grupos de enfermedades, sigue sin respuesta la pregunta ¿qué significan los descubrimientos genéticos del Proyecto del Genoma Humano para la prevención de enfermedades y la buena salud? Pueden significar mucho, según la Oficina de Genética y Prevención de Enfermedades de los Centros para el

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Control y la Prevención de Enfermedades (OGDP/ CDC). Sin embargo, el descubrimiento de los genes es sólo el principio. La OGDP/CDC está trabajando con otros miembros del sector de salud pública para reducir esta brecha, pero la tarea es enorme y apenas comienza. Para pasar del trazado de genes a acciones relevantes en el cuidado de la salud se requiere investigación adicional y un planeamiento cuidadoso por parte de los funcionarios de salud pública. Los investigadores deben evaluar en poblaciones diferentes cada uno de los genes para: 1. Determinar la relación entre la variación genética y los riesgos para varias enfermedades. 2. Identificar los factores de riesgo que pueden ser modificados, tales como el comportamiento y el medio ambiente, y que pueden tener interacción con los genes. 3. Evaluar la utilidad y exactitud de las pruebas genéticas y los beneficios de la intervención en la prevención de enfermedades. 4. Determinar el impacto de las pruebas genéticas y los servicios en la persona y la sociedad. 5. Atender los aspectos sociales, legales y éticos. Conforme se van completando estos pasos de la evaluación, aumenta también nuestro entendimiento sobre los procesos de enfermedad, la compleja relación entre los genes y el medio ambiente, y el riesgo de enfermedades. Las estrategias de intervención en el futuro –ya sean médicas, de comportamiento o de cualquier otro tipo– se basarán en información que haya sido validada mediante la investigación. Existirá información genética precisa y relevante para crear unos fundamentos sólidos para el establecimiento de políticas y programas de salud pública.

Nueva era en la medicina El proyecto del genoma humano será recordado como uno de los avances médicos más dramáticos de todos los tiempos, y será la base para una nueva era en la medicina. Los próximos pasos incluyen una integración de la genética a todos los aspectos de la política de salud pública mediante la aplicación de las investigaciones médicas, el desarrollo de políticas sólidas para el uso

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apropiado de la información genética, y una garantía de acceso a la información genética de calidad. Nuestro desafío es el uso seguro y efectivo de la información genética para prevenir enfermedades y mejorar la salud de los ciudadanos en el Siglo XXI. Disponer de un registro completo de todos los genes humanos constituye un importante arsenal terapéutico, no sólo por lo referido a la medicina preventiva, sino también por su utilidad en la terapia génica. De ahí que Collins haya destacado que la cuestión principal en este momento previo a la secuenciación es decidir a quién pertenece esta información.

Genoma humano El genoma humano es el número total de cromosomas del cuerpo. Los cromosomas contienen aproximadamente entre 80.000 y 100.000 genes, los responsables de la herencia. La información contenida en los genes ha sido decodificada y permite a la medicina conocer mediante tests genéticos, qué enfermedades podrá sufrir una persona en su vida. También con ese conocimiento se podrán tratar enfermedades hasta ahora incurables. Pero el conocimiento del código de un genoma abre las puertas para nuevos conflictos ético-morales, por ejemplo, seleccionar qué bebés van a nacer, o clonar seres por su perfección. Esto atentaría contra la diversidad biológica y reinstalaría entre otras la cultura de una raza superior, dejando marginados a los demás. “Quienes tengamos desventajas genéticas” quedaríamos excluidos de los trabajos, compañías de seguros, seguro social, etc. similar a la discriminación que existe en los trabajos con las mujeres respecto del embarazo y los hijos. Un genoma es el número total de cromosomas, o sea todo el D.N.A. (ácido desoxirribonucleico) de un organismo, incluidos sus genes, los cuales llevan la información para la elaboración de todas las proteínas, las que determinan el aspecto, el funcionamiento, el metabolismo, la resistencia a infecciones y otras enfermedades, y también algunos de sus procederes. En otras palabras, es el código que hace que seamos como somos únicos e irrepetibles. Un gen es la unidad física, funcional y fundamental de la herencia. Es una secuencia de nucleótidos ordenada y ubicada en una posición especial de un cromosoma. Un gen contiene el código específico de un producto funcional.

