Simposium “AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA MEDICINA CIENTIFICA EN COLOMBIA” Universidad Tecnológica de Pereira Pereira , RIS, Colombia

GENOMA HUMANO Y MEDICINA LUIS E. FIGUERA División División de de Genética, Genética, Centro Centro de de Investigación Investigación Biomédica Biomédica de de Occidente Occidente -- IMSS IMSS Doctorado Doctorado en en Genética Genética Humana, Humana, CUCS CUCS -- UdeG. UdeG. Guadalajara, Guadalajara, Jal. Jal. COMISION COMISION NACIONAL NACIONAL PARA PARA EL EL GENOMA GENOMA HUMANO HUMANO

Pereira, Noviembre 24 del 2004.

Opinión de los Médicos Cree que la secuenciación del Genoma Humano afectará la forma como maneja y evalua sus pacientes? (N=376) No 27%

Si 73%

0%

20%

40%

60%

80%

Piensa que la secuenciación del Genoma Humano tendrá un efecto positivo o negativo en la atención a los pacientes? (N=788) E. Positivo

89%

E. Negativo

5%

No efecto

6%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Medscape Instant Polling, 2000

Life and Death Decisions: America's Changing Attitudes Towards Genetic Engineering, Genetic Testing and Abortion, 1972-98. Bane A, Brown L, Carter J, Cote C, Crider K, de la Forest S, Livingston M, Montero D. International Social Work (2003) 46: 209-219.

“La Medicina no es una ciencia. Es precisamente una profesión, una actividad práctica. Se propone mantener la salud en la especie humana. Entra en la ciencia y toma de sus resultados cuanto considera eficaz, pero deja el resto. Apronta soluciones. Si son científicas mejor, pero no es necesario que lo sean. Pueden proceder de una experiencia milenaria que la ciencia aún no ha explicado ni consagrado”. José Ortega y Gasset

“La Medicina no es una ciencia. Es precisamente una profesión, una actividad práctica. Se propone mantener la salud en la especie humana. Entra en la ciencia

y toma de sus resultados cuanto considera eficaz, pero deja el resto. Apronta soluciones. Si son científicas mejor, pero no es necesario que lo sean. Pueden proceder de una experiencia milenaria que la ciencia aún no ha explicado ni consagrado”. José Ortega y Gasset

23,X

23,X ó Y

1 célula

46,XX

46,XY 1014 células

Ideograma de los Cromosomas Humanos

Cromátides hermanas ADN

ADN

Centrómero

Nucleosoma Asa de fibra de cromatina Doble cadena Espaciador

Fibra de cromatina

EL CODIGO GENETICO

3a BASE DEL CODON

|a BASE DEL CODON

2a BASE DEL CODON

1960

1970

1980

1990

2000

2010

“Cromosomología” 1956

Genética de células somáticas • Mapeo de genes • Errores innatos del metabolismo • Mutaciones somáticas en cáncer

Genética molecular Ratones transgénicos, KO...

Bases de datos “Investigación en silicio”

Microarreglos

2020

SINDROME DOWN

Cariotipo Trisomía 21 1

2

3

6

7

8

13

19

14

20

4

9

10

16

15

21

22

11

17

5

12

18

X

Y

Frecuencia de la anemia drepanocítica

Distribución de malaria causada por

Plasmodium falciparum

ANEMIA DE DE CELULAS CELULAS FALCIFORMES FALCIFORMES ANEMIA

A

Eritrocitos normales

B

Drepanocitos

Anemia Drepanocítica ADN

C A T

C T T ARN

G U A

C A A

Glu

PROTEINA

MOLECULAS DE HEMOGLOBINA

Val

GENOMA HUMANO HUMANO GENOMA ADN Nuclear Nuclear ADN 3,200Mb Mb 3,200

ADN Mitocondrial Mitocondrial ADN 16.6Kb Kb 16.6

Genesyysecuencias secuencias Genes relacionadas relacionadas 20% 20%

Codificador Codificador 2% 98%

VNTR & STR

DNAextragénico extragénico DNA 80% 80%

Copiaúnica únicaooen en Copia bajonúmero número bajo 70-80% 70-80%

Repeticionesen en Repeticiones tandemyyagrupadas agrupadas tandem 60% 60%

Demoderado moderadoaa De altamenterepetitivo repetitivo altamente 20-30% 20-30%

Repeticionesintercaladas intercaladas Repeticiones 40% 40% LINES & SINES

Entradas en “Mendelian Inheritance in Man” On-line 16,000

15,708 15,708 15,708

15,000 14,000

Noviembre 22, 2004 OMIM

13,000

Autosómicas: 14,718 14,718 Autosómicas: Ligadas al al X: X: 876 876 Ligadas Ligadas al al Y: Y: 55 55 Ligadas Mitocondriales: 63 63 MIM12 Mitocondriales:

