Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) Indicaciones y seguridad Dr. Joan Monés Xiol Gastroenterólogo Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Profesor Titular de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona

IBP Secreción acida. Célula parietal Células parietales Células productoras de gastrina

Células productoras de gastrina

Célula productora de gastrina

Célula productora de gastrina

IBP Secreción acida. Célula parietal

Receptor gastrina (CCK-B)

Célula Parietal (CP) El receptor de gastrina de la Célula Parietal (CP) es del subtipo de colecistoquinina (CCK-B). La activación de la Célula Parietal se hace a través de la CCK.

IBP Metabolismo • Se administra en forma de cápsulas que pasan intactas por estómago y se absorbe su contenido en yeyuno proximal

IBP via oral • IBP

niveles en plasma 1- 2 horas Células parietales

Absorción IBP en plasma Hígado

Metabolitos

IBP Célula parietal • IBP

se une a ATPasa de forma irreversible

(sulfonamida activa por ambiente ácido) • Canaliculos

ácidos

• IBP pasa membrana celular

(base lipofilica debil) • Bloqueantes

Welage et al. J Am Pharm Assoc 2000;40:52-62

H2

IBP Indicaciones principales A) Enfermedad por Reflujo GastroEsofágico ( (ERGE) con y sin esofagitis - Tratamiento en fase aguda - Tratamiento de mantenimiento

B) Gastroprotección ante AINE y AAS C) Tratamiento erradicador de Helicobacter Pylori

IBP Indicaciones. ERGE sin esofagitis

IBP Indicaciones. ERGE con ESOFAGITIS

Esofagitis Grado II

Esofagitis Grado I

Esofagitis Grado III

Esofagitis Grado IV

Esófago de Barrett

IBP ERGE: Tratamiento

% curación

100

* p < 0,001

*

80

*

*

*

60 2 semanas 4 semanas 6 semanas 8 semanas

40 20 0 Ranitidina 300 mg Nº = 33

Lansoprazol 30 mg Nº = 62

Feldman et al. Am J Gastroenterology 1993;88(8):1212-1217

IBP Tratamiento de la esofagitis Pantoprazol vs Omeprazol vs Lansoprazol

% curación

100 80 60 40 20 0

p = NS, Un mes

p = NS, Dos meses

N = 461. Esofagitis grados I - IV Mulder et al. Eur J. Gastroent Hepatol 2002;14:649-56

Omeprazol 20 mg / día Lansoprazol 30 mg / día Pantoprazol 40 mg / día

IBP Esofagitis. Tratamiento Lansoprazol vs Esomeprazol % de pacientes con distintos grados de esofagitis curada a los 2 meses 100 Esomeprazol 40 mg /día

% curación

80

Lansoprazol, 30 mg / día

60

n = 5.240 40 20 0 A

B

C

D

Grados de esofagitis antes del tratamiento

Castell et al 2002

IBP Manometría y pH.metría antes y después curación esofagitis • 27 pacientes con esofagitis por reflujo • Curación con Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP)

Manometría Ondas Pacientes Propuls

Ondas Simultán

pH-metría Ondas. No trans

Nº N º % pH < 4 Reflujos Reflujos > 5 min

Basal

. 43%

10%

46%

13%

66

7

Curación

45%

11%

44%

12%

67

7

Timmer R. et al. GUT 1994;35:1519-1522

IBP Pacientes ERGE en remisión con y sin esofagitis % de pacientes que permanecen en remisión sintomática 100

Sin esofagitis 80

Con esofagitis

60 40

25%

20

10% 0 0

1

2

3

4

5

6

Meses después de la curación de la ERGE y sin tratamiento Carlsson et al 1998

IBP Tratamiento mantenimiento. Pantoprazol vs Ranitidina

% asintomáticos y no recidiva de esofagitis

100

N = 371 Esofagitis curada Tratamiento mantenimiento

80 60 40 20 0

12 meses Metz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:155-64

Ranitidina 300 mg / día Pantoprazol 10 mg / día Pantoprazol 20 mg / día Pantoprazol 40 mg / día

IBP Tratamiento quirúrgico en la ERGE. Nissen por laparoscopia. Necesidad de IBP 297

Intervención Nissen Síntomas

2,5 años pirosis

Disfagia

Necesidad IBP

Regurgitación

“score” basal

Postop.