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El DNA es la molécula que contiene el código de la información genética. Es una molécula con dos cadenas que se mantienen juntas por uniones lábiles entre pares de bases de nucleótidos. La importancia de conocer el genoma es que todas las enfermedades tienen un componente genético, tanto las hereditarias como las resultantes de respuestas corporales al medio ambiente. El Proyecto Genoma Humano es una investigación internacional que busca seleccionar un modelo de organismo humano por medio de la elaboración de un mapa de la secuencia de su DNA. Se inició oficialmente en 1990 como un programa de quince años con el que se pretendía registrar los 80.000 a 100.000 genes que codifican la información necesaria para construir el mapa de la vida. Los rápidos avances tecnológicos han acelerado los tiempos esperándose que se termine la investigación completa en el 2003. Cuando faltan sólo dos años (2.003) para el cincuentenario del descubrimiento de la estructura de la doble hélice por parte de Watson & Crick (1953), se ha logrado obtener el mapa casi completo del mismo. Los objetivos del proyecto son: - Identificar los aproximadamente 100.000 genes humanos en el DNA. - Determinar la secuencia de 3 billones de bases químicas que conforman el DNA. - Acumular la información en bases de datos. - Desarrollar de modo rápido y eficiente tecnologías de secuenciación. - Desarrollar herramientas para análisis de datos. - Dirigir las normas éticas, legales y sociales que se derivan del proyecto. Este proyecto ha suscitado análisis éticos, legales, sociales y humanos que han ido más allá de la investigación científica propiamente dicha. (Declaración sobre Dignidad y Genoma Humanos, UNESCO). El propósito inicial fue el de dotar al mundo de herramientas trascendentales e innovadoras para el tratamiento y prevención de enfermedades.

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Como se expresó, el genoma es el conjunto de instrucciones completas para construir un organismo, humano o cualquiera. El genoma contiene el diseño de las estructuras celulares y las actividades de las células del organismo. El núcleo de cada célula contiene el genoma que está conformado por 24 pares de cromosomas, los que a su vez contienen alrededor de 80.000 a 100.000 genes, los que están formados por tres billones de pares de bases, cuya secuencia hace la diferencia entre los organismos. El DNA que conforma el genoma, contiene toda la información necesaria para construir y mantener la vida desde una simple bacteria hasta el organismo humano. Comprender cómo el DNA realiza la función requiere de conocimiento de su estructura y organización. Cada cadena de DNA es un acomodamiento linear de unidades similares repetidas llamadas nucleótidos, los que se componen de un azúcar, un fosfato y una base nitrogenada. Cuatro bases diferentes están presentes en la molécula de DNA y son: - Adenina (A) - Timina (T) - Citosina (C) - Guanina (G) El orden particular de las mismas es llamada secuencia de DNA, la cual especifica la exacta información genética requerida para crear un organismo particular con características que le son propias. La adenina y la guanina son bases púricas, en cambio la citosina y la timina son bases pirimidínicas. Las dos cadenas de DNA son mantenidas juntas por uniones entre bases que forman los pares de bases. El tamaño del genoma es usualmente basado en el total de pares de bases. La especie humana, contiene aproximadamente tres billones de pares de bases. Otros organismos estudiados con motivo de este estudio fueron la bacteria Escherichia coli, la mosca de la fruta, y las ratas de laboratorio. Cada vez que la célula se divide en células hijas, el genoma total se duplica; en el caso del genoma humano esta duplicación tiene lugar en el núcleo celular. Durante

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la división, el DNA se desenrolla y rompe las uniones entre pares de bases permitiendo a las cadenas separarse. Cada cadena hace la síntesis de una nueva cadena complementaria con nucleótidos libres que coinciden con sus bases complementarias de cada cadena separada. Existe una forma estricta de unión de bases, así se forman pares de adenina - timina (AT) y citosina guanina (CG). Cada célula hija recibe una cadena vieja y una nueva. Cada molécula de DNA contiene muchos genes, la base física y funcional de la herencia. Un gen es una secuencia específica de nucleótidos base, los cuales llevan la información requerida para la construcción de proteínas que proveerán de los componentes estructurales a las células y tejidos como también a las enzimas para una esencial reacción bioquímica. Sólo el 10% del genoma incluye la secuencia de codificación proteica de los genes. Entremezcladas con muchos genes hay secuencias sin función de codificación, de función desconocida hasta el momento. El DNA cromosómico puede ser evidenciable mediante microscopio óptico y cuando es teñidos revela patrones de luz y bandas oscuras con variaciones regionales. Las diferencias en tamaño y de patrón de bandas permiten que se distingan los 24 cromosomas uno de otro; el análisis se llama cariotipo. Las anomalías cromosómicas mayores incluyen la pérdida o copias extra, o pérdidas importantes, fusiones, translocaciones detectables microscópicamente. Así, en el síndrome de Down se detecta una tercer copia del par 21 o trisomía del 21. Otros cambios son tan sutiles que sólo pueden ser detectados por análisis molecular, se llaman mutaciones. Muchas mutaciones están involucradas en enfermedades como la fibrosis quística, anemias de células falciformes, predisposiciones a ciertos cánceres, o a enfermedades psiquiátricas mayores, entre otras. Toda persona posee en sus cromosomas frente a cada gen paterno su correspondiente gen materno. Cuando ese par de genes materno-paterno (grupo alemorfo) son determinantes de igual función o rasgo hereditario, se dice que el individuo es homocigótico para tal rasgo, en caso contrario se dice que es heterocigótico. Como ejemplo podemos citar que un gen transmita el rasgo hereditario del color de ojos verde y el otro el color