Número de entradas en MIM

12,000 11,000 10,000 9,000 8,000 7,000

MIM11

6,000

MIM10

5,000

MIM9 MIM8 MIM7

4,000 MIM6

3,000

MIM5 MIM4

2,000 MIM1 MIM2

1,000 1965

1970

MIM3 1975

1980

1985

AÑO

1990

1995

2000

2005

Gen Segmento de ADN que codifica (casi siempre) la síntesis de una cadena polipeptídica

5´

Exón 1

Intrón

Exón 2

3´

TIPOS DE MUTACIONES SECUENCIA SILVESTRE CGC CCG TCA CCG TTA LEUCINA ARGININA SERINA PROLINA PROLINA

MUTACION SILENTE CGC CCG TCC CCG TTA LEUCINA ARGININA SERINA PROLINA PROLINA

MUTACION DE SENTIDO EQUIVOCAVDO CGC CCG ACA CCG TTA LEUCINA ARGININA TREONINA PROLINA PROLINA

MUTACIÓN SIN SENTIDO CGC CCG TAA CCG TTA ARGININA STOP PROLINA

CORRIMIENTO DEL MARCO DE LECTURA CGC CCG TCG ACC GTT VALINA ARGININA SERINA TREONINA PROLINA

REPLICACION

ADN Núcleo

Citoplasma

TRANSCRIPCION

ARN

TRADUCCION

PROTEINA

ADN

METABOLITOS

ARN Núcleo

Citoplasma

PROTEINA

MEDIO AMBIENTE

OBJETIVOS DEL PROYECTO GENOMA HUMANO • • • •

Analizar la estructura del genoma humano Identificar los 35-50,000 genes humanos Determinar la secuencia de las 3,200 millones de pares de bases. Almacenar la información en base de datos y mejorar las herramientas para su análisis

•

Desarrollar y transferir tecnología a aplicaciones prácticas

•

Abordar los problemas éticos, sociales y legales que surjan del PGH

ESTRATEGIAS DE SECUENCIACION a

b

Generacion de decenas de millones de secuencias leidas Clonas clasificadas e identificadas

Se generaron miles de secuencias por clona

Ensamblaje

Ensamblaje

Por que importa el método de secuenciación utilizado? Organismo

Tamaño

8 veces

#reaciones

#geles

Bacteria

~1Mb

8 Mb

13K

144

Levadura

~12 Mb

96 MB

160K

1800

C. elegans

~100 Mb

800 Mb

1.3M

14,000

Humano

~3000 Mb

24000Mb

40M

450,000

1 gacaccatcg aatggcgcaa aacctttcgc ggtatggcat gatagcgccc ggaagagagt 61 caattcaggg tggtgaatgt gaaaccagta acgttatacg atgtcgcaga gtatgccggt 121 gtctcttatc agaccgtttc ccgcgtggtg aaccaggcca gccacgtttc tgcgaaaacg 181 cgggaaaaag tggaagcggc gatggcggag ctgaattaca ttcccaaccg cgtggcacaa 241 caactggcgg gcaaacagtc gttgctgatt ggcgttgcca cctccagtct ggccctgcac 301 gcgccgtcgc aaattgtcgc ggcgattaaa tctcgcgccg atcaactggg tgccagcgtg 361 gtggtgtcga tggtagaacg aagcggcgtc gaagcctgta aagcggcggt gcacaatctt 421 ctcgcgcaac gcgtcagtgg gctgatcatt aactatccgc tggatgacca ggatgccatt 481 gctgtggaag ctgcctgcac taatgttccg gcgttatttc ttgatgtctc tgaccagaca 541 cccatcaaca gtattatttt ctcccatgaa gacggtacgc gactgggcgt ggagcatctg 601 gtcgcattgg gtcaccagca aatcgcgctg ttagcgggcc cattaagttc tgtctcggcg 661 cgtctgcgtc tggctggctg gcataaatat ctcactcgca atcaaattca gccgatagcg 721 gaacgggaag gcgactggag tgccatgtcc ggttttcaac aaaccatgca aatgctgaat 781 gagggcatcg ttcccactgc gatgctggtt gccaacgatc agatggcgct gggcgcaatg 841 cgcgccatta ccgagtccgg gctgcgcgtt ggtgcggata tctcggtagt gggatacgac 901 gataccgaag acagctcatg ttatatcccg ccgtcaacca ccatcaaaca ggattttcgc 961 ctgctggggc aaaccagcgt ggaccgcttg ctgcaactct ctcagggcca ggcggtgaag

