Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia

453

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia JOANNA M. ZAJKOWSKA, SŁAWOMIR A. PANCEWICZ, SAMBOR GRYGORCZUK, MACIEJ KONDRUSIK, ANNA MONIUSZKO, KAROL LAKWA Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, kierownik: dr hab. med. S. Pancewicz

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia

Neuroborreliosis – some aspects of pathogenesis, diagnosis and treatment

Zajkowska J.M., Pancewicz S.A., Grygorczuk S., Kondrusik M., Moniuszko A., Lakwa K.

Zajkowska J.M., Pancewicz S.A., Grygorczuk S., Kondrusik M., Moniuszko A., Lakwa K.

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji

Medical University of Białystok, Poland, Department of Infectious Diseases and Neuroinfections

Przedstawiono wybrane aspekty patogenezy wpływające na objawy neurologiczne boreliozy z Lyme, trudności w rozpoznaniu tej postaci choroby oraz aktualne opinie dotyczące leczenia. Omówiono zalecenia odnoszące się do leczenia neuroboreliozy w Europie, opracowane przez grupę ekspertów w ramach EUCALB, oraz rekomendacje Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN), uzupełnione wybranymi doniesieniami na temat długości stosowania terapii.

Chosen pathophysiological aspects of Lyme borreliosis influencing on neurological symptoms, difficulties in diagnosis of neuroborreliosis and current opinions about effectivness of treatment. European recomendations -results of EUCALB expert group, AAN-American Academy Neurology supported some important studies connected with duration of therapy are described.

Słowa kluczowe: (neuro)borelioza z Lyme, patogeneza, diagnostyka, leczenie Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 143, 453

Key words: (neuro)borreliosis, pathogenesis, diagnosis, treatment

Borelioza z Lyme jest chorobą wywoływaną przez krętka Borrelia burgdorferi – bakterię o dość unikalnych cechach, której eradykacja nastręcza niekiedy wiele problemów. W Europie patogenne dla człowieka są co najmniej trzy genogatunki krętka: B.burgdorferi sensu stricto z predyspozycją do wywoływania postaci stawowych boreliozy, B.garinii wpływający na układ nerwowy oraz B.afzelii powodujący przewlekłe stany, w tym zanikowe zapalenie skóry kończyn [10]. Neuroboreliozą jest określana postać boreliozy z Lyme, w której objawy odnoszą się do układu nerwowego. Bogata symptomatologia tej choroby wynika z możliwości lokalizacji procesu chorobowego w każdym miejscu układu nerwowego, a jego zajęcie może nastąpić tuż po zakażeniu, po kilku miesiącach albo po kilku lub kilkunastu latach. Obraz kliniczny może być kształtowany przez vasculitis, encefalopatię czy tworzące się demielinizacje [23, 26]. Należy zwrócić uwagę, że postacie neuroboreliozy, zwłaszcza przewlekłej, mogą odpowiadać symptomatologii innych chorób, przede wszystkim SM (stwardnienie rozsiane), początkowym etapom procesów rozrostowych, SLA czy pewnym chorobom psychicznym [25]. Duże podobieństwo objawów klinicznych występujących w neuroboreliozie i SM – chorobie o niepomyślnym rokowaniu powoduje, że poszukuje się potwierdzenia krętkowej etiologii choroby oraz dąży do weryfikacji wcześniej postawionego rozpoznania. Ostre objawy neuroboreliozy, nawet u chorych nieleczonych, ustępują w ciągu tygodni lub miesięcy. Natomiast objawy neurologiczne w sferze psychicznej mogą pojawiać się w znacznym odstępie czasu po ukłuciu przez kleszcze i nie zawsze bywają poprzedzone innymi postaciami boreliozy [22, 24, 25]. Trudności diagnostyczne wynikają ze złożonego patomechanizmu choroby, dużej zmienności morfologicznej i antygenowej krętka, jego zdolności unikania odpowiedzi immunologicznej, a także z braku wystandaryzowanych, porównywalnych, jednoznacznych testów diagnostycznych [23]. W rozpoznaniu niezwykle istotna jest znajomość licznych objawów klinicznych występujących w neuroboreliozie oraz

danych epidemiologicznych, a w interpretacji wyników laboratoryjnych ważna jest znajomość parametrów diagnostycznych stosowanych testów.

Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 143, 453

PATOGENEZA W ustalaniu patogenezy neuroboreliozy z Lyme przedmiotem badań jest skuteczność początkowej kolonizacji tkanek przez krętka, gwałtowny rozsiew i szybka penetracja OUN, jak również powstawanie zespołów neurolgiczno-psychiatrycznych niepoddających się leczeniu [3, 13]. Coraz większą wagę przywiązuje się do zmienności morfologicznej krętka B.burgdorferi oraz zmian ekspresji jego antygenów pod wpływem środowiska. Brak w nim niezbędnych składników powoduje przejście form ruchliwych, spiralnych w nieruchome, mało aktywne metabolicznie postacie sferyczne – cysty (sferoplasty, formy L). Obecność granularnych form przez niektórych autorów jest wiązana z zachorowaniem na stwardnienie rozsiane, a demielinizacja – z występowaniem w OUN patogenów w postaci cyst [23]. Wraz ze zmianą środowiska B.burgdorferi ulega metamorfozie, łącznie ze zmianami ekspresji wielu różnych lipoprotein. Prezentacja innych antygenów w zmienionych warunkach może utrudniać właściwe rozpoznanie przez układ odpornościowy. Zmienność antygenowa białka OspC może powodować dłuższe utrzymywanie się patogenu w tkankach, a także odpowiadać za zróżnicowaną lokalizację w narządach [23, 26]. Przeżycie ułatwia krętkom zdolność unieczynniania przez bakterię kaskady aktywacyjnej komplementu, który jest obecny w surowicy kręgowców. Za zdolność unieczynniania komplementu odpowiedzialne są białka CRASPs (complement regulator-acquiring surface proteins), różne w trzech patogennych genogatunkach B.burgdorferi [26]. Spiralna budowa krętka umożliwia mu łatwiejsze poruszanie się w środowisku tkanek stawiających opór, a nie wśród płynnych. Krętek ma zdolność aktywowania enzymów proteolitycznych (np.

454

metaloproteinaz) gospodarza i wnikania w przygotowane w ten sposób tkanki, zwłaszcza tam gdzie jest dużo kolagenu, co tłumaczy łatwość pokonywania powięzi i opon oraz wnikania do stawu. Większość autorów zwraca uwagę na obecność pozakomórkową B.burgdorferi w zakażonym organizmie, z możliwością przetrwania w miejscach immunologicznie uprzywilejowanych, takich jak mózg czy oko [1]. Wydaje się, że więcej niż jeden mechanizm odpowiada za objawy neurologiczne. Bezpośrednia interakcja krętków z komórką nerwową powoduje jej uszkodzenie, ale i wywołuje reakcję zapalną. W badaniach doświadczalnych prowadzonych na naczelnych obecność krętków wykazano w czuciowych i ruchowych korzeniach nerwowych, w grzbietowych zwojach korzeniowych, nie wykazano natomiast w parenchymie mózgu. W obwodowym układzie nerwowym znajdowano je w perineurinum oraz w pochewce łącznotkankowej, otaczającej każdy pęczek obwodowych włókien nerwowych [13]. W neuroboreliozie wykazano autoreaktywność przeciwko endogennym strukturom neuronów. Może ona być powodem uruchomienia mediatorów zapalnych, co jest przyczyną zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Zapalne i angiopatyczne zmiany nerwów obwodowych mogą powodować uszkodzenia aksonów, wywołując w efekcie obwodową neuropatię [24]. W patogenezie neuroboreliozy mogą odgrywać rolę toksyczne produkty komórek żernych, degradacyjne enzymów proteolitycznych i metalloproteinazy. Tlenek azotu, jako jeden z uwalnianych wolnych rodników, wykazuje działanie cytotoksyczne i wazodilatacyjne w ośrodkowym układzie nerwowym, będąc ważnym czynnikiem rozwoju ostrej i przewlekłej postaci neuroboreliozy. W encefalopatii to one mogą być przyczyną zaburzeń metabolizmu komórki nerwowej bez wzbudzania reakcji zapalnej. Niemal wszystkim postaciom klinicznym boreliozy z Lyme mogą towarzyszyć objawy w postaci bólów głowy, zaburzeń koncentracji i pamięci oraz w różnym stopniu nasilone objawy encefalopatyczne [16]. Makrofagi aktywowane interferonem gamma zdolne są do zwiększonej przemiany L-tryptofanu z następowym zwiększeniem stężenia kwasu chinolinowego (QUIN) oraz metabolitów: kwasu kinureninowego i L-kinureniny. QUIN – agonista receptorów N-metyl-D-asparaginianowych, pojawiający się w nadmiarze, może niszczyć neurony. Zwiększone stężenie kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych na nieneurologiczną postać boreliozy z Lyme, powstające prawdopodobnie w wyniku biernej dyfuzji przez barierę krew–mózg, może powodować zmiany typu encefalopatii w mózgu, mimo braku lokalnej infekcji [16]. Inną wskazywaną przyczyną encefalopatii mogą być następstwa zarówno działania toksyczno-metabolicznego, jak i efektu wędrówki limfocytów przez tkankę nerwową mózgowia. Limfocyty T zaktywowane w tkance limfatycznej w reakcji na oddziaływanie czynnika zakaźnego lub innego środowiskowego bodźca, krążąc w organizmie, przechodzą również przez ośrodkowy układ nerwowy. Przemieszczające się przez OUN limfocyty w stanie aktywacji, skierowanej na swoisty antygen, nie znajdując go, mogą wytwarzać cytokiny pozapalne. Wydaje się, że również tym zjawiskiem można tłumaczyć zmiany encefalopatyczne oraz zaburzenia psychiczne obserwowane w chorobie z Lyme [16]. Występowanie w płynie mózgowo-rdzeniowym przeciwciał reagujących z podstawowym białkiem mieliny, a także obecność komórek T wytwarzających TNF-alfa może być przykładem autoimmunologicznej odpowiedzi na uszkodzenie tkanki. Uwolnione antygeny neuronalne, stanowiące cel dla układu odpornościowego, stają się przyczyną dalszych uszkodzeń w neuroboreliozie. Uszkodzenie istoty białej, uwidoczniane w badaniu metodą rezonansu, niezwykle podobne do zmian występujących w stwardnieniu rozsianym, może być związane z uszkodzeniem komórek wytwarzających mielinę prawdopodobnie przez przeciwciała powstałe na skutek reakcji krzyżowej [6, 20]. To właśnie jest powodem trudności w odróżnieniu późnej neuroboreliozy od innych procesów