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de ojos cafés. Se trata de heterocitogotos para el rasgo color de ojos. Si a su vez, uno de esos genes domina en la expresión del rasgo al otro gen enfrentado, se dice que es un gen heredado dominante, de lo contrario se dice que es recesivo. Las instrucciones de los genes son transmitidas indirectamente a través del RNA mensajero (RNAm), el cual es un intermediario transitorio. Para que la información de un gen sea expresada, un RNA complementario produce un proceso llamado trascripción, desde la plantilla del DNA del núcleo. Este RNAm, se mueve desde el núcleo hasta el citoplasma celular, donde sirve como plantilla para la síntesis proteica. La maquinaria celular que sintetiza proteínas traduce los códigos en cadenas de aminoácidos que constituyen la proteína molecular. En el laboratorio se puede aislar el RNAm y utilizarlo como plantilla para sintetizar un DNA complementario (DNAc), el cual puede ser usado para ubicar los genes correspondientes en el mapa cromosómico. Desde un punto de vista no científico, el mapa del genoma humano es una herramienta genética que permite estudiar la evolución del hombre y que cambiará dramáticamente la medicina actual tal como la conocemos. Será un cambio de paradigma. Permitirá el tratamiento de enfermedades hasta ahora sin cura. Las investigaciones estuvieron a cargo fundamentalmente de Estados Unidos (Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano -NHGRI- de Maryland) y Gran Bretaña (Centro Sanger en Cambridge), pero también acompañaron Francia, Alemania, Japón y China. Hoy el mapa del genoma está casi completado. Se abre también el camino para la manipulación genética, motivo por el cual se han dictado documentos tendientes a acotar ese aspecto. La empresa privada Celera Genomics de Rockville (EE.UU.), es la que lidera los procesos. La investigación duró diez años y sus costos estuvieron cerca de 2.000 millones de dólares. La confiabilidad del mapa de 3.000 millones de pares de bases llegará a un 99,99%. Además se conocerá el número preciso de genes del organismo calculado entre 60.000 y 100.000. Actualmente existe un mapa detallado del 95% del genoma humano.

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El mito del ser humano perfecto se asocia a la aplicación practica de los conocimientos del mapa del genoma humano. Como se puede apreciar, la búsqueda de la raza perfecta propuesta hace años por Hitler resulta ser una aspiración de la raza humana ahora encarnada en el proyecto del genoma humano. El conocimiento del genoma permitirá que se creen nuevas drogas terapéuticas que desplazarán a las anteriores en la medida que los presupuestos permitan comprarlas. De este modo se podrá polarizar la industria farmacéutica. Las nuevas drogas prometen tener menores efectos colaterales que las actuales. Se puede comparar la medicina tradicional con un técnico que pone a punto un programa de computador ajeno con otro que conoce el código del mismo. Hoy, ya con el conocimiento del genoma humano, conocemos el código, antes sólo podíamos configurar el programa. Será pues el mayor avance médico de la humanidad. Se le podrá informar a una persona, que puede comer alimentos grasosos porque carece de predisposición genética a la obesidad y a enfermedades cardíacas, pero que debe evitar el alcohol porque es genéticamente propenso al alcoholismo. Además el grado de seguridad que da el conocimiento del código genético resultaría más creíble para la persona en cuestión, ya que sabe que lo que se le informa será absolutamente cierto. Es una predicción absoluta, de su futuro. Podríamos hablar de “genomancia” o sea la adivinación del futuro mediante el código genético. Si una persona carece de un determinado tipo de célula que le produce una enfermedad, la misma se podrá cultivar y luego colocar al sujeto. Claro que esto debería en principio ser realizado periódicamente ya que la persona carecería de la habilidad propia para restaurar la función. Pero la terapia de línea germinal, apuntaría a solucionar ese inconveniente, ya que afectaría las futuras generaciones celulares. Esto es impredecible y éticamente intolerable, pero de no serlo o de permitirse se borrarían del planeta el síndrome de Down o el SIDA. Hasta ahora, el médico ha tenido muy clara su tarea: devolver al paciente al estado natural de salud. Pero cuando pueda manipular el genoma humano, ¿resistirá la tentación de mejorar el modelo? Dentro de los llamados beneficios anticipados del proyecto figuran en la medicina molecular, la posibilidad