gacaccatcg aatggcgcaa aacctttcgc ggtatggcat gatagcgccc ggaagagagt caattcaggg tggtgaatgt gaelccagta acgttatacg atgtcgcaga gtatgccggt gtctcttatc agaccgtttc ccgcgtggtg aaccaggcca gccacgtttc tgcgaaaacg cgggaaaaag tggaagcggc gatggcggag ctgaattaca ttcccaaccg cgtggcacaa caactggcgg gcaaacagtc gttgctgatt gcmensajeg cctccagtct ggccctgcac gcgccgtcgc aaattgtcgc ggcgattaaa tctcgcgccg atcaactggg tgccagcgtg gtggtgtcga tgestáaacg aagcggcgtc gaagcctgta aagcggcggt gcacaatctt ctcgcgcaac gcgtcagtgg gctgatcatt aactatccgc tggatgacca ggatgccatt gctgtggaag ctgcctgcac taatgttccg gcgttatttc ttgatgtctc tgaccagaca cccatcaaca gtattatttt ctcccatgaa gacggtacgc gactgggcgt ggagcatctg gtcgcattgg gtcaccagca aatcgcgctg ttagcgggcc cattaagallítc tgtctcggcg cgtctgcgtc tggctggctg gcataaatat ctcactcgca atcaaattca gccgatagcg gaacgsoloag gcgactggag tgccatgtcc ggdebemosc aaaccatgca aatgctgaat gagggcatcg ttcccactgc gatgctggtt gccaacgatc agatggcgct gggcgcaatg cgcgccatta caprenderg gctgcgcgtt ggtgcggata tctcggtagt gggatacgac gataccgaag acleerlog ttatatcccg ccgtcaacca ccatcaaaca ggattttcgc ctgctggggc aaaccagcgt ggaccgcttg ctgcaactct ctcagggcca ggcggtgaag

gacaccatcg aatggcgcaa aacctttcgc ggtatggcat gatagcgccc ggaagagagt caattcaggg tggtgaatgt gaelccagta acgttatacg atgtcgcaga gtatgccggt gtctcttatc agaccgtttc ccgcgtggtg aaccaggcca gccacgtttc tgcgaaaacg cgggaaaaag tggaagcggc gatggcggag ctgaattaca ttcccaaccg cgtggcacaa caactggcgg gcaaacagtc gttgctgatt ggcmensaje cctccagtct ggccctgcac gcgccgtcgc aaattgtcgc ggcgattaaa tctcgcgccg atcaactggg tgccagcgtg gtggtgtcga tgestáaacg aagcggcgtc gaagcctgta aagcggcggt gcacaatctt ctcgcgcaac gcgtcagtgg gctgatcatt aactatccgc tggatgacca ggatgccatt gctgtggaag ctgcctgcac taatgttccg gcgttatttc ttgatgtctc tgaccagaca cccatcaaca gtattatttt ctcccatgaa gacggtacgc gactgggcgt ggagcatctg gtcgcattgg gtcaccagca aatcgcgctg ttagcgggcc cattaagallítc tgtctcggcg cgtctgcgtc tggctggctg gcataaatat ctcactcgca atcaaattca gccgatagcg gaacgsoloag gcgactggag tgccatgtcc ggdebemosc aaaccatgca aatgctgaat gagggcatcg ttcccactgc gatgctggtt gccaacgatc agatggcgct gggcgcaatg cgcgccatta caprenderg gctgcgcgtt ggtgcggata tctcggtagt gggatacgac gataccgaag acleerlog ttatatcccg ccgtcaacca ccatcaaaca ggattttcgc ctgctggggc aaaccagcgt ggaccgcttg ctgcaactct ctcagggcca ggcggtgaag

el mensaje está allí solo debemos aprender a leerlo

SABIA USTED QUE...? •

Si extendemos el ADN contenido en cada célula formaría una hebra de aproximadamente 2 metros, y si unimos el ADN de todas las células del cuerpo humano se formaría un “hilo” que iría de la Tierra al planeta Plutón.

•

Si escribimos en forma continua la secuencia completa del Genoma Humano (3,200 millones de bases) se llenarían ~1,000 directorios telefónicos como los de la Ciudad de México.

