30

Pôvodné práce

Prediktory letality septických pacientov hospitalizovaných na Klinike anestéziológie a intenzívnej medicíny FN Trnava v rokoch 2009 – 2011 RNDr. Jaroslava Sokolová, PhD.1, Mgr. Zuzana Škvarková1, MUDr. Jarmila Železkovová, MBA2, MUDr. Alexandra Šimková PhD.1,2 1 Katedra klinických disciplín, Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce TU, Trnava 2 Klinika anestéziológie a intenzívnej medicíny FN Trnava Sepsa predstavuje závažný problém verejného zdravotníctva a patrí medzi vedúce príčiny morbidity a mortality u pacientov prijatých na jednotky intenzívnej starostlivosti (ICU). Našim cieľom bolo zhodnotenie rizikových faktorov letality kriticky chorých septických pacientov. V štúdii hodnotíme retrospektívne 28-dňovú letalitu v období od 1. januára 2008 do 31. decembra 2011, keď sa nám podarilo identifikovať 125 pacientov (66 % mužov, medián veku 60 rokov, IQR = 47 – 71). Ťažkú sepsu malo 46 (36,8 %) a do septického šoku prešlo 47 (37,6 %) pacientov. Celkovo 52 % pacientov zomrelo, pričom 28 (43,1 %) malo ťažkú sepsu a 33 (50,8 %) pacientov septický šok. 28-dňová letalita predstavovala 48,8 %. Najčastejším zdrojom sepsy bola brušná infekcia a pľúca a najčastejšou komorbiditou boli chronické ochorenia kardiovaskulárneho systému. V etiológii sepsy boli najčastejšie identifikované stafylokoky, Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa. Sepsu klasifikovanú ako nozokomiálnu infekciu malo 30,4 % pacientov. Signifikantné prediktory letality boli prítomnosť komorbidity (vysoký Charlesonov index komorbidity), rozvoj ťažkej sepsy a septického šoku, vysoké skóre APACHE a dĺžka hospitalizácie pred transferom na ICU. Pacienti s grampozitívnou sepsou klasifikovanou ako nozokomiálna infekcia mali vyššiu šancu nepriaznivého výsledku liečby. Zlepšenie manažmentu septických pacientov pred preložením na ICU, prísne dodržiavanie zásad nemocničnej hygieny a implementácia nových biomarkerov sepsy, by mohla v budúcnosti zlepšiť prežívanie septických pacientov na ICU. Kľúčové slová: letality, sepsa, rizikové faktory, gramnegatívne baktérie, komorbidita.

Predictors of hospital mortality in intensive care unit patients in teaching hospitals in Trnava in period 2009-2011 Sepsis is a significant public health concern and is the leading cause of morbidity and mortality for patients admitted to an intensive care unit. Our aim was to determine the risk factors hospitals mortality in adult critically ill patients with sepsis. The main outcome measure was hospital mortality. This retrospective single centre study was conducted from January 1, 2008 to December 31, 2011, and included 125 patients (male 66%, age 60, IQR=47-71), of whom 46 (36.8%) were with severe sepsis and 47 (37.6%) had septic shock. Overall, sixty-five (52%) patients have died, 28 (43.1%) in severe sepsis and 33 (50.8%) patients with septic shock. The abdominal infections and lung was the most common site of infection and chronic heart diseases were the most frequent comorbidity. In aetiology of sepsis most prevalent were staphylococci, Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa. Hospital associated sepsis acquired 30.4% of patient. Overall 28-day hospital mortality rate were 48.8%. Predictors of mortality were comorbidity (high Charlson comorbidity index), severe sepsis or sepsis shock, high APACHE score and length of stay in hospital before transfer to ICU. Patients with gram-positive aetiology and health care associated sepsis had been more chance to inferior outcome. Better management of sepsis patients on non-ICU departments (emergency care staff), improvement in infection control practice and implementations of new sepsis biomarkers are needed and could improve survival rate from sepsis. Key words: hospital mortality, sepsis, risk factors, gram-negative bacteria, comorbidity. Anestéziol. intenzívna med., 2012; 1(1): 30–35

Úvod Sepsa predstavuje v súčasnosti jeden z najvážnejších problémov medicíny, je významnou príčinou chorobnosti s vysokou ekonomickou nákladovosťou a jej ťažká forma je vo vyspelých štátoch najčastejšou príčinou mortality na jednotkách intenzívnej starostlivosti (1). Rozvoj nových liečebných postupov umožňujúcich prežitie kritických stavov, starnutie populácie, dysfunkcia imunitného systému spôsobená vekom, genetickou predispozíciou spolu s pridruženými ochoreniami a častými medicínskymi intervenciami sú faktormi, ktoré sa spolu s infekciou podieľajú na etiopatogenéze sepsy (2). Okrem stúpajúcej incidencie sepsy a ťažkej sepsy je alarmujúca skutočnosť, že napriek všetkým

pokrokom vo výskume patofyziológie sepsy a sľubných výsledkoch mnohých experimentálnych i predklinických štúdií nových liečiv, zostáva mortalita na ťažkú sepsu neprijateľne vysoká (3). Začiatkom 21. storočia boli publikované sľubné prospektívne randomizované kontrolované štúdie, ktoré dokumentovali zlepšenie osudu pacienta so sepsou a preukazovali redukciu mortality pacientov v ťažkej sepse. I keď z pohľadu medicíny založenej na dôkazoch je počet takýchto štúdii obmedzený, ich výsledky sú pre klinickú prax zaväzujúce a v neposlednom rade prispeli k vytvoreniu medzinárodnej iniciatívy pod názvom - ,,Kampaň za prežitie sepsy“ (,,Surving Sepsis Campaign“ – SSC) (4). Jej hlavným cieľom je dosiahnutie postupného zní-