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de mejorar el diagnóstico de enfermedades, detección temprana de predisposiciones genéticas a ciertas enfermedades, el diseño de drogas, terapia génica, sistemas de control para drogas y fármaco-genomas. Se ha estudiado un gen que determina la producción de la proteína llamada SPARC, la que normalmente impide al organismo atacar y anular células cancerígenas. La terapia génica en estos casos actúa permitiendo que las células cancerosas sean atacadas por el organismo. En lo referente a genomas microbianos, sirvió para explorar nuevas fuentes de energía (bioenergía), vigilancia del medio ambiente para detección de poluciones, protección contra guerra química y biológica y eficiente manejo de residuos tóxicos. También es útil para estimar el daño y riesgo por exposición a la radiación, agentes mutagénicos, toxinas cancerígenas y reducción de probabilidad de mutaciones hereditarias. La identificación de oncogenes (genes que permiten que un ser humano que se exponga a ciertas sustancias desarrolle un determinado tumor, por ejemplo, quien posea el oncogén para el cáncer del pulmón y fume cigarrillos desarrollará cáncer de pulmón a diferencia de quien no tenga dicho oncogén). En bioarqueología, evolucionismo y migración humana tiene la utilidad en la investigación de las mutaciones de linaje, migraciones de diferentes grupos poblacionales basados en el DNA mitocondrial, mutaciones del cromosoma Y, además permitirá comparar los cambios evolutivos con eventos históricos. En identificación en medicina legal y forense, para potenciales sospechosos en los cuales el DNA puede conducir a liberar a personas que fueran acusadas injustamente de crímenes, para identificar víctimas de catástrofes, paternidad responsable y otras relaciones familiares, identificar y proteger especies en peligro, detectar bacterias que pueden contaminar el agua, el aire, los alimentos, determinar compatibilidad de órganos donantes en programas de trasplante, determinar el pedigrí en ganados y para autenticar productos de consumo como caviar, vinos, etc. En agricultura, ganadería y bioprocesamientos, se utiliza para mejorar la resistencia de cultivos ante insectos, para hacerlos más productivos y saludables; igualmente para producir animales más saludables y nutritivos, elaborar biopesticidas, vacunas comestibles y nueva limpieza del medio ambiente de plantas como el tabaco.

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Los problemas derivados de la investigación genética son la igualdad en su uso por parte de aseguradoras, seguro social, escuelas, agencias de adopción, cumplimiento de la ley, instituciones militares. ¿A quién pertenece la potestad del control? Otro problema es el impacto psicológico y la estigmatización debido a diferencias individuales y acerca de cómo influirá a la sociedad el determinismo genético. El personal que cuida de la salud aconsejará a los padres acerca de los riesgos y limitaciones de la tecnología genética. ¿Qué tan confiable será, además de útil, el test genético fetal? Respecto de la terapia génica usada para tratar o curar trastornos genéticos se plantea la pregunta acerca de qué es una discapacidad o trastorno y quién decide acerca del mismo. ¿Las inhabilidades son enfermedades? ¿Deben ser curadas o prevenidas? La utilidad génica incluye el uso de terapia genética para suplir características como la talla que un padre podría querer en sus hijos, pero que no significa la prevención de una enfermedad, sino la búsqueda de un ser perfecto acorde a un ideal. Si esto se vuelve una práctica común, ¿cómo podría afectar la diversidad genética? Finalmente, ¿qué consecuencias sociales, morales, éticas, y religiosas traería a la humanidad? La equidad en el uso de las tecnologías génicas, plantea ¿quién tendrá acceso a las mismas y quién pagará por su uso? En 1992, Craig Venter, investigador del NHI (National Health Institute) solicitó patentes por 2.750 fragmentos de ADN. El original pedido de patentes fue rechazado por no cumplir con los requisitos técnicos de éstas, ya que las funciones de dichos fragmentos no estaban definidas todavía, al menos públicamente. Sin embargo, el hecho desencadenó la furia de patentamientos similares. Actualmente Venter y su socio Hunkapiller, experto en bioinformática, trabajan en Celera Genomics y su meta es descifrar el genoma en su totalidad en el 2001.

Investigación genómica privada e interés comercial Durante mucho tiempo las empresas no parecieron mostrar interés por la genómica, hasta que en 1991 Craig Venter (entonces perteneciente a los NIH) presentó un

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método para aislar secuencias génicas, y empezó a pedir las polémicas patentes sobre fragmentos de ADNc. En tres o cuatro años el panorama ha cambiado radicalmente. La industria ha obligado a muchas empresas biotecnológicas de primera generación a transformarse o morir, y ha animado a las multinacionales a apostar fuerte. Muchos científicos han pasado de la universidad a la industria, o al menos tienen fuertes relaciones con las empresas. La inversión privada ha sido tan fuerte, que la investigación académica no puede competir en este campo aplicado. Un profesional del prestigio de Daniel Cohen dice que la universidad y demás instituciones académicas no deben perder el tiempo intentando buscar genes de enfermedades comunes, a no ser que tengan vínculos con la industria, so pena de quedar obsoletas muy pronto. Los académicos deben, en cambio, ir a la caza de enfermedades raras o del tercer mundo que no interesen a las empresas. Es decir, no a la competencia con la industria, pero sí a la especialización en busca de un adecuado “nicho ecológico”.