•

Una persona que lea, en voz alta y de forma continua, la secuencia del genoma, a una velocidad de 10 bases por segundo, requeriría 9.5 años.

Genes y Estructura Génica •

Número estimado de genes: 20.000 a 24.000

•

Tamaño promedio: 27 kb

•

Gen más grande: Distrofina 2.4 Mb - 0.6% regiones codific – 16 hrs p/tranascribirse.

•

Gen más corto: tRNATYR 100% codificante

•

Exón más grande: exon 26 de ApoB 7.6 kb

•

Average exon number: 9

•

Mayor número de exones: Titin 363

•

Intrón más grande : intron 8 de WWOX 800 kb

•

Genes sin intrones: genes mitocondriales, muchos genes de RNA,

Más corto: 1% de la población Constituyen más del 90% de la variación genética entre humanos Se presenta cada ~300-500 pb, tanto en regiones codificadoras como nocodificadoras El genoma humano contiene ~3 millones de SNPs

SNP: Polimorfismo de un solo nucleótido Propiedades (cont.)

Cerca de 2/3 de los SNPs reemplazan una C por una T • Las islas CpG son “hot spots” para SNPs • Son menos frecuentes en cromosomas sexuales • Se calculan 20-60.000 SNPs en exones, estimando 30 mil genes, exitirían 1-2 SNPs por gen. • Son evolutivamente estables •

Receptores

Sin efecto

Estado Patológico:

Proteínas transportadoras de drogas

SNP

v.g., Fibrosis quística Anemia falciforme

Metabolismo anormal de drogas:

Enzimas P450

• Metabolizador lento • Metabolizador ultra-rápido

Divergencia chimpanze-humano

6-8 Millones de años

Chimpanze

Homínidos u hominins

Humanos

Highest resolution: complete sequences

Ingman et al. 2000

QUE NOS DICE EL ARBOL DEL ADNmt? • • •

•

• •

La raíz del árbol está en Africa Solo la raíz se extiende a lo largo de 200,000 a Las poblaciones africanas son mas diversas que las poblaciones no-africanas Los ADNmt no-africanos están más relacionados No existó una sola “EVA” No hubo relación alguna con otros humanoides arcaicos surgidos fuera de Africa

Distribución de haplogrupos del cromosoma Y A

B C D E F* G H

I

J K* L M N O P* Q R

Jobling & Tyler-Smith (2003) Nature Rev. Genet. 4, 598-612

Reconstruyendo Historias Las semejanzas entre las secuencias se utilizan para inferir relaciones genealógicas

1) TCTGGATCGGA 2) TCCGGATCGTA 3) TGTGAACCGTA

1

G

GAC 3

2

C

Estas variantes en la secuencia permiten construir los árboles 3 2 1 Otros grupos Estos árboles se pueden construir asumiendo un reloj molecular

CRECIMIENTO DEL GenBank 40

35 30

Secuencias (milliones)

Rel. 124 Junio 2001 Rel. 142 Junio 2004

35

13,000 Mbases 40,000 Mbases

30 25

20 15

10,000 archivos nuevos o actualizados por día

20 15

10

10

5 0

5

’83 ’84 ’85 ’86 ’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00 ’01 ’02 ’03 ’04

0

Total Pares de Bases (billoens)

25

Sequence records Total pares de bases

Biotecnología

Bioinformática

Medicina Molecular

GENÓMICA GENÓMICA

Secuenciade deADN ADNyypolimorfismos polimorfismosde deuna unabase base Secuencia (SNPs) (SNPs)

TRANSCRIPTOMICA TRANSCRIPTOMICA

Patronesde deexpesión expesiónde degenes genes Patrones

PROTEOMICA PROTEOMICA

Estructurayyfunción funciónde delas lasproteinas proteinas Estructura

METABOLOMICA METABOLOMICA

Característicasyyfunciones funcionesde demetabolitos metabolitos Características

Farmacogenómica

Función Génica y Fenotipo

Nutrigenómica

BIOINFORMATICA ACTUAL

BIOINFORMATICA EN EL FUTURO

MATEMATICAS

INFORMATICA

MATEMATICAS

INFORMATICA

FISICA

BIOLOGIA

FISICA

BIOLOGIA

QUIMICA

MEDICINA

QUIMICA

MEDICINA

Kanehisa, M. & P. Bork (2003). "Bioinformatics in the post-sequence era." Nat Genet 33 (Suppl): 305-10