Anestéziológia a intenzívna medicína | 2012; 1(1) | www.solen.sk

ženia mortality septických pacientov. Pôvodný dokument SSC bol publikovaný v roku 2004 a obsahuje viac než 50 odporučených postupov pre adekvátnu diagnostiku a liečbu pacientov v ťažkej sepse/septickom šoku (5). Postupy pre adekvátnu diagnostiku a liečbu ťažkej sepsy boli v roku 2008 upravené a bližšie špecifikované (6) a v súčasnosti prebieha opäť ich revízia. Cieľom našej štúdie bola identifikácia prediktorov letality pacientov hospitalizovaných v období rokov 2009 – 2011, v ktorom boli na našom pracovisku plne implementované odporúčania pre diagnostiku a liečbu ťažkej sepsy a septického šoku podľa postupov celosvetovej kampane za prežitie pacientov s ťažkou sepsou alebo septickým šokom.

Pôvodné práce Metodika Dizajn štúdie Štúdia bola realizovaná ako retrospektívna observačná štúdia hospitalizovaných pacientov v období rokov 2009 – 2011 na Klinike anestéziológie a  intenzívnej medicíny FN Trnava (KAIM). Klinika je vybavená desiatimi modernými lôžkami, pričom ročne zabezpečí intenzívnu starostlivosť pre 250 – 300 pacientov.

Súbor pacientov a sledované parametre Do sledovania boli zaradení pacienti hospitalizovaní na KAIM v danom období viac ako 24 hodín s potvrdenou diagnózou sepsa, ťažká sepsa alebo septický šok v súlade s medzinárodnými štandardnými diagnostickými kritériami pre sepsu, ťažkú sepsu a septický šok (6). Laboratórne parametre hodnotiace závažnosť klinického stavu pacienta boli zhodnotené prevedením na skórovacie systémy SOFA (SepsisRelated Organ Failure Assessment) a APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation). Na posúdenie vplyvu komorbidity na prežívanie septických pacientov sme využili Charlsonov index (The Charlson co-morbidity index). Všetky mikrobiologické a biochemické vyšetrenia boli vykonané v certifikovaných laboratóriách AnalytX, s. r. o, boli získané z informačného systému FN Trnava (Medea) a zo zdravotnej dokumentácie pacientov (denné ošetrovateľské dekurzy). Potrebné údaje boli zbierané a použité v súlade s Helsinskou deklaráciou a s medzinárodnými etickými dokumentmi.

Štatistická analýza V prípade Gaussovej distribúcie dát boli na opísanie kvantitatívnych premenných súboru využité priemery s určením smerodajnej odchýlky (SD) a v prípade non-Gausovom rozdelenia výpočet mediánov s určením interqvartálnych rozsahov (IQR). Kontinuálne premenné sme po overení parametrickosti porovnávali využitím dvojvzorkového t-testu (parametrické dáta) alebo Mann-Whitneyho, prípadne Wilcoxonového testu (neparametrické dáta). Kategorické premenné boli vyjadrené percentuálne a porovnávané využitím chí-kvadrát testu, pri menšej početnosti dát bol využitý Fisherov test (< 10). Pri analýze prežívania pacientov v závislosti od typu septického stavu a komorbidity sme použili Kaplan-Meierové krivky a rozdiely medzi krivkami prežívania boli otestované log-rank testom. Pri posúdení faktorov ovplyvňujúcich nemocničnú letalitu pacientov sme využili

Tabuľ ka 1. Letalita v súbore septických pacientov hospitalizovaných na KAIM N = 125

Letalita

N 61 4 27 30 15

28-dňová nemocničná letalita 28-dňová nemocničná letalita na sepsu 28-dňová nemocničná letalita na ťažkú sepsu 28-dňová nemocničná letalita na septický šok 28-dňová nemocničná letalita na nozokomiálnu sepsu

% 48,8 12,5 58,7 63,8 39,47

Tabuľ ka 2. Porovnanie charakteristík u preživších a zomrelých pacientov Prediktory letality

Spolu N = 125 %

Pohlavie Muži 82 Ženy 43 Vek pri prijatí pacienta Medián (IQR) 60 (44 – 70) > 60 rokov 66 Typ sepsy Sepsa 32 Ťažká sepsa 46 Septický šok 47 NN sepsa 38 Rizikové faktory   Etylizmus 17 Diabetes mellitus 41 Obezita (BMI > 30 kg/m2) 40 ICHS 39 Hypertenzia 65 Iné KVCH 45 Nádorové ochorenie 18 CHOCHP/Astma 34 Ochorenie TS 52 Trauma 22 Operácia < 10 dní 70 Charleson comorbidity skóre (CHS) Medián (IQR) 2 (1 – 4) Žiadna komorbidita (CHS = 0) 27 CHS = 1 – 3 60 CHS > 4 38 Dĺžka hospitalizácie Pred KAIM – medián (IQR) 3 (1 – 10) Na KAIM – medián (IQR) 13 (7 – 24) Klinický status SOFA pri prijatí – medián (IQR) 11 (10 – 13) Posledné SOFA – medián (IQR) 10 (4 – 14) APACHE – medián (IQR) 22 (17 – 30) GSC – medián (IQR) 5 (3 – 13) Etiológia Gramnegatívna sepsa 41 Grampozitívna sepsa 26 Neznáma etiológia 49 1 Fisherov test, 2Wilcoxonov test, 3Chí-kvadrát test

Coxovu proporcionálnu hazardnú regresnú analýzu s výpočtom Hazard ratia. Štatistické výpočty boli prevedené v prostredí štatistického „open source“ programu R (GNU General Public License; http://www.r-project.org/). Za štatisticky signifikantné rozdiely sme považovali výsledky pri ktorých P–hodnota bola < 0,05.