Empresas genómicas Las empresas genómicas se pueden clasificar en tres tipos: las que se dedican sobre todo a cartografía y secuenciación, las que hacen clonación posicional, y las que hacen genómica funcional, aprovechando los datos genómicos (a menudo comprados a las primeras) para buscar nuevos medicamentos. Empresas genómicas de secuenciación y gestión de datos: The Institute of Genome Research (TIGR), está casi monopolizando la secuenciación de genomas microbianos. A grandes velocidades secuenciarán unos 10 genomas por año. Human Genome Sciences (HGS), entre sus directivos se encuentra W. Haseltine (antiguo investigador sobre el SIDA en la Universidad de Harvard). En 1996 anunciaron que habían secuenciado el genoma de Staphylococcus aureus (aunque no hicieron pública la secuencia). Colabora con empresas para obtener vacunas y medicamentos contra las bacterias que están secuenciando. Empresas dedicadas preferentemente a la clonación posicional:

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Buscan genes de interés haciendo clonación posicional (para lo que deben estudiar marcadores en familias con miembros afectados de alguna enfermedad). Sequana Therapeutics dispone de 30,000 muestras de ADN de pacientes, familias y poblaciones, que le sirven para buscar genes de varias enfermedades. Ha adquirido recientemente la firma NemaPharm, dedicada a desarrollar nuevos medicamentos a partir de la información genómica del nematodo C. elegans. Su especialidad es usar organismos modelo para ensayar nuevas terapias. La empresa Boehringer, para desarrollar terapias contra el asma, hizo acuerdo con Zymo Genetics para encontrar moléculas de señales endocrinas y paracrinas. Millennium Pharmaceuticals, desarrolla diagnósticos y medicamentos. Investiga en diabetes, ateroesclerosis, asma y obesidad. Como muchas empresas de este tipo, está buscando sus patentes propias. Myriad Genetics (fundada por el nobel Walter Gilbert y Marc Skolnic), se ha hecho famosa por comercializar un test genético de susceptibilidad al cáncer hereditario de mama y ovario dependiente de los genes BRCA1 y BRCA2. Darwin Molecular como está en Seattle, Bill Gates (Microsoft) le dio un buen empujón financiero. Usa no sólo genómica, sino química combinatoria para desarrollar nuevos medicamentos.

Empresas de genómica funcional Combion, Synteni y Affimetrix están desarrollando tecnologías de hibridación con chips de ADN, que pueden analizar la expresión de cientos de genes al mismo tiempo. Affimetrix posee la prometedora tecnología GenChip. NemaPharm, dedicada a usar el nematodo C. elegans para rastrear moléculas potencialmente terapéuticas en humanos. Papel de las empresas multinacionales Las empresas multinacionales han empleado miles de millones de dólares en acuerdos con las empresas genómicas, un presupuesto que ya supera al estatal del PGH americano. Piensan que la investigación genómica puede acelerar el proceso de descubrimiento, desarrollo y comercialización de nuevos medicamentos.

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Merck: su programa genómico está dirigido por Thomas Caskey (otro de los pioneros procedentes de la universidad). Pharmacia & Upjohn: posee un acuerdo con Incyte, que le permite acceder a sus mapas y bases de datos. SmithKline deriva actualmente el 25% de su presupuesto en sus programas genómicos, y en los años próximos al 2005 toda su investigación dependerá del genoma. Estudios éticos, legales y sociales asociados al proyecto genoma. Desde el mismo inicio del Proyecto Genoma Humano (PGH) los científicos plantearon la conveniencia de emprender, en paralelo a la parte técnica del proyecto, estudios y debates interdisciplinarios sobre los posibles impactos éticos, sociales y legales derivados de la avalancha de datos genéticos. En 1988 y 1989, sendos informes del NRC (Consejo Nacional de Investigación) y de la OTA recomendaron dedicar especial atención, dentro del PGH, a los aspectos sociales, legales y éticos. En 1989 se establece en los EE.UU. el subprograma “ELSI” (Ethical, legal and social issues), ligado al Ministerio de Energía (DOE) y a los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), como parte esencial del PGH, y con una generosa financiación (3% del presupuesto total del PGH). Entre 1990 y 1995 los estudios ELSI financiados por el PGH gubernamental norteamericano presupuestaron US$ 26 millones. Por otro lado el programa ELSI cuenta con un grupo asesor (Task Force) que realiza sus propios informes. Ultimamente está habiendo un debate sobre si ese organismo ELSI debe dedicarse sólo a apoyar estudios académicos, o si debe implicarse más en sugerir iniciativas políticas. Esta ha sido una iniciativa sin precedentes por parte de la comunidad científica: por primera vez un gran proyecto tecnocientífico cuenta entre sus objetivos el analizar las cuestiones y dilemas sociales que una nueva tecnología puede desencadenar, con amplia participación de filósofos, abogados, responsables sociales, religiosos, etc. En el fondo está la preocupación social sobre el uso / abuso de los datos genéticos. La discriminación de individuos o poblaciones en sus derechos fundamentales, sobre todo en una sociedad que se fuera impregnando de ideas sobre el determinismo genético de cua-

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lidades humanas (algo insostenible científicamente, pero que tiende demasiado a menudo a ser susceptible de manipulación política destinada a justificar posibles discriminaciones e injusticias).