PROTEINA PIR SWISS-PROT

ENFERMEDAD LocusLink OMIM OMIA

GENOMAS ENSAMBLADOS GoldenPath WormBase

MOTIFS

TIGR

BLOCKS

DATOS DE GENOMICA

Pfam Prosite

GenBank

ESTs

GENES

DDBJ

dbEST

EMBL

RefSeq

unigene

AllGenes GDB

SNPs dbSNP

VIAS KEGG

ESTRUCTURA PDB MMDB SCOP

COG

EXPRESION GENICA Stanford MGDB NetAffx ArrayExpress

LITERATURA PubMed

Paises de origen de las consultas al NCBI Bélgica 1% Suiza 1% Suecia 1% Brasil 2%

Otros 14%

España 2% Holanda2% Reino Unido 3%

EUA. (.com, .net, .gov) 40%

Alemania 3% Canadá 3% Italia 4% Japon 6%

Universidades de EUA 18%

Xeno-órganos Organos porcinos transgénicos

Células madres “Stem cells” alogenicas y autólogas

Terapia génica Vectores in vivo & ex vivo

Proteínas recombinantes Insulina, GM-CSF, Anticuerpos monoclonales

Productos microbiológicos Ciclosporina, Antibióticos

Productos naturales purificados Reserpina, Taxol

Productos químicos de medicina clásica Aspirina, Melleril

1940

1960

1980

2000

2020

Año

CONCEPTO CLÁSICO “ La diferencia entre la medicina y el veneno está en la dosis ” Paracelsus (1493-1541)

Bases Farmacocinéticas para Diferencias en la Respuesta a Medicamentos • Factores Externos – Medio ambientales (fumar, dieta, alcohol) – Interacción de drogas • Factores Internos – Demográficos (sexo, edad, raza) – Enfermedades (renal, hepática) – Farmacogenética (Polimorfismos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras de drogas)

Paradoja del desarrollo de medicamentos nuevos • Las

pruebas clínicas aportan evidencia sobre la eficacia y seguridad utilizando dosis habituales en poblaciones

• El médico trata pacientes (individuos)

quienes pueden variar ampliamente en su respuesta al tratamiento con drogas

Phases of Product Development Phase II

Phase III

FDA

Years

3.5

1

2

3

2.5

Test Population

Laboratory and animal studies

20 to 80 healthy volunteers

100 to 300 patient volunteers

1000 to 3000 patient volunteers

Purpose

Success Rate

Assess safety and biological activity

5,000 compounds evaluated

Determine safety and dosage

5 enter trials

Evaluate effectiveness, look for side effects

Verify effectiveness, monitor adverse reactions from long-term use

File NDA at FDA

Phase I

File IND at FDA

Preclinical Testing

Phase IV 12 TOTAL

Review process / Approval

Additiona l Post marketin g testing required by FDA

Cost US$350 Million 1 approved

IND: Investigational New Drug Application NDA: New Drug Application

http://www.allp.com/drug_dev.htm

Reacción Adversa a Medicamentos (RAM): Estadísticas • 28% de pacientes hospitalizados tienen alguna RAM… Miller et al., Am J Hosp Pharm 30, 584, 1973

• 17% de niños hospitalizados tienen RAM… Mitchell et al., Am J Epid 110, 196, 1979

• La incidencia general de RAM es del 7%… Lazarou et al., JAMA, 279, 1200, 1998

• El costo de la mobi-mortalidad causada por RAM es US$177 mil millones… Ernst et al., J Am Pharm Assoc, 41, 192, 2001

Farmacogenética y Metabolismo de Drogas

CYP450

GCCCGCCTC Silvestre

Paciente B GCCCACCTC Mutante

CYP450

Concentración

Paciente A

Concentración

Misma dosis y diferentes concentraciones plasmáticas Silvestre

Tiempo Mutante

Tiempo

Farmacogenómica en el PDR La versión electrónica 2003 del PDR, que contiene 2000 entradas, reporta 51 que contienen información de farmacogenómica.

2003 Physicians' Desk Reference® 57th edition

En la mayoría de los casos la información no pudo ser transferida fácilmente a la práctica clínica.

Atomoxetina hidroclorida (Strattera®)

Es un potente inhibidor de la recaptación presináptica de la noradrenalina, con mínima afinidad por otras catecolaminas. Esta molécula fue estudiada, inicialmente, como antidepresivo con el nombre de tomoxetina (ZERBE y cols, 1985), siendo su indicación actual el TDAH (Trastorno de Atención/Hiperactividad) en niños, adolescentes y adultos.