J.M. Zajkowska i wsp.

demielinizacyjnych [3]. W rzadkich przypadkach encephalitis i leukoencephalitis w boreliozie z Lyme prawdopodobny udział biorą przeciwciała antyaksonalne i antyglikosfingolipidowe. U części chorych na neuroboreliozę wykryto obecność przeciwciał IgM i IgG przeciwko kwaśym gangliozydom będącym ważnym elementem struktury mózgowia. Przeciwciała antyaksonalne mogą zakłócać sprawność aksonów, nie zawsze powodując ich zniszczenie [13]. W grupie zaburzeń związanych z układem nerwowym wyróżnia się zespół objawów stanowiący trudny problem kliniczny. Zespół ten ma wiele określeń, m.in.: Post Lyme Syndrome (PLS) czy Chronic Lyme Disease. Objawom tym odpowiada także zespół przewlekłego zmęczenia czy fibromyalgia. Zmienne zaburzenia układu nerwowego w przebiegu PLS często nie odzwierciedlają uszkodzenia jego struktury, lecz raczej funkcji. Charakteryzują się rozdrażnieniem, zmianą osobowości, sennością, ospałością bądź też ubytkami pamięci, zaburzeniami artykulacji, trudnościami w skupieniu uwagi, mniejszą szybkością myślenia czy gorszą sprawnością umysłową. Natężenie objawów jest zmienne: jednego dnia niemal ich nie ma, w ciągu kilku dni mogą jednak przejść w głębokie otępienie. Poza tym odczuwane są artralgie, zmęczenie, drętwienie kończyn i ogólnie gorszy stan zdrowia. Także gorsze są wyniki testów psychomotorycznych i gorsze funkcjonowanie z powodu bólu. Utrzymujące się po leczeniu antybiotykiem dolegliwości, w większości subiektywne, bardzo trudno poddają się leczeniu. Steere uważa, że przewlekłe zakażenie B.burgdorferi wywołuje immunologiczne lub neurohormonalne procesy w mózgu, które powodują: powstawanie przewlekłego bólu, zaburzenia poznawcze i zmęczenie, utrzymujące się mimo stosowania antybiotykoterapii. Szczególnie podatni są – według tego autora – chorzy cierpiący wcześniej na objawy z kręgu lękowo-depresyjnego [16]. Sugeruje on, że przyczyny obserwowanych zaburzeń biofizjologicznych to zakłócenia działania sytemu neurohormonalnego [16]. Innym problemem jest niecharakterystyczny zespół, określony przez Coyle jako „pre meningitis”, objawiający się początkowo uporczywymi bólami głowy bez zmian zapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym [3].