La intimidad genética La información de datos genéticos personales a terceras personas o a entidades (empresas, compañías de seguros, etc.) podría suponer un grave atentado a la intimidad y poner en peligro expectativas de la persona afectada, creando delicadas decisiones en diversos ámbitos (familiar, educativo, de salud, laboral, de seguros, etc.). Hoeffel, ha citado: “Imagínense una sociedad en la que las autoridades tuvieran archivadas muestras de tejidos y fluidos de toda la comunidad, y un banco de datos del perfil de ADN de cada persona. Imagínense entonces que, no sólo los agentes del orden, sino también las compañías de seguros, empleadores, escuelas, agencias de adopción y muchas otras organizaciones, pudieran tener acceso a esos archivos de acuerdo con su “necesidad de conocer datos” o acreditando que dicho acceso se realiza “en interés público”. Imagínense a continuación que se pudiera negar a una persona empleos, seguros, adopción, atención sanitaria y otros servicios y prestaciones sociales basándose en la información contenida en su perfil de ADN, como una enfermedad genética, la herencia genética o la idea de que alguien posee un “defecto genético”. La mayor parte de los especialistas reconocen que habrá que legislar específicamente para evitar el uso de datos genéticos por parte de empresas y agencias gubernamentales, sobre todo a la vista del peligro de difusión por métodos electrónicos. La adquisición de datos genéticos fuera del contexto familiar puede llevar a la estigmatización y discriminación de los individuos por motivos biológicos. Una cuestión clave aquí se centra en el equilibrio entre el derecho individual a la intimidad genética y el derecho de la sociedad a evitar daños a terceros: ¿cómo identificar la información genética que debería ser confidencial de aquella que debería ser divulgada para evitar amenazas a la salud o a la integridad de terceras personas o de la población en general? Según la OTA, el análisis genético (sondeo, test o prueba genética) se define como el uso de ensayos específicos para determinar el estado genético de individuos de los que se sospecha que tienen gran riesgo de una

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determinada condición genética. En cambio, el cribado genético (screening) alude al mismo tipo de pruebas, pero referidas a una población o colectivo que se supone tiene alto riesgo de padecer y/o transmitir una afección genética.

negado seguro por el simple hecho de ser (o tener un familiar) heterocigoto (portador sano), y esa información, reproducida en bases de datos, ha servido para discriminar en la cobertura de seguros y empleo del individuo y su familia.

Test genéticos en ámbitos laborales y de contratación de seguros

En EE.UU. existe una Ley de 1990 (“Americanos con Discapacidades”, ADA) que no ha previsto su aplicación al ámbito de los seguros, dando, de hecho, libertad a las compañías privadas para discriminar sobre la base de datos genéticos. Por ejemplo, las compañías de seguros pueden rechazar la póliza a un portador sano basándose en el 25% de probabilidad de que tenga un hijo afectado, y tampoco cubren enfermedades que desarrollan tardíamente (como la corea de Huntington).

En muchos trabajos es habitual, antes de ser contratada una persona, pasar un chequeo médico, y que los trabajadores se sometan a chequeos médicos periódicos. ¿Cómo se insertará en este sistema la información sobre predisposiciones a enfermedades, aunque éstas no se manifiesten en el momento de la visita médica? Porque no es lo mismo usar esos datos para proteger al trabajador de ciertos entornos potencialmente peligrosos, (suministrándole atención médica y pasándolo a otra sección sin que pierda sus derechos y remuneraciones) que usar esa información para evitar costos sociales a los empresarios a costa de discriminar al trabajador afectado. Las consecuencias de ello serían: La estigmatización del trabajador, al que le resultaría difícil encontrar empleo aun cuando no sufra todavía la enfermedad. Hay que elaborar leyes que imposibiliten esta situación, protegiendo los derechos laborales ante la información genética. Que se vaya imponiendo un modelo de causalidad genética, de modo que se descuide la importancia de mejorar las condiciones sanitarias de los lugares de trabajo y mantener la atención a la salud de los trabajadores. Hay que realizar una crítica de los modelos de causalidad genética, protegiendo a los individuos de la tendencia a sobre valorar la ciencia de los datos genéticos y su “determinación” de rasgos potenciales o futuros, cuya expresión en forma de probabilidades introduce la ambigüedad e incertidumbre. Las compañías de seguros tenderían a manejar los datos genéticos en su provecho, negando cobertura a determinados individuos (como ya ha ocurrido en los EE.UU.) o imponiendo primas altas. Las aseguradoras tienen pocos incentivos para correr el riesgo de aceptar a individuos con “malos genes” (el mercado es amplio, y “no pasa nada” por perder clientes / potenciales trabajadores), y tienden a interpretar de una manera sesgada ese riesgo. Se han llegado a dar casos en que se ha