Ejemplo de una etiqueta mas informativa: Atomoxetina (StraterraR)* Farmacocinética Humana: Una parte de la población es metabolizadora lenta produciendo … Interacciones Droga-Droga: Inhibidores de CYP2D6 en metabolizadores promedio …produce efectos similares a los metabolizadores lentos. Reactiones Adversas (RAMs): Las siguientes RAMs se presentaron al doble o con una frecuencia estadísticamente significativa mayor en metabolizadores lentos. Pruebas de Laboratorio: Se dispone de pruebas de laboratorio para identificar CYP 2D6-metabolizadores lentos. * Aprobado por la FDA’s Neuropharmacology Division en Enero/2003

#145500

HYPERTENSION, ESSENTIAL

%112410

HYPERTENSION WITH BRACHYDACTYLY

+163729

NITRIC OXIDE SYNTHASE 3; NOS3

#145260

PSEUDOHYPOALDOSTERONISM, TYPE II; PHA2

%161900

RENAL FAILURE, PROGRESSIVE, WITH HYPERTENSION

2p25-p24, 20q13.11-q13.13, 1q42-q43, 17q21q22, 17q, 17cen-q11.2, 15q, 12p12.2-p12.1, 12p13, 4p16.3, 3q21-q25 12p12.2-p11.2 7q36

#605115

HYPERTENSION, EARLY-ONSET, AUTOSOMAL DOMINANT, 1q31-q42 87 LOCI RELACIONADOS CON HIPERTENSION ARTERIAL WITH SEVERE EXACERBATION IN PREGNANCY gene with knownESSENTIAL, sequence and phenotype 15 %603918 HYPERTENSION, SUSCEPTIBILITY TO, 1 %607329

HYPERTENSION, ESSENTIAL, SUSCEPTIBILITY TO, 3

%604329

HYPERTENSION, ESSENTIAL, SUSCEPTIBILITY TO, 2

#608622

HYPERTENSION, DIASTOLIC, RESISTANCE TO

*106150

ANGIOTENSIN I; AGT

+218030

CORTISOL 11-BETA-KETOREDUCTASE DEFICIENCY

+106180

ANGIOTENSIN I-CONVERTING ENZYME; ACE

*106165

ANGIOTENSIN RECEPTOR 1; AGTR1

+162200

NEUROFIBROMATOSIS, TYPE I; NF1

*179820

RENIN; REN

#103900

HYPERALDOSTERONISM, FAMILIAL, TYPE I

+202010

ADRENAL HYPERPLASIA, CONGENITAL, DUE TO 11-BETA HYDROXYLASE DEFICIENCY

1q21 4q31.1 17q 2p25-p24 15q 5q34

Algunos síndromes monogénicos que producen HTA por alteración del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Síndrome Gittelman

GRA Déficit de Aldosteron a Sintetaza

Síndrome Liddle PHA1- AR

Síndrome Bartter Tipo 1 Síndrome Bartter Tipo 2

• Deficiencia de 17α-hidroxilasa • Deficiencia de 11β-hidroxilasa • Deficiencia de 21-hidroxilasa

•PHA1- AR •HTA exacebada por el embarrazo

Síndrome Bartter Tipo 3

Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension, Cell 104: 545-56; 2001.

0

1.0

2.0

4.0

Riesgo relativo de futuros eventos cardiovasculares Dzau, European Heart Journal Supplements 5 (Suppl 6):F48; 2003.

6.0

Genetic Polymorphisms in Disease-Modifying or Treatment-Modifying Genes That Can Influence Drug Response

Evans and McLeod: N Engl J Med 348 (6): 538; 2003

Adducin and and ACE ACE I/D I/D polymorphism polymorphism may may be be Adducin useful to to predict predict the the interindividual interindividual degree degree of of useful response to to hydrochlorothiazide; hydrochlorothiazide; the the response analysis of of the the combination combination of of the the 22 analysis genotypes increases increases the the accuracy accuracy of of the the genotypes prediction of of Response Response to to the the drug. drug. prediction (Hypertension. 2003;41:398-403.) 2003;41:398-403.) (Hypertension.