65,6 34,4

Preživší N = 60 % 36 24

60,0 40,0

Zomrelí N = 65 % 46 19

P-value

70,8 29,2

0,2813 

– 55 (38 – 70) – 63 (56 – 70) – 52,8 24 40,0 42 64,6

0,0142 0,013

25,6 36,8 37,6 30,4

28 18 14 22

46,7 30,0 23,3 36,7

4 28 33 16

6,2 43,1 50,8 24,6

< 0,0011 0,5653 0,0033 0,2053

13,6 32,8 32 31,2 52 36 14,4 27,2 41,6 17,6 56

6 15 16 14 27 18 8 11 21 15 35

10,0 25,0 26,7 23,3 45,0 30,0 13,3 18,3 35,0 25,0 58,3

11 26 24 25 38 27 10 23 31 7 35

16,9 40,0 36,9 38,5 58,5 41,5 15,4 35,4 47,7 10,8 53,8

0,3861 0,1113 0,3003 0,1033 0,0023 0,2483 0,9431 0,0523 0,2093 0,0641 0,7463

 3 (2 – 5) 9 26 30

 – 13,8 40,0 46,2

< 0,0012

 – 21,6 48 30,4

2 (0 – 3)   – 18 30,0 34 56,7 8 13,3

< 0,0013

– –

2 (1 – 6) 19 (10 – 31)

– –

5 (1 – 14) 9 (4 – 17)

– –

0,0022 < 0,0012

– – – –

11 (9 – 12) 4 (3 – 7) 19 (14 – 26) 5 (3 – 14)

– – – –

12 (10 – 13) 14 (12 – 16) 26 (20 – 31) 5 (3 – 12)

– – – –

0,0082 < 0,0012 < 0,0012 0,5092

32,8 20,8 39,2

20 12 24

33,3 20,0 40,0

21 14 25

32,3 21,5 38,5

0,9883

Výsledky Z celkového počtu 744 pacientov hospitalizovaných v rokoch 2009 – 2011 na KAIM FNTT spĺňalo inklúzne kritériá 125 pacientov, z toho sepsu malo 32 (25,6 %), ťažkú sepsu 46 (36,8 %) a septický šok 47 (37,6 %) pacientov. Celkovo 38 (30,4 %) pacientov malo sepsu, ktorá bola hlásená ako nozokomiálna

www.solen.sk  | 2012; 1(1) | Anestéziológia a intenzívna medicína

31

Pôvodné práce

0

10

počet bodov 20 30

40

Obrázok 1. Grafické znázornenie mediánov dosiahnutých v jednotlivých skórovacích systémoch

SOFA1

SOFA2

APACHE

GSC

CHARLSON

Obrázok 2. 50-dňové prežívanie u septických pacientov podľa závažnosti septického stavu

0,6

0,8

1,0

sepsa septický šok ťažká sepsa

0,4

P < 0,001

0,0

0,2

proporcia živých

32

0

10

20

30

40

50

hospitalizácia (dni) infekcia. Viac ako polovicu pacientov tvorili muži (65,6 %). Priemerný vek bol 57 ± 18 (18 – 86) rokov, pričom pacienti nad 60 rokov veku tvorili 52,8 %. Medián dĺžky hospitalizácie na KAIM bol 13 (IQR = 7 – 24) a medián dĺžky hospitalizácie pacientov pred preložením na KAIM bol 3 (IQR = 1 – 10) dni. Priamo na KAIM bol septický stav identifikovaný len u 17 (12 %) pacientov, pričom na inej klinike FNTT u 70 (51 %) pacientov. Najviac pacientov bolo preložených z Chirurgickej kliniky (42 %), Internej kliniky (28 %) a z Kliniky pneumológie a ftiziológie (10 %).

V  anamnéze pacientov sme zaznamenali najmä výskyt pacientov s ochoreniami srdcovo-cievneho systému (KVS), a to s hypertenziou 65 (52 %), ICHS 39 (31,2 %) a inými KVS ako zápalové ochorenia ciev, dislipidémie, anémie 45 (36 %). Obezita definovaná hodnotou BMI viac ako 30 kg/m2 bola prítomná u 40 (32 %) a diabetes mellitus u 41 (32,8 %) pacientov. Väčšina obéznych pacientov mala aj kombináciu iných ochorení a spadala pod diagnózu metabolického syndrómu. Pozitívny abúzus na alkohol malo 17 (13,6 %) pacientov. Trauma ako