8,4

1,7

3,7

1,0

2,5 años

30 (10%)

Síntomas típicos

28 (9%)

Otros síntomas

58 (19%)

Total

7,2

0,7

Papasavas et al. Surg Endosc 2003;35:1200-1205

IBP Indicaciones principales Parc de la Ciutadella (Barcelona 1905-1915)

A) Enfermedad por Reflujo GastroEsofágico ( (ERGE) con y sin esofagitis - Tratamiento en fase aguda - Tratamiento de mantenimiento

B) Gastroprotección ante AINE y AAS C) Tratamiento erradicador de Helicobacter Pylori

Av. Diagonal (Barcelona 1920-1935)

IBP DISPEPSIA Y AINE Población general. Tratamiento con AINE. Clínica y endoscopia

Síntomas Dispepsia

30%

Asintomáticos

70%

Endoscopia normal

1- 3% complicaciones (hemorragia - perforación)

Petequias - erosiones Lesiones ulcerosas

IBP Indicaciones. Gastroprotección frente AINE y AAS Mecanismos de protección gástrica: normal ómago: 11–2 –2 Á cido yy pepsina pH de de la la luz luz del del est estómago: Ácido pepsina:: pH pH 11-2

H+

H+

H+

HCI HCI

Capa Capa de de moco moco

HCO HCO - 33 --

H+

HCI HCI

HCO HCO HCO HCO - 33 - 33 --

--

Grosor de la capa de moco

HCO HCO - 33 --

Epitelio ástrico Epitelio ggástrico pH pH 77

Fosa ástrica Fosa g gástrica

Efectos de las prostaglandinas

Secreci ón de Secreción bicarbonato Flujo sangu íneo sanguíneo en la mucosa

IBP Indicaciones. Gastroprotección frente AINE y AAS Mecanismos de protección gástrica, si se toman AINE ómago: 11–2 –2 Á cido yy pepsina pH de de la la luz luz del del est estómago: Ácido pepsina:: pH pH 11-2

HCI HCI

Capa Capa de de moco moco

AINE inhiben las prostaglandinas

HCI HCI

HCO HCO - 33

HCO HCO - 33

--

Grosor de la capa de moco

HCO HCO - 33

--

--

Epitelio ástrico Epitelio ggástrico pH pH 77

Fosa ástrica Fosa g gástrica

H+

H+ pH

H+

H+

Secreci ón de Secreción bicarbonato Flujo sangu íneo sanguíneo en la mucosa

IBP Efectos adversos. Celecoxib vs AINE + omeprazol Efectos Adversos Gastrointestinal Recidiva hemorrágica Dispepsia

Celecoxib Celecoxib (400 ía) (400 mg mg // ddía) (n (n == 144) 144)

Diclofenato Diclofenato (150 (150 mg) mg) ++ omeprazol ía omeprazol (20 (20 mg mg // ddía (n (n == 143) 143)

4,9 % 16,0 %

6,4 % 9,8 %

Cardiovascular Angina de pecho infarto miocardio

0,7 % 0,7 %

1,4 % 0,0 %

Renal Hipertensión Edema periférico

13,9 % 4,9 %

18,9 % 5,6 %

Chan et al. N Engl J Med 2002;347:2.104-2.110

IBP Indicaciones principales Av. Tibidabo 1905-1910

A) Enfermedad por Reflujo GastroEsofágico ( (ERGE) con y sin esofagitis - Tratamiento en fase aguda - Tratamiento de mantenimiento

B) Gastroprotección ante AINE y AAS C) Tratamiento erradicador de Helicobacter Pylori

La rambla 1900-1910

IBP Indicaciones convincentes de la erradicación 1. Úlcera gástrica o duodenal (activa o no) H. Pylori + 2. Linfoma gástrico MALT H. Pylori + (estadíos precoces) 3. Gastrectomía por cáncer gástrico y H. Pylori en estómago residual 4. Familiares primer grado H. Pylori + de pacientes con cáncer gástrico 5. Duodenitis erosiva 6. Gastritis atrófica H. Pylori + 7. Anemia ferropénica de causa inexplicable 8. Púrpura trombocitopénica idiopática Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, Hunt R, Rokkas T, Vakil N, Kuipers EJ. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht III consensus report. GUT 2007;56:772-81.

IBP Indicaciones menos convincentes de la erradicación

Esófago, estómago y bulbo duodenal endoscópicamente normales.

IBP Indicaciones menos convincentes de la erradicación

1. Dispepsia funcional, H. Pylori + 2. Pacientes con ERGE que necesiten tratamiento de mantenimiento con IBP, H. Pylori + 3. Pacientes en tratamiento crónico con AAS o AINE, H. Pylori + 4. Prevención de cáncer gástrico en poblaciones con alta incidencia, H. Pylori +

- Helicobacter pylori infection. Suerbaum and Michetti. N E J M 2002;347:1175-86

- Conferencia española de consenso sobre diagnóstico y tratamiento de la infección por Helicobacter pylori. Monés J et al. Rev Esp Enferm Dig. 2005;97(5):348-74

IBP II Conferencia española consenso. H. Pylori Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori


¿Que tratamientos erradicadores son de primera elección en España? - IBP (dosis habitual) / 12 horas + amoxicilina 1 gr. / 12 horas + Claritromicina 500 mg. / 12 horas - RCB (ranitidina citrato de bismuto) 400 mg. /12 horas con los mismos antibióticos y a las mismas dosis Grado de recomendación: A , nivel de evidencia: 1a . - Caso de alergia a la penicilina, la amoxicilina se sustituye por metronidazol 500 mg. / 12 horas. Monés J. Consenso español sobre Helicobacter pylori Rev Esp Enferm Dig 2005;97:348-374

IBP II Conferencia española consenso. H. Pylori Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori ¿Son todos los IBP igual de eficaces en las terapias triples?