AmericanJournal Journalof ofHypertension, Hypertension,16(10):834-839, 16(10):834-839,October October2003 2003 American

Effects of of endothelial endothelial nitric nitric oxide oxide synthase, synthase, -Effects adducin, and and other other candidate candidate gene gene polymorphisms polymorphisms adducin, on blood blood pressure pressure response response to to hydrochlorothiazide hydrochlorothiazide on Stephen T. T. Turner, Turner, Arlene Arlene B. B. Chapman, Chapman, Gary Gary L. L. Schwartz Schwartz and and Eric Eric Stephen Boerwinkle Boerwinkle

Conclusions: Although Although we we reject reject the the null null hypothesis hypothesis of of no no Conclusions: genetic effects effects on on BP BP response response to to hydrochlorothiazide, hydrochlorothiazide, the the genetic influence of of variation variation at at single single sites sites isis likely likely to to be be small. small. More More influence extensive characterization characterization of of genetic genetic variation variation isis required required for for extensive pharmacogenetic approaches approaches to to become become clinically clinically useful useful in in pharmacogenetic tailoringantihypertensive antihypertensivedrug drugtherapy therapyfor forindividual individualpatients. patients. tailoring

“Our results results demonstrate demonstrate that that polymorphisms polymorphisms in in the the “Our angiotensinogen gene gene were were related related to to the the response response angiotensinogen to specific specific antihypertensive antihypertensive treatment. treatment. We We found found that that to patients with with the the AGT AGT -6A -6A allele allele or or the the AGT AGT 1198C 1198C patients allele (corresponding (corresponding to to the the 235T 235T variant) variant) exhibited exhibited allele the greatest greatest systolic systolic BP BP reduction reduction when when treated treated with with the atenolol. For For those those treated treated with with irbesartan, irbesartan, however, however, atenolol. no such such association association was was observed.” observed.” no American Journal Journal of of Hypertension Hypertension 17(1):8-13, 17(1):8-13, 2004. 2004. American

In conclusion, conclusion, The The MTHFR MTHFR C667T C667T polymorphism polymorphism In may be be involved involved in in the the genetic genetic control control of of baseline baseline may DBP responsiveness responsiveness treated treated by by an an ACE ACE inhibitor. inhibitor. DBP ACE inhibitors inhibitors are are prescribed prescribed widely widely in in patients patients with with ACE hypertension, atherosclerosis, atherosclerosis, and and diabetes diabetes because because hypertension, of the the beneficial beneficial effects effects in in each each of of the the subgroups. subgroups. of The results results of of our our study, study, showing showing the the efficient efficient effect effect The onDBP DBPresponse responseto toACE ACEprescription prescription in in patients patients with with on TT genotype, genotype, provide provide aa rationale rationale for for aa large-scale large-scale TT pharmacogenetical study study to to clarify clarify the the potential potential use use pharmacogenetical of genetic genetic background background to to specify specify therapy therapy for for of individual patients. patients. individual ThrombosisResearch, Research,113(6): 113(6):361-369 361-369,,2004. 2004. Thrombosis

CONDUCTA: CEREBRO, GENES, ADN, ALMA, SENTIMIENTOS, DESEOS, DAÑOS, VIOLENCIA, SEÑALES, MENTES, MADRES, CROMOSOMAS, GENES, ESQUIZOFRENIA, DEPRESION, GAY, EPILEPSIA, RAZA, AUTOMUTILACION, GEMELOS, CLONAS, BIOLOGIA , RELIGION, AMBIENTE, INTELIGENCIA, SEXO, NATURALEZA, DESTINO?

Algunos rasgos conductuales asociados a genes •

Lateralidad de manos (izq/der) (139900)

•

Forma de cruzar las manos (107850)

•

Capacidad de mover las orejas (129100)

•

Capacidad de enrollar la lengua (189300)

•

Perfecto tono musical (159300)

•

Personalidad que busca la novedad (601696)

•

Tartamudeo (184450)

•

Adicción al tabaco (188890)

•

Alcoholismo (103780)

•

Homosexualidad (306995)

EVOLUCION E INTERVENCION EN LA ENFERMEDAD Muerte

Monitoreo

Aparición de síntomas

Medicina MedicinaGenómica Genómica

Severidad clínica

Inicio de terapia

Diagnóstico y Pronóstico Tamizaje

Inicio de la enfermedad Salud

Predisposición TIEMPO (meses-años)

Ginsburg et al., TIBiotech 19:491; 2001.

CONCEPTO POSGENÓMICO

Paracelsus (1493-1541)

La diferencia entre la medicina y el veneno está en la dosis… dependiendo de la constitución genética de la persona.

Paciente con presión arterial alterada

Se realiza un análisis mediate micro-chip para conocer la información genómica del paciente (SNPs, mutaciones, genes de

Tomado de: Rusnak et al., Mayo Clin Proc 2001;76:299–309.