Anestéziológia a intenzívna medicína | 2012; 1(1) | www.solen.sk

možný rizikový faktor vzniku septického stavu bol prítomný u 22 (16 %) pacientov. Akútnymi aj chronickými ochoreniami tráviaceho systému trpelo 59 (43 %) pacientov a ich spektrum bolo značne široké (peritonitída, pankreatitída, cholecystitída, vredové ochorenie žalúdka, enteritída, colititis ulceroza, ileus, ulcerózna kolitída, Morbus Crohn, apendicitída). Operačný zákrok v období menej ako 10 dní podstúpilo viac ako polovica pacientov (56 %), pričom išlo najmä o pacientov s ochoreniami tráviaceho systému. Chronickými ochoreniami dýchacieho systému (chronická obštrukčná choroba pľúc, asthma bronchiale) trpelo 34 (27,2 %) pacientov, pričom takmer 80 % boli fajčiari. V súbore sa vyskytli aj pacienti s nádorovým ochorením, pričom išlo najmä o akútne stavy po operačných zákrokoch. Medián dosiahnutého Charlesonového indexu komorbidity v celom súbore bol 2 (IQR = 1 – 4). Nulovú hodnotu indexu malo 27 (21,6 %) a hodnotu skóre viac ako 4 body malo 38 (30,4 %) septických pacientov. Kvantitatívna porucha vedomia v úvode septického stavu bola u pacientov hodnotená na základe Glasgow coma score (GSC). Medián skóre u celého súboru pacientov bol 5 (IQR = 3 – 13) bodov. Ťažkú poruchu vedomia malo v úvode septického stavu až 94 (75,2 %) pacientov, čo súviselo s vyšším výskytom ťažkej formy sepsy a septického šoku. Klasifikačným systémom APACHE II sme hodnotili fyziologický stav pacienta. Medián APACHE II skóre v celom súbore pacientov bol 22 (IQR = 17 – 30), hodnotu skóre viac ako 25 bodov malo 59 (47,2 %) pacientov. Na určenie stupňa orgánovej dysfunkcie sme vyhodnotili SOFA skóre. Počítali sme ho z parametrov v čase diagnostikovania septického stavu (SOFA1) a z posledných dostupných laboratórnych parametrov (SOFA2). Medián SOFA1 skóre bol 11 (IQR = 10 – 13) a viac ako 10 bodov malo 85 (68 %) pacientov. Medián SOFA2 skóre bol 10 (4 – 14) bodov, pričom viac ako 10 bodov mala polovica – 68 (54,4%) pacientov (obrázok 1). U takmer polovice (44,5 %) pacientov nebolo presne lokalizované ložisko infekcie a u týchto pacientov väčšinou nebola dostupná ani pozitívna hemokultúra. U ostatných pacientov prevažovala brušná infekcia (18,2 %) a infekcie respiračného traktu (17,5 %). Výskyt infekcie kože/ mäkkých tkanív, ranových infekcií (najmä u pacientov s diabetes mellitus) a urosepsí bol na úrovni 10 %. V etiológii septických stavov prevažovali gramnegatívne baktérie (32,8 %). Najčastejšie izolovanou bola Klebsiella pneumoniae (10,9 %), pričom viac ako polovica izolovaných kmeňov bola ESBL pozitívna. Na druhom mieste to bol Pseudomonas aeruginosa (7,3 %), pričom dva kmene boli MDR (citlivé len na kolistín,

Pôvodné práce

1,0

Obrázok 3. 50-dňové prežívanie u septických pacientov podľa Charlson comorbidity indexu

0,4

0,6

0,8

Charlson skóre = 0 Charlson skóre = 1 – 3 Charlson skóre ≥ 4

P < 0,001

0,0

0,2

proporcia živých

astreonam/tobramycín). Na treťom mieste bola Escherichia coli (6,6 %) – 4 kmene boli producenti ESBL. Z ďalších gramnegatívnych baktérií sa vyskytli Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumani (MDR), Neiseria meningitis, Bacteriodes spp. Grampozitívna sepsa sa potvrdila u 20,8 % pacientov. V etiológii prevažovali stafylokoky (16,8 %), s rovnakým podielom Staphylococcus aureus (8,8 %) – 50 % MRSA a koaguláza negatívnych stafylokokov, z ktorých všetky boli rezistentné na meticilín (MRSE, MRSH), ďalej sa vyskytli S. sciuri, S. letus, S. hominis, S. auricularis, S. caprae. MRCONS boli asociované s katétrovými sepsami, ktoré sa potvrdili u 8,8 % pacientov. Z ostatných grampozitívnych baktérií boli z hemokultúry potvrdené enterokoky (2,9 %), strepotokoky (1,4 %) a Micrococcus spp. (meticilín rezistentný). U dvoch pacientov sa rozvinula klostrídiová sepsa. Ani jeden izolát z grampozitívnych baktérií nebol rezistentný na vankomycín. Zaznamenali sme aj tri prípady kvasinkovej sepsy, dve spôsobené Candida albicans a jedna non-albicans kvasinkou. Kvasinky mali 100 % citlivosť na flukonazol a ostatné antimykotiká. Polymikrobiálna hemokultúra sa zistila u 6 pacientov (4,8 %). Izolované boli najviac 2 druhy v kombinácii Ps. Aeruginosa + Enterococcus (2-krát), Kl. pneumoniae ESBL + MRCONS, E. coli + MRSA, E. coli + Kl. pneumoniae, Proteus mirabilis MDR + Kl. pneumoniae ESBL. Celková 28-dňová letalita bola na úrovni 48,8 %, pričom sa zvyšovala podľa závažnosti septického stavu – sepsa (12,5 %), ťažká sepsa (58,7 %), septický šok (63,8 %). Letalita u pacientov so sepsou hlásenou ako nozokomiálna infekcia bola (39,48 %) (tabuľka 1). Prežívanie pacientov v závislosti od typu septického stavu je na obrázku 3. Potenciálne prediktory letality septických sme vyhodnotili univariantnou analýzou (tabuľka 2). Štatisticky signifikanktnými faktormi bol vek pacientov viac ako 60 rokov (40 % vs. 64,6 %; P = 0,01), prítomnosť hypertenzie u pacienta (45 % vs. 58,5 %; P = 0,002). Preživší pacienti mali medián Charlesonovho indexu – 2 (IQR = 0 – 3) vs. 3 (IQR = 2 – 5) signifikantne nižší (P < 0,001). Kapplan-Meierovou metódou sme porovnali 50-dňové prežívanie septických pacientov v závislosti od komorbidity klasifikovanej pomocou Charlson komorbidity indexu (obrázok 2). Signifikantne kratšie prežívanie mali septickí pacienti s vyšším skóre (P < 0,001), pričom najhoršiu prognózu mali pacienti s indexom nad 4 body. Nezistili sme štatisticky významné rozdiely pri porovnaní preživších a zomrelých pacientov v rámci pohlavia a ostatných rizikových faktorov (pohlavie, etylizmus, diabetes mellitus,