Por otro lado, si una empresa quiere obtener datos genéticos de un individuo que no quiere acceder a esa información, ¿cómo se garantizaría el derecho a no conocer su futuro? Este es uno de los aspectos más delicados en la actualidad. Pero se puede dar la situación de que un individuo, conociendo su predisposición genética, la oculte al asegurador, beneficiándose de una prima ventajosa. En este caso, según el sistema de seguros vigente, estaría defraudando a la empresa e induciendo a imponer primas más elevadas a otros individuos. ¿Cómo manejar los intereses de la empresa y los del cliente? Diversos países están imponiendo sobrecostos al uso de datos genéticos por parte de las aseguradoras, pero en otros, los “lobbies” están presionando para conocer las pruebas de ADN de los asegurados potenciales. Un equipo de la Universidad Georgetown realizó un estudio, publicado en Science (Lapham et al, 1996), a partir de encuestas a más de 300 individuos con familiares afectados por enfermedades genéticas, cuyos resultados se pueden resumir así: - 25% pensaban que se les estaban negando seguros de vida. - 22% que se les estaba negando cobertura de seguro de salud. - 13% pensaban que se les estaba negando tener un trabajo. - 9% rechazaban someterse a una prueba genética de

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la enfermedad del pariente afectado. - 18% no revelan la información genética a la familia. - 17% no revelan esa información a los empleadores.

Sondeos génicos en ámbitos clínicos El PGH nos acerca cada vez más a un nuevo tipo de práctica clínica, la que se ha dado en llamar Medicina Genómica y Predictiva: seremos cada vez más capaces de detectar anomalías genéticas, incluso antes de que se manifieste el fenotipo de la enfermedad. Esto revolucionará el diagnóstico y el pronóstico, pero para la mayor parte de las enfermedades seguiremos durante mucho tiempo sin disponer de terapias eficaces. Ello crea el problema de lo que alguien ha llamado el “enfermo-sano”, “enfermo saludable” o “aún-no-paciente” (“in-paciente”), con la potencialidad nada despreciable de originar ansiedad en los afectados (¿se gana algo diciéndole a una persona sana de 20 años que antes de los 50 años desarrollará la mortal Corea de Huntington?). Como se ve, esto es un reto al concepto habitual de lo que entendemos como enfermedad. Las palabras aquí no son siempre inocentes: ¿Está enferma una persona o un feto con una predisposición alta a una enfermedad de aparición tardía? ¿Qué es, si es que existe, un gen “anómalo”, o un fenotipo defectuoso? El conocimiento genético no es tan neutral ni tan inocente como parece ser, aunque sólo sea porque no se produce en el vacío, sino que surge en un determinado contexto social, con una serie de prejuicios, mentalidades e ideas sobre la organización familiar y social, con una serie de mitos y de fantasías, etc. Por otro lado, está apareciendo la figura del “paciente colectivo”: familias o etnias en los que la incidencia de una determinada enfermedad será superior a la media, y en las que la enfermedad podría equipararse a una especie de “epidemia genética”. El tipo de análisis genético requerirá la colaboración de muchos individuos para detectar a los afectados y a los portadores sanos. ¿Cómo se manejará esta delicada información? Otro tema de preocupación deriva del valor predictivo probabilístico de las pruebas (por más que se haya implantado cierta idea de su supuesta precisión y certeza). ¿Cómo se manejarán predicciones sustentadas en probabilidades mayores o menores de que algo ocurra o no en un cierto período de tiempo? Por ejemplo, los investigadores no saben qué hacer con la

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capacidad predictiva de las sondas dirigidas a revelar mutaciones en el gen BRCA1, que confiere susceptibilidad a cáncer hereditario de mama y ovarios... ¡y sin embargo, la prueba genética se ha comercializado! Casi el 20% de los portadores del X frágil (la forma más frecuente de retardo mental hereditario) no tendrán síntomas mentales. ¿Y qué haremos con las pruebas para enfermedades multifactoriales, en las que intervienen varios genes y diversas circunstancias ambientales? Por estas y otras razones se ha dicho que este es un “conocimiento tóxico o peligroso”. El investigador apunta que tras obtener el mapa genético completo se iniciará un proceso de desarrollo tecnológico para agilizar la secuenciación, “con el fin de disponer de las funciones de todo el genoma humano a partir de un único experimento”.

Enfermedades y genes Con la ayuda de las sondas genéticas, los médicos ya pueden rastrear el ADN en busca de genes defectuosos, responsables de una infinidad de patologías. He aquí algunas enfermedades que desencadenan dichos genes. Hemofilia Deficiencia del proceso normal de coagulación sanguínea. Está causada por la ausencia de una proteína coagulante. El gen fue aislado y clonado en 1984. Alcoholismo En marzo de 1990, investigadores de Utah, EE.UU., anunciaban que un gen localizado en el cromosoma 11 podría estar implicado en el desarrollo de este mal. Corea de Huntington Trastornos neurológicos, como pérdida de memoria y movimientos incontrolados. El gen se halla en el cromosoma cuatro. Anemia falciforme Mal causado por la formación defectuosa de hemoglobina, incapaz de transportar el oxígeno en la sangre.