ROZPOZNANIE NEUROBORELIOZY Z LYME Rozpoznanie neuroboreliozy jest połączeniem rozpoznania klinicznego wykazującego afektację układu nerwowego z potwierdzeniem immunoserologicznym zakażenia B.burgdorferi. Diagnostyka laboratoryjna polega na potwierdzeniu lub wykluczeniu udziału B.burgdorferi w zakażeniu. Mniejsze znaczenie ma ona w monitorowaniu leczenia. PCR (amplifikacja DNA bakteryjnego) Wykorzystanie najnowszych technik badań DNA w diagnostyce boreliozy (N-PCR, Real-Time PCR i sekwencjonowanie DNA) pozwala na wykrycie nawet pojedynczych komórek bakterii borelii już kilka dni po zarażeniu, a także oszacowanie ich ilości. Wykazanie obecności materiału genetycznego krętka zwiększa liczbę wyników dodatnich w płynie mózgowo-rdzeniowym z 5% metodą hodowli do 40% metodą PCR, ale tylko w pewnym dość krótkim okresie zakażenia, co zmniejsza praktyczne znaczenie tej pierwszej metody. Należy pamiętać, że krętek B.burgdorferi jest przede wszystkim bakterią, która znajduje się w tkankach i dość krótko przebywa we krwi oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym 13]. ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) jest jednym z testów powszechnie stosowanych w badaniach biomedycznych, zarówno naukowych, jak i diagnostycznych. Testy te jednak kryją wiele pułapek interpretacyjnych. Testy ELISA nie mogą być stosowane do monitorowania leczenia, ponieważ u części zakażonych stężenie przeciwciał jest zwiększone przez wiele miesięcy, a nawet lat po wyleczeniu. Powoduje to często błędną diagnozę i poddanie chorego niepotrzebnej kuracji antybiotykowej. Jest to metoda diagnostyczna

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia

zalecana jako badanie wstępne. Testy różnych firm, posługujących się własnymi jednostkami, są nieporównywalne. Poza tym patenty chronią produkty poszczególnych firm, co nie poprawia jakości innych testów. Standaryzacja i powtarzalność testów ma miejsce jedynie w obrębie jednego produktu (własne jednostki). Przeciwciała IgM pojawiają się najwcześniej, utrzymują długo i są skierowane przeciwko flagelli (41 kDa) wraz z poliklonalną aktywacją limfocytów B. Częściej dają wyniki fałszywie dodatnie. Istotne diagnostycznie przeciwciała w tej klasie są skierowane przeciwko OspC. Obecność izolowanych przeciwciał IgM nie powinna być zatem podstawą rozpoznania późnej (neuro)boreliozy. Odpowiedź w klasie IgG pojawia się około 3.-6. tygodnia po zakażeniu i może utrzymywać się przez lata. Przeciwciała klasy IgG towarzyszą zmianom narządowym i podlegają ewolucji w czasie – reagują na większą ilość antygenów. Mogą być wykrywane po latach od momentu klinicznej remisji choroby, nawet po wyleczeniu boreliozy. Antygenem ważnym diagnostycznie w tej klasie jest VlsE. Wskazane jest wykonywanie oznaczeń dla obu klas. Testy nieróżnicujące klas przeciwciał nie są zalecane. Wyjątkiem jest test wykrywający przeciwciała przeciwko antygenowi VlsE(C6) w obu klasach [13, 26]. Wybór antygenów. Stosowane są antygeny pochodzące ze szczepów laboratoryjnych – natywne (lizaty) oraz celowo syntetyzowane, tzw. rekombinowane. Należy pamiętać, że szczepy laboratoryjne mogą się różnić od tych, które podlegają zmianom w czasie zakażenia. Aby zwiększyć swoistość testów, stosuje się grupę antygenów uważanych za klasyczne, tzn. kluczowych dla rozpoznania, a także antygeny tzw. in vivo, czyli takie, których nie ma w szczepach laboratoryjnych, a pojawiają się dopiero w zakażonym kręgowcu. Takim białkiem jest VlsE, powierzchowna lipoproteina, która podlega antygenowej zmienności. Jednak to wysoko heterogenne białko VlsE ma konserwatywne, wspólne dla wszystkich genogatunków, epitopy [26]. Dwa etapy diagnostyczne. Zalecana jest metoda dwustopniowa, która polega na zastosowaniu testu o mniejszej swoistości i dużej czułości ELISA lub EIA, a następnie na wykonaniu testu metodą immunoblottingu. Metoda ta polega na rozdzieleniu antygenów pochodzących z lizatów szczepów metodą elektroforezy (Western blot) lub na naniesieniu na pasek diagnostyczny znanych antygenów w oznaczonych polach (line blot). Po wykonaniu testu można rozpoznać przeciwciała przeciwko poszczególnym antygenom. Nowoczesnym rozwiązaniem jest połączenie tych dwóch metod: elektroforetyczne rozdzielenie mieszaniny pełnych lizatów z trzech genogatunków oraz dodanie antygenów rekombinowanych, np. antygenów in vivo. Diagnostyka boreliozy z Lyme, poza znaczną heterogennością szczepów B.burgdorferi, stwarza również inne trudności interpretacyjne. Wyniki fałszywie ujemne – negatywny wynik – nie wykluczają wczesnej boreliozy, gdyż próbka surowicy może być pobrana, zanim pojawią się przeciwciała lub pojawią się w ilości poniżej wartości wykrywanej przez test. Dotyczy to wcześnie zlokalizowanej postaci choroby. Rekcja krzyżowa może spowodować wynik fałszywie dodatni, będący przyczyną nadrozpoznawalności boreliozy. W zdrowej populacji obserwuje się 5-8% wyników fałszywie dodatnich. Problemem klinicznym jest odsetek wyników dodatnich u osób klinicznie zdrowych na skutek przetrwania przeciwciał po zakończeniu leczenia i ustąpieniu objawów chorobowych. Oznaczanie przeciwciał potwierdzających zakażenie układu nerwowego jest trudne. Ich stężenie w różnych przestrzeniach płynowych różni się. Zależy od kompartmentalizacji (sekwestracji anatomicznej) zjawisk immunologicznych, innych w miejscach immunologicznie uprzywilejowanych, takich jak płyn mózgowo-rdzeniowy. Zatem wykazanie w nim syntezy przeciwciał wymaga pomiaru przeciwciał w surowicy i w tym płynie oraz takiego ich przeliczenia, które uwzględnia różnice stężeń białek w obu przestrzeniach (index syntezy). Jednak istnieją różnice jakościowe w wytwarzaniu przeciwciał we krwi i pm-r.