- Todos los IBP son equivalentes junto con dos antibióticos para erradicar la infección por H. Pylori Grado de recomendación: A , nivel de evidencia: 1a .


¿El tratamiento previo con un IBP disminuye la eficacia posterior de las terapias triples? -

No disminuye la eficacia Grado de recomendación: A , nivel de evidencia: 1a . Monés J. Consenso español sobre Helicobacter pylori Rev Esp Enferm Dig 2005;97:348-374

IBP Indicaciones principales Úlcera sangrante • Pacientes con úlcera sangrante (Forrest I a - II b)

• 18 estudios con 1.855 pacientes, tres grupos de tratamiento vs placebo Disminución de recidiva, cirugía y mortalidad con tratamiento Úlcera sangrante Tratamiento vs placebo IBP, IV. (Infusión 6 mg / h) IBP, oral, doble dosis IBP, oral, dosis standard

Recidiva

Cirugía

Mortalidad

14,6% 11,8%

- 5,4%

- 2,7%

- 8,1%

NS

NS

-2,8%

-2,1%

Bardou M et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(6):677-86

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.-

Cefalea

A.2.-

Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?. B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP ¿Se pueden utilizar en todos los pacientes?

C. 1º.- Niños a cualquier edad C. 2º.- Embarazadas C. 3º.- Ancianos C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas)

A.1.- Cefalea A.2.- Diarrea A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico? B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP Efectos secundarios. Cefaleas • Los ensayos clínicos con IBP cefaleas: frecuencia media del

4%

• Estudio observacional (Holanda) de 10.000 pacientes que tomaban IBP • Migrañas

85/250 (33%)

• Cefaleas 250 / 10.000

(2,5%)

• Factores favorecedores

• Tensionales 165/250 (66%) • Sexo femenino • Antecedentes de toma analgésicos • Diarrea • Se asocia con • Nausea • Astenia

• Al retirar el IBP, desaparición de las cefaleas Classen et al. Drug Saf 2002;25;287-295

80%

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.- Cefalea

A.2.- Diarrea A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico? B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP Efectos adversos. Diarrea por Clostridium Difficile • Clostridium difficile es la etiologia más frecuente de diarrea en pacientes ingresados por otros motivos • El tratamiento con IBP se ha asociado a mayor frecuencia de gastroenteritis infecciosas • 170 pacientes ingresados y con colitis por Clostridium difficile IBP Si No No Si No Si Si

Antibióticos Trat. oncología No No Si No Si No Si No Si Si No Si Si Si

Cunninghan et al. J Hosp Infect 2003;54:243-245

OR 2,5 2,8 4,2 5,4 17,3 20,0 43,2

IBP Efectos adversos. Diarrea por Clostridium Difficile • 140 pacientes ingresados que desarrollaron colitis por Clostridium Difficile • 97 (69%) estaban tratados con IBP y 43 (31%) no nº 140

curados

No respuesta

Recidiva

IBP 97

37 (38%)

20 (21%)

40 (41%)

No IBP 43

27 (63%)

9 (21%)

7 (16%)

Conclusión: El tratamiento con IBP incrementa el riesgo de recidiva en la colitis por Clostridium Difficile Cadle et al. Am J Healts Syst Pharm 2007;64:2359-2363

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.- Cefalea A.2.- Diarrea

A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico? B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP Efectos adversos de los IBP a corto plazo % de pacientes con efectos secundarios en tratamientos cortos de IBP 10 8

p = NS

Esomeprazol 40 mg / día n = 238 Esomeprazol 20 mg / día n = 232 placebo n = 240

6 4 2

re Infe sp c ira cio to ne ria s s

s Si nu si ti

en ci a Fl at ul

N au se a

ia rr ea D

ab Do do lo m r in al

ce fa le as

0

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.- Cefalea A.2.- Diarrea A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas)

B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?. B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico 1. Asociación entre H. Pylori y ERGE 2. Mecanismo por lo que H. Pylori, puede contribuir en la etiopatogénia de la ERGE 3. Observaciones clínicas de reflujo después de erradicación 4. Impacto de la erradicación en la eficacia de los fármacos antisecretores 5. ¿El tratamiento de mantenimiento con IBP en la ERGE incrementa el riesgo de atrofia de la mucosa gástrica en pacientes H. Pylori positivos?