0

10

20 30 dni hospitalizácie

40

50

Tabuľ ka 3. Coxova proporcionálna hazardná regresná analýza Prediktory letality

Hazard ratio (HR)

CI95%

P-value

0,95

0,93 – 0,98

0,001

Charlson komorbidity index

1,5

1,04 – 1,58

0,008

APACHE

1,06

1,02 – 1,09

0,036

Dĺžka hospitalizácie pred KAIM

Ťažká sepsa

17,66

4,67 – 66,94

< 0,001

Septický šok

19,19

4,94 – 75,20

< 0,001

Grampozitívne baktérie z hemokultúry

5,56

1,14 – 29,91

0,046

NN spesa

3,81

1,30 – 8,15

< 0,001

obezita, ICHS, iné KVCH, nádorové ochorenia, CHOCHP/astma, ochorenia TS, operácia < 10 dní) (tabuľka 2). Pacienti s kratšou dĺžkou hospitalizácie (medián 2, IQR = 1 – 6) pred prekladom na KAIM mali signifikantne lepšiu prognózu (P < 0,002). Štatisticky významný rozdiel sme medzi preživšími a zomrelými pacientmi zaznamenali aj pri porovnávaní dosiahnutých skóre SOFA a APACHE. Preživší pacienti dosahovali signifikantne lepšie skóre pri zhodnotení akútneho fyziologického stavu prostredníctvom skórovacieho systému APACHE (P < 0,001), i pri zhodnotení orgánovej dysfunkcie prostredníctvom SOFA skóre na začiatku (P = 0,008) aj konci liečby (P < 0,001). Nepotvrdili sme štatisticky signifikantný rozdiel medzi preživšími a zomrelými pacientmi v dosiahnutom GSC skóre. Porovnanie charakteristík u preživších a zomrelých pacientov je v tabuľke 2.

Kumulatívny vplyv sledovaných faktorov na prežívanie septických pacientov v našom sledovanom súbore sme zisťovali metódou Coxovej proporciálnej regresnej analýzy. Na základe výsledkov univariantnej analýzy sme zostavili modely, v ktorých sme testovali súčasné vzájomné pôsobenie viacerých faktorov. Závislou premennou bolo úmrtie pacienta (úmrtie = 1, prežil = 0). Výsledný model analýzy prediktorov letality v našom súbore septických pacientov je v tabuľke 3. Potvrdili sme horšie prežívanie u komorbídnych pacientov (HR = 1,5; CI95% = 1,04 – 1,58; P < 0,008), s ťažkou formou sepsy – ťažká sepsa (HR = 17,66; CI95% = 4,67 – 66,94; P < 0,001), septický šok (HR = 19,19; CI95% = 4,94 – 75,2; P < 0,001), s vysokým APCHE skóre – pri prijatí (HR = 1,06; CI95% = 1,06 – 1,09; P < 0,036). Pacienti s kratšou dĺžkou hospitalizácie pred prekladom na KAIM mali lepšie výsledky prežívania ako pacienti s mediánom hospitalizácie 5 (IQR =

www.solen.sk  | 2012; 1(1) | Anestéziológia a intenzívna medicína

33

34

Pôvodné práce 1 – 14) dní, avšak táto asociácia nebola silná (HR = 0,95; CI95% = 0,93 – 0,98; P = 0,001). Signifikantne horšiu prognózu mali pacienti s pozitívnou hemokultúrou na grampozitívne baktérie (HR = 5,56; CI95% = 1,14 – 2,91; P = 0,001) a pacienti so sepsou získanou počas hospitalizácie (HR = 3,81; CI95% = 1,30 – 8,15; P = 0,001).