455

Zastosowanie znalazła metoda oznaczania przeciwciał jednocześnie w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy metodą Western blot. W praktyce klinicznej nie należy zapominać, że (neuro)borelioza z Lyme jest rozpoznaniem klinicznym, choć nie ma objawów patognomonicznych, potwierdzonym wynikami badań laboratoryjnych.

LECZENIE NEUROBORELIOZY Z LYME W leczeniu istotne są następujące kwestie: 1. Jakie leki są skuteczniejsze, a jakie mniej? 2. Czy są różnice w stosowaniu leków w zależności od postaci klinicznych choroby? 3. Długość trwania terapii. 4. Czy doświadczenia dotyczące leczenia na kontynencie amerykańskim, gdzie występuje jeden patogenny gatunek, są przydatne w warunkach europejskich, gdzie mamy co najmniej trzy genogatunki patogenne? Mimo opublikowanych standardów obowiązujących w Europie i w USA, opracowanych przez grupy ekspertów, lekarze nadal stają przed wieloma pytaniami i licznymi wątpliwościami. Istnieją dwie przeciwstawne tendencje, zakładające skracanie bądź wydłużanie terapii [5, 21]. Wytyczne dotyczące leczenia neuroboreliozy, opracowane przez EUCALB (European Union Concerted Action on Lyme borreliosis) dla Europy w 2007 r., zestawiono w tabeli. Tabela. Leczenie neuroboreliozy według EUCALB [19] Table. Treatment of borreliosis according to EUCALB [19] Neuroborelioza (ostra) · Amoxycillin 3x500-1000 mg doustnie 14-30 dni · Ceftriaxone 1x2000 mg i.v. 14-30 dni · Cefotaxime 3x2000 mg i.v. 10-30 dni · Penicillin G3x3000 mg i.v. 10-30 dni · Doxycycline 2x100 mg lub 1x200 mg doustnie 10-30 dni Przewlekła neuroborelioza podobnie, ale i.v. przez 30 dni.

W USA neuroborelioza jest leczona parenteralnie, natomiast wiele doniesień z krajów europejskich wskazuje, że wystarczające może być leczenie antybiotykiem doustnie. Amerykańska Akademia Neurologii (AAN) opublikowała rekomendacje i komentarze do wytyczonych standardów leczenia neuroboreliozy u dorosłych i dzieci oraz dotyczących PLS (Post Lyme Syndrom), opracowane przez ekspertów z USA i Europy [14]. Rekomendacje AAN odnoszące się do leczenia neuroboreliozy (ustalone na podstawie metaanalizy) są następujące: 1. Parenteralne podawanie penicyliny, ceftriaxonu i cefotaximu można uznać z dużym prawdopodobieństwem za bezpieczne i skuteczne leczenie neuroboreliozy obwodowej z zajęciem lub bez zajęcia centralnego układu nerwowego. 2. Doustną doxycyklinę można uznać za bezpieczny i skuteczny lek w leczeniu obwodowej neuroboreliozy bez zajęcia centralnego układu nerwowego. Amoxicillina i cefuroxime axetil mogą stanowić leczenie alternatywne. 3. Dłuższe niż zalecane (30 dni) kuracje antybiotykowe nie przynoszą poprawy w Post Lyme Syndrome, a potencjalnie niosą ze sobą ryzyko wystąpienia objawów ubocznych, nie są więc zalecane. Utrzymywanie się objawów w postaciach przewlekłych stawowych i neurologicznych skłania do poszukiwania innych terapii niż podane standardy. Wydłużanie kuracji w postaciach późnych sugeruje Steere, który zajmuje się leczeniem Lyme arthritis od lat 80., tzn. od chwili opisania zachorowań w Old Lyme. Autor ten stwierdził, że postać późna powinna być leczona Ceftriaxonem od 2 do 4 tygodni lub doustną doxycykliną lub amoxycykliną od 4 do 8 tygodni. Długość tera-