IBP ¿IBP mantenimiento incrementa riesgo atrofia gástrica en HP + ? H. Pylori y cáncer gástrico. Estudios epidemiológicos • Metaanálisis de 19 estudios (caso control 14, cohortes 5) Total

Pacientes cáncer gástrico

2.491

Controles

2.959

“ODDS RATIO” Total “ODDS RATIO” ( 20 - 29 años ) “ODDS RATIO” ( > 70 años )

1.92 (IC 95% “ 1,3-2,7) 9.29 (IC 95% “ 3,4-34) 1.05 (IC 95% “ 0,7-1,5)

Huang et al. Gastroenterology 1998;114:11691998;114:1169-74

• Metaanálisis 42 estudios epidemiológicos (caso control 34, cohortes 8) “ODDS RATIO” Total Eslick et al. Am J Gastroenteroly 1999;94:2373-9

2.04 (IC 95% “ 1,7-2,4)

H P se asocia con doble posibilidad de cáncer gástrico

IBP ¿IBP mantenimiento incrementa riesgo atrofia gástrica en HP + ? Erradicación úlcera péptica y prevención cáncer gástrico % patients cured of H. pylori infection and patients with persistent infection who remained free of gastric cancer in peptic ulcer. Gastric cancer developed in 8 of 944 patients cured of H. pylori infection and in 4 of 176 with persistent infection. The risk of developing gastric cancer in patients cured of infection (1.21% at 5 yr) was lower than that in patients who had persistent infection (3.8%; p = 0.04;). The Effect of Eradicating Helicobacter Pylori on the Development of Gastric Cancer in Patients with Peptic Ulcer Disease. Take S. et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1037-42

IBP Erradicación en controles. Prevención cáncer gástrico Incidencia de cáncer gástrico en China durante 8 años es del 1% 2.424 Controles. Endoscopia. No lesiones 793 pacientes excluidos. HP 1.630

Erradicación

Cáncer a los 8 años

Chun-Yu Wong et al. JAMA 2004;291:187-194

817

7 (0,8%)

Seguimiento 8 años y endoscopia

813

Placebo erradicación

11 (1,4%)

Erradicación H P, disminución no significativa de cáncer gástrico

IBP ¿IBP mantenimiento incrementa riesgo atrofia gástrica en HP + ? Antisecretores y riesgo de cáncer gástrico y esofágico En 4. 340. 207 personas, años de seguimiento (1994 – 2001) en U. K.

•

Se detectaron: -

Cáncer de esófago Cáncer gástrico de cardias Cáncer gástrico no-cardial

287 195 327

•

Los pacientes con cáncer se compararon con 10.000 controles

•

Más frecuente cáncer de esófago y gástrico no-cardial en personas en tratamiento con antisecretores (meses y tres años) -

Cáncer de esófago Cáncer gástrico no-cardial Cáncer gástrico cardial

Odds ratio 2.99 Odds ratio 2.00 Odds ratio 1,00

Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindbland M. GUT 2006;55:1538-44

IBP ¿IBP mantenimiento incrementa riesgo atrofia gástrica en HP + ? Antisecretores y riesgo de cáncer gástrico y esofágico •

¿Es realmente un efecto de los fármacos antisecretores (IBP) o de las características de la enfermedad de base?

•

ERGE es un factor de riesgo para el cáncer esofágico - Si IBP recetados por ERGE - Si IBP recetados por otras causas

OR cáncer de esófago 5.42 OR cáncer de esófago 1.74 p = NS

Por tanto, IBP muy eficaces en ERGE, pero no reducen riesgo de cáncer - Si IBP, por úlcera péptica - Si IBP, por otras causas (ERGE)

OR cáncer gástrico OR cáncer gástrico

4,66 1,18 p < 0,05

Una diferencia entre estos dos grupos es la prevalencia de H. pylori, muy superior en los pacientes con úlcera. Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindbland M. GUT 2006;55:1538-44

IBP ¿IBP mantenimiento incrementa riesgo atrofia gástrica en HP + ? Antisecretores y riesgo de cáncer gástrico y esofágico

Gastric acid suppression and risk of oesophageal and gastric adenocarcinoma: a nested case control study in the UK. •

CONCLUSIONS:

•

Long term pharmacological gastric acid suppression is a marker of increased risk of oesophageal and gastric adenocarcinoma. However, these associations are most likely explained by the underlying treatment indication being a risk factor for the cancer rather than an independent harmful effect of these agents per se.

Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindbland M. GUT 2006;55:1538-44

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico

Imagen

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico Gastritis atrófica Hiperplasia ECL 59 HP +

Basal Después

0 (0%) 18 (31%)

46 HP -

Basal Después

0 (0%) 2 (4%)

4 (13%) 4 (8,7%)

0 (0%) 1 (3%)

4 (13%) 5 (16%)

105 ERGE Omeprazol 5 AÑOS

31 HP + 72 ERGE Nissen o Toupet 5 años

Basal Después

0 (0%) 18 (31%) p < 0.0001

p = NS

p = NS

41 HP -

Basal Después

0 (0%) 0 (0%)

3 (7%) 3 (7%)

Conclusión. Pacientes en tratamiento mantenimiento con IBP, H. Pylori + se debería erradicar para prevenir el incremento de la atrofia e hiperplasia ECL. Kuipers et al. N Engl J Med 1996;334:1018-32318-24

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico Gastritis atrófica

105 Omeprazol

309 ERGE

Basal Después 3 años

85 HP +

1

0

62 HP -

3

6

p = NS

70 HP +

1

0

p = NS

75 HP -

3

6

no controlados 29

154 NISSEN

Conclusión. Tratamiento mantenimiento con IBP, no favorece el desarrollo de atrofia gástrica en pacientes H. Pylori + Lundell et al. Gastroenterology 1997;112:A28

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico

231

ERGE. Un año tratamiento mantenimiento con IBP

Pacientes H pylori +

120

111

Gastritis atrófica severa

60 (50%)

50 (55%)

Pacientes H pylori +

Erradicación +

Omeprazol 20 mg/día/2 años

H. Pylori Inflamación mucosa Atrofia cuerpo gástrico ERGE

29 (24%)

90 (88%)

Incremento inalterable = control

Disminución mejoría = control

Kuipers et al. GUT 2004;53:12-20

Omeprazol 20 mg / día / 2 años

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico

Células enterocromafines

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico • El tratamiento de mantenimiento con IBP en ERGE, es

inofensivo como cancerígeno al menos durante 10 años, tanto en pacientes infectados como no infectados por H. Pylori

Conclusiones

Pacientes > 65 años (No pruebas H. Pylori) (Excepción. Úlcera péptica concomitante) Pacientes < 65 años (Pruebas H. Pylori) Si + , tratamiento erradicador

EDITORIAL. Labens. Am J Gastroenterol 1999;94;867-9

Consenso español sobre H. pylori No se considera indicación de erradicación Monés J et. al. Rev Esp Enf Dig 2005;97:348-374

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico Gastritis atrófica en tratamiento mantenimiento IBP en ERGE Gastritis atrófica 13 HP +

Basal 1

Después 7 años 3

117 Omeprazol

p = 0.01 83 HP -

1

1

12 HP +

1

1

215 ERGE

p = NS

98 NISSEN 60 HP -

Lundell et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:639-47

1

1

Tratamiento mantenimiento con IBP favorece el desarrollo de atrofia gástrica en pacientes H P +

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico Tratamiento de mantenimiento con IBP en ERGE • Biopsias de antro en 28 pacientes con ERGE, antes y después de 6 meses omeprazol 20 mg / día o esomeprazol 40 mg / día • Todos los pacientes eran Helicobacter pylori • No se produjo incremento en la proliferación celular, ni en la expresión del receptor del factor de crecimiento (EGFR). • No modificaciones en la apoptosis ni en la expresión del p53. Hritz I et al. World J Gastroenterol 2005;11:4721-6

• Un metanalisis de 4 estudios randomizados en niños con ERGE en tratamiento con IBP, Helicobacter pylori + • En los niños que se erradicó la infección, mejoró la gastritis crónica • Conclusión: Se recomienda erradicación en niños con ERGE en tratamiento con IBP e infectados por H pylori Moayyedi P et al. Can J Gastroenterol 2005;19:425-7

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico Tratamiento de mantenimiento con IBP. Conclusiones Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006 Sep;99(3):187-94. Proton pump inhibitors and Helicobacter pylori gastritis: friends or foes? Kuipers EJ.

• In H. pylori-positive patients, profound acid suppressive therapy induces a corpus-predominant pangastritis, which is associated with accelerated corpus gland loss and development of atrophic gastritis. • Both corpus-predominant and atrophic gastritis have been associated with an increased risk of development of gastric cancer. • H. pylori eradication leads to resolution of gastritis and may induce partial regression of pre-existent gland loss. • H. pylori eradication does not aggravate GER • The fact that many GERD patients will only require short - term therapy suggests to first start the proton pump inhibitor, and only “test and treat” when maintenance therapy needs to be prescribed.