El médico examina al paciente y establece un Dx de hipertensión arterial. Tambien considera otros factores de riesgo (v.g. diabetes, tabaquismo, enfermedad coronaria, etc.) y otros órganos blanco dañados (v.g. infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal)

El médico correlaciona el diagnóstico de hipertensión con los factores de riesgo cardiovascular y el daño (o no) de otros órganos por métodos tradicionales

suceptibilidad, etc.)

Se compara el resultado del análisis genómico la información disponible: epidemiológica, bioinformática, investigación clínica, farmacogenómica

El médico prescribe un plan personalizado de tratamiento incluyendo una farmacoterapia a la medida

Récipe para Paciente A

...para optimizar las opciones de tratamiento

La identificación de genes permite • • • •

Mejor comprensión de la biología Mejor comprensión de la enfermedad Mejor diagnóstico Oportunidades para tamizaje y prevención

La Genética Moderna no ha Podido: • Demostrar que la mayoría de

las enfermedades genéticas

son

• Minimizar la importancia del

componente ambiental en medicina

Limitaciones de la Genética Actual • El acceso no siempre es

consistente o satisfactorio • Los servicios de genética no están siempre ligados a otras especialidades médicas • Recursos limitados para integrar las nuevas tecnologías a los laboratorios de atención general

Algunos Protocolos de Terapia Génica Enfermedad

Gen defectuosoGen insertado

Células blanco

Fibrosis Quística

Regulador de la conductancia transmembranal

Células epiteliales de pulmón

Dist. musc. Duchenne

Distrofina

Células musculares

Hipercolesterolemia Receptor hepático Células hepáticas familiar para LDL Enfermedad de Glucocerebrocidasa Células de médula ósea Gaucher Déficit de hormona de crecimiento

Hormona del Mioblastos crecimiento humana

Hemofilia A/ B

Factor VII / Factor IX Células hepáticas o fibroblastos

Talasemias

β-globina

Inmunodeficiencia combinada severa

Adenosindeaminasa Células de méluka ósea o linfocitos T

Células de méduka ósea

No fenotipo

Sind. Bardet-Biedl

Herencia Trialelica Sind. Bardet-Biedl: •Retinitis •Retardo mental •Polidactilia •Hipogenitalismo •Trast. Renales

BBS2

BBS2

BBS2 MUTACION Clin Genet, Volume 61(5): 330-334, 2002.

TIPOS DE CELULAS MADRE Totipotenciales Pluripotenciales Multipotenciales

“Prueba Genética” Utilidad Enfermedades Genéticas

Farmacogenética

Objetivo Enfermedades genéticas “raras”, genes causales

Enfermedades complejas comunes, genes de susceptibilidad

Genes para el metabolismo y/o acción de drogas

Perfil de SNPs para el metabolismo y/o acción de drogas

Beneficios Conocimiento de la enfermedad & medicina futura

Respuesta óptima al tratamiento

Riesgos Potencial para información no-solicitada y sus implicaciones éticas, legales y sociales

Educación

ELSI

Entrenamiento

Desarrollo de Tecnología

Finaciamiento

Biología Computacional

Genómica y Sociedad

Genómica en Salud

Genómica en Biología

ma Humano Proyecto del Geno

PRINCIPIOS DE LA BIOÉTICA •

Principio del Respeto a la Persona

•

Principio de Beneficencia

•

Principio de Justicia

PRINCIPIOS BASICOS DE BIOETICA PRINCIPIO RESPETO A LA PERSONA • Las personas deben ser tratadas como seres autónomos • Las personas discapacitadas deben ser objeto de protección

BENEFICENCIA • El ser humano nunca debe ser dañado • La investigación biomédica debe maximizar los posibles beneficios y minimizar los posibles daños. JUSTICIA • Los beneficios y riesgos de la investigación biomédica deben ser distribuidos de forma justa.

PRÁCTICA Consentimiento Informado • A las personas, de acuerdo a sus capacidades, se les debe dar la opción de decidir sobre los procedimientos de que van a ser objeto • El proceso de consentimiento debe incluir 3 elementos: • Información, • Comprensión y • Participación voluntaria. Evaluación de Riesgos y Beneficios • La naturaleza y el espectro de riesgos y beneficios deben ser evaluados de forma sistemática. Selección de los Sujetos • La selección de sujetos y la implementación de los resultados deben ser hechos de forma justa.

“No tenemos la petulancia de pretender renovar la Medicina incorporándole una metafísica. Si la Medicina ha de renovarse, de su cuenta corren los riesgos y honores ”. Georges Canguilhem