456

pii nie wynika z potwierdzonej obecności krętków, lecz raczej z trudności w ocenie, kiedy w czasie powolnego ustępowania choroby (deficyty neurologiczne lub przetrwałe zapalenie stawu) objawy aktywnego zakażenia przechodzą w objawy tzw. pozapalne [15]. Długość terapii podawana w licznych publikacjach, zgodnych z EBM (Evidence Based Medicine), różni się znacznie. Nie ma bowiem ścisłych kryteriów leczenia, zwłaszcza w postaciach późnych i tzw. Post Lyme Syndrome (PLS), co jest powodem wielu kontrowersji i niepewności [9]. Trudność sprawia ustalenie, które zespoły są związane z zakażeniem układu nerwowego bezpośrednio, a które są konsekwencją zakażenia czy infekcji. Skuteczność leczenia encefalopatii jest dość trudna do oceny. Encefalopatia jest definiowana jako zaburzenia poznawcze lub rozpoznawana na podstawie wyników testów neuropsychologicznych. Logigian i wsp. opisywali stopniową reakcję na terapię – dwutygodniowe leczenie wymagało sześciomiesięcznego uzupełnienia [11]. Fallon i wsp. w czasie dożylnej terapii ceftriaxonem (od kilku do 24 tygodni) uzyskiwali okresową poprawę w czasie podawania tego leku chorym z objawami encefalopatii, u których dochodziło do nawrotu upośledzenia funkcji poznawczych po zaprzestaniu leczenia. Sugerowali, że w tych przypadkach leczenie to jest wskazane [8]. Według AAN, u chorych na rozpoznaną PLS nie następuje poprawa po kolejnych kursach antybiotyku. Z podsumowania tej istotnej metaanalizy wynika, że PLS nie jest spowodowane aktywną infekcją, a stosowanie antybiotyku nie wpływa na poprawę jakości życia oraz ustąpienie objawów depresyjnych i poprawę funkcji poznawczych. Nie są zatem zalecane antybiotyki w jego leczeniu, a zwłaszcza wydłużona terapia, która może wiązać się z poważnymi objawami ubocznymi [14]. W licznych pracach przedstawiono bardzo dobre wyniki leczenia neuroboreliozy. Inne wskazują, że w dość dużych grupach leczonych zaobserwowano przetrwałe objawy w postaci czaszkowych neuropatii, osłabienia odruchów korzeniowych, bólów głowy oraz kłopotów z koncentracją, chociaż deficyty neurologiczne ulegały zmniejszeniu [5, 7, 18]. Powtarza się natomiast stwierdzenie, że pojawiające się w czasie choroby subiektywne dolegliwości ulegają pogłębieniu, zwykle u około 10% chorych. Jednak większość autorów ocenia je jako skutki choroby, a nie objawy trwającej czynnej infekcji czy niepowodzenia w leczeniu antybiotykami. W badaniu Berglunda i wsp. wśród leczonych chorych z objawami meningitis dolegliwości utrzymywały się jeszcze po roku [2]. Oksi i wsp. wyciągnęli wniosek, że potrzebna jest dłuższa terapia w niektórych przypadkach, gdy nie jest skuteczne leczenie ceftriaxonem [12]. Stricker uznał, że przedłużona kuracja antybiotykiem może być

Ryc. Czaszkowe neuropatie w przebiegu neuroboreliozy (fot. J.M. Zajkowska) Fig. Cranial neuropahties in neuroborreliosis course (photo J.M. Zajkowska)

J.M. Zajkowska i wsp.