IBP ERGE. Tratamiento mantenimiento H. P. + . Cáncer gástrico Tratamiento de mantenimiento con IBP. Conclusiones • En la conferencia de consenso española del año 2005, no se consideraba indicada la erradicación por la falta de evidencias hasta el momento de la revisión (primeros meses del 2005), con un grado de recomendación A y un nivel de evidencia 1b. • Los estudios revisados con posterioridad permiten un cambio de actitud y aunque todavía no se puede incluir entre las indicaciones plenamente convincentes, NUESTRA OPINIÓN ES: • Aconsejar la erradicación en pacientes con ERGE, infectados por Helicobacter pylori y que se presuma la necesidad de un tratamiento de mantenimiento con IBP de larga duración. Monés J. Consenso español sobre Helicobacter pylori Rev Esp Enferm Dig 2005.

IBP Tratamiento de mantenimiento con IBP y cáncer de colo-rectal • Hipergastrinemia incrementa proliferación mucosa colo-rectal • Se ha asociado a aumento riesgo cáncer colo - rectal • IBP producen hipergastrinemia. ¿Podrían incrementar riesgo de cáncer colo-rectal?

• 5.589 pacientes cáncer colo-rectal vs 55.890 controles (Dinamarca) • Comparando tratados con IBP con no tratados o uso esporádico La “Odd Ratio” media fue de 1.1. Los IBP no aumentan el riesgo de padecer cáncer colo-rectal Roberson DJ et. al. Gastroenteroloy 2007;133:755-760.

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.- Cefalea A.2.- Diarrea A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon

B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP Efectos adversos. Pantoprazol en gastrinoma Efectos adversos

Total nº = 35

40 mg/12 h nº = 25

Cefaleas

16 (46%)

12 (48%)

3 (37%)

1 (50%)

Diarrea

12 (34%)

7 (28%)

4 (50%)

1 (50%)

Nausea

12 (34%)

5 (20%)

5 (62%)

2 (100%)

Dolor abdominal

11 (31%)

5 (20%)

5 (62%)

1 (50%)

Dolor de espalda

11 (31%)

8 (32%)

2 (25%)

1 (50%)

80 mg/12 h 120 mg/12 h nº = 8 nº = 2

Solo en un paciente con nausea se tuvo que retirar el fármaco Metz et al. Am J Gastroenterol 2003;98:301-307

IBP Tratamiento mantenimiento esofagitis Recidiva. Efectos adversos. Diarrea Tratamiento mantenimiento 5 años

243

Rabeprazol 10 mg nº = 82

Rabeprazol 20 mg nº = 78

Omeprazol 20 mg nº = 83

8 (9,8%)

9 (11,5%)

11 (13,3%)

Recidiva Efectos adversos

p = NS

6 (7,3%) 3 (3,8%)

p = NS

9 (11,5%) p = NS

Diarrea

Esofagitis curada con IBP

11 (13,2%) p = NS

5 (6,4%)

Thjodleifsson et al. Aliment Pharmacol Therap 2003;17: 343-351

4 (4,8%)

IBP Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Infecciones entéricas • Reducción ClH , (IBP o Bl H2)

• Revisión 1966 a Diciembre 2005 • Revisión de 11 estudios con

Colonización bacteriana Incidencia 2.948 Clostridium 11.280 Infecciones entéricas

• OR clostridium • OR infecciones entéricas IBP • OR infecciones entéricas anti H2 • OR global para todas

1,96 3,33 2,03 2,55

Conclusión: El tratamiento de mantenimiento con antisecretores, (sobre todo IBP) produce un discreto incremento de riesgo de infecciones entéricas Leonard J et al. Am J Gastroenterol 2007;102 :2047-2056

IBP Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Infecciones entéricas • Reducción ClH , (IBP o Bl H2)

• Revisión de

Colonización bacteriana 6.414 Infecciones entéricas vs 50.000 controles OR, infecciones entéricas

• OR, uso habitual de IBP • OR, uso habitual de Ant H2 • OR, uso de IBP dosis dobles

2,9 1,1 5,0

Conclusión: El tratamiento de mantenimiento con IBP pero no con Anti H2, se asocia con un incremento en el riesgo de infecciones entéricas Garcia Rodriguez LA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;12 :1418-1423

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.- Cefalea A.2.- Diarrea A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?. B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal

B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Neumonias • Reducción ClH , (IBP o Bl H2)

• Datos Junio 1995 a Diciembre 2002 • Población controlada • Desarrollaron neumonías

Colonización bacteriana Incidencia neumonías 364.683 sujetos 5.551 pacientes

Población sin antisecretores

0,6 por 100 personas / año

Población con antisecretores

2,4 por 100 personas / año

• Incidencia Tratamiento con IBP

1,89 (inter. Conf. 1,36-2,63)

Tratamiento con Bl H2

1,63 (inter. Conf. 1,07-2,48)

• Riesgo Relativo

Conclusión: El tratamiento de mantenimiento con antisecretores, produce un discreto incremento de riesgo de neumonías adquiridas en la comunidad Laheij RJ et al. JAMA 2004;292:2012-13