Diskusia Prvé epidemiologické štúdie, ktoré skúmali incidenciu SIRSu, sepsy, ťažkej sepsy a septického šoku sa datujú do prvej polovice 90-tych rokov. V roku 2002 prebehla na Slovensku epidemiologická prospektívna štúdia, na zistenie počtu, klinickej charakteristiky a osudu pacientov, ktorí splnili klinické a fyziologické kritériá pre diagnózu ťažkej sepsy a septického šoku na OAIM v Slovenskej republike. Do štúdie sa zapojilo 12 OIM s počtom lôžok 74, ktorí sledovali incidenciu ťažkej sepsy /septického šoku počas 6 mesiacov od 1. 7. do 31. 12. 2002. Za uvedené obdobie bolo na 12 OAIM hospitalizovaných 1 533 dospelých pacientov, z toho 121 pacientov malo ťažkú sepsu alebo septický šok (7,9 %). Ťažká sepsa sa vyskytovala častejšie u mužov ako u žien a výskyt sa zvyšoval úmerne s vekom (7). Tieto výsledky sú v zhode s našimi výsledkami. V sledovanom období sme identifikovali 125 pacientov s prevažne ťažkými formami sepsy, viac ako polovicu pacientov tvorili muži a pacienti nad 60 rokov veku. Takáto štruktúra pacientov je pozorovaná aj v iných septických národných štúdiách v EÚ a USA (8, 9, 10). Analýza z výstupov celoslovenského registra sepsy v rokoch 2008 – 2010 potvrdila letalitu septických pacientov v  našej krajine 51,2 %. Najvyšší výskyt bol po 40. roku života a najvyššia smrtnosť medzi 50. – 80. rokom života (11). Celková 28-dňová letalita v našom súbore pacientov bola 48,8 %, pričom sa zvyšovala podľa závažnosti septického stavu. Záhorec et al. (7) vo svojej štúdii z roku 2005 udáva celkovú 28-dňovú mortalitu 56 %. V tomto období neboli implementované štandardy na predchádzanie vzniku ťažkej sepsy a septického šoku, čo sa mohlo odraziť vo výsledkoch. Firment et al. (12) vo svojom príspevku na Česko-slovenskom kongrese intenzívnej medicíny v Prahe v roku 2011 uviedol, že v roku 2004 v porovnaní s rokom 2009 klesla letalita septických pacientov o 17 %. Kampaň za prežitie sepsy, ktorá začala v Slovenskej republike v roku 2004 si dala za cieľ redukciu mortality o 25 %. Aj napriek nedosiahnutiu tohto cieľa môžeme usúdiť, že kampaň bola úspešná. Vzhľadom na zavedenie nemocničného informačného systému v ro-

ku 2009 v našej nemocnici a zapojeniu KAIM do projektu Register sepsy, sme získali prehľad o štruktúre a prežívaní septických pacientov, ktoré slúžia ako podklad pre tvorbu a zavádzanie stratégií na redukciu mortality septických pacientov. Ďalšie zníženie proporcie zomrelých pacientov je silne závislé práve od štruktúry postihnutých pacientov. Preto sme sa rozhodli analyzovať prediktory letality, pričom sme zistili horšie prežívanie u komorbídnych pacientov, s vysokým APACHE skóre pri prijatí, s hospitalizáciou pred preložením na KAIM, s pozitívnou hemokultúrou na gramnegatívne baktérie a sepsou aqvirovanou v súvislosti s pobytom v nemocničnom zariadení. Pacienti so sepsou získanou počas hospitalizácie mali štvornásobne vyššie riziko nepriaznivého výsledku liečby ako ostatní pacienti. Degoricija et al. (13) analyzovala prežívanie 314 septických pacientov na KAIM v Chorvátsku. Prediktory letality boli dlhodobá hospitalizácia, vysoké SOFA skóre pri prijatí, negatívna hemokultúra, pozitívna anamnéza na KVCH a CHOCHP. Okrem SOFA skóre sa ostatné faktory v našej štúdii nepotvrdili. Ako ložisko infekcie prevažovala brušná infekcia a respiračný trakt. Podobné výsledky zistil aj Firment, Hudák a Grendel (1), ktorí analyzovali septické prípady na KAIM Univerzitnej nemocnice v Košiciach a Záhorec et al. (7) v celoslovenskej septickej štúdii. V etiológii septických stavov mierne prevažovali gramnegatívne baktérie, z nich najmä Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli. Ako etiologické agens u grampozitívnej sepsy prevažovali stafylokoky (16,8 %), s rovnakým podielom Staphylococcus aureus (50 % MRSA) a koaguláza negatívnych stafylokokov (všetky rezistentné na meticilín). Porovnaním etiologického spektra sepsí sme medzi preživšími a zomrelými pacientmi nezistili signifikantné rozdiely. V multivariantnej analýze sa však potvrdila horšia prognóza u pacientov s gramnegatívnou hemokultúrou. Analýza z výstupov celoslovenského registra sepsy v rokoch 2008 – 2010 potvrdila prognostický význam monitorovania SOFA skóre (11). Záhorec et al. (7) zistili pri analýze SOFA skóre septických pacientov, že všetci septickí pacienti mali SOFA skóre vyššie ako 4 body (t. j. 5 bodov a viac je typické pre diagnózu ťažkej sepsy a septického šoku), prežívajúci septickí pacienti mali signifikantne nižšie vstupné SOFA (8,7 vs. 11,6 bodov) a maximálne SOFA skóre (9,4 vs. 14,0 bodov) ako neprežívajúci. V našej štúdii sme zistili významný rozdiel medzi preživšími a zomrelými pacientmi pri porovnávaní dosiahnutých skóre. Preživší pacienti dosahovali signifikantne