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El gen mutante fue aislado en 1980. Mucoviscosidosis

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Aparece con una frecuencia de uno en 3000 en las poblaciones judías originarias de Europa Central. El gen fue clonado en 1980.

Gen anómalo encontrado en el año 1990 en el cromosoma siete.

Deficiencia de ADA

Afecta a miles de niños, ocasionándoles trastornos respiratorios y digestivos.

Existen 100 casos declarados en el mundo, la terapia genética está a punto de corregir el gen.

Hipotiroidismo congénito

Malformaciones congénitas

Afecta aproximadamente a unos 80 niños en Chile, provocando retraso mental profundo si no es detectado antes de los seis meses.

El riesgo de que una embarazada tenga un hijo con una malformación genética en el nacimiento es del cuatro por ciento.

Determinante del sexo En julio de 1991, biólogos británicos anunciaban que el sexo del embrión viene determinado por la activación de un gen hallado en el cromosoma masculino Y.

Entre los casos más comunes se destacan: Hidrocefalia Tamaño desmesurado de la cabeza debido a la acumulación excesiva de líquido en el interior del cráneo.

Retraso mental del X - frágil Se trata de la causa hereditaria más frecuente de retraso mental. Se caracteriza por una especie de ruptura de uno de los brazos del cromosoma X. Sé esta buscando el gen correspondiente. Miopatía de Duchenne Atrofia muscular que aparece hacia los dos años de edad y desemboca en una parálisis total. Enfermedad maníaco depresiva También llamada enfermedad bipolar, afecta a un dos por ciento de la población. El gen responsable fue localizado en 1987, en el cromosoma 11.

Microcefalia Cabeza pequeña y generalmente deforme, ocasionada por un subdesarrollo de la caja craneal. Labio leporino Presencia en el recién nacido de una gran hendidura en el labio. Ano imperfecto Deformidad conocida también como imperforación. El bebé nace sin ano. Espina bífida Defecto del tubo neural que consiste en una anomalía en el cierre de uno o más vértebras. Finalmente,

Esquizofrenia Afecta al uno por ciento de la población. En 1989 psiquiatras de la Universidad de Londres encontraron el gen de la locura en una región del cromosoma cinco. Síndrome de Lesch Nyhan Ceguera y parálisis.

Podemos tener una gran idea de lo que el hombre en su afán por conocer más de él y del mundo que lo rodea, trata de hacer con este proyecto cuyo fin es el de crear bienestar genético tanto en él mismo como en plantas y animales, y que al ser analizado desde diferentes puntos de vista, conlleva a una gran polémica, por el hecho de si estará bien o no lo que se trata de hacer o se está haciendo.

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En nuestra opinión personal es en ciertos aspectos positivo y útil el esfuerzo que se está realizando ya que brindará una información sobre como tratar las enfermedades del hombre y como mejorar ciertas especies de animales, inclusive de plantas para nuestro beneficio, se podrían prevenir malformaciones y dolencias para evitar el sufrimiento de muchas personas, entre muchos otros beneficios. Por el otro lado, las ambiciones de riqueza y poder que nublan la mente del hombre lo empujarían a sacarle el mayor provecho político, económico y de negocios para su propia satisfacción y tratar de dominar a la humanidad al tener en sus manos las llaves de su origen y el de muchas otras especies. Lo más triste y lamentable, y que a su vez llena de temor y de rechazo moral es que se quiera crear “UN SER HUMANO PERFECTO”. Ya de esta manera el hombre intenta destruir el punto de equilibrio más intocable que existe moral y naturalmente hablando entre lo que es correcto y lo que no es correcto, lo que se le permite al hombre y lo que no se le permite: querer llegar a ser un dios al poder crear con sus propias manos un ser humano. Es un tema que se debe analizar profundamente y no ignorarlo porque nada en esta vida llega a ser, en este tipo de proyectos tan ambiciosos, hermoso por donde se le mire. La maldad existe en el hombre y es por ello por lo que esto es una amenaza inminente. Pero también existe un Dios que nunca nos abandona y siempre está donde lo busquemos para darnos su amor y su salvación. Depositemos nuestra fe en Dios y esperemos a ver lo que nos deparen estos descubrimientos. Según el expresidente de los EE.UU. Bill Clinton “este acuerdo sobre la información del genoma humano afirma, de la forma más estricta posible, que nuestro genoma, el libro donde está escrita toda la vida, pertenece a cada miembro de la raza humana. El proyecto genoma humano, fundado por Estados Unidos y el Reino Unido, requiere de la concesión de sus beneficiarios para hacer que las secuencias que ellos descubren sean accesibles para todo el público en 24 horas. Invitó a otras naciones, a científicos y otras sociedades, a que adopten esta política y honren este espíritu”. La equidad en el uso de las tecnologías génicas, plantea quién tendrá acceso a la misma y quién pagará por su uso.

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Los estudios clínicos incluyen educación de proveedores de servicios de salud, pacientes y público, acerca de cómo se implementarán los test genéticos.

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