IBP Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Neumonias • Conclusiones del estudio paracen muy sólidas porque:

1º) La hipótesis inicial es razonable 2º) Gran número de controles y de pacientes 3º) Metodología correcta Sin embargo, algunas preguntas, porque?: 1º) Un efecto tan llamativo y frecuente 2,5 / 100 tratados / año ha pasado desapercibido durante años. 2º) Se produce también con Anti. H2 con menor efecto antisecretor 3º) A medida que pasa el tiempo el riesgo con IBP es menor. Es probable que: Los antisecretores se usen en pacientes en peor estado, que toman más fármacos y con mayores factores de riesgo intrínseco de neumonia Laheij RJ et al. JAMA 2004;292:2012-13

IBP Tratamiento mantenimiento. Efectos adversos. Neumonias • Prolongada hipoclorhídia en niños se ha sugerido mayor posibilidad infecciones gastrointestinales, también de neumonias. • Estudio caso-control: 91 niños entre 4 meses a 3 años con ERGE y tratamiento con antisecretores Anti H 2 o IBP vs 96 controles. Resultados: GE. 4 meses previos GE. Periodo seguimiento Neumonía. 4 meses previos Neumonía. Periodo seguimiento

Controles (95) Trat. Antisecretor (91) 17 19 1 2

18 43 3 11

p < 0,5 p < 0,5

Conclusión: Los niños tratados con antisecretores de mantenimiento tienen más riesgo de Gastro Enteritis (GE) y neumonías. Deberían considerarse medidas preventivas Canani RB et al. Pediatrics 2006;117:817-820

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.- Cefalea A.2.- Diarrea A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?. B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías

B.4.- Malabsorción de Vitamina B12 B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP Tratamiento mantenimiento. Vitamina B12 • Las necesidades diarias de Vitamina B12

2 mg / día

• Ingestión media en alimentación normal

10 mg / día

• Alimentos más ricos en Vitamina B12

Carne, huevo

• Las reservas de Vitamina B12 en el organismo son muy altas

• El ácido y pepsina rompen la unión de las proteinas y la

Vitamina B12 en los alimentos • La Vitamina B12 se une a ciertas proteinas salivares y la liberan los enzimas pancreáticos • La Vitamina B12 se une al factor intrínseco (células parietales) • La Vitamina B12 se absorbe en ileón terminal Howden et al. J Clin Gastroenterol 2000;30:29-33

IBP Tratamiento mantenimiento. Vitamina B12 El tratamiento a largo plazo con IBP puede condicionar malabsorción de la Vitamina B12 por: 1.- La disminución del ácido dificulta la acción de la pepsina para romper la unión proteinas de los alimentos y vit. B12 2.- El sobrecrecimiento bacteriano por la inhibición del ClH

incrementa el consumo intestinal de vitamina B12 Sin embargo, clinícamente el deficit es poco significativo por: 1.- Abundantes depósitos de Vitamina B12 (hígado, bazo, etc) 2.- Ni el pH gástrico alto ni el sobrecrecimiento bacteriano

interfieren la absorción de la Vitamina B12 contenida en multitud de preparados vitamínicos de uso frecuente Ritcher et al. Cleveland Clin J Medicine 2000;67:696-698

IBP Efectos adversos de los IBP A.- A corto plazo (menos de 12 semanas) A.1.- Cefalea A.2.- Diarrea A.3.-

Nausea, malestar abdominal (flatulencia)

B.- A largo plazo (más de 12 semanas) B.1.- Cáncer gástrico?. Cáncer de colon?. B.2.- Cefalea, diarrea, nausea, malestar abdominal B.3.- Neumonías B.4.- Malabsorción de Vitamina B12

B. 5.- Osteoporosis (fractura de cuello de femur)

IBP Tratamiento mantenimiento. Fractura cuello de femur 1.- El tratamiento de mantenimiento con IBP de más de un año interfiere la absorción de calcio por la hipoclorhidría 2.- En UK estudio caso-control durante 5 años en sujetos de más de 50 años, incidencia de fractura de cuello de femur entre tratados y no tratados con IBP 3.- 13.556 fracturas de cuello de femur vs 135.386 controlesç

• • • •

OR global OR un año de tratamiento OR 4 años de tratamiento OR altas dosis y largo tiempo

1,44 1,22 1,59 2,65

Conclusión. IBP en tratamiento de mantenimiento, particularmente a altas dosis, se asocian con incremento en el riesgo de fractura de cuello de femur Yang YX et al. JAMA 2006;296:2.947-2953

IBP ¿Se pueden utilizar en todos los pacientes?