Anestéziológia a intenzívna medicína | 2012; 1(1) | www.solen.sk

lepšie skóre pri zhodnotení akútneho fyziologického stavu prostredníctvom skórovacieho systému APACHE aj SOFA na začiatku aj konci liečby. Monitorovanie stavu septických pacientov pomocou skórovacích systémov je efektívne a má dobrú predikčnú schopnosť. Výpočet a následná stratifikácia pacienta môže v klinickej praxi pomôcť pri včasných terapeutických rozhodovaniach. Efektívne sledovanie sa však dá dosiahnuť len v prípade automatizácie výpočtu skórovacích systémov v prostredí zdravotníckeho informačného systému, ktorý bude skóre pacientov vyhodnocovať automaticky po zadaní laboratórnych parametrov z Oddelenia klinickej biochémie. Takýto systém je vo vyspelých krajinách s dobrou úrovňou poskytovanej zdravotnej starostlivosti bežne zaužívaný. Hľadanie optimálneho spektra sledovaných parametrov je trvalý proces a rozvíja sa v závislosti od nášho poznania patofyziologických zmien v kritických stavoch. Volk et al. (14) navrhol sledovanie štyroch oblastí t. j. „imunomonitoringu“ – tzn. imunologickej kompetencie (napr. CD14; HLA-DR+), zápalu (napr. IL-6), infekcie (napr. PCT alebo CRP) a tkanivového poškodenia (napr. E-selektin). Avšak validácia takýchto diagnostických schém je veľmi ťažká. Používané schémy v súčasnosti určite nie sú konečné a treba ich neustále validovať s ohľadom na úspešnosť terapie, ich celkovú účelnosť, prognostický význam v praxi a v neposlednom rade aj ich nákladovú efektivitu. Rovnako treba pristupovať aj k aktuálnym štandardným diagnostickým a terapeutickým postupom, ktoré nie sú nemenné. Ako príklad môže poslúžiť aktivovaný proteín C (drotrecogin, Xigris®), ktorý FDA schválila v roku 2001 na použitie pri liečbe ťažkých foriem sepsy a bol súčasťou posledného guidelines pre liečbu ťažkej sepsy a septického šoku (6). V súčasnosti prebieha ich kompletná revízia. Prednedávnom bol na základe výsledkov štúdie PROWESS-SHOCK stiahnutý z trhu, keďže nepriniesol žiadne signifikantné zmeny v redukcii mortality (15). Časti kritických stavov sa dá predchádzať v dostatočnom predstihu na základe sledovania varovných signálov. U pacientov možno pozorovať varovné signály v podobe nestability parametrov jedného alebo viacerých fyziologických, či biochemických markerov respiračného, prípadne kardiovaskulárneho systému. Včasnou detekciou a terapeutickým zásahom možno predísť progresii zhoršenia stavu až do zástavy obehu. Týmito kritériami môžu byť, 1) srdečná frekvencia menej než 40/min alebo viac ako 140/min, 2) systolický tlak krvi menej ako 90 mm Hg, alebo novo indikované vazopresory, 3) dychová frekvencia menej než 6/min, alebo

Pôvodné práce viac ako 30/min, 4) pokles saturácie kyslíkom na pulznom oxymetre pod 90 % v trvaní minimálne 15 minút, 5) aktuálny pokles GCS o dve jednotky a viac, 6) vzostup teploty nad 39,5 °C, 7) akútny pokles hodinového výdaja moču pod 0,5 ml x kg-1 v trvaní aspoň 4 hodín, ale aj iné. V posledných rokoch sa objavil koncept systému rýchlej odpovede (Rapid Response System – RRS), v anglickej literatúre najčastejšie označovaného ako „MET call“ (Medical Emergency Team call). Princípom MET call je zostavenie špecializovaného tímu erudovaného v intenzívnej starostlivosti, ktorý na základe dopredu definovaných fyziologických kritérií, a tak s dostatočným predstihom, dokáže identifikovať a liečiť pacientov s varovnými príznakmi a predísť tak vzniku závažných kritických stavov (16). Fakt, že včasnosť intervencie hrá dôležitú úlohu a zlepšuje výsledky liečby, nemožno spochybniť a bol dokázaný v mnohých štúdiách zahŕňajúcich septických pacientov. Vzhľadom na fakt, že v našom súbore bola u väčšiny pacientov identifikovaná sepsa mimo KAIM, takáto stratégia by sa mohla uplatniť aj vo FN TT. Pokladáme ďalej za nevyhnutné propagovať a implementovať balíček opatrení na predídenie vzniku ťažkej sepsy a septického šoku na klinikách a oddeleniach FN TT, z ktorých boli pacienti na KAIM najčastejšie prekladaní. Predpokladom efektívnosti takto nastaveného systému je hlavne dostatok erudovaného stredného zdravotníckeho personálu a hlavne osobné presvedčenie a motivácia zamestnancov. Myslíme si, že zavedenie takejto stratégie a jej dôsledné dodržovanie, by mohlo priniesť redukciu výskytu ťažkých foriem sepsy (ale aj iných závažných stavov), mortality a v neposlednom rade aj ušetrenie finančných nákladov na zdravotnú starostlivosť v našom zariadení. Ďalšou možnou stratégiou v redukcii mortality na sepsu sa ukazuje využitie vitamínu D. Observačné epidemiologické štúdie potvrdili, že sérové koncentrácie vitamínu D sú nízke u pacientov so sepsou a mortalita je vyššia v zimnom

období. Zatiaľ však nie je isté, či nízke hodnoty vitamínu D nesúvisia s úvodnou objemovou tekutinovou resuscitáciou v úvode ťažkej sepsy a septického šoku. Výsledky observačných štúdií sú veľmi pozitívne, preto bude v blízkej budúcnosti potrebné vykonať randomizovanú klinicky kontrolovanú štúdiu na potvrdenie, alebo vyvrátenie tohto vzťahu. Základný výskum molekuly vitamínu D jasne dokázal jeho kľúčovú funkciu pri vrodených a adaptatívnych funkciách imunitného systému. Je však zatiaľ nejasná otázka, či jeho hladina modifikuje klinický obraz sepsy a dokáže prispieť k reverzii orgánového poškodenia u kriticky chorých pacientov (17). Základy diagnostiky a liečby septických pacientov zostávajú v podstate stále nezmenené, t. j. identifikácia infekčného ložiska a jeho mikrobiálneho pôvodcu, včasná a cielená antimikrobiálna terapia a využitie postupov intenzívnej starostlivosti pri ťažkej sepse a septickom šoku (18).