korzystna i przynieść dobre efekty u chorych zarówno z przetrwałymi objawami choroby z Lyme, jak i koinfekcjami przenoszonymi przez kleszcze [17]. Dattwyler i wsp. stosowali zwykle dawkę 200 mg/24, jednak jej rozpiętość wynosiła od 200 do 400 mg/24 [4]. Z przeglądu prac wynika, że w terapii doustnej tylko doxycyklina jest antybiotykiem, którego skuteczność wykazano w leczeniu neuroboreliozy z dobrą penetracją do OUN [14]. Zastanowienia wymaga decyzja o podaniu glikokortykosteroidów w porażeniu nerwu twarzowego, gdy nie towarzyszą temu zmiany w płynie mózgowo-rdzeniowym w postaci pleocytozy limfocytarnej. Porażenie idiopatyczne rutynowo jest leczone sterydami. Wydaje się, że podanie ich w neuroboreliozie może przedłużać występowanie objawów choroby. Decyzja, który sposób leczenia wybrać, jest czasem trudna. Jeśli przeciwciała w surowicy są dodatnie lub wystąpił wcześniej erythema migrans, konieczne jest leczenie antybiotykiem bez glikokortykosteroidów. Gdy wywiad nie wskazuje na możliwą ekspozycję na pokłucie przez kleszcze, nie występują przeciwciała, a zachorowanie nastąpiło w miesiącach zimowych, należy przyjąć, że jest to porażenie idiopatyczne leczone zwykle glikokortykosteroidami. Jednak jeśli nie wykryto przeciwciał, należy powtórzyć badanie po 2-4 tygodniach, gdyż porażenie nerwu VII może być wczesnym symptomem boreliozy przed serokonwersją, a stosowane leczenie sterydami może ją jeszcze opóźnić. Należy również pamiętać, że antybiotykoterapia nie wpływa na naturalne ustępowanie porażenia spowodowanego boreliozą, ale zapobiega późnym objawom, takim jak zapalenie stawów. W badaniach doświadczalnych na małpach rhesus macacus, modelu zwierzęcym LNB, podanie sterydów zwiększało ilość krętków. Zatem każdy przypadek obwodowego porażenia nerwu VII powinien być starannie przeanalizowany przed zastosowaniem leczenia [13]. Niektóre doniesienia wskazują na skuteczność działania glikokortykosteroidów w leczeniu silnych bólów korzeniowych lub encefalomeningitis. Jednak niewiele doniesień przekonuje o korzystnym lub niekorzystnym skutku działania sterydów u chorych na neuroboreliozę, którzy zostali poddani właściwemu leczeniu przeciwbakteryjnemu [14]. Rekomendacje ILADS Z bogatego piśmiennictwa poświęconego leczeniu boreliozy na uwagę zasługują wytyczne opracowane przez grupę ekspertów ILADS (International Lyme and Associated Diseases Society – The ILADS Working Group), która przedstawiła własne rekomendacje, opierając się na EBM i uwzględniając bardziej elastyczne stosowanie antybiotyków zarówno jeśli chodzi o ro-

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia

dzaj antybiotyku, wielkość dawki, jak i sposób jej podania [7]. Ze względu na brak jednoznacznych testów, ich wynik (negatywny/graniczny) nie powinien w jednostkowych przypadkach dyskwalifikować z leczenia, gdyż wczesne zastosowanie antybiotyku może zapobiec postaciom przewlekłym, nawracającym, a czas terapii powinien zależeć od zmian klinicznych w jej przebiegu. Nie może być zatem arbitralnie narzucony, np. 30 dni. W leczeniu istotne jest informowanie chorego na temat jego choroby ze względu na publikowane, zwłaszcza w internecie, informacje o nieuleczalności i śmiertelności choroby z Lyme. Leczenie objawowe i wspomagające obejmuje grupę leków przeciwbólowych, przeciwzapalnych i przeciwdepresyjnych. Może być wsparte parafarmaceutykami, takimi jak: oleje roślinne (omega 6), olej z ryb (omega 3), Koenzym Q10, witamina B, magnez i multiwitaminy. Ze względu na towarzyszące często niemal wszystkim postaciom boreliozy zmęczenie, myalgie i artralgie, fizykoterapia pomaga uwolnić pacjenta od bólów i kurczy mięśni dzięki masażom i nagrzewaniu, co wpływa na zwiększenie zakresu ruchów i zlikwidowanie zesztywnienia, a także zachęca do samodzielnego wykonywania ćwiczeń [15].

PODSUMOWANIE Ponieważ testy wykrywające przeciwciała są zawodne, a także mają pewną bezwładność (utrzymywanie się przeciwciał) w stosunku do zakażenia B.burgdorferi, ocena kliniczna jest najdokładniejszym narzędziem, jakim obecnie dysponujemy, pozwalającym podjąć decyzję o leczeniu oraz stwierdzić jego skuteczność. W leczeniu istotne są rekomendacje podane w standardach opracowanych dla Europy (EUCALB), jak również doświadczenie kliniczne lekarza.