C. 1º.- Niños a cualquier edad C. 2º.- Embarazadas C. 3º.- Ancianos C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP Tratamiento mantenimiento en niños •

166 niños con una media de edad de 8 años en tratamiento con IBP con una media de 3 años (rango entre 1 - 11 años)

•

4 niños tuvieron 6 efectos adversos (nausea, diarrea, agitación, “rash cutaneo” e irritabilidad), que obligaron a retirar los IBP

Hassall E et al. J Pediatrics 2007;262-267

• 113 niños con una media de edad de 4,5 años, en tratamiento con IBP con una media de 3 años • Efectos adversos 14 (12%) niños, más frecuentes diarrea y estreñimiento, que no obligaron a suspender el tratamiento. Tolia V, Boyer K. Dig Dis Scien 2008;53:385-393

Conclusión. IBP en tratamiento de mantenimiento en niños, es eficaz, seguro y bien tolerado.

IBP ¿Se pueden utilizar en todos los pacientes?

C. 1º.- Niños a cualquier edad

C. 2º.- Embarazadas C. 3º.- Ancianos C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP Embarazo y lactancia FDA.- Seguridad de fármacos antisecretores en embarazo y lactancia Clasificación: A.- Ningún riesgo fetal B.- No riesgo fetal en experimentación animal, no en humanos pero con pocos estudios C.- Alguna evidencia de riesgo fetal en experimientación animal D.- Alguna evidencia de riesgo fetal en humanos X.- Contraindicación por evidencias suficientes de riesgo fetal en humanos Fármaco

Embarazo

Lactancia

Ranitidina, Famotidina

B

Si

Nizatidina

B

Omeprazol Pantoprazol Esomeprazol Rabeprazol Lansoprazol

C B B B B

No No No No No No

Richter et al. Am J Med 2003;115:179-187

IBP Tratamiento durante la gestación por pirosis 1.202 omeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Controles

Número

295

62

53

792

Nº, primer trimestre

233

55

47

792

Malformaciones congénitas %

3.6%

p = NS

3.9%

p = NS

2.1%

Diav-citrin O et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21: 269-275

p = NS

3.8%

IBP ¿Se pueden utilizar en todos los pacientes?

C. 1º.- Niños a cualquier edad C. 2º.- Embarazadas

C. 3º.- Ancianos C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP Tratamiento mantenimiento con IBP > 65 años. Vitamina B12 1.- La deficiencia de Vitamina B12, prevalencia entre el 1-5% en pacientes > 65 años 2.- La hipovitaminosis B12, puede dar alteraciones neurológicas y psiquicas no siempre reversibles 3.- Niveles bajos de Vitamina B12 en suero por anemia perniciosa,

pero más frecuente por: dieta inadecuada, malabsorción proteica, hipoclorhidria, insuficiencia pancreática e ileitis • 125 pacientes IBP 3 años vs 125 controles. Niveles Vitamina B12 • Vitamina B12 < 150 pmol / l : 3% vs 2%. P = NS

Consecuencia: Pacientes > 65 años tratamiento con IBP al menos 3 años, no provocan descensos en absorción Vitamina B12. No se recomienda, su valoración analítica. Den Elzen WP et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;

IBP ¿Se pueden utilizar en todos los pacientes?

C. 1º.- Niños a cualquier edad C. 2º.- Embarazadas C. 3º.- Ancianos

C. 4.- Pacientes en tratamiento anticoagulante

IBP Interacción con antagonistas de la vitamina K Efectos adversos (FDA) IBP fecha comercialización en USA

Envases vendidos en el mundo (millones)

IBP como sospechoso principal o secundario

Frecuencia por millón de envases

IBP como Frecuencia sospechoso por millón principal o de única coenvases medicación

OMEPRAZOL (Octubre 1989)

950.1

81

0.09

20

0.02

LANSOPRAZOL (Junio 1995)

195.4

21

0.11

5

0.03

PANTOPRAZOL (Febrero 2000)

79.6

9

0.11

6

0.08

Labenz, Peersen, Rösch & Koelz. Aliment. Pharmacol. Ther 2003: 17: 1015-19

IBP Interacción con antagonistas de la vitamina K Efectos adversos (FDA) IBP fecha comercialización en USA

Envases vendidos en el mundo (millones)

IBP como sospechoso principal o secundario

Frecuencia por millón de envases

IBP como Frecuencia sospechoso por millón principal o de única coenvases medicación

OMEPRAZOL (Octubre 1989)

950.1

81 - 5 - 3

0.09

20

0.02

LANSOPRAZOL (Junio 1995)

195.4

21 - 8 - 2

0.11

5

0.03

PANTOPRAZOL (Febrero 2000)

79.6

9-1-1

0.11

6

0.08

BZD, Fenitoína

Labenz, et al. Aliment. Pharmacol. Ther 2003: 17: 1015-19