Záver Nepriaznivý vývoj epidemiológie sepsy naznačuje naše rezervy v podávaní včasnej antimikrobiálnej liečby pri lokalizovaných infekciách, diagnostike sekundárnych imunodeficiencií i v nemocničnej hygiene. V budúcnosti však možno predpokladať postupné zlepšovanie našich diagnostických i terapeutických možností sepsy, ktoré budú vychádzať z lepšieho chápania patogenézy na molekulárnej úrovni. Dúfame, že sa v čo najkratšom časovom horizonte preukážu v znížení mortality na tieto závažné infekčné ochorenia.

5. Firment J, Záhorec R. Odporúčania pre liečbu ťažkej sepsy dospelých. Medicínsky monitor. 2004;3:0–35. 6. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Inten Care Med. 2008; 34(1):17–60. 7. Záhorec R, et al. Epidemiology of severe sepsis in intensive care units in the Slovak Republic. Infection. 2005;33(3):122–8. 8. Martin GS, et al. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003;348:1546–1554. 9. Lever A. Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis. BMJ. 2007;335(7625):879–883. 10. Gray A, et al. On behalf of the STAG steering committee. The epidemiology of adults with severe sepsis and septic shock in Scottish emergency departments [online]. Emerg Med J. 2012. http://emj.bmj.com/content/early/2012/06/28/ emermed-2012-201361.long. Accessed August 20, 2012. 11. Záhorec R, Firment J, Ratkovský P. Analýza z registra sepsy na OAIM v SR za 36 mesiacov. Sepsafórum 2011. 12. Firment J, et al. Ťažká sepsa a mortalita na I. KAIM počas Surviving Sepsis kampane. In: V. Česko-Slovenský kongres intenzívnej medicíny PRAHA [online]. Univerzitná nemocnica L. Pasteura, I. Klinika anestéziológie a intenzívnej medicíny Košice, 2011. www.csim.cz/FileHandler.ashx?FileID=1063. Accessed November 11, 2011. 13. Degoricija V, et al. Survival Analysis of 314 Episodes of Sepsis in Medical Intensive Care Unit in University Hospital: Impact of Intensive Care Unit Performance and Antimicrobial Therapy. Croat Med J. 2006;47(3):385–397. 14. Volk DH, Reinke P, Döcke WD. Immunostimulation with cytokines in patients with immunoparalysis. In: Marshall JC, Cohen J, eds. Immune response in the critically ill. Berlin, Germany: Springer-Verlag; 2000:393–404. 15. Angus DC. Drotrecogin alfa (activated) a sad final fizzle to a roller-coaster party. Critical Care. 2012;16:107. 16. Pavlík M, et al. Časné vyhledávání kriticky nemocných pomocí Medical Emergency System ve Fakultní nemocnici u svaté Anny v Brně. Anest intenzi Med. 2009;20(4):185–191. 17. Watkins R. Investigating the association between vitamin D deficiency and sepsis: challenges and future prospects. Expert Re Anti Infect Ther. 2012;10(7):723–725. 18. Holub M. Sepse: infekce a systémová zánětová odpověď [online]. Čas Lék čes 2007; 146:109-114. https://www.verne.sk/ rezervacia/?hsc=X32P000B0D002E:003D000002B400640&gid=247355&toc=FTI&typ=pauschal&zax=undefined&transport=p&ins=0. Accessed April 23, 2012.

Literatúra 1. Firment J, Hudák V, Grendel T. Úskalia uplatňovania odporúčaní pre diagnostiku a liečbu ťažkej sepsy. Anest Intenziv Med. 2008;19(5):252–259. 2. Záhorec R. Sepsa – diagnostika a liečba v praxi. Interná med. 2006;6(5):277–285. 3. Kula R, et al. Současné trendy antibiotické terapie v léčbe ťežké sepse. Klin Farmakol Farm. 2007;2(21):74–78. 4. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2004;30(4):536–555.

RNDr. Jaroslava Sokolová, PhD. Katedra klinických disciplín Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce Trnavská univerzita Univerzitné námestie 1 917 00 Trnava [email protected]

Martina Vašáková, Pavla Žáčková:

HRUDNÍ DRENÁŽE KROK ZA KROKEM Hrudní drenáž je jedním ze základních invazivních výkonů v pneumologii. Jde o multidisciplinární výkon na pomezí pneumologie, chirurgie, intenzivní péče a intervenční radiologie. Kniha nabízí podrobný přehled indikací a typů hrudních drenáží, a zejména pak praktické návody objasňující krok za krokem postupy při hrudní drenáži. Text je bohatě ilustrován názornými schématy a fotografiemi. Důležitým oddílem je přehled nejčastějších komplikací a jejich řešení a kapitola věnovaná chybám a omylům při indikaci a provádění hrudních drenáží. Kniha je určena především pneumologům, dále pak chirurgům, intenzivistům a intervenčním radiologům. Maxdorf 2012, 234 str., edice Jessenius, ISBN: 978-80-7345-278-0 Objednávajte na: Maxdorf, Na Šejdru 247, 142 00 Praha 4, telefonicky: 00420 2 4101 1681 www.maxdorf.cz alebo emailom: [email protected] www.solen.sk | 2012; 1(1) | Anestéziológia a intenzívna medicína

35