PIŚMIENNICTWO 1. Aberer E., Koszik F., Silberer M.: Why Is Chronic Lyme Borreliosis Chronic? Clin. Infect. Dis., 1997, supl. 1, 64-70. 2. Berglund J., Stjernberg L., Ornstein K. i wsp.: 5-y follow up study of patients with neuroborreliosis. Scand. J. Infect. Dis., 2002, 34, 421-425. 3. Coyle P.K., Schutzer S.E.: Neurologic Aspects of Lyme disease. Med. Clin. North, Am,, 2002, 86, 261-284. 4. Dattwyler R., Halperin J., Volkman D. i wsp.: Treatment of late Lyme borreliosis-randomised comparison of ceftriaxon and penicillin. Lancet, 1988, 1, 1191-1194,

457

5. Dinser R., Jendro M.C., Schnarr S. i wsp.: Antibiotic treatment of Lyme borreliosis: what is the evidence? Ann. Rheum. Dis., 2005, 64, 519-523. 6. Ercolini A.M., Miller S.D.: Role of immunologic cross-reactivity in neurological diseases. Neurol. Res., 2005, 27(7), 726-733. 7. Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. Expert Rev. Anti. Infect. Ther., 2004, 2, supl. 1, S1-13. ILADS. 8. Fallon B.A., Keilp J.G., Corbera K.M. i wsp.: A randomized, placebo-controlled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy. Neurology, 2007. Epub. ahead of print. 9. Feder H.M. Jr., Johnson B., O’Conel S. i wsp.: A critical appraisal of “chronic Lyme Disease”. N. Engl. J. Med., 2007, 357, 14, 1422-1430. 10. Hubalek Z., Halouzka J.: Distribution of Borrelia burgdorferi sensu lato genomic groups in Europe, a review. Eur. J. Epidemiol., 1997, Dec., 13(8), 951-957. 11. Logigian E.I., Kaplan R.F., Steere A.C.: Succesful treatment of Lyme encephalopathy with intravenous ceftriaxon. J. Infect. Dis., 1999, 180, 377-383. 12. Oksi J., Nikoskelainen J., Viljanen M.: Comparison of oral cefixime and intravenous ceftriaxon followed by oral amoxicillin in disseminated Lyme borreliosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1998, 17, 715-719. 13. Pachner A.R., Steiner I.: Lyme neuroborreliosis: infection, immunity and inflammation. Lancet Neurol., 2007, 6, 544-552. 14. Practise Parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an evidence based review). Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology (AAN). Neurology, 2007, 69(1), 91-102. 15. Steere A.: Duration of Antibiotic therapy in Lyme Disease. Ann. Int. Med., 2003, 9, 761-762. 16. Steere A., Coburg J., Glickstein L.: The emergence of Lyme disease. Journal of Clin. Invest., 2004, 113, 1093-1101. 17. Stricker R.B., Gaito A., Harris N.S., Burrascano J.J.: Treatment of Early Lyme Disease. Ann. Int. Med., 2004, 144, 577-578. 18. Stricker R.B.: Counterpoint: long-term antibiotic therapy improves persistent symptoms associated with Lyme disease. Clin. Infect. Dis., 2007, July, 15, 45(2), 149-157. 19. Treatment of Lyme borreliosis in Europe (2007 EUCALB – European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis) http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/. 20. Weller M., Stevens A., Sommer N. i wsp.: Are CSF or serum ganglioside antibodies related to peripheral nerve demyelination in neuroborreliosis, Guillain-Barre syndrome, or chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy? Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 1992, 242(2-3), 122-126. 21. Wormser G.P., Ramanathan R., Nowakowski I. i wsp.: Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease. A randomized double-blind, placebo controlled trial. Ann. Intern. Med., 2003, 138, 697-704. 22. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T., Kondrusik M. i wsp.: Zespoły neurologiczne w boreliozie z Lyme. Pol. Merk. Lek., 2000, 9(50), 584-588. 23. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T.: Nowe aspekty patogenetyczne boreliozy z Lyme. Przegl. Epidemiol., 2002, 56, supl. 1, 57-67. 24. Zajkowska J., Pancewicz S., Hermanowska-Szpakowicz T.: Neuroborelioza. Neur. Neurochir. Pol., 1998, 32, 1, 111-124. 25. Zajkowska J., Popławska R., Pancewicz S.: Zaburzenia psychiczne w przebiegu neuroboreliozy – obserwacje własne. Psych. Pol. 1999, 6, 939-946. 26. Zajkowska J. ,Grygorczuk S. , Kondrusik M. i wsp.: Patogeneza boreliozy – nowe aspekty. Przegl. Epidemiol., 2006, 60, 167-170. Otrzymano 4 grudnia 2007 r. Adres: Joanna Zajkowska, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Akademia Medyczna, 15-540 Białystok, ul. Żurawia 14